Thiosix – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Thiosix 10 mg, tabletten

Thiosix 20 mg, tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Thiosix 10 mg bevat 10 mg tioguanine per tablet.

Thiosix 20 mg bevat 20 mg tioguanine per tablet.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Tablet

Thiosix 10 mg tabletten zijn rond, wit tot gelig van kleur met een breukstreep aan één zijde en hebben een diameter van ongeveer 6.5 mm.

De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.

Thiosix 20 mg tabletten zijn rond, wit tot gelig van kleur en hebben een diameter van ongeveer 8 mm.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Thiosix is bestemd voor de onderhoudsbehandeling van inflammatoire darmziekten (ziekte van Crohn of ulceratieve colitis), bij patiënten die onvoldoende reageren op of intolerant zijn voor standaard tiopurine behandeling (azathioprine (AZA), mercaptopurine (6-MP)).

In deze context is onvoldoende respons gedefinieerd als het niet bereiken van klinische remissie, geëvalueerd door middel van een globaal klinische beoordeling en een afname in het gebruik van steroïden naar een prednisolon dosis of een equivalent daarvan van ≤ 10 mg/dag tussen week 12 en week 24 na start van de behandeling met AZA ≥ 2.0 mg per kg lichaamsgewicht of 6-MP ≥ 1.0 mg per kg lichaamsgewicht en geen aanwijzing voor resistentie tegen 6-TGN.

Thiosix is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen

De dagelijkse dosis bij inflammatoire darmziekten (ziekte van Crohn of ulceratieve colitis) is 0.3 mg per kg lichaamsgewicht met een maximale dosis van 25 mg per dag. Een therapeutisch effect kan mogelijk pas na weken of maanden aantoonbaar worden.

Als de klachten na 6 maanden gebruik niet verbeteren, dient de behandeling te worden heroverwogen. Om onnodige blootstelling te voorkomen kan er besloten worden de behandeling te staken.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Thiosix bij kinderen zijn niet vastgesteld

Ouderen

Er is beperkte ervaring met de behandeling van 6-TG in ouderen. Geadviseerd wordt een zo laag mogelijke dosering te gebruiken. Zie ook "Patienten met gestoorde lever- en/of nierfunctie".

Patienten met gestoorde lever- en/of nierfunctie

Bij patienten met gestoorde lever- en/of nierfunctie dient verlaging van de dosis te worden overwogen.

Patiënten met TPMT-deficiëntie

Patiënten met een erfelijke geringe activiteit of afwezigheid van activiteit van thiopurine-S-methyltransferase (TPMT), hebben een verhoogd risico op ernstige toxiciteit bij conventionele doses van tioguanine. Bij deze patiënten dient de dosis doorgaans substantieel verlaagd te worden. De optimale startdosering voor homozygote deficiënte patiënten is niet vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 5.2). De meeste patiënten met heterozygote TPMT-deficiëntie kunnen de aanbevolen doses tioguanine tolereren, maar bij sommige patiënten kan een verlaging van de dosis vereist zijn. Genotypische en fenotypische TPMT testen zijn beschikbaar (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Patiënten met NUDT15-variant

Patiënten met het erfelijke gemuteerde NUDT15-gen lopen een verhoogd risico op ernstige toxiciteit door tioguanine (zie 4.4). Voor deze patiënten is doorgaans een dosisvermindering nodig, met name voor patiënten die homozygoot voor de NUDT15-variant zijn (zie 4.4). Genotypisch testen op NUDT15- varianten kan worden overwogen alvorens therapie met tioguanine aan te vangen. Nauwlettend controleren van het bloedbeeld is in elk geval noodzakelijk.

Wijze van toediening

Tioguanine is een actief cytotoxisch middel en mag alleen worden gebruikt onder supervisie van een arts die ervaring heeft met het voorschrijven van dergelijk middelen.

Patiënten dienen tijdens therapie met tioguanine onder zorgvuldig medicatiebeheer te staan met onder andere bloedceltellingen en leverfunctietesten zoals hieronder beschreven in rubriek 4.4.

Thiosix wordt oraal toegediend.

De absorptie van tioguanine na orale toediening is wisselend en wordt beïnvloed door de inname van voedsel (zie rubriek 5.2). Thiosix dient voor de maaltijd te worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Vrouwen die tioguanine gebruiken dienen geen borstvoeding te geven (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Tioguanine is een actief cytotoxisch middel en mag alleen worden gebruikt onder supervisie van een arts die ervaring heeft met het voorschrijven van dergelijke middelen.

Medicatiebeheer:

Bij behandeling met tioguanine is een verhoogd risico op levertoxiciteit gepaard gaande met vasculaire endotheel beschadiging waargenomen (zie rubriek 4.8). Tioguanine behandeling dient te worden gestaakt bij patiënten met bewezen levertoxiciteit omdat deze bij tijdig staken meestal omkeerbaar is. Behandeling met tioguanine kan beenmergsuppressie tot gevolg hebben (zie rubriek 4.8).

Routinematige controles zoals beschreven in de tabel hieronder zijn ten sterkste aanbevolen. Tioguanine behandeling dient te worden gestaakt in het geval een tweevoudige toename van tenminste één leverenzym wordt waargenomen welke op zijn minst mogelijk gerelateerd is aan tioguanine behandeling. Tioguanine behandeling dient te worden gestaakt wanneer witte bloedceltellingen gelijk of lager zijn dan 3,5 x 10⁹/l. De tioguanine dosering dient te worden verlaagd wanneer bloedplaatjestellingen liggen tussen de 100.000 en 150.000 U/l. Wanneer het aantal bloedplaatjes verlaagt tot onder 100.000 U/l dient de tioguanine behandeling te worden gestaakt. In dit laatste geval is een leverbiopsie verplicht aangezien een lage bloedplaatjestelling geassocieerd is met nodulaire regeneratieve hyperplasie.

Patiënten dienen tijdens de therapie onder zorgvuldige controle te staan met bloedceltellingen en wekelijkse leverfunctietesten. Indicaties van levertoxiciteit zijn tekenen die gepaard gaan met portale hypertensie of splenomegalie of levercirrose zoals ernstige trombocytopenie met neutropenie, toename van leverenzymen en oesophagus varices.

Leidraad voor routinematige controles gedurende behandeling met tioguanine bij patiënten met inflammatoire darmziekten.

Invloed op de lever

Bij behandeling met tioguanine is een verhoogd risico op levertoxiciteit gepaard gaande met vasculaire endotheel beschadiging waargenomen (zie rubriek 4.8). Levertoxiciteit kenmerkt zich gewoonlijk als het klinisch syndroom van veno-occlusieve leverziekte (hyperbilirubinemie, anemie, hepatomegalie, gewichtstoename door vochtretentie en ascites) of met kenmerken van portale hypertensie (splenomegalie, thrombocytopenie en oesophagus varices), histopathalogisch gekenmerkt door hepatoportale sclerose, nodulaire regeneratieve hyperplasie, peliosis hepatis en periportale fibrose. Een leverbiopsie is geïndiceerd om de diagnose voor levertoxiciteit gepaard gaande met vasculaire endotheelbeschadiging vast te stellen. Tioguanine behandeling dient te worden gestaakt bij patiënten met bewezen levertoxiciteit omdat deze bij tijdig staken meestal omkeerbaar is.

Patiënten met gestoorde leverfunctie

In het geval van een patiënt die behandeld wordt met tioguanine, of start met een tioguaninebehandeling, en die verhoogde leverenzymactiviteit, tekenen van levertoxiciteit en/of klinische symptomen van portale hypertensie vertoont, dienen pogingen te worden gedaan de oorzaak te achterhalen. Levertoxiciteit gepaard gaande met vasculaire endotheelbeschadiging moet worden overwogen als de meest voorkomende redenen voor deze symptomen uitgesloten kunnen worden en de situatie niet stabiliseert. Tioguaninebehandeling dient te worden gestaakt bij patiënten met bewezen levertoxiciteit omdat deze bij tijd staken meestal omkeerbaar is.

Haematologische effecten

Behandeling met tioguanine kan beenmergsuppressie tot gevolg hebben (zie rubriek 4.8). Anemie wordt minder vaak waargenomen.

Patiënten met erfelijke deficiëntie van het TPMT-enzym kunnen bijzonder gevoelig zijn voor het myelosuppressieve effect van tioguanine en snel neigen tot beenmergsuppressie na de start van de behandeling. Door gelijktijdige toediening van TPMT-remmende geneesmiddelen zoals: olsalazine, mesalazine of sulfasalazine kan de beenmergdepressie verergeren. Sommige laboratoria leveren testen voor TPMT-deficiëntie, maar deze testen kunnen niet alle patiënten met risico op ernstige toxiciteit identificeren. Daarom blijft nauwkeurig monitoren van bloedceltellingen noodzakelijk.

Patiënten dienen tijdens de tioguanine therapie onder zorgvuldige controle te staan met bloedcel tellingen.

Immunisatie met levende vaccins

Immunisatie met levende vaccins vergroot de kans op infectie in patiënten met verlaagde immunocompetentie, zoals patiënten die behandeld worden met chemotherapie. In het algemeen wordt aanbevolen om tot tenminste 3 maanden na afronding van de chemotherapie te wachten met vaccineren met levende vaccins. Het beoogde voordeel van vaccinatie dient te worden afgewogen tegen de potentiële risico’s.

Patiënten met NUDT15-variant

Patiënten met het erfelijke gemuteerde NUDT15-gen lopen een verhoogd risico op ernstige toxiciteit door tioguanine, zoals vroegtijdige leukopenie en alopecia, door conventionele doses van thiopurinetherapie. Zij hebben doorgaans een dosisvermindering nodig, met name de patiënten die homozygoot zijn voor de NUDT15-variant (zie 4.2). De frequentie van NUDT15 c.415C>T heeft een etnische variabiliteit van ongeveer 10% bij Oost-Aziaten, 4% bij Latino’s, 0,2% bij Europeanen en 0% bij Afrikanen. Nauwlettend controleren van het bloedbeeld is in elk geval noodzakelijk.

Patiënten die met myelosuppressieve chemotherapie behandeld worden, zoals tioguanine, zijn bijzonder gevoelig voor een verscheidenheid van infecties. Een latente tuberculose infectie dient uitgesloten te worden. Het is aangetoond dat patiënten behandeld met tioguanine in combinatie met andere immunosuppressiva of chemotherapeutica een verhoogde gevoeligheid bezitten voor virale, schimmel- en bacteriële infecties, waaronder ernstige of atypische infecties. De infectieziekte en complicaties zijn mogelijk ernstiger bij deze patiënten dan bij niet- behandelde patiënten. Als de patiënt tijdens de behandeling geïnfecteerd raakt, dienen passende maatregelen te worden genomen, zoals bijvoorbeeld antivirale therapie en ondersteunende zorg.

In het geval van snelle cellysis moeten adequate voorzorgsmaatregelen worden genomen om hyperurikemie en/of hyperuricosurie en het risico op urinezuur nefropathie te voorkomen (zie rubriek 4.8).

De aantallen leukocyten en thrombocyten kunnen ook na staken van de behandeling blijven dalen. Daarom dient bij de eerste tekenen van een abnormaal sterke vermindering de behandeling tijdelijk te worden onderbroken.

Lesch Nyhan syndroom

Aangezien tioguanine door het enzym hypoxanthineguaninefosforibosyltransferase wordt omgezet tot de actieve metaboliet, dient men rekening te houden met de mogelijkheid van resistentie bij patiënten die dit enzym missen, zoals in het geval van het Lesch-Nyhan syndroom. Gebruik van tioguanine bij deze patiënten wordt afgeraden.

UV-blootstelling

Patiënten die met tioguanine worden behandeld zijn gevoeliger voor de zon. Blootstelling aan zonlicht en UV-straling moet worden beperkt, en patiënten dienen te worden geadviseerd om beschermende kleding te dragen en een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor te gebruiken.

Hulpstoffen

Natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Vaccinatie met levende vaccins wordt ontraden bij patiënten met verlaagde immunocompetentie (zie rubriek 4.4).

Bij gelijktijdige toediening van andere myelotoxische stoffen of bestraling, wordt de kans op myelosuppressie vergroot.

In tegenstelling tot mercaptopurine (Puri-Nethol) en azathioprine (Imuran) behoeft de dosering van tioguanine bij gelijktijdige toediening met allopurinol (bijv. Zyloric), om de urinezuurvorming te remmen, niet te worden verlaagd.

Bij de toediening van tioguanine moet opgepast worden met een gelijktijdige toediening van geneesmiddelen met een TPMT remmende werking zoals olsalazine, mesalazine of sulfasalazine (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd/anticonceptie bij vrouwen en mannen

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet aangeraden worden zwangerschap te vermijden. Er zijn enkele gevallen gemeld van congenitale afwijkingen bij kinderen, waarbij door de vader een combinatie van cytotoxische stoffen, waaronder tioguanine, werd gebruikt.

Vanwege het genotoxische potentieel van tioguanine (zie rubriek 5.3), dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken gedurende de behandeling met tioguanine en gedurende 7 maanden na beëindiging van de behandeling.

Mannen wordt aangeraden effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen en geen kind te verwekken gedurende de behandeling met tioguanine en gedurende 4 maanden na beëindiging van de behandeling.

Zwangerschap

Borstvoeding

Vruchtbaarheid

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er zijn geen gegevens over een effect van tioguanine op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. De farmacologische eigenschappen van tioguanine maken een dergelijk effect niet waarschijnlijk.

4.8 Bijwerkingen

De bijwerkingen staan hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:

Zeer vaak (≥1/10)

Vaak (≥1/100, <1/10)

Soms (≥1/1.000, <1/100)

Zelden (≥1/10.000, <1/1.000)

Zeer zelden (<1/10.000)

Niet bekend (kan met de beschikbare gegeven niet worden bepaald)

De in deze rubriek beschreven bijwerkingen en bijbehorende frequenties zijn geobserveerd in leukemie patiënten die behandeld werden met hogere doseringen (60-200 mg per m² lichaamsoppervlak per dag). Gewoonlijk wordt tioguanine bij deze patiënten in combinatie met andere cytotoxische middelen toegepast. Hierdoor is het niet altijd mogelijk om bijwerkingen aan één specifiek geneesmiddel toe te schrijven.

Dezelfde bijwerkingen, mogelijk met andere frequenties, zijn geobserveerd in patiënten met inflammatoire darmziekten die behandeld werden met 20-80 mg tioguanine per dag.

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van tioguanine bij zwangere vrouwen. Uit dierexperimentele studies is teratogeniteit en andere reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is onbekend.

Op grond van resultaten uit dierexperimentele studies en het werkingsmechanisme van tioguanine wordt het gebruik van tioguanine tijdens de zwangerschap, met name in het eerste trimester, ontraden. In ieder individueel geval moeten de te verwachten voordelen van de behandeling worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor het ongeboren kind.

Het is niet bekend of tioguanine of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Gezien de mogelijke schadelijke effecten is het geven van borstvoeding tijdens de behandeling van tioguanine gecontra-indiceerd.

Er zijn geen gegevens over het effect van tioguanine op de vruchtbaarheid. Op basis van het werkingsmechanisme zou deze stof de vruchtbaarheid kunnen verminderen.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Zeer vaak: beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4)

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak: stomatitis, gastro-intestinale intolerantie

Zelden: necrotiserende colitis, intestinale necrose en perforatie.

Lever- en galaandoeningen

Zeer vaak: veno-occlusieve ziekte*, portale hypertensie**, verhoogde leverenzymen, verhoogde alkalinefosfatase en gamma-glutamyltransferase in het bloed, geelzucht, portale fibrose, nodulaire regeneratieve hyperplasie, peliosis hepatitis

Zelden: hepatische necrose

Huid- en onderhuidaandoeningen

Niet bekend: lichtgevoeligheid (zie rubriek 4.4), alopecia.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Niet bekend: algehele malaise

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen:

Lever- en galaandoeningen

Zeer vaak: De levertoxiciteit die gepaard gaat met vasculaire endotheelbeschadiging treedt zeer vaak op wanneer tioguanine wordt gebruikt bij onderhoudstherapie of vergelijkbare langdurige continue therapie. Dit wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en 4.4).

* Veno-occlusieve leverziekte bij kort durende cyclische therapie. Symptomen van veno-occlusieve leverziekte zijn onder andere hyperbilirubinemie, hepatomegalie, gewichtstoename ten gevolge van vochtretentie en ascites.

** Symptomen van portale hypertensie zijn onder andere splenomegalie, thrombocytopenie en slokdarmspataderen

Zelden: Centrilobulaire hepatisch necrose is beschreven bij patiënten met combinatie therapie, orale contraceptiva, hoge dosering van tioguanine en alcohol.

Deze levertoxiciteit is gemeld als reversibel na het stoppen van de toediening met tioguanine als continue therapie (zie rubriek 4.4)

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Symptomen en tekenen

Het belangrijkste toxische effect is op het beenmerg en hematologische toxiciteit zal meestal sterker op de voorgrond treden bij chronische overdosering.

Behandeling

Aangezien er geen antidotum bekend is, dient het bloedbeeld nauwlettend gecontroleerd te worden en dienen algemene ondersteunende maatregelen genomen te worden en zo nodig bloedtransfusies te worden gegeven. Verdere behandeling moet gebeuren zoals klinisch geïndiceerd of zoals aanbevolen door Het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum, waar beschikbaar.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: purine analoog, ATC-code: L01B B03

Werkingsmechanisme

Tioguanine is een sulfhydryl-analoog van guanine en gedraagt zich als een purine antimetaboliet. Het wordt geactiveerd tot haar nucleotide, tioguanylzuur.

De metabolieten van tioguanine remmen de de-novo purinesynthese en purinenucleotide omzettingen. Tioguanine wordt tevens ingebouwd in nucleïnezuren en er wordt aangenomen dat het deze inbouw in DNA is, die bijdraagt tot de cytotoxiciteit van tioguanine.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De effectiviteit en veiligheid van tioguanine bij de behandeling van inflammatoire darmziekten is onderzocht in 2 prospectieve, observationale registerstudies, waarbij de dagelijkse klinische praktijk werd vastgelegd gedurende minimaal 1 jaar.

In het TS-001 register werden tioguanine-naïeve patiënten met de ziekte van Crohn en colitis ulcerose geïncludeerd die onvoldoende reageerden op of intolerant waren voor standaard tiopurine behandeling (azathioprine of 6-mercaptopurine). Het primair eindpunt was het handhaven van steroïde-vrije remissie gedurende ten minste 1 jaar op tioguanine monotherapie zonder start van biologische behandeling (zoals TNFα inhibitors), of chirurgische behandeling. Remissie was gedefinieerd als een score < 5 op de Harvey Bradshaw Index (HBI) voor patiënten met de ziekte van Crohn en een score ≤ 2 op de simple clinical colitis activity index (SCCAI) voor patiënten met colitis ulcerosa. Tijdens de evaluatieperiode konden patiënten zo nodig tot maximaal 3 maanden behandeld worden met corticosteroïden.

80% van de 108 patiënten (ziekte van Crohn (n= 66): 78%, colitis ulcerosa (n=42): 83%) gebruikte tioguanine voor tenminste 1 jaar na het bereiken van remissie.

45% (95% CI 36,3 – 54,8%) van de 108 patiënten, die binnen 6 maanden na de start van tioguanine steroïde-vrije remissie bereikten, heeft remissie gedurende 1 jaar behouden met of zonder een eenmalige behandelperiode met corticosteroïden. Voor patiënten met de ziekte van Crohn (n= 66) en colitis ulcerosa (n= 42) waren deze proporties respectievelijk 48,5% (95% CI 36,8 – 60,3%) en 40.5% (95% CI 27,0 – 55,5%). Zonder een eenmalige behandelperiode met corticosteroïden waren de resultaten vergelijkbaar (algemeen: 43,5% (95% CI 34,6 – 52,9%), ziekte van Crohn: 45,5% (95% CI 34,0 – 57,4%), colitis ulcerosa 40,5% (95% CI 27,0 – 55,5%)).

Tekens duidend op nodulaire regeneratieve hyperplasie (NRH) werden geobserveerd bij 3 patiënten. NRH werd histologisch bevestigd bij twee van deze drie patiënten met de ziekte van Crohn.

In het TS-002 register werden 89 patiënten (ziekte van Crohn: n= 47, colitis ulcerosa: n= 41, ongedefinieerde inflammatoire darmziekte: n= 1) geïncludeerd die reeds tioguanine gebruikten en overstapten op Thiosix. 82% van de 89 patiënten gebruikten na 1 jaar nog steeds tioguanine. De gemiddelde duur van de behandeling was 25,1 maanden in de totale groep, 23,6 maanden in de groep met de ziekte van Crohn, en 26,6 maanden in de groep met colitis ulcerosa. Het primair eindpunt was de incidentie van histologisch bevestigde nodulaire regeneratieve hyperplasie (NRH). Van de 89 geïncludeerde patiënten was er één patiënt (met de ziekte van Crohn) waarbij NRH was gerapporteerd. De NRH was niet histologisch bevestigd met een leverbiopt.

Er zijn geen nieuwe veiligheidssignalen naar voren gekomen uit beide registerstudies.

Patiënten met NUDT15-variant

Recente studies duiden erop dat er een sterk verband bestaat tussen de NUDT15-variant NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys] (ook bekend als NUDT15 R139C [rs116855232]), waarvan men denkt dat het tot een verlies van functie van het NUDT15-enzym leidt, en thiopurine-gemedieerde toxiciteit zoals leukopenie en alopecia. Patiënten die homozygoot zijn voor de NUDT15-variant (NUDT15 T risico-allelen) lopen een zeer groot risico op thiopurine-toxiciteit vergeleken met hen die homozygoot zijn voor C.

De frequentie van NUDT15 c.415C>T heeft een etnische variabiliteit met een verhoogd risico voor de Aziatische en Latijns-Amerikaanse populatie (zie sectie 4.4).

Genotypische analyse dient te worden uitgevoerd waarmee het NUDT15-genotype wordt bepaald. De voorschrijvend arts wordt geadviseerd om te bepalen of verlaging van de dosis noodzakelijk is op basis van het genetische profiel van de patiënt, dit eventueel in combinatie met het optredend bijwerkingenprofiel tijdens de behandeling.

Patiënten met varianten in zowel het NUDT15- als het TPMT-enzym hebben significant minder tolerantie voor thiopurinen dan patiënten met risico-allelen in slechts een van deze twee genen.”

Het exacte mechanisme van NUDT15-geassocieerde thiopurine-gerelateerde toxiciteit is niet duidelijk.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie/distributie

Bij studies met radioactief tioguanine werden maximale bloedspiegels van radioactiviteit in 8 tot 10 uur na orale toediening bereikt en deze namen daarna langzaam af. Gedurende tenminste de eerste 8 uur na intraveneuze toediening blijkt tioguanine de belangrijkste tiopurine in het bloed te zijn. Na intraveneuze toediening van 1-1,2 g tioguanine per m² lichaamsoppervlak werden piekplasmaconcentraties van 61- 118 nanomol/ml bereikt.

Na orale toediening van 100 mg/m2 worden na 2-4 uur piek plasmaspiegels gevonden van 0,03-0,94 nanomol/ml.

Zowel braken als innemen tijdens de maaltijd leiden tot verlaging van de spiegels.

Er zijn slechts beperkte gegevens over de verdeling van tioguanine bij de mens beschikbaar in de wetenschappelijke literatuur.

Biotransformatie

Tioguanine wordt in belangrijke mate gemetaboliseerd in vivo. De vier verschillende enzymen die verantwoordelijk zijn voor de stofwisseling van tioguanine zijn de volgende: hypoxanthine (guanine) fosforibosyltransferase (H(G)PRT), dat tioguanine omzet in tioguanosine monofosfaat (6-TGMP) wat door proteïnekinasen verder wordt gemetaboliseerd tot de actieve verbinding tioguaninenucleotide (6-TGN); TPMT, dat tioguanine omzet in 6-methyltioguanine (6-MTG, inactieve metaboliet) en 6-TGMP in 6-methyl-TGMP (een inactieve metaboliet), en xanthine oxidase (XDH of XO) en aldehyde oxidase (AO), die tioguanine ook omzetten in inactieve metabolieten. Tioguanine wordt eerst gedeamineerd door guanine-deaminase (GDA) om 6- tioxanthine (6-TX) te vormen en dit wordt een substraat voor de XDH gekatalyseerde vorming van 6-tiourinezuur (6-TUA).

Eliminatie

Plasmaspiegels nemen volgens een bi-exponentieel verloop af met initiële en terminale halfwaardetijden van respectievelijk 3 en 5-9 uur.

Ouderen

Er zijn geen gegevens over de effecten van leeftijd op de pharmacokinetiek van 6-TG.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Mutageniteit en carcinogeniteit

Gelet op de werking op cellulair DNA, is tioguanine potentieel mutageen en carcinogeen.

Teratogeniteit

Toediening van 10 mg/kg tioguanine aan ratten had laag geboortegewicht en misvormingen van nakomelingen tot gevolg.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Microkristallijne cellulose, natriumzetmeel glycollaat, watervrij colloïdaal silicium dioxide (E551), magnesiumstearaat (E572), mannitol (E421)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing

6.3 Houdbaarheid

30 maanden

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Witte PVC/PVDC – Aluminium blisters

Thiosix is verpakt in blisterverpakkingen à 30 tabletten in een doosje

Thiosix is verpakt in blisterverpakkingen à 90 tabletten in een doosje

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Aangezien Thiosix een cytotoxisch middel is, dienen tijdens het werken met dit geneesmiddel geschikte beschermende maatregelen te worden genomen.

Indien een 10 mg tablet moet worden gebroken, dienen aanraking en inademing van de stof te worden vermeden.

Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften voor het vernietigen van gevaarlijke stoffen.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Teva Nederland BV

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 114680, tabletten 10 mg

RVG 114681, tabletten 20 mg

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 april 2015

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.2, 4.4, 4.5, 4.7, 4.8., 5.1 en 5.2: 8 oktober 2024

0924.14v.JK