Senshio – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Senshio 60 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 60 mg ospemifeen.

Hulpstof met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 1,82 mg lactose als monohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Ovale, biconvexe, witte tot gebroken witte filmomhulde tabletten met een afmeting van 12 mm x 6,45 mm, aan één zijde voorzien van de inscriptie “60”.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Senshio is geïndiceerd voor de behandeling van matig ernstige tot ernstige symptomatische vulvaire en vaginale atrofie (VVA) bij postmenopauzale vrouwen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosis is eenmaal daags één tablet van 60 mg, iedere dag op hetzelfde tijdstip met voedsel in te nemen.

Als een dosis wordt overgeslagen, moet deze met voedsel worden ingenomen zodra de patiënt eraan denkt. Op dezelfde dag mag geen dubbele dosis worden ingenomen.

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar (zie rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte, matig ernstige of ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).

Leverinsufficiëntie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte tot matig ernstige leverinsufficiëntie. Ospemifeen is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, zodat het gebruik van Senshio bij deze patiënten niet wordt aanbevolen (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van ospemifeen bij pediatrische patiënten voor de indicatie behandeling van matig ernstige tot ernstige symptomatische VVA bij postmenopauzale vrouwen.

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

Eén tablet moet eenmaal daags in zijn geheel met voedsel worden doorgeslikt en moet iedere dag op hetzelfde tijdstip worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Bestaande of eerder doorgemaakte veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE’s), waaronder diepe veneuze trombose, pulmonale embolie en trombose in de vena retinalis.
• Onverklaarde vaginale bloedingen.
• Patiënten bij wie borstkanker wordt vermoed of patiënten die een actieve behandeling (inclusief adjuvante therapie) voor borstkanker ondergaan (zie rubriek 4.4).
• Vermoedelijke of actieve geslachtshormoonafhankelijke maligniteit (bijv. endometriumkanker).
• Patiënten met tekenen of symptomen van endometriumhyperplasie; de veiligheid in deze patiëntengroep is niet onderzocht.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bij de behandeling van vulvaire en vaginale atrofie mag alleen met ospemifeen worden gestart in geval van symptomen die de kwaliteit van leven nadelig beïnvloeden, zoals dyspareunie en vaginale droogheid. In alle gevallen moeten de risico's en voordelen ten minste jaarlijks zorgvuldig worden afgewogen, waarbij rekening moet worden gehouden met andere menopauzale symptomen, effecten op baarmoeder- en borstweefsel en trombo-embolische en cerebrovasculaire risico’s. Het gebruik van ospemifeen mag uitsluitend worden voortgezet zo lang het voordeel opweegt tegen het risico.

Endometriale bevindingen

In klinische onderzoeken werd na 12 maanden een gemiddelde toename van 0,8 mm in endometriumdikte waargenomen (zoals vastgesteld op basis van in het protocol gespecificeerde echografie) en er was geen stijging in vaginale bloedingen of spotting in de met ospemifeen behandelde groep vergeleken met de met placebo behandelde groep. Als er tijdens de therapie bloedingen of spotting optreden of als dit aanhoudt na het stoppen van de behandeling, dient dit altijd onderzocht te worden, wellicht ook met een endometriale biopsie, om maligniteit van het endometrium uit te sluiten. De incidentie van endometriumhyperplasie was 0,3% (1 geval van de 317 biopsieën) na 1 behandeljaar met een bovenste 95%-betrouwbaarheidsgrens van 1,74% (zie rubriek 5.1). Bij postmenopauzale vrouwen die tot 1 jaar een behandeling met ospemifeen kregen, werd bij 0,4% benigne endometriumpoliepen gemeld tegenover 0,2% bij vrouwen die een placebobehandeling kregen.

Veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE’s)

Het risico op VTE (diepe veneuze trombose en pulmonale embolie) stijgt met andere selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM's). Het risico op VTE die verband houdt met ospemifeen kan niet worden uitgesloten. De algemeen erkende risicofactoren voor VTE zijn een gevorderde leeftijd, een familiaire voorgeschiedenis, ernstig overgewicht (BMI > 30 kg/m²) en systemische lupus erythematodes (SLE). Het risico op VTE neemt tijdelijk toe bij verlengde immobilisatie, een ernstig trauma of een zware operatieve ingreep. Ospemifeen dient ten minste 4 tot 6 weken voorafgaand aan en tijdens langdurige immobilisatie (bijv. bij postoperatief herstel, langdurige bedrust) te worden stopgezet. De behandeling mag alleen worden hervat als de patiënt is gemobiliseerd.

Als VTE ontstaat na aanvang van de therapie moet de behandeling worden stopgezet. Patiënten moeten het advies krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen als ze een potentieel trombo-embolisch symptoom krijgen (bijv. pijnlijke zwelling van een been, plotse pijn op de borst, dyspneu).

Cerebrovasculaire voorvallen

Het risico op cerebrovasculaire voorvallen neemt mogelijk toe bij andere SERM's. Het risico op cerebrovasculaire voorvallen die verband houden met ospemifeen kan niet uitgesloten worden. Hiermee dient rekening te worden gehouden wanneer ospemifeen wordt voorgeschreven aan postmenopauzale vrouwen met een eerder doorgemaakte beroerte of andere significante risicofactoren voor een beroerte.

Reeds bestaande gynaecologische pathologie, uitgezonderd tekenen van vaginale atrofie

Er zijn weinig klinische studiegegevens over het gebruik van ospemifeen bij patiënten met andere gynaecologische aandoeningen. Aanbevolen wordt om eventuele bijkomende pathologie te onderzoeken en passend te behandelen alvorens ospemifeen op te starten.

Borstkanker

Ospemifeen is officieel niet onderzocht bij vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker. Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik ervan met geneesmiddelen voor de behandeling van borstkanker in een vroeg of gevorderd stadium. Ospemifeen mag derhalve uitsluitend voor de behandeling van VVA worden gebruikt nadat de behandeling van borstkanker, waaronder adjuvante therapie, is afgerond.

Opvliegers

Ospemifeen kan de incidentie van opvliegers verhogen en is niet effectief bij het verminderen van opvliegers die gepaard gaan met een tekort aan oestrogenen. Bij sommige asymptomatische patiënten kunnen opvliegers bij aanvang van de therapie optreden. Vanwege opvliegers staakte ongeveer 1% van de proefpersonen hun deelname aan fase 2/3 van het klinische programma.

Gelijktijdige toediening met fluconazol

Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van ospemifeen en fluconazol (zie rubriek 4.5). Vanwege verminderde tolerantie moet indien nodig met ospemifeen worden gestopt zolang de behandeling met fluconazol duurt.

Lactosegehalte

Senshio bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Natriumgehalte

Senshio bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effecten van andere geneesmiddelen op ospemifeen

Fluconazol, een matige CYP3A-/matige CYP2C9-/krachtige CYP2C19-remmer, verhoogde oppervlakte onder de curve (AUC) van ospemifeen 2,7-voudig. Dit resultaat duidt erop dat gelijktijdige toediening van ospemifeen en geneesmiddelen die de werking van zowel CYP3A4 als CYP2C9 remmen (bijv. fluconazol) de blootstelling aan ospemifeen naar verwachting op vergelijkbare wijze vergroot. Daarom is voorzichtigheid geboden bij de gelijktijdige toediening van ospemifeen en

fluconazol. Bij een verminderde tolerantie van ospemifeen moet dit laatste middel voor de duur van de behandeling met fluconazol worden stopgezet.

Ketoconazol, een krachtige CYP3A4-remmer en matige P-glycoproteïneremmer, verhoogde de AUC van ospemifeen 1,4-voudig. Deze stijging wordt klinisch niet significant geacht, gezien de inherente farmacokinetische variabiliteit van ospemifeen. Er is derhalve geen reden om aan te nemen dat krachtige CYP3A4-remmers klinisch relevante veranderingen in de blootstelling aan ospemifeen zullen veroorzaken. De gelijktijdige toediening van ospemifeen en krachtige/matige CYP3A4-remmers moet vermeden worden bij patiënten bij wie op basis van genotypering of een voorgeschiedenis/eerdere ervaringen met andere CYP2C9-substraten bekend is of vermoed wordt dat ze langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn.

Rifampicine, een krachtige CYP3A-/CYP2C9-enzyminductor, verlaagde de AUC van ospemifeen met 58%. Derhalve zal de gelijktijdige toediening van ospemifeen en krachtige enzyminductoren als carbamazepine, fenytoïne, sint-janskruid en rifabutine naar verwachting de blootstelling aan ospemifeen vergroten, waardoor het klinisch effect kan afnemen.

Remming van UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1 of UGT1A8 kan de glucuronidatie van ospemifeen en/of 4-hydroxyospemifeen mogelijk beïnvloeden.

Bij gezonde proefpersonen wordt de absorptie van ospemifeen niet beïnvloed door de gelijktijdige toediening van oraal omeprazol, een geneesmiddel dat de pH van de maag doet stijgen.

Effecten van ospemifeen op andere geneesmiddelen

Onderzoeken naar interacties werden uitgevoerd met testsubstraten voor CYP2C9 (warfarine), CYP3A4 (midazolam), CYP2C19 en CYP3A4 (omeprazol) en CYP2B6 (bupropion). Ospemifeen veroorzaakte geen klinisch relevante verandering in de blootstelling aan de substraten, wat erop duidt dat ospemifeen in vivo die enzymactiviteiten niet in klinisch significante mate beïnvloedt.

Ospemifeen en 4-hydroxyospemifeen, zijn belangrijkste metaboliet, remde in vitro het organische kationtransporteiwit (OCT)1 in klinisch relevante concentraties. Ospemifeen kan derhalve de concentraties van geneesmiddelen verhogen die substraten van OCT1 zijn (bijv. metformine, aciclovir, ganciclovir en oxaliplatine).

In vitro remden ospemifeen en 4-hydroxyospemifeen de glucuronidatie voornamelijk via UGT1A3 en UGT1A9 in klinisch relevante concentraties. De farmacokinetiek van geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door UGT1A3 en UGT1A9 kan beïnvloed worden wanneer deze gelijktijdig met ospemifeen worden toegediend, en gezamenlijke toediening dient met voorzichtigheid plaats te vinden.

De veiligheid van het gebruik van ospemifeen in combinatie met oestrogenen of andere SERM's, zoals tamoxifen, toremifeen, bazedoxifen en raloxifeen, is niet onderzocht en gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen.

Vanwege zijn lipofiele aard en de absorptie-eigenschappen is een interactie tussen ospemifeen en geneesmiddelen zoals orlistat niet uit te sluiten. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer ospemifeen met orlistat wordt gecombineerd. Een klinische monitoring van een afname in de werkzaamheid van ospemifeen is vereist.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Senshio is uitsluitend bestemd voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen en mag niet worden toegepast bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Indien tijdens behandeling met ospemifeen een zwangerschap optreedt, dient onmiddellijk met ospemifeen te worden gestopt.

Er zijn geen gegevens die afkomstig zijn van het gebruik van ospemifeen bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Borstvoeding

Senshio mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Senshio heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn opvliegers (7,5%).

Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen worden hieronder weergegeven naar systeem/orgaanklasse en frequentie volgens de voorkeurstermen van MedDRA. De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1. Bijwerkingen

^a Endometriumhypertrofie is een term uit het MedDRA-woordenboek die betrekking heeft op de echografische bevindingen van de endometriumdikte.

^b Overgevoeligheidsreacties, waaronder bijwerkingen die werden opgenoemd bij huid- en onderhuidaandoeningen, opgezwollen tong, faryngeaal oedeem en spanning in de keel werden gemeld. ^c De in de tabel vermelde frequentie van hoofdpijn is de frequentie berekend aan de hand van fase 2/3 klinische onderzoeken, waarbij de frequentie vergelijkbaar was tussen de groep van 60 mg ospemifeen (5,4%) en de placebogroep (5,9%).

^d Opvliegers, waaronder hyperhidrose.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Ospemifeen werd toegediend aan proefpersonen in enkelvoudige doses tot 800 mg per dag en herhaalde doses tot 240 mg/dag gedurende 7 dagen en tot 200 mg/dag gedurende 12 weken. Er is geen specifiek antidotum voor ospemifeen. In het geval van overdosering dienen algemene medische ondersteunende maatregelen te worden genomen op basis van de tekenen en symptomen van de patiënt.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geslachtshormonen en modulatoren van het genitale stelsel, selectieve oestrogeenreceptormodulatoren, ATC-code: G03XC05

Farmacodynamische effecten

Ospemifeen is een niet-steroïdale selectieve oestrogeenreceptormodulator.

Verlaagde oestrogeenspiegels die optreden na de menopauze leiden tot VVA, gekenmerkt door een verminderde maturatie van vaginale epitheelcellen, een progressieve afname van de vascularisatie van vaginaal weefsel en een verminderde vochtproductie. Het glycogeengehalte van vaginale epitheelcellen neemt ook af, wat leidt tot een verminderde kolonisatie door lactobacillen en een stijging van de vaginale pH. Deze veranderingen leiden tot klinische tekenen waaronder vaginale droogte, roodheid, petechiën, pallor en verbrokkeling van slijmvlies. Daarnaast kunnen deze veranderingen leiden tot chronische klachten die verband houden met VVA, waarvan de meest voorkomende vaginale droogte en dyspareunie zijn.

De biologische werking van ospemifeen wordt gemedieerd door de binding van ospemifeen en zijn belangrijkste metaboliet aan oestrogeenreceptoren. De relatieve bijdrage van de metaboliet aan het farmacologische effect wordt geschat op ongeveer 40%. Deze binding leidt tot de activering van sommige oestrogene routes (agonisme) en de blokkade van andere oestrogene routes (antagonisme). Het biologische werkingsprofiel bij de mens is hoofdzakelijk toe te schrijven aan de moederverbinding.

Uit niet-klinische bevindingen blijkt dat ospemifeen en zijn belangrijkste metaboliet een oestrogeenachtig effect in de vagina hebben, waardoor de celmaturatie en mucificatie van het vagina-epitheel toeneemt. In de melkklier hebben ze overwegend een oestrogeen-antagonistisch effect. In bot heeft ospemifeen een agonistachtige werking. In de uterus hebben ospemifeen en zijn belangrijkste metaboliet een zwak partieel agonistisch/antagonistisch effect. Deze niet-klinische bevindingen stroken met bevindingen uit klinische studies. Daarin had ospemifeen een gunstig effect op de vaginale fysiologie zonder duidelijke oestrogeenachtige effecten op borstweefsel (zie ondertitel ‘Klinische werkzaamheid en veiligheid’).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De klinische werkzaamheid en veiligheid van ospemifeen werden hoofdzakelijk vastgesteld op basis van twee multicentrische, placebogecontroleerde studies van 12 weken (studie 15-50310 en studie 15-50821) en een derde langdurige veiligheidsstudie van 52 weken (studie 15-50718) bij postmenopauzale patiënten met VVA. In deze studies kregen in totaal 1.102 proefpersonen een dosis van 60 mg ospemifeen en 787 proefpersonen kregen placebo.

In de twee onderzoeken van 12 weken (studie 15-50310 en studie 15-50821) kregen 739 patiënten ospemifeen en 724 patiënten placebo. Alle patiënten kregen een niet-hormonale vaginale gel voor gebruik naar behoefte. De effecten op de eindpunten voor de werkzaamheid in de met ospemifeen behandelde groep vormden derhalve een aanvulling op de effecten van gelgebruik alleen. De onderzoekspopulatie bestond uit algemeen gezonde postmenopauzale vrouwen van 41 tot 80 jaar (gemiddelde leeftijd = 59 jaar) die bij baseline ≤ 5,0% oppervlaktecellen in het vaginale uitstrijkje hadden, een vaginale pH van > 5,0 hadden en ten minste één matig ernstig of ernstig VVA-symptoom moesten hebben. De patiënten moesten hierbij kiezen welk symptoom het meest hinderlijk was ('most bothersome symptom', ofwel MBS). De verandering ten opzichte van baseline werd beoordeeld voor vier co-primaire eindpunten: percentage parabasale cellen en oppervlaktecellen in het vaginale uitstrijkje, vaginale pH en MBS van VVA (droogte of dyspareunie).

De langdurige studie (studie 15-50718) was een 52 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd veiligheids- en werkzaamheidsonderzoek bij 426 postmenopauzale vrouwen met een intacte uterus. Van de 426 proefpersonen die deelnamen aan het onderzoek werden 363 (85,2%) proefpersonen gerandomiseerd naar een eenmaaldaagse orale dosis van 60 mg ospemifeen en 63 (14,8%) proefpersonen gerandomiseerd naar placebo. De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 61,7 jaar in de groep met 60 mg ospemifeen en 62,9 jaar in de placebogroep.

Klinische werkzaamheid

Fysiologische reacties (objectieve maten)

Ospemifeen (OSP) verbeterde de postmenopauzale fysiologische veranderingen. In twee afzonderlijke centrale studies van 12 weken (studie 15-50310 en studie 15-50821) werd ospemifeen na week 4 en 12, vergeleken met placebo, in verband gebracht met een statistisch significante gemiddelde daling ten opzichte van baseline van het percentage parabasale cellen en de vaginale pH en een statistisch significante gemiddelde stijging ten opzichte van baseline van het percentage oppervlaktecellen (P< 0,001 voor iedere parameter). Deze verbetering in objectieve maten (oppervlaktecellen, parabasale cellen en pH) bleef gehandhaafd bij met ospemifeen behandelde vrouwen in een langdurig onderzoek van 52 weken. De omvang van het effect was gelijk in alle drie de studies (studie 15-50310, studie 15-50821 en studie 15-50718).

Symptomen (subjectieve maten)

De ernst van het meest hinderlijke symptoom (MBS) werd bij baseline, na 4 weken en na 12 weken als volgt beoordeeld: geen = 0, licht = 1, matig ernstig = 2, ernstig = 3. Tabel 2 toont de gemiddelde verandering in de score voor de ernst van het MBS na 12 weken met de bijbehorende statistische toetsing voor het verschil ten opzichte van placebo voor studie 15-50310 en studie 15-50821.

Tabel 2. Analyse primaire effecten – verandering vanaf baseline tot week 12 in meest hinderlijke symptoom (ITT, LOCF)

Tabel 3 toont het percentage proefpersonen dat na week 12 een verandering in hun MBS meldde. “Verbetering” was gedefinieerd als een verlaging in de score voor de ernst van 1 of meer. “Verlichting” was gedefinieerd als geen of slechts lichte symptomen na week 12. “Aanzienlijke verbetering” was beperkt tot patiënten met een matig ernstig tot ernstig MBS bij baseline dat veranderde van ernstig in licht of van ernstig of matig ernstig in geen symptoom.

Tabel 3. Percentage patiënten met een verbetering, verlichting of aanzienlijke verbetering van MBS na 12 weken gebruik van ospemifeen vs. placebo (ITT, LOCF)

In beide studies werd een trend waargenomen waarbij ten gunste van ospemifeen, vergeleken met placebo, een verbetering optrad in het MBS vanaf de baseline tot aan week 4, hoewel het verschil statistisch niet significant was.

Klinische veiligheid

In alle placebogecontroleerde klinische studies naar ospemifeen trad diepe veneuze trombose op met een frequentie van ongeveer 3,65 gevallen per 1.000 patiëntjaren bij 60 mg ospemifeen (95% betrouwbaarheidsinterval van 0,44 tot 13,19) tegenover 3,66 gevallen per 1.000 patiëntjaren bij placebo (95% betrouwbaarheidsinterval van 0,09 tot 20,41; het relatieve risico is 1,0).

De endometriale veiligheid bij vrouwen werd beoordeeld bij baseline en na 12 weken in de twee fase 3-onderzoeken van 12 weken (studie 15-50310 en studie 15-50821: ospemifeen, n=302; placebo, n=301). Bij proefpersonen die het extensieonderzoek van studie 15-50310 afrondden (ospemifeen, n=41; placebo, n=18) en bij proefpersonen die deelnamen aan het langdurige veiligheidsonderzoek van 52 weken (studie 15-50718: ospemifeen, n=276; placebo, n=46) werd de endometriale veiligheid beoordeeld aan de hand van een endometriumbiopsie bij baseline en na 12 maanden. In totaal waren er 317 proefpersonen op ospemifeen en 64 proefpersonen op placebo die bij baseline alsmede in week 52 een biopsie ondergingen. Op geen van beide tijdstippen werden gevallen gemeld van endometriumhyperplasie.

Eén enkele proefpersoon (0,3%) in de ospemifeengroep kreeg 88 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel endometriumhyperplasie (eenvoudige hyperplasie zonder atypie). Geen van de proefpersonen in beide groepen ontwikkelde endometrium- of borstkanker tijdens de studies. In alle placebogecontroleerde klinische studies was geen significant verschil in borstgerelateerde bijwerkingen tussen ospemifeen en placebo. De incidentie van afwijkende maar niet klinisch significante bevindingen bij palpatie van de borst en mammografie daalde in de populatie met 60 mg ospemifeen tijdens het 1 jaar durende onderzoek (studie 15-50718) van respectievelijk 1,6% tot 0,6% en van 11,8% tot 8,1%. Afwijkende, klinisch niet significante bevindingen bij de mammografie stegen in de met placebo behandelde populatie daarentegen van 6,5% tot 8,3%. Bij baseline of aan het einde van het onderzoek waren er in de placebogroep geen bevindingen van afwijkende borstpalpaties.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ospemifeen in alle subgroepen van pediatrische patiënten met VVA (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Ospemifeen wordt snel na de orale toediening geabsorbeerd, met een T_max van ongeveer 3 tot 4 uur na inname in niet-nuchtere toestand. De absolute biologische beschikbaarheid van ospemifeen is niet vastgesteld. De gemiddelde C_max en AUC_0-24u van ospemifeen waren respectievelijk 785 ng/ml en 5.448 ng•u/ml na herhaalde doses van 60 mg ospemifeen eenmaal daags in de niet-nuchtere toestand.

Wanneer ospemifeen met een vetrijke maaltijd wordt toegediend, worden de C_max en AUC respectievelijk 2,5-voudig en 1,9-voudig hoger, met een lagere variabiliteit afhankelijk van de mate van vasten. In twee onderzoeken naar het effect van voedsel met tabletformuleringen die afweken van de commerciële formulering resulteerde een vetarme maaltijd bij benadering in een tweevoudige toename van de blootstelling aan ospemifeen en resulteerde een vetrijke maaltijd bij benadering in een drievoudige toename van de blootstelling aan ospemifeen. Aanbevolen wordt om ospemifeen iedere dag op hetzelfde tijdstip met voedsel in te nemen.

Distributie

Ospemifeen en 4-hydroxyospemifeen binden in hoge mate (beide > 99%) aan serumeiwitten. De plasma-/bloedpartitie van [¹⁴C]-ospemifeen (< 3%) en [¹⁴C]-4-hydroxyospemifeen (< 2%) is laag. Het schijnbare distributievolume is 448 l.

Biotransformatie

Ospemifeen en 4-hydroxyospemifeen, zijn voornaamste metaboliet, worden gemetaboliseerd door meerdere metabole routes. De voornaamste betrokken enzymen zijn UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1 en UGT1A8 en CYP2C9, CYP3A4 en CYP2C19. Bij de belangrijkste metaboliet, 4-hydroxyospemifeen, werd de eliminatie beperkt door de vormingssnelheid (met t_1/2 vergelijkbaar met de moederverbinding) in een massabalansonderzoek bij mensen. Het belangrijkste radioactieve bestanddeel in zowel plasma als feces was ospemifeen en de voornaamste metaboliet was 4-hydroxyospemifeen. Ospemifeen en 4-hydroxyospemifeen waren respectievelijk verantwoordelijk voor ongeveer 20% en 14% van de totale radioactiviteit van het serum. De schijnbare totale lichaamsklaring is 9,16 l/u op basis van een populatiebenadering.

In vitro remden of induceerden ospemifeen en 4-hydroxyospemifeen de activiteit van CYP450-enzymen in klinisch relevante concentraties niet. In vitro remden ospemifeen en 4-hydroxyospemifeen de glucuronidatie via UGT1A3 en UGT1A9 in klinisch relevante concentraties. In in-vitro-onderzoeken is ospemifeen een zwakke remmer van CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 en CYP2D6. Uit in-vitro-onderzoeken is bovendien gebleken dat ospemifeen een zwakke inductor is van CYP2B6 en CYP3A4. In in-vitro-onderzoeken remden ospemifeen en 4-hydroxyospemifeen niet de P-glycoproteïne (P-gp), het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP), de organische anion-transporterende polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3, OCT2, het organische aniontransporteiwit (OAT)1, OAT3 of galzoutexportpomp (BSEP)-transporteiwitten in klinisch relevante concentraties. Het is onbekend of ospemifeen een substraat is voor het BCRP in de ingewanden. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer ospemifeen met een BCRP-remmer wordt toegediend.

Eliminatie

De schijnbare terminale halfwaardetijd van ospemifeen bij postmenopauzale vrouwen is ongeveer 25 uur. Na orale toediening van [³-H]-ospemifeen in nuchtere toestand werd ongeveer 75% en 7% van de dosis uitgescheiden in respectievelijk de feces en de urine. Minder dan 0,2% van de ospemifeendosis werd onveranderd in de urine uitgescheiden. Na orale toediening van een enkele dosis van 60 mg ospemifeen in niet-nuchtere toestand werd 17,9%, 10,0% en 1,4% van de toegediende dosis uitgescheiden in de feces als respectievelijk ospemifeen, 4-hydroxyospemifeen en 4’-hydroxyospemifeen. Het lot van de resterende fractie is onbekend, maar kan waarschijnlijk worden verklaard door de vorming van glucuronide-metabolieten.

Lineariteit/non-lineariteit

Ospemifeen vertoont lineaire farmacokinetiek in de niet-nuchtere toestand binnen het dosisbereik van 60 mg tot 240 mg.

Speciale populaties

Leeftijd

Er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van ospemifeen waargenomen tussen de leeftijden in de onderzochte leeftijdscategorie (40-80). Er is geen dosisaanpassing nodig bij oudere patiënten.

Pediatrische patiënten

Er zijn met ospemifeen geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd bij pediatrische patiënten.

Nierinsufficiëntie

De renale klaring van onveranderde werkzame stof is een minder belangrijke eliminatieroute; minder dan 0,2% van de ospemifeendosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie steeg de blootstelling aan ospemifeen met ongeveer 20%, vergeleken met gezonde vergelijkbare proefpersonen. Er werden geen klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen tussen proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie en gezonde proefpersonen waargenomen. Dit verschil wordt klinisch niet relevant geacht en er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Leverinsufficiëntie

Ospemifeen wordt voornamelijk gemetaboliseerd door de lever. De farmacokinetiek van ospemifeen wordt slechts licht beïnvloed door lichte en matig ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-scores 5-9) vergeleken met gezonde vergelijkbare controlepersonen. Bij patiënten met matig ernstige leverinsufficiëntie was de blootstelling aan ospemifeen en 4-hydroxyospemifeen ongeveer 30% en 70% hoger. Deze veranderingen in de farmacokinetiek van ospemifeen door matig ernstige leverinsufficiëntie worden, gezien de inherente farmacokinetische variabiliteit van ospemifeen, niet klinisch significant geacht. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte of matig ernstige leverinsufficiëntie. De farmacokinetiek van ospemifeen is niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (score Child-Pugh-klasse van > 9).

Geslacht

Senshio is uitsluitend geïndiceerd voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen.

Ras

Farmacokinetische verschillen op basis van ras zijn onderzocht in VVA-studies bij 1.091 postmenopauzale vrouwen, van wie 93,1% blank, 3,9% zwart, 1,8% Aziatisch en 1,1% overig. Tussen deze groepen waren geen waarneembare verschillen in de plasmaconcentraties van ospemifeen. De invloed van ras kan echter niet definitief worden vastgesteld.

Langzame CYP2C9-metaboliseerders

Zowel CYP2C9 als CYP3A4 zijn betrokken bij de metabolisatie van ospemifeen. Gelijktijdige toediening van ketoconazol, een krachtige CYP3A4-remmer, verhoogde de AUC van ospemifeen 1,4-voudig. Bij langzame CYP2C9-metaboliseerders kan de gelijktijdige toediening van CYP3A4-remmers de systemische concentratie van ospemifeen in grotere mate verhogen. Daarom moet de gelijktijdige toediening van ospemifeen en krachtige/matige CYP3A4-remmers vermeden worden bij patiënten bij wie op basis van genotypering of een voorgeschiedenis/eerdere ervaringen met andere CYP2C9-substraten bekend is of vermoed wordt dat ze langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De voornaamste doelorganen voor toxiciteit in toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosering bij muizen, ratten, honden en cynomolgusapen waren het ovarium, de uterus en de lever. Aan ospemifeen gerelateerde veranderingen bestonden uit folliculaire cysten in het ovarium, endometriale stroma-atrofie en endometriumhypertrofie/-hyperplasie, die overeenkomen met de farmacologische activiteit van ospemifeen in het intacte dier met een normale cyclus. In de lever werden hypertrofie van hepatocyten of een verhoogde glycogeenopslag, een verhoging van de alanineaminotransferase (ALAT) en de alkalische fosfatase (AF) waargenomen. Deze bevindingen zijn in het algemeen kenmerkend voor een inductie van CYP-iso-enzymen en worden beschouwd als een adaptieve respons zonder enige histopathologische tekenen van leverschade. In klinische onderzoeken werden geen veranderingen in biochemische bloedparameters zoals ALAT of AF vastgesteld bij postmenopauzale vrouwen die behandeld werden met ospemifeen. Alles bij elkaar genomen worden de veranderingen in de lever bij proefdieren in toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosering gezien als adaptieve veranderingen ten gevolge van enzyminductie. Gezien het gebrek aan klinische verschijnselen is het niet waarschijnlijk dat deze een veiligheidsprobleem vormen voor mensen.

Ospemifeen was niet mutageen of clastogeen tijdens evaluatie in een standaardreeks in-vitro- en in-vivo-testen.

In een tweejarig carcinogeniteitsonderzoek bij vrouwtjesmuizen veroorzaakte ospemifeen een behandelingsgerelateerde toename van de neoplastische bevindingen in de bijnieren en ovaria. De systemische blootstelling (AUC) bij deze doses was 2,1, 4,0 en 4,7 keer de AUC bij postmenopauzale vrouwen die 60 mg/dag kregen toegediend. In de bijnier was een verhoogde incidentie van subcapsulaire bijniercellen en bijnierschorstumoren bij dieren die een hoge dosis kregen toegediend. In het ovarium was een toename van sexcordstromatumoren, tubulaire stromatumoren, granulosaceltumoren en luteomen in alle behandelgroepen.

In een tweejarig carcinogeniteitsonderzoek bij ratten werd een duidelijke stijging van het aantal benigne thymustumoren bij alle dosisniveaus van ospemifeen vastgesteld. Dit effect was waarschijnlijk toe te schrijven aan het antioestrogene effect van ospemifeen op dit doelweefsel dat het fysiologische involutieproces van de thymus (atrofie) afzwakte dat tijdens de pubertijd door oestrogenen werd geïnduceerd. In de lever werd bij alle dosisniveaus van ospemifeen een verhoogd aantal hepatocellulaire tumoren vastgesteld. De systemische blootstelling (AUC) bij de toegediende doses was 0,3, 1,0 en 1,2 maal de AUC bij postmenopauzale vrouwen die 60 mg/dag kregen toegediend.

In het algemeen denkt men dat de tumorontwikkeling tijdens deze onderzoeken het resultaat is van specifieke hormonale mechanismen bij knaagdieren wanneer ze tijdens hun reproductieve levensfase werden behandeld. Het is onwaarschijnlijk dat deze bevindingen klinische relevantie hebben bij postmenopauzale vrouwen.

Ospemifeen was niet teratogeen bij ratten of konijnen. In een reproductieonderzoek bij twee generaties naar de pre- en postnatale ontwikkeling veroorzaakte ospemifeen een verhoogd postimplantatieverlies, een verhoogd aantal dode nakomelingen bij de geboorte, alsmede een verhoogde incidentie van postnataal verlies van nakomelingen in de F1-generatie. In de maternale F0-generatie werd een significant verlengde dracht waargenomen. De blootstelling lag in alle gevallen echter ver onder de beoogde blootstelling bij mensen. Van de waargenomen effecten op de voortplanting worden aangenomen dat ze samenhangen met de werking die ospemifeen heeft op oestrogeenreceptoren. Er werden geen vruchtbaarheidsonderzoeken uitgevoerd.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Colloïdaal siliciumdioxide (E 551)

Magnesiumstearaat (E 578)

Mannitol (E 421)

Microkristallijne cellulose (E 460)

Povidon (E 1201)

Voorgegelatineerd zetmeel (maïs)

Natriumzetmeelglycolaat (type A)

Filmomhulling

Hypromellose (E 464)

Lactosemonohydraat

Titaniumdioxide (E 171)

Triacetine (E 1518)

Macrogolen (E 1521)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

5 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Blisterverpakking van PVC/PVDC-aluminium.

Verpakkingsgrootten van 7, 28 of 84 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Shionogi B.V.

Herengracht 464

1017 CA Amsterdam

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/14/978/001

EU/1/14/978/002

EU/1/14/978/003

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 januari 2015

Datum van laatste verlenging:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.