Savene – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Savene 20 mg/ml poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 500 mg dexrazoxaan (589 mg dexrazoxaan hydrochloride). Elke ml bevat 20 mg dexrazoxaan na reconstitutie met 25 ml Savene-oplosmiddel.

Hulpstoffen met bekend effect:

Fles met oplosmiddel:

Kalium 98 mg/500 ml of 5,0 mmol/l

Natrium 1,61 g/500 ml of 140 mmol/l

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie.

Injectieflacon met poeder:

Wit tot gebroken wit lyofilisaat.

Fles met oplosmiddel:

Heldere isotone oplossing (295 mOsml/l, pH circa. 7,4).

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Savene is geïndiceerd bij volwassenen voor de behandeling van anthracycline-extravasatie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Savene moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaren is in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.

Dosering

De behandeling dient gedurende 3 achtereenvolgende dagen eenmaal daags te worden gegeven. De aanbevolen dosis is:

Dag 1: 1000 mg/m²

Dag 2: 1000 mg/m²

Dag 3: 500 mg/m²

De eerste infusie dient zo spoedig mogelijk en binnen de eerste zes uur na het accident te worden geïnitieerd. De behandeling op dag 2 en dag 3 dient op hetzelfde tijdstip (+/- 3 uur) als op de eerste dag te starten.

Voor patiënten met een lichaamsoppervlak van meer dan 2 m² mag de enkele dosis 2000 mg niet overschrijden.

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 40 ml/min) dient de dosis Savene te worden verlaagd met 50% (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Dexrazoxaan is niet onderzocht bij patiënten met een gestoorde leverfunctie en het gebruik ervan bij dergelijke patiënten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Ouderen

De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij ouderen en het gebruik van dexrazoxaan bij dergelijke patiënten wordt niet aanbevolen.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Savene bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.

Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

De aangegeven dosis dient gedurende 1-2 uur als intraveneuze infusie te worden toegediend in een grote ader in een ander(e) extremiteit/gebied dan is aangetast door de extravasatie. Koelmiddelen zoals ijspakkingen dienen ten minste 15 minuten vóór toediening van Savene te zijn verwijderd om voldoende doorbloeding mogelijk te maken.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Vruchtbare vrouwen die geen anticonceptiemaatregelen nemen (zie rubriek 4.6).
• Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
• Gelijktijdige vaccinatie met gelekoortsvaccin (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Continue bewaking

Na de behandeling dient regelmatig plaatselijk onderzoek te worden uitgevoerd totdat het probleem is verdwenen.

Bij verdenking op extravasatie door andere blaartrekkende middelen dan anthracyclines via dezelfde IV-toegang, bijv. vincristine, mitomycine en vinorelbine, zou Savene niet effectief zijn tegen de effecten van deze middelen.

Aangezien Savene zal worden toegediend aan patiënten die cytotoxische therapie ondergaan met anthracyclines zal het cytotoxische potentieel ervan (dat met name resulteert in reversibele hematologische toxiciteit met een nadir op dag 11-12) derhalve additief zijn aan dat van de andere toegediende chemotherapie. Derhalve dient regelmatig hematologische controle plaats te vinden.

Bewaking van de lever- en nierfunctie

Aangezien leverdisfunctie (verhoging van transaminasen en bilirubine) kan optreden (met name na doses boven 1000 mg/m² dexrazoxaan), wordt aanbevolen om bij patiënten met bekende leverfunctiestoornissen standaard leverfunctietests uit te voeren vóór elke toediening van dexrazoxaan (zie rubriek 4.2).

Aangezien nierdisfunctie de eliminatiesnelheid van dexrazoxaan kan verlagen, dienen patiënten met gestoorde nierfunctie te worden gecontroleerd op tekenen van hematologische toxiciteit (zie rubriek 4.2 voor doseringsaanbevelingen bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 40 ml/min)).

Anafylactische reactie

Anafylactische reacties, waaronder angio-oedeem, huidreacties, bronchospasme, ademhalingsmoeilijkheden, hypotensie en bewustzijnsverlies, zijn waargenomen bij patiënten behandeld met dexrazoxaan en anthracyclines (zie rubriek 4.8). Met een voorgeschiedenis van allergie voor dexrazoxaan dient zorgvuldig rekening te worden gehouden voorafgaand aan de toediening (zie rubriek 4.3).

Vruchtbare vrouwen/Anticonceptie voor mannen en vrouwen

Aangezien dexrazoxaan een mutagene werking heeft en gebruikt wordt in combinatie met anthracyclines waarvan bekend is dat ze cytotoxische, mutagene en embryotoxische eigenschappen bezitten, dienen zowel seksueel actieve mannen als vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden geadviseerd om gedurende de behandeling en ten minste 6 maanden daarna geen kind te verwekken c.q. zwanger te worden en dienen zij gedurende deze periode een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken. Vrouwen dienen onmiddellijk hun arts te informeren als ze zwanger worden (zie rubrieken 4.3 en 4.6).

Kalium- en natriumgehaltes

Het Savene-oplosmiddel bevat 98 mg kalium per fles van 500 ml. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij patiënten met een verminderde nierfunctie of patiënten met een gecontroleerd kaliumdieet. De plasmakaliumspiegel moet nauwlettend worden gecontroleerd bij patiënten met risico op hyperkaliëmie.

Het Savene-oplosmiddel bevat tevens 1,61 g natrium per fles van 500 ml, overeenkomend met 81% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd:

Gelekoortsvaccin: Risico van dodelijke gegeneraliseerde vaccinatieziekte (zie rubriek 4.3).

Gelijktijdig gebruik niet aangeraden:

• Andere levende verzwakte vaccins: risico van systemische, mogelijk dodelijke ziekte. Dit risico is verhoogd bij personen die reeds door hun onderliggende ziekte of door gelijktijdige chemotherapie een verminderde immuniteit hebben. Gebruik een geïnactiveerd vaccin indien dit bestaat (poliomyelitis).
• Dimethylsulfoxide (DMSO) dient niet te worden gebruikt bij patiënten die dexrazoxaan krijgen toegediend om door anthracycline geïnduceerde extravasatie te behandelen (zie rubriek 5.3).
• Fenytoïne: cytotoxische stoffen kunnen de absorptie van fenytoïne verminderen, wat leidt tot een exacerbatie van convulsies. Dexrazoxaan wordt niet aanbevolen in combinatie met fenytoïne.

Voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik:

Ciclosporine, tacrolimus: Overmatige immunosuppressie met risico van lymfoproliferatieve ziekte.

Interacties die vaak voorkomen bij alle cytotoxica:

• Vanwege het verhoogde trombotische risico bij patiënten met kwaadaardige aandoeningen wordt vaak een behandeling met anticoagulantia gebruikt. Patiënten die met anticoagulantia worden behandeld dienen frequenter te worden gecontroleerd, aangezien cytotoxische middelen interacties kunnen vertonen met orale anticoagulantia.
• Dexrazoxaan kan de toxiciteit verhogen die wordt veroorzaakt door de chemotherapiecyclus gedurende welke het accident plaatsvond, waardoor zorgvuldige controle van hematologische parameters vereist is (zie rubriek 4.4).

Interactie specifiek voor dexrazoxaan:

Toen dexrazoxaan werd getest bij vijf belangrijke cytochroom P450 iso-enzymen: CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4, werd geen hiervan geïnhibeerd door dexrazoxaan.

Gelijktijdige toediening van doxorubicine (50 tot 60 mg/m²) of epirubicine (60 tot 100 mg/m²) had geen significante invloed op de farmacokinetiek van dexrazoxaan. In studies had dexrazoxaan geen invloed op de farmacokinetiek van doxorubicine. Er is vanuit studies beperkt bewijs dat erop wijst dat de klaring van epirubicine mogelijk verhoogd is wanneer van tevoren dexrazoxaan wordt toegediend; dit vond plaats bij hoge doses epirubicine (120-135 mg/m²). NB: in deze studies vond de toediening van dexrazoxaan plaats voordat anthracyline werd toegediend.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vruchtbare vrouwen/Anticonceptie voor mannen en vrouwen

Aangezien dexrazoxaan een mutagene werking heeft en gebruikt wordt in combinatie met anthracyclines waarvan bekend is dat ze cytotoxische, mutagene en embryotoxische eigenschappen bezitten, dienen zowel seksueel actieve mannen als vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden geadviseerd om gedurende de behandeling en ten minste 6 maanden daarna geen kind te verwekken c.q. zwanger te worden en dienen zij gedurende deze periode een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken. Vrouwen dienen onmiddellijk hun arts te informeren als ze zwanger worden (zie rubriek 4.3).

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van dexrazoxaan bij zwangere vrouwen. Dexrazoxaan kan foetale schade veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Dexrazoxaan dient niet te worden toegediend aan zwangere vrouwen, tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.

Borstvoeding

Het is niet bekend of dexrazoxaan wordt uitgescheiden in de moedermelk. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die door borstvoeding worden blootgesteld aan dexrazoxaan, is borstvoeding gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid

Er zijn beperkte vruchtbaarheidsgegevens beschikbaar vanuit dieronderzoek. Wel werden bij ratten en konijnen veranderingen van de testes waargenomen na herhaalde dosering (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Duizeligheid, slaperigheid en syncope zijn gemeld bij enkele patiënten die deelnamen aan de Savene studies TT01 en TT02 (zie rubriek 4.8). Dexrazoxaan heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Een aantal gepubliceerde rapporten m.b.t. meer dan 1000 patiënten laten een uniform patroon zien van dosisafhankelijke bijwerkingen. De vaakst optredende bijwerkingen zijn misselijkheid/overgeven, beenmergsuppressie (neutropenie, trombocytopenie), reacties op de toedieningsplaats, diarree, stomatitis, en verhoogde lever-transaminases (ALAT/ASAT). Alle bijwerkingen waren snel reversibel.

De volgende informatie is gebaseerd op twee klinische studies, TT01 en TT02, naar Savene dat werd toegediend aan extravasatie-patiënten die reeds kuren met chemotherapeutische middelen kregen.

De bijwerkingen waren typisch voor standaard chemotherapie en ook voor dexrazoxaan: Misselijkheid/overgeven bij ongeveer een derde van de patiënten, neutropenie en trombocytopenie bij ongeveer de helft van de patiënten, verhoogde concentraties leverenzymen (ALAT/ASAT) waren zeldzamer.

De bijwerkingen die in de twee studies werden waargenomen zijn hieronder vermeld.

Incidentie van bijwerkingen (MedDRA) in studies TT01 en TT02 (n=80 patiënten)

(N.B.: aantallen voor Bloed- en lymfestelselaandoeningen zijn vermeld in een aparte tabel voor laboratoriumonderzoeken)

De gemelde bijwerkingen zijn gerangschikt op basis van de volgende frequentiegroepen: Zeer vaak (≥ 1/10)

Vaak (≥ 1/100, < 1/10)

Soms (≥ 1/1.000, < 1/100)

Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Zeer zelden (< 1/10.000)

Incidentie van laboratoriumafwijkingen in TT01 en TT02 (n=80 patiënten)

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Tekenen en symptomen van overdosering bestaan waarschijnlijk uit leukopenie, trombocytopenie, misselijkheid, overgeven, diarree, huidreacties en alopecia. De behandeling dient symptomatisch te zijn.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Detoxificatiemiddelen voor antineoplastische middelen, ATC-code: V03AF02

Twee farmacodynamische eigenschappen van dexrazoxaan zijn beschreven in de literatuur:

1. 1. Preventie van anthracycline-cardiotoxiciteit, en
2. 2. Antineoplastisch effect

Werkingsmechanisme

Dexrazoxaan heeft twee belangrijke werkingsmechanismen:

1. 1. Chelatie van ijzer, met name door de metaboliet met de geopende ring, waardoor de ijzerafhankelijke oxidatiestress wordt verminderd die de door anthracycline geïnduceerde cardiotoxiciteit veroorzaakt.
2. 2. Inhibitie van topo-isomerase II.

Het is niet bekend in welke mate elk van deze werkingsmechanismen bijdraagt aan het preventieve effect op weefseldestructie na anthracycline-extravasatie.

De chelaterende eigenschap is waarschijnlijk tevens verantwoordelijk voor een verhoogde urinaire excretie van ijzer en zink en een verlaagde serumconcentratie van calcium die in een paar studies is beschreven.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Het klinische programma voor Savene (dexrazoxaan) omvatte twee open, eenarmige, multicenter studies.

Het algemene doel van elke studie was om de werkzaamheid te onderzoeken van intraveneus toegediende Savene bij het voorkomen van weefselschade door accidenteel geëxtravaseerd anthracycline, en derhalve te voorkomen dat de patiënten de standaard gebruikte chirurgische excisie van het aangetaste weefsel zouden ondergaan.

Vanwege de zeldzaamheid van de aandoening konden ter vergelijking alleen historische gegevens worden gebruikt (deze lieten een operatiepercentage van 35-50% zien, in één land 100% bij met biopsie bevestigde gevallen).

Bij beide studies was het doseringsregime hetzelfde. Behandeling met Savene moest binnen 6 uur na het incident worden gestart en werd na 24 en 48 uur herhaald. De eerste en tweede dosis waren 1000 mg/m² en de derde was 500 mg/m².

Een voorwaarde voor opname in het werkzaamheidsgedeelte van de studie was dat de anthracycline-extravasatie door fluorescentiemicroscopie van één of meer biopten was aangetoond.

Bij de werkzaamheidsbeoordeling werd voor het doel van de studies niet gekeken naar patiënten waarbij de extravasatie was veroorzaakt door een 'central venous access device' (CVAD).

In de klinische studies werden geen patiënten met neutropenie en trombocytopenie > CTC-graad 1 (‘Common Toxicity Criteria’) opgenomen.

In studie TT01 werden 23 patiënten opgenomen en behandeld met Savene. Achttien hiervan konden worden beoordeeld op werkzaamheid en veiligheid en nog eens vijf patiënten konden alleen op toxiciteit worden beoordeeld. Bij geen van de patiënten was een operatieve ingreep vereist.

In studie TT02 werden 57 patiënten opgenomen die de eerste dosis Savene kregen. 36 patiënten konden worden beoordeeld op werkzaamheid. Bij slechts één van de 36 patiënten was een operatie vereist.

In beide studies hadden alle patiënten anthracycline toegediend gekregen. Over het geheel genomen was de meest toegediende anthracycline epirubicine (56% van de patiënten).

In beide studies voorkwam behandeling met dexrazoxaan de ontwikkeling van necrose, maakte deze het mogelijk dat de kankerbehandeling bij de meerderheid van de patiënten (70,4 %) volgens schema door kon gaan en verminderde deze het optreden van sequelae (er werden slechts enkele en lichte langetermijnsequelae waargenomen).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Savene mag alleen intraveneus worden toegediend.

Distributie

Uit de bibliografische gegevens blijkt dat de serumkinetiek van dexrazoxaan na intraveneuze toediening een open tweecompartimenten-model volgt dat onafhankelijk is van schema en dosis. De waargenomen distributievolumes zijn 0,13-1,3 l/kg (mediaan 0,49 l/kg). Het distributievolume is onafhankelijk van de dosis. De AUC's waren dosisproportioneel. Verspreiding over de weefsels vindt snel plaats, waarbij de hoogste spiegels van onveranderde moederstof en gehydrolyseerd product in lever en nieren voorkomen. Dexrazoxaan wordt voor ongeveer 2% aan eiwit gebonden.

Biotransformatie

Dexrazoxaan wordt intracellulair gehydrolyseerd: eerst tot zijn twee in één ring geopende tussenproducten (B en C) en vervolgens tot de in twee ringen geopende vorm (ADR-925) die een structuur heeft die vergelijkbaar is met EDTA en een sterke chelator is van ijzer en divalente kationen als calciumionen.

Eliminatie

Dexrazoxaan vertoont een bifasische eliminatiekinetiek. De initiële eliminatiehalfwaardetijden (alfa) zijn 0,18-1 uur (mediaan 0,34 uur) en de terminale eliminatiehalfwaardetijden zijn 1,9-9,1 uur (mediaan 2,8 uur). De totale uitscheiding in de urine van onveranderd dexrazoxaan is 34-60 %. De systemische klaring is onafhankelijk van de dosis. De farmacokinetiek van de metabolieten is gebaseerd op een enkele studie met vijf patiënten. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijden van de één ring geopende metaboliet B en metaboliet C zijn respectievelijk 0,9-3,9 uur (n=5) en 0,5-0,8 uur (n=3). De eliminatiehalfwaardetijd van de twee ringen geopende metaboliet ADR-925 wordt in de literatuur niet gegeven. ADR-925 stijgt naar verluidt binnen 15 min. na infusie van 1500 mg/m² met een factor 3 en blijft relatief constant op een plateau gedurende 4 uur waarna het na 24 uur tot ongeveer de helft is gedaald.

In-vitro studies naar dexrazoxaan met humane microsomen lieten een hoge stabiliteit van dexrazoxaan zien, wat erop wijst dat grootschalige metabolisatie via cytochroom P450 onwaarschijnlijk is.

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om definitieve conclusies te trekken met betrekking tot intrinsieke farmacokinetische factoren zoals leeftijd, geslacht, ras en gewicht. Inter- en intra-individuele farmacokinetische variabiliteit is niet systematisch bestudeerd. Op basis van een beperkt aantal patiënten werd de interindividuele variabiliteit, berekend als de variatiecoëfficiënt (CV %), van de belangrijkste farmacokinetische parameters geschat op circa 30%.

Nierfunctiestoornis

Vergeleken met normale proefpersonen (creatinineklaring (CLCR) > 80 ml/min) was de blootstelling bij proefpersonen met een matige (CLCR van 30 tot 50 ml/min) tot ernstige (CLCR < 30 ml/min) nierfunctiestoornis 2 maal zo groot. Modellen wezen erop dat een equivalente blootstelling (AUC_0-inf) kon worden bereikt als de dosering met 50% werd verlaagd bij proefpersonen met een CLCR van minder dan 40 ml/min vergeleken met controleproefpersonen (CLCR > 80 ml/min) (zie rubriek 4.2).

Farmacokinetiek bij patiënten met extravasatie

De klinische studie TT04 werd uitgevoerd onder 6 vrouwelijke patiënten die een behandeling voor anthracycline-extravasatie ondergingen. Het doel was onderzoek te doen naar de farmacokinetiek van een 3-daagse dexrazoxaankuur en de werkzaamheid ervan bij patiënten met anthracycline-extravasatie. De systemische klaring was vergelijkbaar op dag 1 (9,9 l/uur ± 3,1) en dag 2 (11,1 l/uur ± 4,5) en verschilde niet van de waarden die in de literatuur worden gemeld. Het distributievolume van dexrazoxaan tijdens de plateaufase (steady-state) bedroeg 30,5 l ± 11,1 op dag 1 en 35,8 l ± 19,7 op dag 2. De terminale eliminatiehalfwaardetijd was consistent gedurende dag 1 tot en met 3 (2,1 - 2,2 uur). De gemiddelde AUC_0-24-waarden op dag 1 en dag 2 waren vergelijkbaar, terwijl de AUC_0-last op dag 3 ongeveer de helft was van de waarde tijdens de eerste twee dagen, wat erop duidt dat de farmacokinetiek van dexrazoxaan dosisafhankelijk is. De algehele bereiken en gemiddelden van AUC_0-24 tussen de verschillende dagen zaten zeer dicht bij elkaar; het lijkt er niet op dat er sprake is van significante accumulatie van dexrazoxaan.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxiciteitsstudies met herhaalde doses dexrazoxaan hebben aangetoond dat weefsels met snelle celdeling de primaire doelorganen waren: beenmerg, lymfeweefsel, testes en spijsverteringskanaal. Myelosuppressie komt derhalve vaak voor. De waargenomen effecten waren sterker tijdens chronische dan tijdens acute toediening. De toxiciteit in combinatie met doxorubicine was additief en niet synergistisch.

Van dexrazoxaan is aangetoond dat het een mutagene werking heeft. Het carcinogene potentieel van dexrazoxaan is niet onderzocht, maar razoxaan (het racemische mengsel van dexrazoxaan en levrazoxaan) is naar verluidt betrokken bij de ontwikkeling van maligniteiten bij muizen (lymfoïde neoplasmen) en ratten (baarmoedercarcinomen) na toediening gedurende een langdurige periode. Deze effecten zijn bij deze groep middelen beide te verwachten.

Er zijn beperkte vruchtbaarheidsgegevens beschikbaar vanuit dieronderzoek. Wel werden bij ratten en konijnen veranderingen van de testes waargenomen na herhaalde dosering.

Het verwante razoxaan is embryotoxisch gebleken bij muizen, ratten en konijnen en teratogeen bij ratten en muizen.

Toen muizen met experimentele daunorubicine-extravasatie werden behandeld met dexrazoxaan dat systemisch werd gecombineerd met topische behandeling met DMSO op het door daunorubicine aangetaste huidoppervlak, ontwikkelde 67% van de muizen huidwondjes, terwijl behandeling met alleen dexrazoxaan de door daunorubicine geïnduceerde huidnecrose bij een andere groep muizen volledig voorkwam. Derhalve dient dimethylsulfoxide (DMSO) niet te worden gebruikt bij patiënten aan wie dexrazoxaan wordt toegediend om anthracycline-extravasatie te behandelen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Injectieflacon met poeder

Geen

Fles met oplosmiddel

Natriumchloride

Kaliumchloride

Magnesiumchloride-hexahydraat

Natriumacetaat-trihydraat

Natriumgluconaat

Natriumhydroxide

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Vanwege het gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheid, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.

6.3 Houdbaarheid

Poeder en oplosmiddel:

3 jaar.

Na reconstitutie en verdunning:

Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is vastgesteld op 4 uur, mits bewaard bij 2 - 8 °C. Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Als het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en de omstandigheden vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en dienen niet langer dan 4 uur te zijn bij 2 – 8 °C.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25 °C.

Bewaar de injectieflacons en flessen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Savene-poeder:

Amberkleurige 36 ml glazen injectieflacon type I met chloorbutylrubber stop en een flip-off kapje.

Savene-oplosmiddel:

500 ml oplossing in flessen van Type-I glas (Ph.Eur.).

Verpakkingsgrootten:

Savene is verkrijgbaar als een kit voor noodgevallen bestaande uit 10 injectieflacons met Savene-poeder en 3 flessen met Savene-oplosmiddel, inclusief 3 fleshangers.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Vóór infusie moet Savene-poeder worden gereconstitueerd met 25 ml Savene-oplosmiddel om een concentratie van 20 mg dexrazoxaan per ml te verkrijgen. Het concentraat is enigszins geel. Het concentraat dient vervolgens verder te worden verdund met de resterende hoeveelheid Savene-oplosmiddel.

Voorzichtigheid is geboden tijdens reconstitutie en verdunning en de normale procedures voor juiste omgang met cytotoxische geneesmiddelen dienen te worden gevolgd. Het preparaat dient niet gehanteerd te worden door zwanger personeel. Gebruik van handschoenen en andere beschermende kleding ter voorkoming van huidcontact wordt aanbevolen. Huidreacties zijn gemeld na contact met dexrazoxaan. Als het poeder of de oplossing in contact komt met de huid of de slijmvliezen dient onmiddellijk en grondig met water te worden gewassen.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

CNX Therapeutics Ireland Limited

5th Floor Rear, Connaught House

1 Burlington Road

Dublin 4, Dublin

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/350/001

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 juli 2006

Datum van laatste verlenging: 18 juli 2011

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).