Ritonavir Accord 100 mg – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ritonavir Accord 100 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg ritonavir.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Witte tot gebroken witte, capsulevormige, filmomhulde tabletten met een afmeting van ongeveer 17,1 mm lang en 9,1 mm breed, met de opdruk ‘H’ aan de ene kant en ‘R9’ aan de andere kant.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Ritonavir is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde patiënten (volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Ritonavir dient te worden toegediend door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hiv-infectie.

Ritonavir Accord filmomhulde tabletten worden oraal toegediend en dienen met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

Ritonavir Accord filmomhulde tabletten dienen in hun geheel te worden ingeslikt en niet gekauwd, gebroken of fijngemaakt te worden.

Dosering

Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker

Wanneer ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker met andere proteaseremmers moet de Samenvatting van de Productkenmerken van de betreffende proteaseremmer worden geraadpleegd.

De volgende HIV-1 proteaseremmers zijn goedgekeurd voor gebruik met ritonavir als farmacokinetische versterker in de aangegeven doseringen.

Volwassenen:

Amprenavir 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags

Atazanavir 300 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags

Fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags

Lopinavir in co-formulering met ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg of 800 mg/200 mg

Saquinavir 1000 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags bij ART-ervaren patiënten. Start bij ART-naïeve patiënten de behandeling met saquinavir 500 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags gedurende de eerste 7 dagen, daarna saquinavir 1000 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags.

Tipranavir 500 mg tweemaal daags met ritonavir 200 mg tweemaal daags. Tipranavir met ritonavir dient niet te worden gebruikt bij behandelings-naïeve patiënten.

Darunavir 600 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags bij antiretrovirale behandeling (ART)-ervaren patiënten. Darunavir 800 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags kan gebruikt worden bij sommige ART-ervaren patiënten. Zie de Samenvatting van de productkenmerken van darunavir voor meer informatie over eenmaal daagse dosering bij ART-ervaren patiënten.

Darunavir 800 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags bij ART-naïeve patiënten

Kinderen en adolescenten

Ritonavir wordt aanbevolen voor kinderen van 2 jaar en ouder. Zie voor verdere dosisaanbevelingen de productinformatie van andere proteaseremmers die goedgekeurd zijn voor gelijktijdige toediening met ritonavir.

Speciale populaties

Nierfunctiestoornissen: Omdat ritonavir primair wordt gemetaboliseerd door de lever kan ritonavir geschikt zijn voor voorzichtig gebruik als farmacokinetische versterker bij patiënten met nierinsufficiëntie afhankelijk van de specifieke proteaseremmer waarmee het gelijktijdig wordt toegediend. Omdat echter de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, wordt geen afname van de totale lichaamsklaring verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Zie voor specifieke doseringsinformatie bij patiënten met een nierfunctiestoornis de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.

Leverfunctiestoornissen: Ritonavir mag niet als farmacokinetische versterker worden gegeven aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte (zie rubriek 4.3). In afwezigheid van farmacokinetisch onderzoek bij patiënten met stabiele ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Graad C) zonder decompensatie is voorzichtigheid geboden als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker, omdat verhoogde spiegels van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer kunnen optreden. Specifieke aanbevelingen voor gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker bij patiënten met een leverfunctiestoornis zijn afhankelijk van de proteaseremmer waarmee het gelijktijdig wordt toegediend. De Samenvatting van de productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer moet worden bestudeerd op specifieke doseringsinformatie voor deze patiëntenpopulatie.

Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel

Volwassenen

De aanbevolen dosering van Ritonavir Accord is tweemaal daags 600 mg (6 tabletten) oraal (in totaal 1200 mg per dag).

Een geleidelijke verhoging van de dosis ritonavir aan het begin van de therapie kan helpen om de tolerantie te verbeteren. De behandeling dient te worden gestart met 300 mg (3 tabletten) tweemaal daags voor een periode van 3 dagen en verhoogd te worden met stappen van 100 mg (1 tablet) tot 600 mg tweemaal daags binnen een periode van hoogstens 14 dagen. Patiënten dienen niet langer dan 3 dagen tweemaal daags 300 mg te krijgen.

Kinderen en adolescenten

De aanbevolen dosering van ritonavir bij kinderen is 350 mg/m² oraal tweemaal daags en dient niet meer te bedragen dan 600 mg tweemaal daags. Ritonavir dient te worden gestart met 250 mg/m² en te worden verhoogd in intervallen van 2 tot 3 dagen met 50 mg/m² tweemaal daags (andere farmaceutische vormen/sterktes kunnen geschikter zijn om aan deze groep toe te dienen).

Voor oudere kinderen kan het mogelijk zijn om de onderhoudsdosering van het poeder voor orale suspensie te vervangen door tabletten.

Doseringsconversie van het poeder voor orale suspensie naar tabletten voor kinderen

Ritonavir wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege het gebrek aan gegevens omtrent de veiligheid en werkzaamheid.

Speciale populaties

Ouderen

Uit farmacokinetische gegevens blijkt dat er geen doseringsaanpassing nodig is voor oudere patiënten

(zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornissen: momenteel zijn er geen specifieke gegevens over deze patiëntenpopulatie en daarom kunnen er geen specifieke doseringen aanbevolen worden. De renale klaring van ritonavir is te verwaarlozen; daarom wordt geen afname van de totale lichaamsklaring verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Omdat ritonavir zich sterk bindt aan eiwitten, is het niet te verwachten dat het in belangrijke mate verwijderd zal worden door hemodialyse of peritoneale dialyse.

Leverfunctiestoornissen: ritonavir wordt voornamelijk door de lever gemetaboliseerd en geëlimineerd. Uit farmacokinetische gegevens blijkt dat er geen aanpassing van de dosering nodig is bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Ritonavir mag niet aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie gegeven worden (zie rubriek 4.3).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Ritonavir bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld.

De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers, raadpleeg dan de Samenvatting van de productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer voor contra-indicaties.

Ritonavir dient niet te worden gegeven als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte.

Uit in vitro en in vivo onderzoek is gebleken dat ritonavir een krachtige remmer is van biotransformaties die tot stand komen via CYP3A en CYP2D6. De volgende geneesmiddelen zijn gecontra-indiceerd voor gebruik met ritonavir en tenzij anders aangegeven is de contra-indicatie gebaseerd op het potentieel van ritonavir om het metabolisme van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel te remmen, wat leidt tot een verhoogde blootstelling aan het gelijktijdig toegediende geneesmiddel en een risico op klinisch significante bijwerkingen.

Het enzym-modulerende effect van ritonavir is mogelijk dosisafhankelijk. Voor sommige producten kunnen de contra-indicaties relevanter zijn als ritonavir gebruikt wordt als antiretroviraal middel dan wanneer het gebruikt wordt als een farmacokinetische versterker (bijv. rifabutine en voriconazol):

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Ritonavir geneest de HIV-1-infectie of AIDS niet. Patiënten die ritonavir of een andere antiretrovirale behandeling krijgen kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-1 infectie blijven ontwikkelen.

Als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker met andere proteaseremmers moeten de volledige details inzake de waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die relevant zijn voor die specifieke proteaseremmer in aanmerking worden genomen en daarom moet de Samenvatting van de productkenmerken voor die specifieke proteaseremmer worden geraadpleegd.

Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel of als farmacokinetische versterker

Patiënten met chronische diarree of malabsorptie: Extra controle wordt aanbevolen als diarree optreedt. De relatief hoge frequentie van diarree tijdens de behandeling met ritonavir kan de absorptie en de werkzaamheid van ritonavir of andere gebruikte geneesmiddelen in gevaar brengen (door afname van de therapietrouw). Ernstig aanhoudend braken en/of diarree in samenhang met ritonavirgebruik zou ook de nierfunctie in gevaar kunnen brengen. Het is aan te raden om de nierfunctie te monitoren bij patiënten met een verminderde nierfunctie.

Hemofilie

Melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en hemartosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met proteaseremmers. Aan een aantal patiënten werd meer Factor VIII gegeven. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken. Een causaal verband wordt vermoed, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd. Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen.

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-

behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Pancreatitis

Pancreatitis moet overwogen worden als er klinische verschijnselen (misselijkheid, overgeven, buikpijn) of abnormale laboratoriumwaarden (zoals verhoogde serumlipase- of amylase-waarden) optreden die op pancreatitis kunnen duiden. Patiënten bij wie zich deze symptomen voordoen, dienen onderzocht te worden en de behandeling met ritonavir dient te worden beëindigd wanneer de diagnose pancreatitis wordt gesteld (zie rubriek 4.8).

Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom

Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jiroveci pneumonie. Alle symptomen van een ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.

Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn gerapporteerd in de context van een immuunreconstitutie. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen.

Leverziekte

Ritonavir dient niet te worden gegeven aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte ( zie rubriek 4.2). Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met een antiretrovirale combinatietherapie lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen. Bij gelijktijdig toedienen van antiretrovirale therapie voor hepatitis B of C, zie de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.

Patiënten met een al bestaande leverfunctiestoornis waaronder actieve chronische hepatitis hebben een verhoogd aantal leverfunctieafwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten onder toezicht gehouden worden volgens de normale praktijk. Als er bewijs is van verslechtering van de leverziekte bij zulke patiënten, moet onderbreking of beëindiging van de behandeling worden overwogen.

Nierziekte

Omdat de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, wordt geen daling van de totale lichaamsklaring verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie ook rubriek 4.2.)

Bij klinisch gebruik van tenofovir disoproxilfumaraat (TDF) zijn nierfalen, verslechtering van de nierfunctie, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder het syndroom van Fanconi) gemeld (zie rubriek 4.8).

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose gemeld bij patiënten met gevorderde HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen als hun gewrichten pijnlijk of stijf worden of als zij moeite krijgen met bewegen.

PR-intervalverlenging

Van ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassenen een bescheiden asymptomatische verlenging van het PR interval veroorzaakt. Er zijn zeldzame meldingen van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met onderliggende structurele hartproblemen en al bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiënten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir), wanneer zij ritonavir kregen. Ritonavir dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten (zie rubriek 5.1).

Interacties met andere geneesmiddelen

Ritonavir gedoseerd als een antiretroviraal middel

De volgende waarschuwingen en voorzorgen moeten in acht worden genomen wanneer ritonavir als antiretroviraal middel wordt gebruikt. Wanneer ritonavir wordt gebruikt als farmacokinetische versterker op het niveau van 100 mg en 200 mg kan niet worden aangenomen dat de volgende waarschuwingen en voorzorgen ook van toepassing zullen zijn. Wanneer ritonavir wordt gebruikt als farmacokinetische versterker, moet er rekening gehouden worden met de volledige gegevens inzake de waarschuwingen en voorzorgen die relevant zijn voor die specifieke proteaseremmer en daarom moet rubriek 4.4 van de Samenvatting van de productkenmerken voor die specifieke proteaseremmer worden geraadpleegd om te bepalen of de onderstaande informatie van toepassing is.

PDE-5-remmers

Speciale voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil voor de behandeling van erectiele disfunctie aan patiënten die ritonavir gebruiken. Gelijktijdige toediening van ritonavir met deze geneesmiddelen zal naar verwachting hun concentraties aanzienlijk verhogen en kan leiden tot met het gebruik samenhangende bijwerkingen zoals hypotensie en langdurige erectie (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van avanafil of vardenafil met ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Gelijktijdig gebruik van sildenafil met ritonavir is gecontra-indiceerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.3).

HMG-CoA reductaseremmers

De HMG-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn in hoge mate afhankelijk van CYP3A voor het metabolisme en daarom wordt gelijktijdig gebruik van ritonavir met simvastatine of lovastatine niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op myopathie waaronder rhabdomyolyse. Voorzichtigheid is ook geboden en dosisverlaging moet worden overwogen als ritonavir gelijktijdig wordt gebruikt met atorvastatine, dat in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A. Hoewel rosuvastatine-eliminatie niet afhankelijk is van CYP3A, is een verhoogde blootstelling aan rosuvastatine gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik met ritonavir. Het mechanisme van deze interactie is niet duidelijk, maar kan het resultaat zijn van remming van een transporteiwit. Bij gebruik met ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als een antiretroviraal middel, dient de laagste dosis atorvastatine of rosuvastatine te worden gegeven. Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A en interacties met ritonavir worden niet verwacht. Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geïndiceerd is, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Colchicine

Levensbedreigende en dodelijke geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die behandeld waren met colchicine en sterke CYP3A-remmers zoals ritonavir (zie rubriek 4.3 en 4.5).

Digoxine

Speciale voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het voorschrijven van ritonavir aan patiënten die digoxine gebruiken omdat verwacht wordt dat gelijktijdige toediening van ritonavir met digoxine de digoxinespiegels verhoogt. De verhoogde digoxinespiegels kunnen in de loop van de tijd dalen (zie rubriek 4.5).

Bij patiënten die al digoxine gebruiken wanneer met het gebruik van ritonavir wordt begonnen moet de dosis digoxine worden verminderd tot de helft van de normale dosering van de patiënt en moet de patiënt nauwgezetter gevolgd worden dan gebruikelijk gedurende een aantal weken na het initiëren van de gelijktijdige toediening van ritonavir en digoxine.

Bij patiënten die al ritonavir gebruiken wanneer met het gebruik van digoxine wordt begonnen, moet de digoxine geleidelijker worden gestart dan gebruikelijk. De digoxinespiegels moeten intensiever worden gemonitord dan gebruikelijk gedurende deze periode, waarbij doseringsaanpassingen worden gedaan als dat nodig is, op basis van klinische en elektrocardiografische bevindingen en bevindingen inzake de digoxinespiegel.

Ethinylestradiol

Barrière of andere niet-hormonale anticonceptiemethoden moeten worden overwogen wanneer ritonavir in therapeutische of lage doseringen wordt toegediend, omdat het waarschijnlijk is dat ritonavir het effect vermindert en het uteriene bloedingsprofiel verandert wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met estradiol bevattende anticonceptiva.

Glucocorticoïden

Gelijktijdig gebruik van ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële profijt van de behandeling opweegt tegen het risico op effecten van systemische corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en adrenale suppressie (zie rubriek 4.5).

Trazodon

Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van ritonavir aan patiënten die trazodon gebruiken. Trazodon is een CYP3A4 substraat en gelijktijdige toediening van ritonavir zal naar verwachting de trazodonspiegels verhogen. De bijwerkingen misselijkheid, duizeligheid, hypotensie en syncope zijn waargenomen bij interactie-onderzoek met een enkele dosis bij gezonde vrijwilligers (zie rubriek 4.5).

Rivaroxaban

Het wordt niet aanbevolen ritonavir te gebruiken bij patiënten die behandeld worden met rivaroxaban, omdat dit het risico op bloeding kan verhogen (zie rubriek 4.5).

Riociguat

Gelijktijdig gebruik van ritonavir wordt niet aanbevolen als gevolg van een potentiële toename in riociguatblootstelling (zie rubriek 4.5).

Vorapaxar

Gelijktijdig gebruik van ritonavir wordt niet aanbevolen als gevolg van een potentiële toename in vorapaxarblootstelling (zie rubriek 4.5).

Bedaquiline

Sterke CYP3A4-remmers zoals proteaseremmers kunnen de blootstelling aan bedaquiline verhogen waardoor het risico op bedaquilinegerelateerde bijwerkingen mogelijk kan toenemen. Om die reden dient de combinatie van bedaquiline met ritonavir vermeden te worden. Als het voordeel echter opweegt tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van bedaquiline met ritonavir met voorzichtigheid te gebeuren. Frequentere ECG-monitoring en controle van de transaminasewaarden worden aanbevolen (zie rubriek 4.5 en raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van bedaquiline).

Delamanid

Co-administratie van delamanid met een sterke CYP3A-remmer (ritonavir) kan de blootstelling aan de delamanid metaboliet, welke geassocieerd wordt met QTc-verlenging, verhogen. Als co-administratie van delamanid met lopinavir/ritonavir noodzakelijk wordt geacht, dan wordt daarom zeer regelmatige ECG-monitoring aanbevolen gedurende de volledige behandelperiode met delamanid (zie rubriek 4.5 en zie de Samenvatting van de Productkenmerken van delamanid).

Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker

De interactieprofielen van HIV-proteaseremmers, gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir, zijn afhankelijk van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.

Zie voor een beschrijving van de mechanismen en potentiële mechanismen die bijdragen aan het interactieprofiel van de proteaseremmers rubriek 4.5. Bestudeer ook de Samenvatting van de productkenmerken voor de specifieke versterkte proteaseremmer.

Saquinavir

Doses ritonavir die hoger zijn dan 100 mg tweemaal daags mogen niet worden gebruikt. Hogere doses ritonavir blijken gepaard te gaan met een verhoogde incidentie van bijwerkingen. Gelijktijdige toediening van saquinavir en ritonavir heeft geleid tot ernstige bijwerkingen, voornamelijk diabetische ketoacidose en leveraandoeningen, met name bij patiënten met al bestaande leverziekte.

Saquinavir/ritonavir dient niet in combinatie met rifampicine te worden gegeven, vanwege het risico op ernstige levertoxiciteit (zich openbarend als verhoogde levertransaminase) wanneer de drie geneesmiddelen samen worden gegeven (zie rubriek 4.5).

Tipranavir

Gelijktijdige toediening van tipranavirmet 200 mg ritonavir is geassocieerd met meldingen van klinische hepatitis en leverdecompensatie, waaronder een aantal sterfgevallen. Extra oplettendheid is geboden bij patiënten met chronische hepatitis B of hepatitis C co-infectie, omdat deze patiënten een verhoogd risico hebben op hepatotoxiciteit.

Doses ritonavir die lager zijn dan tweemaal daags 200 mg mogen niet worden gebruikt, omdat deze het werkzaamheidsprofiel van de combinatie zouden kunnen veranderen.

Fosamprenavir

Gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir in doseringen hoger dan tweemaal daags 100 mg is niet klinisch beoordeeld. Het gebruik van hogere doseringen ritonavir zou het veiligheidsprofiel van de combinatie kunnen veranderen en wordt daarom niet aanbevolen.

Atazanavir

Gelijktijdige toediening van atazanavir met ritonavir in doseringen hoger dan eenmaal daags 100 mg is niet klinisch beoordeeld. Het gebruik van hogere doseringen ritonavir zou het veiligheidsprofiel van atazanavir kunnen veranderen (cardiale effecten, hyperbilirubinemie) en wordt daarom niet aanbevolen. Alleen als atazanavir met ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz, kan een dosisverhoging van ritonavir naar 200 mg eenmaal daags worden overwogen. In dit geval wordt nauwkeurig toezicht dringend aanbevolen. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van atazanavir voor verdere informatie.

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel

Ritonavir heeft een hoge affiniteit voor verscheidene isovormen van cytochroom P450 (CYP) en remt mogelijk oxidatie met de volgende rangorde: CYP3A4>CYP2D6. Gelijktijdig gebruik van ritonavir en geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A kan resulteren in een verhoogde plasmaconcentratie van het andere geneesmiddel, wat het therapeutische effect en de bijwerkingen van dit geneesmiddel zou kunnen versterken of verlengen. Voor bepaalde geneesmiddelen (bijv. alprazolam) kunnen de remmende effecten van ritonavir op CYP3A4 in de loop van de tijd afnemen. Ritonavir heeft ook een hoge affiniteit voor P-glycoproteïne en kan deze transporter remmen. Het remmende effect van ritonavir (met of zonder andere proteaseremmers) op de P-gp activiteit kan in de loop van de tijd afnemen (bijv. digoxine en fexofenadine – zie onderstaande tabel “De effecten van ritonavir op niet-antiretrovirale geneesmiddelen”). Ritonavir kan de glucuronidatie en oxidatie door CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 induceren, waardoor de biotransformatie van sommige geneesmiddelen die door deze pathways worden gemetaboliseerd wordt verhoogd, wat weer kan resulteren in een verminderde systemische blootstelling aan zulke geneesmiddelen, wat het therapeutische effect kan verminderen of verkorten.

Belangrijke informatie inzake geneesmiddelinteracties wanneer ritonavir gebruikt wordt als een farmacokinetische versterker is ook opgenomen in de Samenvatting van de productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.

Geneesmiddelen die de ritonavirconcentraties beïnvloeden

Door gelijktijdig gebruik met kruidenpreparaten die Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, kan de serumconcentratie van ritonavir afnemen. Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen door het Sint-Janskruid. Kruidenpreparaten met Sint-Janskruid mogen daarom niet met ritonavir worden gecombineerd. Als een patiënt al Sint-Janskruid gebruikt, moet het gebruik van sint-janskruid worden gestaakt en de virusconcentratie zo mogelijk worden gecontroleerd. Bij beëindiging van Sint-Janskruid kan de ritonavirspiegel stijgen. Mogelijk moet de dosis ritonavir worden aangepast. Het inducerende effect van Sint-Janskruid kan tot ten minste 2 weken na beëindiging ervan aanhouden (zie rubriek 4.3).

De serumconcentraties van ritonavir kunnen beïnvloed worden door bepaalde gelijktijdig toegediende geneesmiddelen (bijv. delavirdine, efavirenz, fenytoïne en rifampicine). Deze interacties worden aangegeven in de onderstaande geneesmiddelinteractietabellen.

Geneesmiddelen die beïnvloed worden door het gebruik van ritonavir

Interacties tussen ritonavir en proteaseremmers, antiretrovirale middelen anders dan proteaseremmers en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen zijn aangegeven in de onderstaande tabellen. Deze lijst is niet bedoeld als allesomvattend of volledig. Raadpleeg de specifieke samenvatting van de productkenmerken.

Geneesmiddelinteracties – Ritonavir met proteaseremmers

Cardiale en neurologische voorvallen zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van ritonavir met disopyramide, mexiletine of nefazodon. De mogelijkheid van een geneesmiddelinteractie kan niet worden uitgesloten.

Naast de bovengenoemde interacties dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van toegenomen toxische en therapeutische effecten als gevolg van verdringing uit de eiwitbinding van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, aangezien ritonavir in sterke mate gebonden is aan eiwitten.

Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker

Belangrijke informatie met betrekking tot geneesmiddelinteracties bij gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker wordt ook beschreven in de Samenvatting van de productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.

Protonpompremmers en H2-receptorantagonisten: protonpompremmers en H2-receptorantagonisten (bijv. omeprazol of ranitidine) kunnen de concentraties van gelijktijdig gebruikte proteaseremmers verminderen. Voor specifieke informatie betreffende de invloed van gelijktijdig gebruik van maagzuurremmende middelen wordt verwezen naar de Samenvatting van de productkenmerken van de gelijktijdig gebruikte proteaseremmer. Uit interactie-onderzoeken met door ritonavir versterkte proteaseremmers (lopinavir/ritonavir, atazanavir) blijkt dat gelijktijdig gebruik van omeprazol of raninidine het effect van ritonavir als farmacokinetische versterker niet significant beïnvloedt, ondanks een kleine verandering in de blootstelling (ongeveer 6 - 18%).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Een groot aantal (6100 levengeborenen) zwangere vrouwen is blootgesteld aan ritonavir tijdens de zwangerschap, waarbij 2800 levengeborenen werden blootgesteld gedurende het eerste trimester.

Deze gegevens hebben voornamelijk betrekking op blootstellingen waarbij ritonavir als onderdeel van combinatietherapie werd gebruikt en niet in therapeutische doseringen, maar in lagere doseringen als farmacokinetische versterker voor andere proteaseremmers. Deze gegevens geven geen aanwijzingen voor een toename in de frequentie van aangeboren afwijkingen in vergelijking met waargenomen frequenties in bewakingssystemen voor aangeboren afwijkingen voor de hele populatie. Uit diergegevens is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3). Ritonavir Accord kan tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer dit klinisch nodig.

Ritonavir heeft een ongunstige interactie met orale anticonceptiva (OAC's). Daarom dient gedurende de behandeling een andere effectieve en veilige anticonceptiemethode te worden gebruikt.

Borstvoeding

Beperkte gepubliceerde gegevens geven aan dat ritonavir in de moedermelk aanwezig is.

Er is geen informatie over het effect van ritonavir op de zuigeling die borstvoeding krijgt en de effecten van het geneesmiddel op de melkproductie. Vanwege de mogelijkheid voor (1) HIV-overdracht (bij HIV-negatieve zuigelingen), (2) het ontwikkelen van virale resistentie (bij HIV-positieve zuigelingen) en (3) ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, dienen vrouwen met HIV geen borstvoeding te geven aan hun kinderen om transmissie van HIV te voorkomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van ritonavir op de vruchtbaarheid bij de mens. Dierproeven wijzen niet op schadelijke effecten van ritonavir op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Duizeligheid is een bekend ongewenst effect waarmee men rekening moet houden bij het autorijden of het bedienen van machines..

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker

Bijwerkingen bij het gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker zijn afhankelijk van de specifieke proteaseremmer die gelijktijdig wordt toegediend. Meer informatie over bijwerkingen vindt u in de Samenvatting van de productkenmerken van de specifieke gelijktijdig toegediende proteaseremmer.

Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel

Bijwerkingen uit klinisch onderzoek en postmarketing ervaring bij volwassen patiënten

De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten die ritonavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen kregen, waren maagdarmstelselaandoeningen (waaronder diarree, misselijkheid, braken, buikpijn (boven en onder)), neurologische stoornissen (waaronder paresthesie en orale paresthesie) en moeheid/asthenie.

Getabelleerde lijst van bijwerkingen

De volgende bijwerkingen van matige tot ernstige intensiteit die mogelijk of waarschijnlijk verband houden met ritonavir, zijn gemeld. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 en < 1/10);

soms (≥ 1/1000 en < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 en < 1/1.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Voorvallen met als frequentie niet bekend werden geconstateerd bij postmarketing surveillance.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Verhoging van levertransaminasen tot meer dan vijf maal de bovengrens van de normaalwaarden, klinische hepatitis en geelzucht zijn voorgekomen bij patiënten die met ritonavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen werden behandeld.

Metabole parameters

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Bij met HIV-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn ook gerapporteerd. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen (zie rubriek 4.4).

Pancreatitis is waargenomen bij patiënten die met ritonavir worden behandeld, waaronder degenen die hypertriglyceridemie ontwikkelen. In sommige gevallen is dit fataal gebleken.

Patiënten in een gevorderd stadium van HIV-ziekte lopen mogelijk risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis (zie rubriek 4.4).

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Het veiligheidsprofiel van Ritonavir bij kinderen van 2 jaar en ouder is vergelijkbaar met dat van volwassenen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Symptomen

Ervaringen bij mensen met acute overdosering met ritonavir zijn beperkt. Bij klinische onderzoeken werd paresthesie geconstateerd bij één patiënt die gedurende twee dagen 1500 mg/dag ritonavir innam. De klachten verdwenen na een verlaging van de dosering. Een geval van nierfalen met eosinofilie is gerapporteerd.

De symptomen van toxiciteit die bij dieren (muizen en ratten) waargenomen werden, waren onder andere een verminderde activiteit, ataxie, dyspnoe en tremoren.

Behandeling

Er is geen specifiek antidotum voor een overdosering met ritonavir. De behandeling van een overdosering met ritonavir moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het monitoren van de vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiënt. Gezien het oplosbaarheidspatroon en de mogelijkheid van transintestinale eliminatie, zouden maagspoeling en toediening van geactiveerd houtskool deel kunnen uitmaken van de behandeling van een overdosering. Doordat ritonavir op grote schaal gemetaboliseerd wordt door de lever en sterk gebonden wordt aan eiwitten, is het niet te verwachten dat dialyse in belangrijke mate zal bijdragen aan de verwijdering van het geneesmiddel.

5 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep: Antiviraal middel voor systemisch gebruik, proteaseremmers. ATC code: J05AE03

Ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker

Farmacokinetische versterking door ritonavir is gebaseerd op de activiteit van ritonavir als krachtige remmer van CYP3A-gemedieerd metabolisme. De mate van versterking hangt af van de stofwisselingsroute van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer en de impact van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer op het metabolisme van ritonavir. De maximale remming van het metabolisme van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer wordt in het algemeen bereikt met een dosering van ritonavir van 100 mg daags tot 200 mg tweemaal daags en is afhankelijk van de proteaseremmer die gelijktijdig wordt toegediend. Zie rubriek 4.5 en de Samenvatting van de productkenmerken van de betreffende gelijktijdig toegediende proteaseremmer voor meer informatie over het effect van ritonavir op het metabolisme van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer.

Ritonavir gedoseerd als antiretroviraal middel

Ritonavir is een oraal werkzame peptidomimetische remmer van de HIV-1 en HIV-2 aspartylproteasen. De remming van HIV-protease zorgt ervoor dat het enzym niet meer in staat is de gag-pol-polyproteïneprecursor te verwerken, wat leidt tot de productie van HIV-deeltjes met een onrijpe morfologie, die geen nieuwe serie infecties teweeg kunnen brengen. Ritonavir heeft een selectieve affiniteit voor HIV-protease en heeft een geringe remmende werking op humane aspartylproteasen.

Ritonavir was de eerste proteaseremmer (goedgekeurd in 1996) waarvan de werkzaamheid werd aangetoond in een onderzoek met klinische eindpunten. Vanwege de metabolisme remmende eigenschappen van ritonavir is het gebruik als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers echter het meest gangbaar in de klinische praktijk (zie rubriek 4.2).

Effecten op het elektrocardiogram

Het QTcF interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 45 gezonde vrijwilligers, met 10 metingen over 12 uur op dag 3. Het maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95% betrouwbaarheidsinterval) verschil in QTcF t.o.v. placebo was 5,5 (7,6) voor 400 mg ritonavir tweemaal daags. De blootstelling aan ritonavir op dag 3 was ongeveer 1,5 keer hoger dan de blootstelling, die werd waargenomen met 600 mg tweemaal daags in de steady state. Geen van de proefpersonen vertoonde een verhoging van de QTcF van ≥ 60 ms t.o.v. de uitgangswaarde of een QTcF interval dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 ms overschreed.

Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die ritonavir kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR-interval t.o.v. de uitgangswaarde varieerden van 11,0 tot 24,0 ms in de 12 uur na toediening. Het maximale PR-interval was 252 ms en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).

Resistentie

Ritonavir-resistente isolaten van HIV-1 zijn in vitro geselecteerd en geïsoleerd bij patiënten die zijn behandeld met therapeutische doses van ritonavir.

Vermindering van de antiretrovirale activiteit van ritonavir is voornamelijk geassocieerd met de proteasemutaties V82A/F/T/S en I84V. Ophoping van andere mutaties in het protease-gen (waaronder op posities 20, 33, 36, 46, 54, 71 en 90) kan ook bijdragen aan de ritonavir-resistentie. In het algemeen geldt dat wanneer de mutaties die geassocieerd zijn met ritonavirresistentie zich ophopen, de gevoeligheid voor het selecteren van andere proteaseremmers kan afnemen vanwege kruisresistentie. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van de andere proteaseremmers of de officiële voortdurend bijgewerkte updates voor specifieke informatie met betrekking tot proteasemutaties die geassocieerd zijn met een verminderde respons op deze middelen.

Klinische farmacodynamische gegevens

De werking van ritonavir (alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers van ziekteactiviteit, zoals het aantal CD4-cellen en viraal RNA, is onderzocht in meerdere onderzoeken waarbij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten betrokken waren. De volgende onderzoeken zijn het meest van belang.

Gebruik bij volwassenen

Uit een vergelijkend onderzoek, voltooid in 1996, met ritonavir als toegevoegde therapie bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die eerder intensief met nucleoside analogen waren behandeld en een baseline CD4-celtelling ≤ 100 cellen/μl hadden, bleek een afname van de sterfte en de AIDS defining events. De gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde gezien over 16 weken voor HIV RNA-waarden was -0,79 log10 (maximale gemiddelde afname: 1,29 log10) in de ritonavir-groep, tegenover -0,01 log10 in de controlegroep. De nucleosiden die het meest in dit onderzoek gebruikt zijn waren zidovudine, stavudine, didanosine en zalcitabine.

In een onderzoek, voltooid in 1996, bij patiënten met HIV-1 infectie in een minder vergevorderd stadium (met een CD4 van 200-500 cellen/μl) die niet eerder behandeld waren met een antiretroviraal middel, resulteerde het gebruik van ritonavir alleen of in combinatie met zidovudine in een afname van de viral load in bloedplasma en een verhoogde CD4-telling. De gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde over 48 weken voor de HIV RNA-waarden was -0,88 log10 in de ritonavir-groep, tegenover -0,66 log10 bij de ritonavir+zidovudine-groep en -0,42 log10 bij de zidovudine-groep.

Voortzetting van de therapie met ritonavir dient te worden geëvalueerd op geleide van de viral load, vanwege de kans op het ontstaan van resistentie zoals beschreven in rubriek 4.1.

Gebruik bij kinderen

Bij een open onderzoek, voltooid in 1998, bij HIV-geïnfecteerde, klinisch stabiele kinderen was er een significant verschil (p = 0,03) in aantoonbare RNA spiegels ten gunste van drievoudige therapie (ritonavir, zidovudine en lamivudine) na een behandeling van 48 weken.

Bij een onderzoek dat werd voltooid in 2003, kregen 50 met HIV-1 geïnfecteerde, proteaseremmer- en lamivudine-naïeve kinderen met een leeftijd tussen 4 weken en 2 jaar, ritonavir 350 of 450 mg/m² elke 12 uur samen met zidovudine 160 mg/m2 elke 8 uur en lamivudine 4 mg/kg elke 12 uur. In intent-to-treat-analyses, bereikten 72% en 36% van de patiënten een reductie van plasma HIV-1 RNA van ≤ 400 kopieën/ml in respectievelijk week 16 en 104. De respons was vergelijkbaar voor beide doseringsregimes en voor het gehele leeftijdsbereik.

Bij een onderzoek dat werd voltooid in 2000, kregen 76 met HIV-1 geïnfecteerde kinderen met een leeftijd tussen 6 maanden en 12 jaar, die proteaseremmer- en lamivudine- en/of stavudine-naïef waren, elke 12 uur 350 of 450 mg/m2 ritonavir tegelijk toegediend met lamivudine en stavudine. In intent-to-treat-analyses, bereikten respectievelijk 50% en 57% van de patiënten in de 350 en 450 mg/m2 groepen een reductie van plasma HIV-1 RNA tot ≤ 400 kopieën/ml in week 48.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Er bestaat geen parenterale formulering van ritonavir. Daarom zijn de mate van absorptie en de absolute biologische beschikbaarheid niet vastgesteld. De farmacokinetiek van ritonavir tijdens een therapie met meervoudige doses is onderzocht bij niet-nuchtere HIV-positieve volwassen vrijwilligers. Bij meervoudige dosering is de accumulatie van ritonavir iets minder dan voorspeld op basis van één enkele dosis ten gevolge van een tijd- en dosisgerelateerde toename van de schijnbare klaring (Cl/F). De dalconcentraties van ritonavir nemen af met het verstrijken van de tijd, mogelijk vanwege enzyminductie, maar bleken zich na twee weken te stabiliseren. De tijd tot de maximale concentratie (Tmax) bleef constant op ongeveer 4 uur, bij een stijgende dosis. De nierklaring was gemiddeld minder dan 0,1 l/h en bleef relatief constant in het hele doseringsbereik.

In onderstaande tabel worden de farmacokinetische parameters die zijn waargenomen bij verschillende doseringsschema’s met alleen ritonavir

weergegeven. Plasmaconcentraties van ritonavir na toediening van een enkele 100 mg tablet zijn gelijk aan die bij 100 mg zachte gelatinecapsule in niet-nuchtere staat.

¹De waarden worden als geometrische gemiddelden weergegeven. Opmerking: ritonavir werd na de maaltijd toegediend bij alle doseringsschema’s.

De effecten van voedsel op de orale absorptie

Voedsel verlaagt de biologische beschikbaarheid van de ritonavir filmomhulde tabletten licht. Toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg ritonavir filmomhulde tabletten met een matig vette maaltijd (857 kcal, 31% calorieën uit vet) of een erg vette maaltijd (907 kcal, 52% calorieën uit vet) ging gepaard met een geringe verlaging van 20-23% van de ritonavir AUC en Cmax

Distributie

Het schijnbare verdelingsvolume (VB/F) van ritonavir is ongeveer 20-40 liter na één enkele dosis van 600 mg. De eiwitbinding van ritonavir in menselijk plasma is ongeveer 98-99% en is constant over de concentratiebereik van 1,0 - 100 μg/ml. Ritonavir bindt zowel aan menselijk alfa 1-zuur-glycoproteïne (AAG) als aan humaan serumalbumine (HSA) met een vergelijkbare affiniteit.

Weefselverdelingsonderzoek met 14C-gemerkt ritonavir bij ratten toonde aan dat de lever, de bijnieren, de pancreas, de nieren en de schildklier de hoogste ritonavir-concentraties hebben. De verhouding weefsel/plasma van ongeveer 1 die gemeten is in lymfeklieren van ratten wijst erop dat ritonavir zich over het lymfatisch weefsel verdeelt. De penetratie van ritonavir in de hersenen is minimaal.

Biotransformatie

Ritonavir blijkt uitgebreid gemetaboliseerd te worden door het cytochroom P450-systeem in de lever, hoofdzakelijk door de CYP3A-isozymfamilie en in mindere mate door CYP2D6. Onderzoek bij dieren en in vitro experimenten met menselijke levermicrosomen wezen erop dat ritonavir hoofdzakelijk een oxidatief metabolisme onderging. Vier ritonavir-metabolieten zijn geïdentificeerd bij mensen. De isopropylthiazol-oxidatiemetaboliet (M-2) is de hoofdmetaboliet en heeft een antivirale activiteit die vergelijkbaar is met die van de moederverbinding. De AUC van de M-2-metaboliet was echter ongeveer 3% van de AUC van de moederverbinding.

Lage doses ritonavir bleken sterke effecten te hebben op de farmacokinetiek van andere proteaseremmers (en andere producten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden) en andere proteaseremmers kunnen de farmacokinetiek van ritonavir beïnvloeden (zie rubriek 4.5).

Eliminatie

Onderzoek bij mensen met radioactief gemerkt ritonavir toonde aan dat de uitscheiding van ritonavir hoofdzakelijk via het hepatobiliaire systeem plaatsvindt; ongeveer 86% van de radioactieve stof werd teruggevonden in de feces, waarvan naar verwachting een gedeelte niet-opgenomen ritonavir is. In deze onderzoeken bleek uitscheiding via de nieren geen belangrijke uitscheidingsroute te zijn. Dit kwam overeen met de waarnemingen bij dierproeven.

Speciale populaties

Er zijn geen klinisch significante verschillen in AUC of Cmax opgemerkt tussen mannen en vrouwen. De farmacokinetische parameters van ritonavir hingen niet statistisch significant samen met lichaamsgewicht of magere lichaamsmassa. Ritonavir plasmablootstellingen bij patiënten van 50-70 jaar oud bij gebruik van een 100 mg dosis in combinatie met lopinavir of hogere doses in afwezigheid van andere proteaseremmers zijn vergelijkbaar met de blootstellingen die zijn geobserveerd bij jongere volwassenen.

Patiënten met een leverfunctiestoornis

Na meervoudige toediening van ritonavir aan gezonde vrijwilligers (tweemaal daags 500 mg) en patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh Graad A en B, tweemaal daags 400 mg) was de blootstelling aan ritonavir na normalisering van de dosis niet significant verschillend tussen de twee groepen.

Patiënten met een nierfunctiestoornis

De farmacokinetische eigenschappen van ritonavir zijn niet onderzocht bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Omdat echter de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, worden geen veranderingen in de totale lichaamsklaring verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetische parameters in steady state zijn geëvalueerd bij met HIV geïnfecteerde kinderen ouder dan 2 jaar die doses kregen toegediend van 250 mg/m² tweemaal daags tot 400 mg/m² tweemaal daags. De ritonavirconcentraties verkregen na 350 tot 400 mg/m² tweemaal daags bij kinderen waren vergelijkbaar met verkregen concentraties bij volwassenen die 600 mg (ongeveer 330 mg/m²) tweemaal daags kregen toegediend. Over de doseringsgroepen was de orale klaring (Cl/F/m2) van ritonavir circa 1,5 tot 1,7 maal sneller bij kinderen ouder dan 2 jaar dan bij volwassen proefpersonen.

De farmacokinetische parameters van ritonavir in steady state zijn beoordeeld bij met HIV geïnfecteerde kinderen jonger dan 2 jaar die doses kregen die varieerden van 350 tot 450 mg/m2 tweemaal daags. De ritonavirconcentraties in dit onderzoek waren uiterst variabel en iets lager dan die verkregen bij volwassenen die 600 mg (circa 330 mg/m2) tweemaal daags kregen. Over de doseringsgroepen nam de orale klaring van ritonavir (Cl/F/m2) af met de leeftijd, met mediane waarden van 9,0 l/h/m2 bij kinderen jonger dan 3 maanden, 7,8 l/h/m2 bij kinderen tussen de 3 en 6 maanden en 4,4 l/h/m2 bij kinderen tussen de 6 en 24 maanden.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doseringen bij dieren is vastgesteld dat de belangrijkste doelorganen de lever, de retina, de schildklier en de nieren zijn. De leverafwijkingen betroffen hepatocellulaire, biliaire en fagocytaire elementen en gingen gepaard met een stijging van de leverenzymen. Hyperplasie van het pigmentepitheel van de retina (RPE) en retinadegeneratie zijn waargenomen in alle knaagdierstudies die zijn uitgevoerd met ritonavir, maar niet bij honden. Ultrastructureel bewijs suggereert dat deze retina-afwijkingen een gevolg kunnen zijn van fosfolipidose. Klinische onderzoeken hebben echter geen bewijs opgeleverd voor door het geneesmiddel veroorzaakte oogafwijkingen bij mensen. Alle schildklierafwijkingen waren na het staken van de toediening van ritonavir reversibel. Klinisch onderzoek bij mensen heeft geen klinisch belangrijke veranderingen in de schildklierfunctietesten aan het licht gebracht. Nierafwijkingen, waaronder degeneratie van de tubuli, chronische ontstekingen en proteïnurie, zijn waargenomen bij ratten en zijn waarschijnlijk toe te schrijven aan een soort-specifieke spontane ziekte. Bovendien werden bij klinisch onderzoek geen klinisch belangrijke nierafwijkingen waargenomen

Bij ratten waargenomen toxische effecten op de ontwikkeling (embryosterfte, verminderd gewicht van de foetussen, vertraagde botvorming en viscerale veranderingen, waaronder vertraagde testikelindaling) traden voornamelijk op bij een voor het moederdier toxische dosering. Toxische effecten op de ontwikkeling van konijnen (embryosterfte, kleinere worpen en een verminderd gewicht van de foetussen) traden op bij een voor het moederdier toxische dosis.

Ritonavir is noch mutageen, noch clastogeen gebleken in een serie van in vitro en in vivo proeven, waaronder de Ames bacteriële reverse mutatieproef waarbij gebruik wordt gemaakt van S. typhimurium en Escherichia coli, de muis-lymfoomproef, de muis-micronucleusproef en chromosoomafwijkingsproeven in menselijke lymfocyten.

Uit langetermijnonderzoeken naar carcinogeniteit van ritonavir bij muizen en ratten is gebleken dat ritonavir mogelijk tumorverwekkend is bij deze dieren, maar dit wordt niet relevant geacht voor mensen.

6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tablet:

Copovidon

Sorbitanlauraat (E493)

Colloïdaal siliciumdioxide, anhydraat (E551)

Calciumwaterstoffosfaat , anhydraat

Natriumstearylfumaraat

Filmomhulling:

Hypromellose (E464)

Titaandioxide (E171)

Macrogol

Hydroxypropylcellulose (E463)

Talk (E553b)

Colloïdaal siliciumdioxide, anhydraat (E551)

Polysorbaat 80 (E433)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

Blisterverpakking: 24 maanden

Fles: 3 jaar.

Na opening van de fles: 120 dagen

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25 °C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Ritonavir tabletten zijn verpakt in witte flessen van hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) afgesloten met polyethyleen doppen en Alu-Alu blisterverpakking.

Verpakkingsgrootten:

HDPE fles: 30, 90 en 120 tabletten.

Kruis geperforeerde blisterverpakking voor eenheidsdosis: 30x1, 90x1 en 120x1 tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Accord Healthcare B.V.,

Winthontlaan 200,

3526 KV Utrecht,

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 115126

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 oktober 2016

Datum van laatste verlenging: 08 oktober 2020

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.3 en 4.5: 18 januari 2025