Reyataz – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

REYATAZ 200 mg harde capsules

REYATAZ 300 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

REYATAZ 200 mg harde capsules

Elke capsule bevat 200 mg atazanavir (als sulfaat).

Hulpstof met bekend effect: 109,57 mg lactose per capsule.

REYATAZ 300 mg harde capsules

Elke capsule bevat 300 mg atazanavir (als sulfaat).

Hulpstof met bekend effect: 164,36 mg lactose per capsule.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

REYATAZ 200 mg harde capsules

Ondoorzichtig blauwe capsule bedrukt met witte inkt, met “BMS 200 mg” op de ene helft en “3631” op de andere helft.

REYATAZ 300 mg harde capsules

Ondoorzichtig rode en blauwe capsule bedrukt met witte inkt, met “BMS 300 mg” op de ene helft en “3622” op de andere helft.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

REYATAZ capsules, gelijktijdig toegediend met lage doseringen ritonavir, zijn geïndiceerd voor gebruik bij hiv-1 geïnfecteerde volwassenen en pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 jaar en ouder in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.2).

Gebaseerd op de beschikbare virologische en klinische gegevens van volwassen patiënten is er geen voordeel te verwachten bij patiënten met stammen die resistent zijn tegen meerdere proteaseremmers (≥ 4 PI-mutaties).

De keuze voor REYATAZ bij voorbehandelde volwassen en pediatrische patiënten dient gebaseerd te zijn op individuele virale resistentietests en de behandelingshistorie van de patiënt (zie rubriek 4.4 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden ingesteld door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv-infecties.

Dosering

Volwassenen

De aanbevolen dosering van REYATAZ capsules is 300 mg éénmaal daags samen met éénmaal daags 100 mg ritonavir en voedsel. Ritonavir wordt gebruikt als versterker ("booster") van de atazanavir farmacokinetiek (zie rubriek 4.5 en 5.1). (Zie ook rubriek 4.4 Stoppen van ritonavir alleen onder beperkende voorwaarden).

Pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 jaar tot jonger dan 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kg)

De dosering van atazanavir capsules bij pediatrische patiënten is gebaseerd op lichaamsgewicht zoals weergegeven in Tabel 1 en dient de aanbevolen dosering bij volwassenen niet te overschrijden. REYATAZ capsules dienen met ritonavir te worden gebruikt en moeten met voedsel worden ingenomen.

Tabel 1: Dosering bij pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 jaar tot jonger dan

18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kg) voor REYATAZ capsules met ritonavir

Lichaamsgewicht (kg) REYATAZ eenmaaldaagse dosis ritonavir eenmaaldaagse dosis^a

15 tot minder dan 35 200 mg 100 mg ten minste 35 300 mg 100 mg ^a Ritonavir capsules, tabletten of orale oplossing.

Pediatrische patiënten (ten minste 3 maanden oud en met een lichaamsgewicht van ten minste 5 kg): REYATAZ poeder voor oraal gebruik is beschikbaar voor pediatrische patiënten van ten minste 3 maanden oud en met een lichaamsgewicht van ten minste 5 kg (zie de Samenvatting van de Productkenmerken van REYATAZ poeder voor oraal gebruik). Het switchen van REYATAZ poeder voor oraal gebruik naar REYATAZ capsules wordt aangemoedigd zodra patiënten consequent in staat zijn capsules door te slikken.

Het is mogelijk dat een dosisverandering nodig is wanneer er van formulering wordt gewisseld. Raadpleeg de doseringtabel van de specifieke formulering (zie de Samenvatting van de productkenmerken van REYATAZ oraal poeder).

Speciale populaties

Nierfunctiestoornis

Een aanpassing van de dosis is niet nodig. REYATAZ met ritonavir is niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

REYATAZ met ritonavir is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. REYATAZ met ritonavir dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. REYATAZ met ritonavir dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.2).

Voor het geval dat met ritonavir wordt gestopt binnen het initiële aanbevolen met ritonavir-versterkte behandelschema (zie rubriek 4.4) REYATAZ unboosted zou gehandhaafd kunnen blijven bij patiënten met een milde leverfunctiestoornis, in een dosis van 400 mg en bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis, met een dosis verlaagd naar 300 mg eenmaal daags met voedsel (zie rubriek 5.2). REYATAZ unboosted mag niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.

Zwangerschap en postpartum:

Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap:

REYATAZ 300 mg met ritonavir 100 mg geeft mogelijk onvoldoende blootstelling aan atazanavir, vooral als de activiteit van atazanavir of de gehele behandeling gecompromitteerd wordt als gevolg van geneesmiddelresistentie. Omdat er beperkte data beschikbaar zijn en als gevolg van variabiliteit tussen patiënten tijdens de zwangerschap kan Therapeutische Drug Monitoring (TDM) overwogen worden om een adequate blootstelling te garanderen.

Het risico van een verdere afname van atazanavirblootstelling wordt verwacht als atazanavir gegeven wordt met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de blootstelling aan atazanavir verminderen (bijvoorbeeld tenofovirdisoproxil of H₂-receptorantagonisten).

• Indien tenofovirdisoproxil of een H₂-receptorantagonist nodig is, kan een verhoging van de dosis naar REYATAZ 400 mg met 100 mg ritonavir en TDM overwogen worden (zie rubriek 4.6 en 5.2).
• Het wordt niet aanbevolen om REYATAZ met ritonavir te gebruiken bij zwangere patiënten die zowel tenofovirdisoproxil als een H₂-receptorantagonist krijgen.

(Zie rubriek 4.4 Stoppen van ritonavir alleen onder beperkende voorwaarden).

Tijdens de postpartumperiode:

Na een mogelijke vermindering in atazanavirblootstelling tijdens het tweede en derde trimester, kunnen atazanavirblootstellingen toenemen tijdens de eerste twee maanden na de bevalling (zie rubriek 5.2). Daarom moeten patiënten na de bevalling nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen.

• Gedurende deze periode moeten patiënten dezelfde doseringsaanbevelingen opvolgen als niet-zwangere patiënten, inclusief de aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij de atazanavirblootstelling beïnvloeden (zie rubriek 4.5).

Pediatrische patiënten (jonger dan 3 maanden)

REYATAZ mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 maanden wegens veiligheidsbezwaren, met name vanwege het mogelijke risico op kernicterus.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik. De capsules dienen geheel te worden doorgeslikt.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

REYATAZ is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 4.4 en 5.2). REYATAZ met ritonavir is gecontra-indiceerd bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.2).

Gelijktijdige toediening met simvastatine of lovastatine (zie rubriek 4.5).

De combinatie met de PDE5-remmer sildenafil voor gebruik bij de behandeling van uitsluitend pulmonale arteriële hypertensie (PAH) (zie rubriek 4.5). Voor het gelijktijdig gebruik van sildenafil bij de behandeling van erectiele disfunctie, zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5.

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die substraten zijn van de isovorm CYP3A4 van cytochroom P450 en een smalle therapeutische breedte hebben (zoals quetiapine, lurasidon, alfuzosine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam (waarschuwing voor parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5), lomitapide, en ergotalkaloïden; met name ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine) (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die sterke CYP3A4-inductoren zijn, vanwege het risico op verlies van therapeutisch effect en de mogelijke ontwikkeling van resistentie (bijvoorbeeld rifampicine, St. Janskruid, apalutamide, encorafenib, ivosidenib, carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne) (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die grazoprevir bevatten, inclusief de combinatie van elbasvir/grazoprevir in vaste doses (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik met de combinatie van glecaprevir/pibrentasvir in vaste doses (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gelijktijdige toediening van REYATAZ met ritonavir bij doseringen hoger dan eenmaal daags 100 mg is klinisch niet onderzocht. Het gebruik van hogere ritonavirdoses kan het veiligheidsprofiel van atazanavir beïnvloeden (effecten op het hart, hyperbilirubinemie) en wordt daarom niet aanbevolen. Uitsluitend wanneer atazanavir met ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz kan een verhoging van de dosering van ritonavir naar eenmaal daags 200 mg worden overwogen. In dit geval is nauwgezette klinische controle geboden (zie Interacties met andere geneesmiddelen hieronder).

Patiënten met coëxisterende condities

Verminderde leverfunctie: Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever en toegenomen plasmaconcentraties zijn gezien bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.3). De veiligheid en werkzaamheid van REYATAZ zijn niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leverstoornissen. Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C dan ook de relevante Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen (zie rubriek 4.8).

Patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctieabnormaliteiten tijdens antiretrovirale combinatietherapie en dienen volgens de standaardpraktijk te worden gecontroleerd. Indien er bij deze patiënten signalen zijn van verslechterende leverziekte, dient tijdelijke stopzetting of staken van de behandeling te worden overwogen.

Verminderde nierfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Echter, REYATAZ wordt niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2 en 5.2).

QT-verlenging: Dosisgerelateerde asymptomatische verlengingen van het PR-interval is in klinische studies met REYATAZ waargenomen. Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze PR-verlengingen induceren. Bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculaire of complexe bundeltakblokkade) dient REYATAZ met voorzichtigheid te worden gebruikt en alleen indien de voordelen groter zijn dan het risico (zie rubriek 5.1). Speciale voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer REYATAZ wordt voorgeschreven samen met geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen en/of bij patiënten met bestaande risicofactoren (bradycardie, lang congenitaal QT, elektrolytverstoringen (zie rubriek 4.8 en 5.3).

Hemofiliepatiënten: Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding, waaronder spontane huidhematomen en hemartrose, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers. Aan enkele patiënten werd aanvullend factor VIII gegeven. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of herstart nadat de behandeling onderbroken was. Een causaal verband is gesuggereerd, hoewel het werkingsmechanisme niet opgehelderd is. Hemofiliepatiënten moeten daarom attent gemaakt worden op de mogelijkheid van toegenomen bloeding.

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipide- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en met de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat dit aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

In klinische studies is gebleken dat REYATAZ met ritonavir in mindere mate dyslipidemie induceerde dan lopinavir met ritonavir bij zowel behandelingsnaïeve patiënten (studie 138) als eerder behandelde patiënten (studie 045) (zie rubriek 5.1).

Hyperbilirubinemie

Reversibele verhogingen van indirect (niet-geconjugeerd) bilirubine gerelateerd aan remming van UDP-glucuronosyltransferase (UGT) werden gezien in patiënten die werden behandeld met REYATAZ (zie rubriek 4.8). Levertransaminaseverhogingen die optreden met verhoogd bilirubine bij patiënten die REYATAZ ontvangen, dienen te worden onderzocht op alternatieve oorzaken. Alternatieve antiretrovirale therapie voor REYATAZ kan worden overwogen indien geelzucht of sclerale icterus voor een patiënt onacceptabel is. Dosisverlaging van atazanavir wordt niet aanbevolen omdat dit kan resulteren in een verlies van therapeutische effectiviteit en er resistentie kan ontstaan.

Indinavir is ook geassocieerd met indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie als gevolg van remming van UGT. Combinaties van REYATAZ en indinavir zijn niet onderzocht en gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Stoppen van ritonavir alleen onder beperkende voorwaarden

De aanbevolen standaard behandeling is REYATAZ versterkt met ritonavir, voor optimale farmacokinetische parameters en virologische suppressie.

Het stoppen met ritonavir in het versterkte behandelschema van REYATAZ wordt niet aanbevolen, maar kan overwogen worden bij volwassen patiënten met een dosis van 400 mg eenmaal daags ingenomen met voedsel, onder de volgende gecombineerde beperkende voorwaarden:

• afwezigheid van voorgaand virologisch falen
• ondetecteerbare virale belasting tijdens de afgelopen 6 maanden bij het huidige behandelschema
• virusstammen die geen mutaties (RAM's) herbergen die worden geassocieerd met hiv-resistentie voor het huidige behandelschema.

REYATAZ gegeven zonder ritonavir dient niet overwogen te worden bij patiënten die behandeld worden met een backbone behandelschema dat tenofovirdisoproxil bevat en met andere gelijktijdige medicatie dat de biologische beschikbaarheid van atazanavir verlaagt (zie rubriek 4.5 Voor het geval dat ritonavir wordt gestopt binnen het aanbevolen met atazanavir versterkte behandelschema) of in geval van waargenomen therapietrouw problemen.

REYATAZ gegeven zonder ritonavir dient niet gebruikt te worden bij zwangere patiënten, omdat het kan resulteren in suboptimale blootstelling, in het bijzonder van belang voor de infectie van de moeder en verticale transmissie.

Cholelithiase

Cholelithiase is gemeld bij patiënten die REYATAZ gebruikten (zie rubriek 4.8). Voor sommige patiënten was een ziekenhuisopname voor aanvullende behandeling noodzakelijk en sommigen kregen complicaties. Indien er klachten of symptomen van cholelithiase optreden, kan worden overwogen om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken.

Chronische nierziekte

Tijdens postmarketingsurveillance is chronische nierziekte gemeld bij met hiv geïnfecteerde patiënten die behandeld worden met atazanavir, met of zonder ritonavir. Een grootschalige prospectieve observatiestudie heeft bij HIV-geïnfecteerde patiënten met een aanvankelijk normaal eGFR een verband aangetoond tussen een verhoogde incidentie van chronische nierziekte en cumulatieve blootstelling aan atazanavir-/ritonavir-bevattende behandeling. Dit verband werd waargenomen onafhankelijk van blootstelling aan tenofovirdisoproxil. Regelmatige controle van de nierfunctie van patiënten dient gedurende de gehele behandelingsduur te worden gehandhaafd (zie rubriek 4.8).

Nefrolithiase

Nefrolithiase is gemeld bij patiënten die REYATAZ gebruikten (zie rubriek 4.8). Voor sommige patiënten was een ziekenhuisopname voor aanvullende behandeling noodzakelijk en sommigen kregen complicaties. In enkele gevallen is nefrolithiase in verband gebracht met acuut nierfalen of nierinsufficiëntie. Indien er tekenen of symptomen van nefrolithiase optreden, kan worden overwogen om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste paar weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie. Alle ontstekingssymptomen moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Huiduitslag en gerelateerde syndromen

Huiduitslag bestaat meestal uit lichte tot matige maculo-papuleuze huiderupties die optreden in de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met REYATAZ.

Stevens-Johnson-syndroom (SJS), erythema multiforme, toxische huiderupties en geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS syndroom) zijn gemeld bij patiënten die REYATAZ ontvingen. Patiënten moet worden geadviseerd over de klachten en verschijnselen en zij moeten nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. REYATAZ moet worden gestaakt als er ernstige huiduitslag optreedt.

De beste resultaten bij het behandelen van deze bijwerkingen worden behaald door vroegtijdige diagnose en het onmiddellijk staken van alle verdachte geneesmiddelen. Als de patiënt SJS of DRESS, gerelateerd aan het gebruik van REYATAZ, ontwikkelt dan mag de behandeling met REYATAZ niet opnieuw worden gestart.

Interacties met andere geneesmiddelen

De combinatie van REYATAZ en atorvastatine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van REYATAZ met nevirapine of efavirenz wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Indien gelijktijdig gebruik van REYATAZ met een NNRTI noodzakelijk is, kan een dosisverhoging van zowel REYATAZ als ritonavir naar respectievelijk 400 mg en 200 mg in combinatie met efavirenz onder nauwkeurige klinische controle worden overwogen.

Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Gelijktijdige behandeling van REYATAZ met ritonavir en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren, wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

PDE5-remmers voor de behandeling van erectiele disfunctie: speciale voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer PDE5-remmers (sildenafil, tadalafil of vardenafil) worden voorgeschreven bij de behandeling van erectiele disfunctie bij patiënten die REYATAZ gebruiken. Bij gelijktijdig gebruik van REYATAZ met deze geneesmiddelen is het te verwachten dat de concentraties van deze middelen aanzienlijk stijgen, wat zou kunnen resulteren in PDE5-geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, visusstoornissen en priapisme (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van voriconazol en REYATAZ met ritonavir wordt niet aanbevolen, tenzij een overweging van de voor- en nadelen het gebruik van voriconazol rechtvaardigt.

Bij de meeste patiënten is een daling van de voriconazol- en atazanavirspiegels te verwachten. Bij een klein aantal patiënten zonder functionele CYP2C19-allel zijn significant verhoogde voriconazolspiegels te verwachten (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling opweegt tegen het risico op systemische corticosteroïdeffecten, waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van salmeterol met REYATAZ kan resulteren in een toename van cardiovasculaire bijwerkingen geassocieerd met salmeterol. Gelijktijdig gebruik van salmeterol en REYATAZ wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

De absorptie van atazanavir kan afnemen in geval van een verhoogde pH in de maag ongeacht de oorzaak hiervan.

Gelijktijdig gebruik van REYATAZ en protonpompremmers wordt afgeraden (zie rubriek 4.5). Indien de combinatie van REYATAZ met een protonpompremmer onvermijdelijk wordt geacht, is nauwkeurige klinische controle aanbevolen samen met een verhoging van de dosering REYATAZ tot 400 mg met 100 mg ritonavir; doseringen van protonpompremmers, overeenkomend met omeprazol 20 mg, dienen niet te worden overschreden.

Gelijktijdig gebruik van REYATAZ en andere hormonale anticonceptiva of orale anticonceptiva die een ander progestageen dan norgestimaat of norethindron bevatten, is niet onderzocht en dient daarom te worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Pediatrische patiënten

Veiligheid

Asymptomatische verlenging van het PR-interval trad frequenter op bij pediatrische patiënten dan bij volwassenen. Asymptomatische eerste- en tweedegraads AV-blokkade werd gemeld bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze PR-verlengingen induceren. Bij pediatrische patiënten met bestaande geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculair of complexe bundeltakblokkade) dient REYATAZ met voorzichtigheid te worden gebruikt en alleen indien de voordelen groter zijn dan het risico. Cardiale controle wordt aanbevolen op geleide van de aanwezigheid van klinische bevindingen (bijv. bradycardie).

Werkzaamheid

Atazanavir/ritonavir is niet werkzaam bij virale stammen die meerdere mutaties van resistentie met zich meedragen.

Hulpstoffen

Lactose

Patiënten met zeldzame aangeboren problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Indien REYATAZ en ritonavir gelijktijdig worden gebruikt, kan het metabolische geneesmiddelinteractieprofiel van ritonavir overheersen omdat ritonavir een krachtigere CYP3A4-remmer is dan atazanavir. De Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir dient voor de start van de behandeling met REYATAZ en ritonavir te worden geraadpleegd.

Atazanavir wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP3A4. Het remt CYP3A4. Daarom is REYATAZ gecontra-indiceerd met geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte hebben: quetiapine, lurasidon, alfuzosine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam, lomitapide, en ergotalkaloïden, met name ergotamine en dihydroergotamine (zie rubriek 4.3).

Gelijktijdige toediening van REYATAZ met geneesmiddelen die grazoprevir bevatten, inclusief de combinatie van elbasvir/grazoprevir in vaste doses, is gecontra-indiceerd wegens een verhoging van de plasmaconcentraties van grazoprevir en elbasvir en een mogelijk verhoogd risico op ALAT-verhogingen, die geassocieerd worden met verhoogde grazoprevir-concentraties (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van REYATAZ met de combinatie van glecaprevir/pibrentasvir in vaste doses is gecontra-indiceerd vanwege een mogelijk verhoogd risico op ALAT-verhogingen door een significante toename in plasmaconcentraties van glecaprevir en pibrentasvir (zie rubriek 4.3).

Andere interacties

Interacties tussen atazanavir en andere geneesmiddelen worden weergegeven in de onderstaande tabel (een toename is aangegeven met een “↑”, afname met een “↓”, geen verandering als “↔”). Indien beschikbaar zijn de 90% betrouwbaarheidsintervallen (BI) aangegeven tussen haakjes. De gepresenteerde onderzoeken in Tabel 2 zijn uitgevoerd bij gezonde proefpersonen, tenzij anders aangegeven. Vermeldenswaardig is dat veel studies uitgevoerd zijn met unboosted atazanavir, hetgeen niet het geregistreerd aanbevolen atazanavirregiem is (zie rubriek 4.4).

Indien stopzetten van ritonavir onder beperkende voorwaarden medisch gerechtvaardigd is (zie rubriek 4.4), moet bijzondere aandacht gegeven worden aan atazanavirinteracties die kunnen afwijken bij de afwezigheid van ritonavir (zie informatie in Tabel 2 hieronder).

Interacties tussen atazanavir en andere geneesmiddelen, waaronder de geneesmiddelen waarvoor gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd, staan in de tabel hieronder:

Tabel 2: Interacties tussen REYATAZ en andere geneesmiddelen

Voor het geval dat met ritonavir wordt gestopt binnen het aanbevolen, met atazanavir versterkte behandelschema (zie rubriek 4.4)

Dezelfde aanbevelingen zouden gelden voor geneesmiddeleninteracties, behalve:

• dat gelijktijdige toediening niet wordt aanbevolen met tenofovir, protonpompremmers en buprenorfine, en gecontra-indiceerd is met carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital.
• dat gelijktijdige toediening met famotidine niet is aanbevolen maar indien noodzakelijk, dient atazanavir zonder ritonavir toegediend te worden ofwel 2 uur na famotidine of 12 uur voor famotidine. De enkelvoudige dosis van famotidine dient niet meer te zijn dan 20 mg, en de totale dagelijkse dosis van famotidine dient niet meer te zijn dan 40 mg.

• de noodzaak te overwegen dat:

  • gelijktijdige toediening van apixaban, dabigatran of rivaroxaban en REYATAZ zonder ritonavir de concentraties apixaban, dabigatran of rivaroxaban kan beïnvloeden

  • gelijktijdige toediening van voriconazol en REYATAZ zonder ritonavir

    atazanavirconcentraties kan beïnvloeden

  • gelijktijdige toediening van fluticason en REYATAZ zonder ritonavir de

    fluticasonconcentraties kan verhogen, vergeleken met fluticason alleen gegeven

  • als een oraal anticonceptiemiddel wordt toegediend met REYATAZ zonder ritonavir, het wordt aanbevolen dat het orale anticonceptiemiddel niet meer dan 30 μg ethinyloestradiol bevat
  • er geen dosisaanpassing van lamotrigine nodig is

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 2000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat atazanavir niet misvormend is. De resultaten van dieronderzoek duiden ook niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van REYATAZ kan tijdens de zwangerschap worden overwogen, indien nodig.

In klinische studie AI424-182 werd REYATAZ/ritonavir (300/100 mg of 400/100 mg) toegediend in combinatie met zidovudine/lamivudine bij 41 zwangere vrouwen tijdens het tweede of derde trimester. Zes van de 20 vrouwen (30%) op REYATAZ/ritonavir 300/100 mg en 13 van de 21 vrouwen (62%) op REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ondervonden graad 3 of 4 hyperbilirubinemie. Er zijn geen gevallen van melkzuur-acidose waargenomen in klinische studie AI424-182.

De studie beoordeelde 40 baby's die antiretroviraal profylactisch behandeld werden (waar REYATAZ geen onderdeel van was) en die negatief waren voor hiv-1 DNA op het moment van de bevalling en/of tijdens de eerste 6 maanden postpartum. Drie van de 20 baby's (15%) geboren uit vrouwen die behandeld waren met REYATAZ/ritonavir 300/100 mg en vier van de 20 baby's (20%) geboren uit vrouwen die behandeld werden met REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ondervonden graad 3-4 bilirubine. Er was geen bewijs van pathologische geelzucht en zes van de 40 zuigelingen in deze studie ontvingen lichttherapie gedurende maximaal 4 dagen. Er waren geen gemelde gevallen van kernicterus bij neonaten.

Voor doseringsaanbevelingen, zie rubriek 4.2 en voor gegevens over de farmacokinetiek, zie rubriek 5.2.

Het is niet bekend of toediening van REYATAZ met ritonavir aan de moeder tijdens de zwangerschap de fysiologische hyperbilirubinemie zal verergeren en zal leiden tot kernicterus bij neonaten en zuigelingen. Tijdens de prepartumperiode dient aanvullende monitoring te worden overwogen.

Borstvoeding

Atazanavir is in de moedermelk aangetroffen. Om overdracht van hiv naar de baby te voorkomen, wordt aanbevolen dat vrouwen met hiv hun baby geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

In een niet-klinisch onderzoek naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten veranderde atazanavir de bronstcyclus zonder effect op de paring of vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat duizeligheid is gemeld tijdens behandeling met behandelschema's die REYATAZ bevatten (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

REYATAZ is op veiligheid onderzocht in combinatietherapie met andere antiretrovirale geneesmiddelen in gecontroleerde klinische studies bij 1.806 volwassen patiënten die eenmaal daags 400 mg REYATAZ (1151 patiënten gedurende gemiddeld 52 weken en een maximumduur van 152 weken) of REYATAZ 300 mg met ritonavir 100 mg eenmaal daags (655 patiënten gedurende gemiddeld 96 weken en een maximumduur van 108 weken) toegediend kregen.

De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij patiënten die eenmaal daags 400 mg REYATAZ kregen en bij patiënten die eenmaal daags 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir kregen, met uitzondering van geelzucht en verhoogde totaal bilirubinespiegels die vaker bij REYATAZ met ritonavir voorkwamen.

Bij patiënten die eenmaal daags REYATAZ 400 mg of eenmaal daags REYATAZ 300 mg met 100 mg ritonavir kregen, waren de enige bijwerkingen met elke graad van ernst die zeer vaak werden gemeld met ten minste een mogelijke relatie met regiems die REYATAZ en één of meer NRTI's bevatten: misselijkheid (20%), diarree (10%) en geelzucht (13%). Bij patiënten die 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir kregen, was de frequentie van geelzucht 19%. In de meerderheid van de gevallen werd geelzucht binnen enkele dagen tot enkele maanden na start van de behandeling gemeld (zie rubriek 4.4).

Tijdens postmarketingsurveillance is chronische nierziekte gemeld bij met hiv geïnfecteerde patiënten die behandeld worden met atazanavir, met of zonder ritonavir. Een grootschalige prospectieve observatiestudie heeft bij hiv-geïnfecteerde patiënten met een aanvankelijk normaal eGFR een verband aangetoond tussen een verhoogde incidentie van chronische nierziekte en cumulatieve blootstelling aan atazanavir-/ritonavir-bevattende behandeling. Dit verband werd waargenomen onafhankelijk van blootstelling aan tenofovirdisoproxil. Regelmatige controle van de nierfunctie van patiënten dient gedurende de gehele behandelingsduur te worden gehandhaafd (zie rubriek 4.4).

Tabel met een samenvatting van bijwerkingen

De beoordeling van bijwerkingen van REYATAZ is gebaseerd op veiligheidsgegevens uit klinische studies en postmarketingervaring. De frequentie is gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Immuunsysteemaandoeningen: soms: overgevoeligheid

Voedings- en

stofwisselingsstoornissen:

soms: gewicht verlaagd, gewichtstoename, anorexie, verhoogde eetlust

Psychische stoornissen: soms: depressie, desoriëntatie, angst, insomnia, slaapstoornis, abnormale dromen

Zenuwstelselaandoeningen: vaak: hoofdpijn

soms: perifere neuropathie, syncope, amnesie, duizeligheid, somnolentie, dysgeusie

Oogaandoeningen: vaak: icterus van het oog

Hartaandoeningen: soms: torsades de pointes^a

zelden: QTc-interval verlengd^a, oedeem, hartklopping Bloedvataandoeningen: soms: hypertensie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

mediastinumaandoeningen:

soms: dyspnoea

Maagdarmstelselaandoeningen: vaak: braken, diarree, abdominale pijn, nausea, dyspepsie soms: pancreatitis, gastritis, abdominale distensie, aftoïde stomatitis, flatulentie, droge mond

Lever- en galaandoeningen: vaak: geelzucht

soms: hepatitis, cholelithiase^a, cholestase^a

zelden: hepatosplenomegalie, cholecystitis^a

Huid- en onderhuidaandoeningen: vaak: huiduitslag;

soms: erythema multiforme^a,b, toxische huiderupties^a,b, geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS syndroom)^a,b, angio-oedeem^a, urticaria, alopecia, pruritus;

zelden: Stevens-Johnson-syndroom^a,b, vesiculobulleuze huiduitslag, eczeem, vasodilatatie

Skeletspierstelsel- en

bindweefselaandoeningen:

soms: spieratrofie, artralgie, myalgie

zelden: myopathie

Nier- en urinewegaandoeningen: soms: nefrolithiase, hematurie, proteïnurie, pollakisurie, interstitiële nefritis, chronische nieraandoening^a; zelden: nierpijn

Voortplantingstelsel- en

borstaandoeningen:

soms: gynaecomastie

Algemene aandoeningen en

toedieningsplaatsstoornissen:

vaak: vermoeidheid

soms: borstkaspijn, malaise, pyrexie, asthenie zelden: loopstoornis

^a Deze bijwerkingen werden gevonden tijdens postmarketingsurveillance, echter de frequenties werden geschat door middel van een statistische berekening die gebaseerd is op het totale aantal patiënten dat is blootgesteld aan REYATAZ in gerandomiseerde, gecontroleerde en andere beschikbare klinische studies (n = 2321).

^b Zie de beschrijving van specifieke bijwerkingen voor meer informatie.

Beschrijving van specifieke bijwerkingen

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

Metabole parameters

Gewichtstoename en een stijging van de serumlipide- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Huiduitslag en gerelateerde aandoeningen

Huiduitslag bestaat meestal uit lichte tot matige maculo-papuleuze huiderupties die optreden in de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met REYATAZ.

Stevens-Johnson-syndroom (SJS), erythema multiforme, toxische huiderupties en geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom) zijn gemeld bij patiënten die REYATAZ ontvingen (zie rubriek 4.4).

Laboratoriumafwijkingen

De meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij patiënten met behandelschema's met REYATAZ en één of meer NRTI's was een verhoogd totaal bilirubine, voornamelijk aangegeven als verhoogd indirect [ongeconjugeerd] bilirubine (87% graad 1, 2, 3 of 4). Een graad 3- of graad 4-verhoging van totaal bilirubine werd gemeld bij 37% (6% graad 4). Bij voorbehandelde patiënten die behandeld werden met eenmaal daags 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir, met een gemiddelde duur van 95 weken, had 53% een verhoging van totaal bilirubine graad 3-4. Bij behandelingsnaïeve patiënten die behandeld werden met eenmaal daags REYATAZ 300 mg met 100 mg ritonavir, met een gemiddelde duur van 96 weken, had 48% een verhoging van totaal bilirubine graad 3-4 (zie rubriek 4.4).

Andere opvallende laboratoriumafwijkingen (graad 3 of 4) gemeld in ≥ 2% van de patiënten die regiems met REYATAZ en één of meer NRTI's hadden, omvatten verhoogd creatininekinase (7%), verhoogd alanineaminotransferase/serumglutaminepyruvaattransaminase (ALAT/SGPT) (5%), lage neutrofielen (5%), verhoogd aspartaataminotransferase/serumglutamineoxaloacetaattransaminase (ASAT/SGOT) (3%) en verhoogd lipase (3%).

Twee procent van de patiënten behandeld met REYATAZ ondervond gelijktijdig graad 3-4 ALAT/ASAT- en graad 3-4 totaal bilirubineverhogingen.

Pediatrische patiënten

In een klinische studie AI424-020 werden pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot jonger dan 18 jaar die het poeder voor oraal gebruik of de capsuleformulering ontvingen gemiddeld 115 weken met REYATAZ behandeld. Het veiligheidsprofiel in deze studie was over het geheel genomen vergelijkbaar met dat gezien bij volwassenen. Zowel asymptomatische eerstegraads (23%) en tweedegraads (1%) atrioventriculaire blokkades werden gemeld bij pediatrische patiënten. De meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij pediatrische patiënten die behandeld werden met REYATAZ was een verhoogd totaal bilirubine (≥ 2,6 x ULN, graad 3-4), hetgeen optrad bij 45% van de patiënten.

In klinische studies AI424-397 en AI424-451 werden pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot jonger dan 11 jaar gemiddeld 80 weken met REYATAZ poeder voor oraal gebruik behandeld. Er werden geen gevallen van overlijden gemeld. Het veiligheidsprofiel in deze studies was over het algemeen vergelijkbaar met dat gezien in eerdere onderzoeken bij pediatrische en volwassen patiënten. De meest frequent gemelde laboratoriumafwijkingen bij pediatrische patiënten die behandeld werden met REYATAZ poeder voor oraal gebruik waren een verhoogd totaal bilirubine (≥ 2,6 x ULN, graad 3-4; 16%) en verhoogd amylase (graad 3-4; 33%), over het algemeen van niet-pancreatische oorsprong. Verhoging van de ALAT-spiegel werd vaker gemeld bij pediatrische patiënten in deze studies dan bij volwassenen.

Andere speciale populaties

Patiënten met hepatitis B en/of hepatitis C co-infectie

Van de 1151 patiënten die eenmaal daags 400 mg atazanavir kregen, waren er 177 tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C. Van de 655 patiënten die eenmaal daags 300 mg atazanavir met 100 mg ritonavir kregen, waren er 97 patiënten tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C. Bij patiënten met een co-infectie is de kans dat ze op baseline verhogingen van de levertransaminases hebben groter dan bij patiënten die geen chronische virale hepatitis hebben. Bij deze patiënten werd er geen verschil in de frequentie van verhoging van het bilirubine waargenomen ten opzicht van patiënten zonder virale hepatitis. De frequentie van het optreden van een hepatitis of transaminaseverhogingen door de behandeling bij patiënten met een co-infectie was vergelijkbaar tussen REYATAZ en regiems met een comparator (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in Aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Ervaring met acute overdosering bij de mens met REYATAZ is beperkt. Enkelvoudige doseringen tot 1.200 mg zijn ingenomen door gezonde vrijwilligers zonder symptomatisch ongunstige effecten. Bij hoge doseringen die leiden tot hoge blootstellingen aan het geneesmiddel, kunnen geelzucht als gevolg van indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie (zonder geassocieerde veranderingen in leverfunctietesten) of PR-intervalverlenging worden gezien (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Behandeling van een overdosis van REYATAZ zou moeten bestaan uit algemeen ondersteunende maatregelen, zoals het controleren van de vitale functies en het elektrocardiogram (ECG) en het observeren van de klinische toestand van de patiënt. Indien aangewezen dient niet geabsorbeerde atazanavir verwijderd te worden door overgeven of maagspoelen. Toediening van actieve kool kan ook worden gebruikt om het verwijderen van niet geabsorbeerd geneesmiddel te ondersteunen. Er is geen specifiek antidotum voor een overdosis van REYATAZ. Omdat atazanavir uitgebreid wordt gemetaboliseerd door de lever en in grote mate aan eiwitten is gebonden, is het onwaarschijnlijk dat dialyse nut heeft voor significante klaring van dit geneesmiddel.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmers, ATC-code: J05AE08

Werkingsmechanisme

Atazanavir is een azapeptide hiv-1 proteaseremmer (PI). De verbinding blokkeert selectief de virusspecifieke bewerking van virale gag-pol eiwitten in hiv-1-geïnfecteerde cellen en voorkomt zo de vorming van rijpe virionen en infectie van andere cellen.

Antivirale activiteit in vitro: atazanavir vertoont anti-hiv-1- (inclusief alle geteste clades) en anti-hiv-2-activiteit in celkweken.

Resistentie

Antiretrovirale behandelingsnaïeve volwassen patiënten

In klinische studies met antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten behandeld met unboosted atazanavir is de I50L-substitutie, soms in combinatie met een A71V-verandering, de kenmerkende resistentiesubstitutie van atazanavir. Resistentieniveaus voor atazanavir varieerden van 3,5- tot 29-voudig zonder aanwijzing voor fenotypische kruisresistentie tegen andere proteaseremmers (afgekort met PI). In klinische studies met antiretrovirale-behandelingsnaïeve patiënten behandeld met boosted atazanavir, is de I50L-substitutie in geen enkele patiënt opgetreden zonder baseline PI-substituties. De N88S-substitutie werd zelden waargenomen bij patiënten met virologisch falen die behandeld werden met atazanavir (met of zonder ritonavir). Hoewel dit kan bijdragen aan een afgenomen gevoeligheid voor atazanavir indien het voorkomt bij andere proteasesubstituties, geeft N88S in klinische studies zelf niet altijd aanleiding tot fenotypische resistentie tegen atazanavir of heeft het geen samenhangende invloed op de klinische effectiviteit.

Tabel 3: De novo substituties in behandelingsnaïeve patiënten die falen op therapie met atazanavir + ritonavir (Studie 138, 96 weken)

Frequentie de novo PI-substitutie (n = 26)^a

> 20% geen

10-20% geen

^a Aantal patiënten met gepaarde genotypes geclassificeerd als virologisch falen (hiv-RNA ≥ 400 kopieën/ml).

De M184I/V-substitutie komt respectievelijk voor in 5/26 REYATAZ/ritonavir en 7/26 lopinavir/ritonavir virologisch gefaalde patiënten.

Met antiretrovirale therapie voorbehandelde volwassen patiënten

Bij met antiretrovirale therapie voorbehandelde patiënten in de studies 009, 043 en 045 bleken 100 isolaten van patiënten die virologisch gefaald hadden op therapie met atazanavir of atazanavir + ritonavir of atazanavir + saquinavir resistentie tegen atazanavir te hebben ontwikkeld. Van de 60 isolaten van de patiënten behandeld met atazanavir of atazanavir + ritonavir, bevatten er 18 (30%) het I50L-fenotype, welke eerder beschreven werd bij behandelingsnaïeve patiënten.

Tabel 4: De novo substituties bij voorbehandelde patiënten die falen op therapie met atazanavir + ritonavir (Studie 045, 48 weken)

Frequentie de novo PI-substitutie (n = 35)^a,b

> 20% M36, M46, I54, A71, V82

10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 ^a Aantal patiënten met gepaarde genotypes geclassificeerd als virologisch falen (hiv-RNA ≥ 400 kopieën/ml). ^b Tien patiënten hadden fenotypische resistentie tegen atazanavir + ritonavir (fold change [FC] > 5.2) op baseline. FC gevoeligheid in celkweken in relatie tot het wildtype als referentie werd bepaald met behulp van PhenoSense^TM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)

Geen van de de novo-substituties (zie tabel 4) was specifiek voor atazanavir en kan mogelijk het opnieuw optreden betekenen van opgebouwde resistentie tegen atazanavir + ritonavir in de Studie 045 voorbehandelde populatie.

De resistentie bij met antiretrovirale therapie voorbehandelde patiënten bestaat voornamelijk uit accumulatie van de grote en kleine resistentiemutaties, die reeds eerder zijn beschreven als zijnde betrokken bij de resistentie tegen proteaseremmers.

Klinische resultaten

Bij antiretrovirale behandelingsnaïeve volwassen patiënten

Onderzoek 138 is een internationaal gerandomiseerd, open-label, multicenter, prospectief onderzoek met antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten waar REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg eenmaal daags) vergeleken wordt met lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg tweemaal daags), elk in combinatie met een vaste dosis tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (300 mg/200 mg tabletten eenmaal daags). De REYATAZ/ritonavir-arm toonde vergelijkbare (niet-inferieure) antivirale effectiviteit aan vergeleken met de lopinavir/ritonavir-arm, zoals bepaald aan de hand van het aantal patiënten met hiv-RNA < 50 kopieën/ml op week 48 (tabel 5).

Analyse van data na 96 weken behandeling toonde duurzaamheid van antivirale activiteit (tabel 5).

Tabel 5: Effectiviteitsresultaten onderzoek 138^a

^a Gemiddeld CD4-celaantal op baseline was 214 cellen/mm³ (variërend van 2 tot 810 cellen/mm³) en de gemiddelde plasma hiv-1 RNA-spiegel op baseline was 4,94 log10 kopieën/ml (variërend van 2,6 tot 5,88 log10 kopieën/ml) ^b REYATAZ/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg tabletten eenmaal daags). ^c Lopinavir/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg tabletten eenmaal daags). ^d Intent-to-treat analyse, met ontbrekende waarden beschouwd als falers.

^e Per protocolanalyse: exclusie van patiënten die de studie niet voltooiden en patiënten met grote protocolafwijkingen. ^f Aantal evalueerbare patiënten.

Gegevens over het stoppen van ritonavir in het versterkte behandelschema van atazanavir (zie ook rubriek 4.4)

Studie 136 (INDUMA)

In een open-label, gerandomiseerde, vergelijkende studie, na een 26 tot 30 weken durende inductiefase met REYATAZ 300 mg + ritonavir 100 mg eenmaal daags en twee NRTI's, had unboosted REYATAZ 400 mg eenmaal daags en twee NRTI's tijdens een 48 weken durende onderhoudsfase (n = 87) een vergelijkbare antivirale werkzaamheid vergeleken met REYATAZ + ritonavir en twee NRTI's (n = 85) bij hiv-geïnfecteerde patiënten met volledige suppressie van hiv-replicatie, zoals afgemeten aan het deel van de patiënten met hiv-RNA < 50 kopieën/ml: 78% van de patiënten op unboosted REYATAZ en twee NRTI's vergeleken met 75% op REYATAZ + ritonavir en twee NRTI's.

Elf patiënten (13%) van de unboosted REYATAZ-groep en 6 (7%) van de REYATAZ + ritonavir-groep hadden virologische-rebound. Vier patiënten van de unboosted REYATAZ-groep en 2 van de REYATAZ + ritonavir-groep hadden hiv-RNA > 500 kopieën/ml gedurende de onderhoudsfase. Geen enkele patiënt van beide groepen vertoonde proteaseremmerresistentie. De M184V-substitutie van reversetranscriptase, wat resistentie voor lamivudine en emtricitabine bevestigt, werd waargenomen bij 2 patiënten van de unboosted REYATAZ- en 1 patiënt van de REYATAZ + ritonavir-groep.

Er waren minder behandelstopzettingen in de unboosted REAYATAZ-groep (1 vs. 4 patiënten in de REYATAZ + ritonavir-groep). Er was minder hyperbilirubinemie en geelzucht in de unboosted REYATAZ-groep vergeleken met de REYATAZ + ritonavir-groep (respectievelijk 18 en 28 patiënten)

In antiretroviraal-voorbehandelde volwassen patiënten

Studie 045 is een gerandomiseerde, multicenter studie met patiënten met virologisch falen op twee of meer eerdere regiems die minimaal één PI, NRTI en NNRTI bevatten. Hierin werd REYATAZ/ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) en REYATAZ/saquinavir (400/1.200 mg eenmaal daags) vergeleken met lopinavir + ritonavir (400/100 mg vaste dosiscombinatie tweemaal daags), alle in combinatie met tenofovirdisoproxilfumaraat (zie rubriek 4.5 en 4.8) en één NRTI. Bij de gerandomiseerde patiënten was de gemiddelde tijd van voorafgaande antiretrovirale blootstelling 138 weken voor PI's, 281 weken voor NRTI's en 85 weken voor NNRTI's. Bij de start van de studie kreeg 34% van de patiënten een PI en 60% een NNRTI. Vijftien van de 120 (13%) patiënten in de REYATAZ + ritonavir behandelingsarm en 17 van de 123 (14%) patiënten in de lopinavir + ritonavir-arm hadden vier of meer van de PI-substituties L10, M46, I54, V82, I84 en L90. Tweeëndertig procent van de patiënten in de studie had een virale stam met minder dan twee NRTI-substituties.

Het primaire eindpunt was het tijdsgemiddelde verschil in wijziging ten opzichte van baseline van hiv-RNA over 48 weken (tabel 6).

Tabel 6: Werkzaamheidsresultaten op week 48^a en op Week 96 (Studie 045)

^a Gemiddelde CD4-celaantal op baseline was 337 cellen/mm³ (variërend van 14 tot 1.543 cellen/mm³) en de gemiddelde plasma hiv-1 RNA-spiegel op baseline was 4,4 log10 kopieën/ml (variërend van 2,6 tot 5,88 log10 kopieën/ml). ^b ATV/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg tabletten eenmaal daags). ^c LPV/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg tabletten eenmaal daags). ^d Betrouwbaarheidsinterval.

^e Aantal evalueerbare patiënten.

^f Intent-to-treat analysis, met ontbrekende waarden beschouwd als “falers”. Responders op LPV/RTV die hun behandeling afrondden voor Week 96 zijn geëxcludeerd van de Week 96 analyse. Het percentage patiënten met hiv-RNA < 400 kopieën/ml was 53% en 43% voor ATV/RTV en 54% en 46% voor LPV/RTV op respectievelijk week 48 en

96.

^g Specifieke substituties zijn wijzigingen op posities L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 en L90 (0-2, 3, 4 of meer) op baseline.

Nvt = niet van toepassing.

Na 48 weken behandeling waren de gemiddelde wijzigingen ten opzichte van baseline van hiv-RNA spiegels voor REYATAZ + ritonavir en voor lopinavir + ritonavir gelijkwaardig (niet-inferieur). Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de “last observation carried forward” analysemethode (tijdsgemiddelde verschil van 0,11, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,15, 0,36]). Bij "as-treated" analyse, met exclusie van ontbrekende waarden, was het percentage patiënten met hiv-RNA < 400 kopieën/ml (< 50 kopieën/ml) in de REYATAZ + ritonavir-arm en de lopinavir + ritonavir-arm respectievelijk 55% (40%) en 56% (46%).

Na 96 weken behandeling voldeden de gemiddelde hiv-RNA veranderingen ten opzichte van baseline voor REYATAZ + ritonavir en voor lopinavir + ritonavir, gebaseerd op geobserveerde gevallen, aan de criteria voor niet-inferioriteit. Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de “last observation carried forward” analysemethode. Bij "as-treated" analyse, met exclusie van ontbrekende waarden, was het percentage patiënten met hiv-RNA < 400 kopieën/ml (< 50 kopieën/ml) in de REYATAZ + ritonavir-arm 84% (72%) en in de lopinavir + ritonavir-arm 82% (72%). Het is belangrijk op te merken dat op het moment van de 96-weken analyse 48% van alle patiënten nog in de studie zaten.

REYATAZ + saquinavir bleken inferieur te zijn aan lopinavir + ritonavir.

Pediatrische patiënten

Beoordeling van de farmacokinetiek, veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van REYATAZ is gebaseerd op gegevens van de open-label, multicenter, klinische studie AI424-020 die uitgevoerd werd bij patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 21 jaar. In deze studie ontvingen over het geheel genomen 182 pediatrische patiënten (81 antiretroviraal-naïef en 101 antiretroviraal-voorbehandeld) eenmaal per dag REYATAZ (capsule of poederformulering), met of zonder ritonavir, in combinatie met twee NRTI's.

De klinische gegevens verkregen uit deze studie zijn ontoereikend ter ondersteuning van het gebruik van atazanavir (met of zonder ritonavir) bij kinderen beneden de leeftijd van 6 jaar.

Werkzaamheidsresultaten waargenomen bij 41 pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 jaar tot jonger dan 18 jaar die REYATAZ capsules met ritonavir ontvingen, zijn weergegeven in Tabel 7. Bij behandelingsnaïeve pediatrische patiënten was het gemiddelde CD4-celaantal op baseline 344 cellen/mm³ (variërend van 2 tot 800 cellen/mm³) en de gemiddelde plasma hiv-1 RNA-spiegel op baseline was 4,67 log₁₀ kopieën/ml (variërend van 3,70 tot 5,00 log₁₀ kopieën/ml). Bij voorbehandelde pediatrische patiënten was het gemiddelde CD4-celaantal op baseline 522 cellen/mm³ (variërend van 100 tot 1.157 cellen/mm³) en de gemiddelde plasma hiv-1-RNA-spiegel op baseline was 4,09 log₁₀ kopieën/ml (variërend van 3,28 tot 5,00 log₁₀ kopieën/ml).

Tabel 7: Werkzaamheidsresultaten (pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 jaar tot jonger dan 18 jaar) in week 48 (studie AI424-020)

^a Intent-to-treat analyse, met ontbrekende waarden beschouwd als falers.

^b Aantal evalueerbare patiënten.

^c PI majeur: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI mineur: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. ^d Omvat patiënten met resistentie op baseline.

Nvt = niet van toepassing.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van atazanavir werd geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en hiv-patiënten; significante verschillen werden gezien tussen de twee groepen. De farmacokinetiek van atazanavir vertoont een niet-lineair karakter.

Absorptie: bij hiv-geïnfecteerde patiënten (n = 33, gecombineerde onderzoeken) gaven meervoudige doseringen REYATAZ 300 mg eenmaal daags en ritonavir 100 mg eenmaal daags samen met voedsel ingenomen een geometrisch gemiddelde (CV%) voor atazanavir C_max van 4.466 (42%) ng/ml met een tijd tot C_max van ongeveer 2,5 uur. Het geometrisch gemiddelde (CV%) van atazanavir C_min en AUC was respectievelijk 654 (76%) ng/ml en 44.185 (51%) ng•uur/ml.

Meervoudige doseringen van REYATAZ 400 mg (zonder ritonavir) eenmaal daags met voedsel bij hiv-geïnfecteerde patiënten (n = 13) produceerde een geometrisch gemiddelde (CV%) voor atazanavir C_max van 2298 (71) ng/ml, met tijd tot C_max van ongeveer 2,0 uur. Het geometrische gemiddelde (CV%) van atazanavir C_min en AUC waren respectievelijk 120 (109) ng/ml en 14874 (91) ng•h/ml.

Effect van voedsel: gelijktijdige toediening van REYATAZ en ritonavir met voedsel optimaliseert de biologische beschikbaarheid van atazanavir. Gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis REYATAZ 300 mg en 100 mg ritonavir samen met een lichte maaltijd leidde tot een toename van 33% van de AUC en een toename van 40% van zowel de C_max en de 24-uurs concentratie van atazanavir ten opzichte van de inname op een nuchtere maag. Gelijktijdige inname met een vetrijke maaltijd beïnvloedde de AUC van atazanavir niet ten opzichte van inname op een nuchtere maag en de C_max lag binnen 11% van de waarden bij een nuchtere toestand. De 24-uurs concentratie na een vetrijke maaltijd nam ongeveer toe met 33% vanwege vertraagde absorptie; de mediane T_max nam toe van 2,0 naar 5,0 uur. Toediening van REYATAZ met ritonavir met een lichte dan wel een vetrijke maaltijd verlaagde de variatiecoëfficiënt van AUC en C_max van REYATAZ en ritonavir met ongeveer 25% vergeleken met die bij een nuchtere toestand. Om de biologische beschikbaarheid te verhogen en de variabiliteit te minimaliseren, dient REYATAZ te worden ingenomen met voedsel.

Distributie: atazanavir werd voor ongeveer 86% aan humane serumeiwitten gebonden in het concentratiegebied van 100 tot 10.000 ng/ml. Atazanavir bindt in gelijke mate aan zowel alfa-1-zuur-glycoproteïne (AAG) als aan albumine (respectievelijk 89% en 86% bij 1.000 ng/ml). In een studie waarbij meervoudige doses van eenmaal daags 400 mg atazanavir met een lichte maaltijd gedurende 12 weken aan hiv-geïnfecteerde patiënten werd gegeven, werd atazanavir in de cerebrospinale vloeistof en het sperma aangetoond.

Biotransformatie: Studies bij de mens en in vitro studies waarbij humane levermicrosomen zijn gebruikt, hebben laten zien dat atazanavir voornamelijk wordt gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym waarbij geoxygeneerde metabolieten worden gevormd, die daarna in de gal worden uitgescheiden als vrije of geglucuronideerde metabolieten. Aanvullende minder belangrijke metabole routes zijn N-dealkylering en hydrolyse. Twee mindere metabolieten van atazanavir zijn vastgesteld in het plasma. Geen van beide metabolieten vertoonde antivirale activiteit in vitro.

Eliminatie: na een enkelvoudige dosering van 400 mg ¹⁴C-atazanavir werd respectievelijk 79% en 13% van de totale radioactiviteit teruggevonden in de feces en urine. Ongeveer 20% en 7% van de toegediende dosis werd als onveranderd geneesmiddel teruggevonden in feces en urine. De gemiddelde uitscheiding van onveranderd geneesmiddel in de urine was 7% na 2 weken 800 mg eenmaal daags. Bij hiv-geïnfecteerde volwassen patiënten (n = 33, gecombineerde onderzoeken) was de gemiddelde halfwaardetijd binnen een dosisinterval van atazanavir 12 uur bij steady-state na een dagelijkse dosis van 300 mg eenmaal daags met 100 mg ritonavir en een lichte maaltijd.

Speciale populaties

Verminderde nierfunctie: bij gezonde personen was de renale uitscheiding van onveranderd atazanavir ongeveer 7% van de toegediende dosis. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over REYATAZ met ritonavir bij patiënten met nierinsufficiëntie. REYATAZ (zonder ritonavir) is onderzocht in volwassen patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (n = 20), inclusief de patiënten die hemodialyse krijgen, bij meervoudige doses van eenmaal daags 400 mg. Alhoewel deze studie zijn beperkingen had (bijv. de ongebonden concentratie geneesmiddel is niet bestudeerd), suggereren de resultaten dat de farmacokinetische parameters van atazanavir verlaagd waren met 30% tot 50% bij patiënten die hemodialyse ondergingen ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie. Het mechanisme achter deze daling is onbekend. (Zie rubriek 4.2 en 4.4)

Verminderde leverfunctie: atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever. REYATAZ (zonder ritonavir) is onderzocht bij volwassen patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornissen (14 Child-Pugh Class B- en 2 Child-Pugh Class C-patiënten) na een eenmalige 400 mg dosis. De gemiddelde AUC_(0-∞) was 42% hoger bij patiënten met verminderde leverfunctie dan bij gezonde proefpersonen. De gemiddelde halfwaardetijd van atazanavir bij patiënten met verminderde leverfunctie was 12,1 uur vergeleken met 6,4 uur bij gezonde proefpersonen. De effecten van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van atazanavir na een 300 mg dosis samen met ritonavir zijn niet onderzocht. Verwacht wordt dat de concentraties van atazanavir met of zonder ritonavir verhoogd zullen zijn bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.4).

Leeftijd/Geslacht: een studie naar de farmacokinetiek van atazanavir is uitgevoerd bij 59 gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen (29 jongeren, 30 ouderen). Er waren geen klinisch significante farmacokinetische verschillen met betrekking tot leeftijd of geslacht.

Ras: een farmacokinetische populatieanalyse van monsters uit klinische fase II studies gaf aan dat er geen effect was met betrekking tot ras op atazanavir op de farmacokinetiek van atazanavir.

Zwangerschap:

De farmacokinetische gegevens van hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen die REYATAZ capsules met ritonavir kregen worden weergegeven in Tabel 8.

Tabel 8: Steady-State farmacokinetiek van atazanavir met ritonavir bij hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen die gegeten hebben

^a Atazanavir piekconcentraties en AUC's bleken ongeveer 26-40% hoger tijdens de postpartumperiode (4-12 weken) dan die in het verleden bij hiv-geïnfecteerde, niet-zwangere patiënten zijn waargenomen. Atazanavir plasmadalspiegels waren ongeveer 2 maal hoger tijdens de postpartumperiode vergeleken met die in het verleden bij hiv-geïnfecteerde niet-zwangere patiënten zijn waargenomen.

^b Cmin is de concentratie 24 uur na toediening.

Pediatrische patiënten

Er is een trend richting een hogere klaring bij jongere kinderen wanneer wordt genormaliseerd voor lichaamsgewicht. Hierdoor worden grotere piek-dalratio's gezien, echter bij de aanbevolen doseringen zullen de geometrisch gemiddelde atazanavirblootstellingen (C_min, C_max en AUC) bij pediatrische patiënten naar verwachting vergelijkbaar zijn met de waarden die worden gezien bij volwassenen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitstudies met herhaalde dosering bij muizen, ratten en honden waren bevindingen gerelateerd aan atazanavir over het algemeen beperkt tot de lever en omvatten meestal een minimale tot lichte toename van het serumbilirubine en leverenzymen, hepatocellulaire vacuolisatie en hypertrofie alsook hepatische necrose van afzonderlijke cellen in alleen vrouwtjesmuizen. Systemische blootstellingen van muizen (mannetjes), ratten en honden aan atazanavir in doseringen die worden geassocieerd met veranderingen in de lever waren groter of gelijk aan de blootstellingen die werden gezien bij personen die eenmaal daags 400 mg kregen. Bij vrouwtjesmuizen was de blootstelling aan atazanavir bij een dosis die necrose van individuele cellen tot gevolg had 12 keer hoger dan de blootstelling bij personen die eenmaal daags 400 mg kregen. Serumcholesterol en glucose waren minimaal tot licht verhoogd in ratten, maar niet in muizen of honden.

Tijdens in-vitro studies werd gekloond humaan cardiaal kaliumkanaal (hERG) met 15% geremd bij een concentratie (30 μM) atazanavir die overeenkwam met een 30-voudige vrije geneesmiddelconcentratie van de humane C_max. Vergelijkbare concentraties atazanavir verhoogden in een studie met vezels van Purkinje van het konijn de duur van de actiepotentiaal (ADP₉₀) met 13%. Elektrocardiografische veranderingen (sinusbradycardie, verlenging van het PR-interval, verlenging van het QT-interval en verlenging van het QRS-complex) werden slechts gezien bij een initiële 2 weken durende orale toxiciteitstudie bij honden. Hierop volgende 9 maanden durende orale toxiciteitstudies bij honden toonden geen geneesmiddelgerelateerde elektrocardiografische veranderingen. De klinische relevantie van deze niet-klinische gegevens is onbekend. Mogelijke cardiale effecten van dit middel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4 en 4.8). Men dient rekening te houden met mogelijke PR-verlenging in geval van overdosering (zie rubriek 4.9).

In een studie naar de vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten veranderde atazanavir de oestrus zonder effecten op de paring of vruchtbaarheid. In ratten en konijnen werden bij maternaal toxische doseringen geen teratogene effecten gezien. Bij zwangere konijnen werden bij dode of stervende ongeboren konijnen macroscopische laesies van de maag en darmen gezien bij maternale doses van 2 en 4 keer de hoogste dosis toegediend in de definitieve embryo-ontwikkelingsstudie. Bij de beoordeling van pre- en postnatale ontwikkeling in ratten, veroorzaakte atazanavir een voorbijgaande afname in lichaamsgewicht van de nakomelingen bij een maternaal toxische dosering. Systemische blootstelling aan atazanavir in doseringen die resulteerden in maternale toxiciteit was ten minste gelijk aan of iets groter dan die waargenomen in personen, aan wie eenmaal daags 400 mg was gegeven.

Atazanavir was negatief in een Ames-test voor reversibele mutaties, maar induceerde in vitro chromosomale afwijkingen in zowel de afwezigheid als aanwezigheid van metabole activatie. In in-vivostudies bij ratten induceerde atazanavir geen micronuclei in het beenmerg, DNA-schade in het duodenum (comet-bepaling), of ongepland DNA-herstel in de lever, bij plasma- en weefselconcentraties die hoger waren dan die in vitro clastogeen waren.

Studies naar de lange-termijn carcinogene effecten van atazanavir in muizen en ratten lieten slechts bij vrouwtjesmuizen een verhoogde incidentie van benigne leveradenomen zien. De verhoogde incidentie van benigne leveradenomen in vrouwtjesmuizen was waarschijnlijk secundair aan cytotoxische leververanderingen, zich manifesterend als single-cell necrose en wordt beschouwd als niet relevant voor mensen bij de bedoelde therapeutische blootstellingen. Er waren geen tumorigene bevindingen in mannelijke muizen of in ratten.

Atazanavir vergrootte in een in-vitro-studie naar oculaire irritatie de troebeling van de corneae van runderen. Hiermee is aangetoond dat direct contact met het oog irriterend voor het oog kan zijn.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

REYATAZ 200 mg harde capsules

Capsule-inhoud: crospovidon, lactosemonohydraat en magnesiumstearaat

Capsule-omhulsel: gelatine, indigokarmijn (E132) en titaniumdioxide (E171)

De witte inkt bevat: schellak, titaniumdioxide (E171), ammoniumhydroxide, propyleenglycol en simethicon

REYATAZ 300 mg harde capsules

Capsule-inhoud: crospovidon, lactosemonohydraat en magnesiumstearaat

Capsule-omhulsel: gelatine, rood ijzeroxide, zwart ijzeroxide, geel ijzeroxide, indigokarmijn (E132) en titaniumdioxide (E171)

De witte inkt bevat: schellak, titaniumdioxide (E171), ammoniumhydroxide, propyleenglycol en simethicon

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

REYATAZ 200 mg harde capsules

Elk doosje bevat een fles van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) of drie flacons van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE), die wordt/worden gesloten met een kinderveilige polypropyleen deksel. Elke fles bevat 60 harde capsules.

Elk doosje bevat 60 x 1 capsules; 10 blisters met 6 x 1 capsules per blister, elk in Alu/Alu geperforeerde enkelvoudige blisterverpakkingen.

REYATAZ 300 mg harde capsules

Elk doosje bevat een fles van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) of drie flacons van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE), die wordt/worden gesloten met een kinderveilige polypropyleen deksel. Elke fles bevat 30 harde capsules.

Elk doosje bevat 30 x 1 capsules; 5 blisters met 6 x 1 capsules per blister, elk in Alu/Alu geperforeerde enkelvoudige blisterverpakkingen.

Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/267/005-006; 008-011

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 02 Maart 2004

Datum van laatste verlenging: 06 Februari 2009

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{MM/JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

REYATAZ 50 mg poeder voor oraal gebruik

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke sachet van 1,5 g poeder voor oraal gebruik bevat 50 mg atazanavir (als sulfaat).

Hulpstof met bekend effect: 63 mg aspartaam; 1305,15 mg sucrose per sachet (1,5 g poeder voor oraal gebruik).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor oraal gebruik

Gebroken wit tot bleek geel poeder.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

REYATAZ poeder voor oraal gebruik, gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir, is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van ten minste 3 maanden oud en met een lichaamsgewicht van ten minste 5 kg (zie rubriek 4.2).

Gebaseerd op de beschikbare virologische en klinische gegevens van volwassen patiënten is er geen voordeel te verwachten bij patiënten met stammen die resistent zijn tegen meerdere proteaseremmers (≥ 4 PI-mutaties). De keuze voor REYATAZ bij voorbehandelde volwassen en pediatrische patiënten dient gebaseerd te zijn op individuele virale resistentietests en de behandelingshistorie van de patiënt (zie rubriek 4.4 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden ingesteld door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv-infecties.

Dosering

Pediatrische patiënten (ten minste 3 maanden oud en met een lichaamsgewicht van ten minste 5 kg) De dosering van atazanavir poeder voor oraal gebruik en ritonavir bij pediatrische patiënten is gebaseerd op het lichaamsgewicht zoals weergegeven in Tabel 1. REYATAZ poeder voor oraal gebruik dient met ritonavir en samen met voedsel te worden ingenomen.

Tabel 1: Dosering van REYATAZ poeder voor oraal gebruik met ritonavir bij pediatrische patiënten^a (ten minste 3 maanden oud en met een lichaamsgewicht van ten minste 5 kg)

Lichaamsgewicht (kg) REYATAZ eenmaaldaagse dosis ritonavir eenmaaldaagse dosis ten minste 5 tot minder dan 15 200 mg (4 sachets^b) 80 mg^c ten minste 15 tot minder dan 35 250 mg (5 sachets^b) 80 mg^c ten minste 35 300 mg (6 sachets^b) 100 mg^{d a} Dezelfde aanbevelingen met betrekking tot de timing en maximumdosering van gelijktijdige protonpompremmers en H2-receptorantagonisten bij volwassenen gelden voor pediatrische patiënten (zie rubriek 4.5).

^b Elke sachet bevat 50 mg atazanavir.

^c Ritonavir orale oplossing.

^d Ritonavir orale oplossing of capsule/tablet.

REYATAZ capsules zijn beschikbaar voor pediatrische patiënten in de leeftijd van ten minste 6 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kg die in staat zijn om capsules door te slikken (zie de Samenvatting van de Productkenmerken van REYATAZ capsules). Het wordt aangeraden over te stappen van REYATAZ poeder voor oraal gebruik op REYATAZ capsules zodra patiënten consistent in staat zijn de capsules door te slikken.

Het is mogelijk dat een dosisverandering nodig is wanneer er van formulering wordt gewisseld. Raadpleeg de doseringtabel van de specifieke formulering (zie de Samenvatting van de Productkenmerken van REYATAZ capsules).

Speciale populaties

Nierfunctiestoornis

Een aanpassing van de dosis is niet nodig. REYATAZ met ritonavir is niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

REYATAZ met ritonavir is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. REYATAZ met ritonavir dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. REYATAZ dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.2).

Zwangerschap en postpartum:

Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap:

REYATAZ 300 mg met ritonavir 100 mg geeft mogelijk onvoldoende blootstelling aan atazanavir, vooral als de activiteit van atazanavir of de gehele behandeling gecompromitteerd wordt als gevolg van geneesmiddelresistentie. Omdat er beperkte data beschikbaar zijn en als gevolg van variabiliteit tussen patiënten tijdens de zwangerschap kan Therapeutische Drug Monitoring (TDM) overwogen worden om een adequate blootstelling te garanderen.

Het risico van een verdere afname van atazanavirblootstelling wordt verwacht als atazanavir gegeven wordt met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de blootstelling aan atazanavir verminderen (bijvoorbeeld tenofovirdisoproxil of H₂-receptorantagonisten).

• Indien tenofovirdisoproxil of een H₂ -receptorantagonist nodig is, kan een verhoging van de dosis naar REYATAZ 400 mg met 100 mg ritonavir en TDM overwogen worden (zie rubriek 4.6 en 5.2).
• Het wordt niet aanbevolen om REYATAZ met ritonavir te gebruiken bij zwangere patiënten die zowel tenofovirdisoproxil als een H₂-receptorantagonist krijgen.

Tijdens de postpartumperiode:

Na een mogelijke vermindering in atazanavirblootstelling tijdens het tweede en derde trimester, kunnen atazanavirblootstellingen toenemen tijdens de eerste twee maanden na de bevalling (zie rubriek 5.2). Daarom moeten patiënten na de bevalling nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen.

• Gedurende deze periode moeten patiënten dezelfde doseringsaanbevelingen opvolgen als niet-zwangere patiënten, inclusief de aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij de atazanavirblootstelling beïnvloeden (zie rubriek 4.5).

Pediatrische patiënten (jonger dan 3 maanden)

REYATAZ is niet onderzocht bij kinderen jonger dan 3 maanden en wordt niet aanbevolen vanwege het mogelijke risico op kernicterus.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

REYATAZ poeder voor oraal gebruik dient gegeven/ingenomen te worden met voedsel (bijv. appelmoes of yoghurt) of drank, voor zuigelingen die uit een beker kunnen drinken (bijv. melk, zuigelingenvoeding of water). Voor jonge zuigelingen (jonger dan 6 maanden) die nog geen vast voedsel kunnen eten of uit een beker kunnen drinken, dient REYATAZ poeder voor oraal gebruik gemengd te worden met zuigelingenvoeding en in een orale spuit, verkrijgbaar bij een apotheker, gegeven te worden. Toediening van REYATAZ en zuigelingenvoeding door middel van een zuigfles wordt niet aanbevolen omdat de volledige dosis mogelijk niet gegeven wordt.

Voor gegevens met betrekking tot bereiding en toediening van REYATAZ poeder voor oraal gebruik en Gebruiksinstructies, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Gelijktijdige toediening met simvastatine of lovastatine (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening van de PDE5-remmer sildenafil voor gebruik bij de behandeling van uitsluitend pulmonale arteriële hypertensie (PAH) (zie rubriek 4.5). Voor het gelijktijdig gebruik van sildenafil bij de behandeling van erectiele disfunctie, zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5.

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die substraten zijn van de isovorm CYP3A4 van cytochroom P450 en een smalle therapeutische breedte hebben (zoals quetiapine, alfuzosine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, lurasidon, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam (waarschuwing voor parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5) lomitapide en ergotalkaloïden; met name ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine) (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die sterke CYP3A4-inductors zijn, vanwege het risico op verlies van therapeutisch effect en de mogelijke ontwikkeling van resistentie (bijvoorbeeld rifampicine, St. Janskruid, apalutamide, encorafenib, ivosidenib, carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne) (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die grazoprevir bevatten, inclusief de combinatie van elbasvir/grazoprevir in vaste doses (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik met de combinatie van glecaprevir/pibrentasvir in vaste doses (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gelijktijdige toediening van REYATAZ met ritonavir bij doseringen hoger dan eenmaal daags 100 mg is klinisch niet onderzocht. Het gebruik van hogere ritonavirdoses kan het veiligheidsprofiel van atazanavir beïnvloeden (effecten op het hart, hyperbilirubinemie) en wordt daarom niet aanbevolen. Uitsluitend wanneer atazanavir met ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz kan een verhoging van de dosering van ritonavir naar eenmaal daags 200 mg worden overwogen. In dit geval is nauwgezette klinische controle geboden (zie Interacties met andere geneesmiddelen hieronder).

Patiënten met coëxisterende condities

Leverfunctiestoornis

Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever en toegenomen plasmaconcentraties zijn gezien bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.3). De veiligheid en werkzaamheid van REYATAZ zijn niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leverstoornissen. Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C dan ook de relevante Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen (zie rubriek 4.8).

Patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctieabnormaliteiten tijdens antiretrovirale combinatietherapie en dienen volgens de standaardpraktijk te worden gecontroleerd. Indien er bij deze patiënten signalen zijn van verslechterende leverziekte, dient tijdelijke stopzetting of staken van de behandeling te worden overwogen.

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Echter, REYATAZ wordt niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2 en 5.2).

QT-verlenging

Dosisgerelateerde asymptomatische verlengingen van het PR-interval is in klinische studies met REYATAZ waargenomen. Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze PR-verlengingen induceren. Bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculaire of complexe bundeltakblokkade) dient REYATAZ met voorzichtigheid te worden gebruikt en alleen indien de voordelen groter zijn dan het risico (zie rubriek 5.1). Speciale voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer REYATAZ wordt voorgeschreven samen met geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen en/of bij patiënten met bestaande risicofactoren (bradycardie, lang congenitaal QT, elektrolytverstoringen (zie rubriek 4.8 en 5.3).

Hemofiliepatiënten

Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding, waaronder spontane huidhematomen en hemartrose, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers. Aan enkele patiënten werd aanvullend factor VIII gegeven. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of herstart nadat de behandeling onderbroken was. Een causaal verband is gesuggereerd, hoewel het werkingsmechanisme niet opgehelderd is. Hemofiliepatiënten moeten daarom attent gemaakt worden op de mogelijkheid van toegenomen bloeding.

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipide- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en met de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat dit aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

In klinische studies is gebleken dat REYATAZ met ritonavir in mindere mate dyslipidemie induceerde dan lopinavir met ritonavir bij zowel behandelingsnaïeve patiënten (studie 138) als eerder behandelde patiënten (studie 045) (zie rubriek 5.1).

Hyperbilirubinemie

Reversibele verhogingen van indirect (niet-geconjugeerd) bilirubine gerelateerd aan remming van UDP-glucuronosyltransferase (UGT) werden gezien in patiënten die werden behandeld met REYATAZ (zie rubriek 4.8). Levertransaminaseverhogingen die optreden met verhoogd bilirubine bij patiënten die REYATAZ ontvangen, dienen te worden onderzocht op alternatieve oorzaken. Alternatieve antiretrovirale therapie voor REYATAZ kan worden overwogen indien geelzucht of sclerale icterus voor een patiënt onacceptabel is. Dosisverlaging van atazanavir wordt niet aanbevolen omdat dit kan resulteren in een verlies van therapeutische effectiviteit en er resistentie kan ontstaan.

Indinavir is ook geassocieerd met indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie als gevolg van remming van UGT. Combinaties van REYATAZ en indinavir zijn niet onderzocht en gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Cholelithiase

Cholelithiase is gemeld bij patiënten die REYATAZ gebruikten (zie rubriek 4.8). Voor sommige patiënten was een ziekenhuisopname voor aanvullende behandeling noodzakelijk en sommigen kregen complicaties. Indien er klachten of symptomen van cholelithiase optreden, kan worden overwogen om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken.

Chronische nierziekte

Tijdens postmarketingsurveillance is chronische nierziekte gemeld bij met hiv geïnfecteerde patiënten die behandeld worden met atazanavir, met of zonder ritonavir. Een grootschalige prospectieve observatiestudie heeft bij HIV-geïnfecteerde patiënten met een aanvankelijk normaal eGFR een verband aangetoond tussen een verhoogde incidentie van chronische nierziekte en cumulatieve blootstelling aan atazanavir-/ritonavir-bevattende behandeling. Dit verband werd waargenomen onafhankelijk van blootstelling aan tenofovirdisoproxil. Regelmatige controle van de nierfunctie van patiënten dient gedurende de gehele behandelingsduur te worden gehandhaafd (zie rubriek 4.8).

Nefrolithiase

Nefrolithiase is gemeld bij patiënten die REYATAZ gebruikten (zie rubriek 4.8). Voor sommige patiënten was een ziekenhuisopname voor aanvullende behandeling noodzakelijk en sommigen kregen complicaties. In enkele gevallen is nefrolithiase in verband gebracht met acuut nierfalen of nierinsufficiëntie. Indien er tekenen of symptomen van nefrolithiase optreden, kan worden overwogen om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste paar weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie. Alle ontstekingssymptomen moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Huiduitslag en gerelateerde syndromen

Huiduitslag bestaat meestal uit lichte tot matige maculo-papuleuze huiderupties die optreden in de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met REYATAZ.

Stevens-Johnson-syndroom (SJS), erythema multiforme, toxische huiderupties en geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS syndroom) zijn gemeld bij patiënten die REYATAZ ontvingen. Patiënten moet worden geadviseerd over de klachten en verschijnselen en zij moeten nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. REYATAZ moet worden gestaakt als er ernstige huiduitslag optreedt.

De beste resultaten bij het behandelen van deze bijwerkingen worden behaald door vroegtijdige diagnose en het onmiddellijk staken van alle verdachte geneesmiddelen. Als de patiënt SJS of DRESS, gerelateerd aan het gebruik van REYATAZ, ontwikkelt dan mag de behandeling met REYATAZ niet opnieuw worden gestart.

Interacties met andere geneesmiddelen

De combinatie van REYATAZ en atorvastatine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van REYATAZ met nevirapine of efavirenz wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Indien gelijktijdig gebruik van REYATAZ met een NNRTI noodzakelijk is, kan een dosisverhoging van zowel REYATAZ als ritonavir naar respectievelijk 400 mg en 200 mg in combinatie met efavirenz onder nauwkeurige klinische controle worden overwogen.

Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Gelijktijdige behandeling van REYATAZ met ritonavir en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren, wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

PDE5-remmers voor de behandeling van erectiele disfunctie: speciale voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer PDE5-remmers (sildenafil, tadalafil of vardenafil) worden voorgeschreven bij de behandeling van erectiele disfunctie bij patiënten die REYATAZ met gelijktijdig laaggedoseerde ritonavir gebruiken. Bij gelijktijdig gebruik van REYATAZ met deze geneesmiddelen is het te verwachten dat de concentraties van deze middelen aanzienlijk stijgen, wat zou kunnen resulteren in PDE5-geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, visusstoornissen en priapisme (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van voriconazol en REYATAZ met ritonavir wordt niet aanbevolen, tenzij een overweging van de voor- en nadelen het gebruik van voriconazol rechtvaardigt.

Bij de meeste patiënten is een daling van de voriconazol- en atazanavirspiegels te verwachten. Bij een klein aantal patiënten zonder functionele CYP2C19-allel zijn significant verhoogde voriconazolspiegels te verwachten (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling opweegt tegen het risico op systemische corticosteroïdeffecten, waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van salmeterol met REYATAZ/ritonavir kan resulteren in een toename van cardiovasculaire bijwerkingen geassocieerd met salmeterol. Gelijktijdig gebruik van salmeterol en REYATAZ wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

De absorptie van atazanavir kan afnemen in geval van een verhoogde pH in de maag ongeacht de oorzaak hiervan.

Gelijktijdig gebruik van REYATAZ en protonpompremmers wordt afgeraden (zie rubriek 4.5). Indien de combinatie van REYATAZ met een protonpompremmer onvermijdelijk wordt geacht, is nauwkeurige klinische controle aanbevolen samen met een verhoging van de dosering REYATAZ tot 400 mg met 100 mg ritonavir; doseringen van protonpompremmers, overeenkomend met omeprazol 20 mg, dienen niet te worden overschreden.

Gelijktijdig gebruik van REYATAZ/ritonavir en andere hormonale anticonceptiva of orale anticonceptiva die een ander progestageen dan norgestimaat bevatten, is niet onderzocht en dient daarom te worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Pediatrische patiënten

Veiligheid

Asymptomatische verlenging van het PR-interval trad frequenter op bij pediatrische patiënten dan bij volwassenen. Asymptomatische eerste- en tweedegraads AV-blokkade werd gemeld bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze PR-verlengingen induceren. Bij pediatrische patiënten met bestaande geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculair of complexe bundeltakblokkade) dient REYATAZ met voorzichtigheid te worden gebruikt en alleen indien de voordelen groter zijn dan het risico. Cardiale controle wordt aanbevolen op geleide van de aanwezigheid van klinische bevindingen (bijv. bradycardie).

Werkzaamheid

Atazanavir/ritonavir is niet werkzaam bij virale stammen die meerdere mutaties van resistentie met zich meedragen.

Hulpstoffen

Fenylketonurie

REYATAZ poeder voor oraal gebruik bevat aspartaam als zoetstof. Aspartaam bevat een bron van fenylalanine en kan daarom niet geschikt zijn voor personen met fenylketonurie.

Diabetici

REYATAZ poeder voor oraal gebruik bevat 1305,15 mg sucrose per sachet. De aanbevolen pediatrische dosering van REYATAZ poeder voor oraal gebruik bevat 3915,45 mg sucrose per 150 mg atazanavir, 5220,60 mg sucrose per 200 mg atazanavir, 6525,75 mg sucrose per 250 mg atazanavir en 7830,90 mg sucrose per 300 mg atazanavir. Hier moet rekening mee gehouden worden bij patiënten met diabetes mellitus. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrose-isomaltaseinsufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Indien REYATAZ en ritonavir gelijktijdig worden gebruikt, kan het metabolische geneesmiddelinteractieprofiel van ritonavir overheersen omdat ritonavir een krachtigere CYP3A4-remmer is dan atazanavir. De Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir dient voor de start van de behandeling met REYATAZ en ritonavir te worden geraadpleegd.

Atazanavir wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP3A4. Het remt CYP3A4. Daarom is REYATAZ met ritonavir gecontra-indiceerd met geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte hebben: quetiapine, lurasidon, alfuzosine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam, lomitapide en ergotalkaloïden, met name ergotamine en dihydroergotamine (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van REYATAZ met geneesmiddelen die grazoprevir bevatten, inclusief de combinatie van elbasvir/grazoprevir in vaste doses, is gecontra-indiceerd wegens een verhoging van de plasmaconcentraties van grazoprevir en elbasvir en een mogelijk verhoogd risico op ALAT-verhogingen, die geassocieerd worden met verhoogde grazoprevir-concentraties (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van REYATAZ met de combinatie van glecaprevir/pibrentasvir in vaste doses is gecontra-indiceerd vanwege een mogelijk verhoogd risico op ALAT-verhogingen door een significante toename in plasmaconcentraties van glecaprevir en pibrentasvir (zie rubriek 4.3).

Andere interacties

Interacties tussen atazanavir/ritonavir en proteaseremmers, antiretrovirale middelen anders dan proteaseremmers, en andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen worden weergegeven in de onderstaande tabel (een toename is aangegeven met een “↑”, afname met een “↓”, geen verandering als “↔”). Indien beschikbaar zijn de 90% betrouwbaarheidsintervallen (BI) aangegeven tussen haakjes. De gepresenteerde onderzoeken in Tabel 2 zijn uitgevoerd bij gezonde proefpersonen, tenzij anders aangegeven. Vermeldenswaardig is dat veel studies uitgevoerd zijn met unboosted atazanavir, hetgeen niet het goedgekeurde aanbevolen atazanavirregiem is.

Interacties tussen atazanavir en andere geneesmiddelen, waaronder de geneesmiddelen waarvoor gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd, staan in de tabel hieronder:

Tabel 2: Interacties tussen REYATAZ en andere geneesmiddelen

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 2000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat atazanavir niet misvormend is. De resultaten van dieronderzoek duiden ook niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van REYATAZ kan tijdens de zwangerschap worden overwogen, indien nodig.

In klinische studie AI424-182 werd REYATAZ/ritonavir (300/100 mg of 400/100 mg) toegediend in combinatie met zidovudine/lamivudine bij 41 zwangere vrouwen tijdens het tweede of derde trimester. Zes van de 20 vrouwen (30%) op REYATAZ/ritonavir 300/100 mg en 13 van de 21 vrouwen (62%) op REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ondervonden graad 3 of 4 hyperbilirubinemie. Er zijn geen gevallen van melkzuur-acidose waargenomen in klinische studie AI424-182.

De studie beoordeelde 40 baby's die antiretroviraal profylactisch behandeld werden (waar REYATAZ geen onderdeel van was) en die negatief waren voor hiv-1-DNA op het moment van de bevalling en/of tijdens de eerste 6 maanden postpartum. Drie van de 20 baby's (15%) geboren uit vrouwen die behandeld waren met REYATAZ/ritonavir 300/100 mg en vier van de 20 baby's (20%) geboren uit vrouwen die behandeld werden met REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ondervonden graad 3-4 bilirubine. Er was geen bewijs van pathologische geelzucht en zes van de 40 zuigelingen in deze studie ontvingen lichttherapie gedurende maximaal 4 dagen. Er waren geen gemelde gevallen van kernicterus bij neonaten.

Voor doseringsaanbevelingen, zie rubriek 4.2 en voor gegevens over de farmacokinetiek, zie rubriek 5.2.

Het is niet bekend of toediening van REYATAZ aan de moeder tijdens de zwangerschap de fysiologische hyperbilirubinemie zal verergeren en zal leiden tot kernicterus bij neonaten en zuigelingen. Tijdens de prepartumperiode dient aanvullende monitoring te worden overwogen.

Borstvoeding

Atazanavir is in de moedermelk aangetroffen. Om overdracht van hiv naar de baby te voorkomen, wordt aanbevolen dat vrouwen met hiv hun baby geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

In een niet-klinisch onderzoek naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten veranderde atazanavir de bronstcyclus zonder effect op de paring of vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat duizeligheid is gemeld tijdens behandeling met behandelschema's die REYATAZ bevatten (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

REYATAZ is op veiligheid onderzocht in combinatietherapie met andere antiretrovirale geneesmiddelen in gecontroleerde klinische studies bij 1.806 volwassen patiënten die eenmaal daags 400 mg REYATAZ (1151 patiënten gedurende gemiddeld 52 weken en een maximumduur van 152 weken) of REYATAZ 300 mg met ritonavir 100 mg eenmaal daags (655 patiënten gedurende gemiddeld 96 weken en een maximumduur van 108 weken) toegediend kregen.

De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij patiënten die eenmaal daags 400 mg REYATAZ kregen en bij patiënten die eenmaal daags 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir kregen, met uitzondering van geelzucht en verhoogde totaal bilirubinespiegels die vaker bij REYATAZ met ritonavir voorkwamen.

Bij patiënten die eenmaal daags REYATAZ 400 mg of eenmaal daags REYATAZ 300 mg met 100 mg ritonavir kregen, waren de enige bijwerkingen met elke graad van ernst die zeer vaak werden gemeld met ten minste een mogelijke relatie met regiems die REYATAZ en één of meer NRTI's bevatten: misselijkheid (20%), diarree (10%) en geelzucht (13%). Bij patiënten die 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir kregen, was de frequentie van geelzucht 19%. In de meerderheid van de gevallen werd geelzucht binnen enkele dagen tot enkele maanden na start van de behandeling gemeld (zie rubriek 4.4).

Tijdens postmarketingsurveillance is chronische nierziekte gemeld bij met hiv geïnfecteerde patiënten die behandeld worden met atazanavir, met of zonder ritonavir. Een grootschalige prospectieve observatiestudie heeft bij hiv-geïnfecteerde patiënten met een aanvankelijk normaal eGFR een verband aangetoond tussen een verhoogde incidentie van chronische nierziekte en cumulatieve blootstelling aan atazanavir-/ritonavir-bevattende behandeling. Dit verband werd waargenomen onafhankelijk van blootstelling aan tenofovirdisoproxil. Regelmatige controle van de nierfunctie van patiënten dient gedurende de gehele behandelingsduur te worden gehandhaafd (zie rubriek 4.4).

Tabel met een samenvatting van bijwerkingen

De beoordeling van bijwerkingen van REYATAZ is gebaseerd op veiligheidsgegevens uit klinische studies en postmarketingervaring. De frequentie is gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Immuunsysteemaandoeningen: soms: overgevoeligheid

Voedings- en stofwisselingsstoornissen: soms: gewicht verlaagd, gewichtstoename, anorexie, verhoogde eetlust

Psychische stoornissen: soms: depressie, desoriëntatie, angst, insomnia, slaapstoornis, abnormale dromen

Zenuwstelselaandoeningen: vaak: hoofdpijn

soms: perifere neuropathie, syncope, amnesie, duizeligheid, somnolentie, dysgeusie

Oogaandoeningen: vaak: icterus van het oog

Hartaandoeningen: soms: torsades de pointes^a

zelden: QTc-interval verlengd^a, oedeem, hartklopping Bloedvataandoeningen: soms: hypertensie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

mediastinumaandoeningen:

soms: dyspnoea

Maagdarmstelselaandoeningen: vaak: braken, diarree, abdominale pijn, nausea, dyspepsie soms: pancreatitis, gastritis, abdominale distensie, aftoïde stomatitis, flatulentie, droge mond

Lever- en galaandoeningen: vaak: geelzucht

soms: hepatitis, cholelithiase^a, cholestase^a

zelden: hepatosplenomegalie, cholecystitis^a Huid- en onderhuidaandoeningen: vaak: huiduitslag;

soms: erythema multiforme^a,b, toxische huiderupties^a,b, geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS syndroom)^a,b, angio-oedeem^a, urticaria, alopecia, pruritus;

zelden: Stevens-Johnson-syndroom^a,b, vesiculobulleuze huiduitslag, eczeem, vasodilatatie

Skeletspierstelsel- en

bindweefselaandoeningen:

soms: spieratrofie, artralgie, myalgie

zelden: myopathie

Nier- en urinewegaandoeningen: soms: nefrolithiase, hematurie, proteïnurie, pollakisurie, interstitiële nefritis, chronische nieraandoening^a; zelden: nierpijn

Voortplantingstelsel- en borstaandoeningen: soms: gynaecomastie

Algemene aandoeningen en

toedieningsplaatsstoornissen:

vaak: vermoeidheid

soms: borstkaspijn, malaise, pyrexie, asthenie zelden: loopstoornis

^a Deze bijwerkingen werden gevonden tijdens postmarketingsurveillance, echter de frequenties werden geschat door middel van een statistische berekening die gebaseerd is op het totale aantal patiënten dat is blootgesteld aan REYATAZ in gerandomiseerde, gecontroleerde en andere beschikbare klinische studies (n = 2321).

^b Zie de beschrijving van specifieke bijwerkingen voor meer informatie.

Beschrijving van specifieke bijwerkingen

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

Metabole parameters

Gewichtstoename en een stijging van de serumlipide- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Huiduitslag en gerelateerde aandoeningen

Huiduitslag bestaat meestal uit lichte tot matige maculo-papuleuze huiderupties die optreden in de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met REYATAZ.

Stevens-Johnson-syndroom (SJS), erythema multiforme, toxische huiderupties en geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom) zijn gemeld bij patiënten die REYATAZ ontvingen (zie rubriek 4.4).

Laboratoriumafwijkingen

De meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij patiënten met behandelschema's met REYATAZ en één of meer NRTI's was een verhoogd totaal bilirubine, voornamelijk aangegeven als verhoogd indirect [ongeconjugeerd] bilirubine (87% graad 1, 2, 3 of 4). Een graad 3- of graad 4-verhoging van totaal bilirubine werd gemeld bij 37% (6% graad 4). Bij voorbehandelde patiënten die behandeld werden met eenmaal daags 300 mg REYATAZ met 100 mg ritonavir, met een gemiddelde duur van 95 weken, had 53% een verhoging van totaal bilirubine graad 3-4. Bij behandelingsnaïeve patiënten die behandeld werden met eenmaal daags REYATAZ 300 mg met 100 mg ritonavir, met een gemiddelde duur van 96 weken, had 48% een verhoging van totaal bilirubine graad 3-4 (zie rubriek 4.4).

Andere opvallende laboratoriumafwijkingen (graad 3 of 4) gemeld in ≥ 2% van de patiënten die regiems met REYATAZ en één of meer NRTI's hadden, omvatten verhoogd creatininekinase (7%), verhoogd alanineaminotransferase/serumglutaminepyruvaattransaminase (ALAT/SGPT) (5%), lage neutrofielen (5%), verhoogd aspartaataminotransferase/serumglutamineoxaloacetaattransaminase (ASAT/SGOT) (3%) en verhoogd lipase (3%).

Twee procent van de patiënten behandeld met REYATAZ ondervond gelijktijdig graad 3-4 ALAT/ASAT- en graad 3-4 totaal bilirubineverhogingen.

Pediatrische patiënten

In een klinische studie AI424-020 werden pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot jonger dan 18 jaar die het poeder voor oraal gebruik of de capsuleformulering ontvingen gemiddeld 115 weken met REYATAZ behandeld. Het veiligheidsprofiel in deze studie was over het geheel genomen vergelijkbaar met dat gezien bij volwassenen. Zowel asymptomatische eerstegraads (23%) en tweedegraads (1%) atrioventriculaire blokkades werden gemeld bij pediatrische patiënten. De meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij pediatrische patiënten die behandeld werden met REYATAZ was een verhoogd totaal bilirubine (≥ 2,6 x ULN, graad 3-4), hetgeen optrad bij 45% van de patiënten.

In klinische studies AI424-397 en AI424-451 werden pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot jonger dan 11 jaar gemiddeld 80 weken met REYATAZ poeder voor oraal gebruik behandeld. Er werden geen gevallen van overlijden gemeld. Het veiligheidsprofiel in deze studies was over het algemeen vergelijkbaar met dat gezien in eerdere onderzoeken bij pediatrische en volwassen patiënten. De meest frequent gemelde laboratoriumafwijkingen bij pediatrische patiënten die behandeld werden met REYATAZ poeder voor oraal gebruik waren een verhoogd totaal bilirubine (≥ 2,6 x ULN, graad 3-4; 16%) en verhoogd amylase (graad 3-4; 33%), over het algemeen van niet-pancreatische oorsprong. Verhoging van de ALAT-spiegel werd vaker gemeld bij pediatrische patiënten in deze studies dan bij volwassenen.

Andere speciale populaties

Patiënten met hepatitis B en/of hepatitis C co-infectie

Van de 1151 patiënten die eenmaal daags 400 mg atazanavir kregen, waren er 177 tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C. Van de 655 patiënten die eenmaal daags 300 mg atazanavir met 100 mg ritonavir kregen, waren er 97 patiënten tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C. Bij patiënten met een co-infectie is de kans dat ze op baseline verhogingen van de levertransaminases hebben groter dan bij patiënten die geen chronische virale hepatitis hebben. Bij deze patiënten werd er geen verschil in de frequentie van verhoging van het bilirubine waargenomen ten opzicht van patiënten zonder virale hepatitis. De frequentie van het optreden van een hepatitis of transaminaseverhogingen door de behandeling bij patiënten met een co-infectie was vergelijkbaar tussen REYATAZ en regiems met een comparator (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in Aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Ervaring met acute overdosering bij de mens met REYATAZ is beperkt. Enkelvoudige doseringen tot 1.200 mg zijn ingenomen door gezonde vrijwilligers zonder symptomatisch ongunstige effecten. Bij hoge doseringen die leiden tot hoge blootstellingen aan het geneesmiddel, kunnen geelzucht als gevolg van indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie (zonder geassocieerde veranderingen in leverfunctietesten) of PR-intervalverlenging worden gezien (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Behandeling van een overdosis van REYATAZ zou moeten bestaan uit algemeen ondersteunende maatregelen, zoals het controleren van de vitale functies en het elektrocardiogram (ECG) en het observeren van de klinische toestand van de patiënt. Indien aangewezen dient niet geabsorbeerde atazanavir verwijderd te worden door overgeven of maagspoelen. Toediening van actieve kool kan ook worden gebruikt om het verwijderen van niet geabsorbeerd geneesmiddel te ondersteunen. Er is geen specifiek antidotum voor een overdosis van REYATAZ. Omdat atazanavir uitgebreid wordt gemetaboliseerd door de lever en in grote mate aan eiwitten is gebonden, is het onwaarschijnlijk dat dialyse nut heeft voor significante klaring van dit geneesmiddel.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmers, ATC-code: J05AE08

Werkingsmechanisme

Atazanavir is een azapeptide hiv-1 proteaseremmer (PI). De verbinding blokkeert selectief de virusspecifieke bewerking van virale gag-pol eiwitten in hiv-1-geïnfecteerde cellen en voorkomt zo de vorming van rijpe virionen en infectie van andere cellen.

Antivirale activiteit in vitro: atazanavir vertoont anti-hiv-1- (inclusief alle geteste clades) en anti-hiv-2-activiteit in celkweken.

Resistentie

Antiretrovirale behandelingsnaïeve volwassen patiënten

In klinische studies met antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten behandeld met unboosted atazanavir, is de I50L-substitutie, soms in combinatie met een A71V-verandering, de kenmerkende resistentiesubstitutie van atazanavir. Resistentieniveaus voor atazanavir varieerden van 3,5- tot 29-voudig zonder aanwijzing voor fenotypische kruisresistentie tegen andere proteaseremmers (afgekort met PI). In klinische studies met antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten behandeld met boosted atazanavir, is de I50L-substitutie in geen enkele patiënt opgetreden zonder baseline PI-substituties. De N88S-substitutie werd zelden waargenomen bij patiënten met virologisch falen die behandeld werden met atazanavir (met of zonder ritonavir). Hoewel dit kan bijdragen aan een afgenomen gevoeligheid voor atazanavir indien het voorkomt bij andere proteasesubstituties, geeft N88S in klinische studies zelf niet altijd aanleiding tot fenotypische resistentie tegen atazanavir of heeft het geen samenhangende invloed op de klinische effectiviteit.

Tabel 3: De novo substituties in behandelingsnaïeve patiënten die falen op therapie met atazanavir + ritonavir (Studie 138, 96 weken)

Frequentie de novo PI-substitutie (n = 26)^a

> 20% geen

10-20% geen

^a Aantal patiënten met gepaarde genotypes geclassificeerd als virologisch falen (hiv-RNA ≥ 400 kopieën/ml).

De M184I/V-substitutie komt respectievelijk voor in 5/26 REYATAZ/ritonavir en 7/26 lopinavir/ritonavir virologisch gefaalde patiënten.

Met antiretrovirale therapie voorbehandelde volwassen patiënten

Bij met antiretrovirale therapie voorbehandelde patiënten in de studies 009, 043 en 045 bleken 100 isolaten van patiënten die virologisch gefaald hadden op therapie met atazanavir of atazanavir + ritonavir of atazanavir + saquinavir resistentie tegen atazanavir te hebben ontwikkeld. Van de 60 isolaten van de patiënten behandeld met atazanavir of atazanavir + ritonavir, bevatten er 18 (30%) het I50L-fenotype, welke eerder beschreven werd bij behandelingsnaïeve patiënten.

Tabel 4: De novo substituties bij voorbehandelde patiënten die falen op therapie met atazanavir + ritonavir (Studie 045, 48 weken)

Frequentie de novo PI-substitutie (n = 35)^a,b

> 20% M36, M46, I54, A71, V82

10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 ^a Aantal patiënten met gepaarde genotypes geclassificeerd als virologisch falen (hiv-RNA ≥ 400 kopieën/ml). ^b Tien patiënten hadden fenotypische resistentie tegen atazanavir + ritonavir (fold change [FC]> 5.2) op baseline. FC gevoeligheid in celkweken in relatie tot het wildtype als referentie werd bepaald met behulp van PhenoSense^TM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)

Geen van de de novo-substituties (zie tabel 4) was specifiek voor atazanavir en kan mogelijk het opnieuw optreden betekenen van opgebouwde resistentie tegen atazanavir + ritonavir in de Studie 045 voorbehandelde populatie.

De resistentie bij met antiretrovirale therapie voorbehandelde patiënten bestaat voornamelijk uit accumulatie van de grote en kleine resistentiemutaties, die reeds eerder zijn beschreven als zijnde betrokken bij de resistentie tegen proteaseremmers.

Klinische resultaten

Bij antiretrovirale-behandelingsnaïeve volwassen patiënten

Onderzoek 138 is een internationaal gerandomiseerd, open-label, multicenter, prospectief onderzoek met 883 antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten waar REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg eenmaal daags) vergeleken wordt met lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg tweemaal daags), elk in combinatie met een vaste dosis tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (300 mg/200 mg tabletten eenmaal daags). De REYATAZ/ritonavir-arm toonde vergelijkbare (niet-inferieure) antivirale effectiviteit aan vergeleken met de lopinavir/ritonavir-arm, zoals bepaald aan de hand van het aantal patiënten met hiv-RNA < 50 kopieën/ml op Week 48 (tabel 5).

Analyse van data na 96 weken behandeling toonde duurzaamheid van antivirale activiteit (tabel 5).

Het gemiddelde CD4-celaantal op de baseline was 214 cellen/mm³ (bereik: 2 tot 810 cellen/mm³) en de gemiddelde hiv-1-RNA-plasmaspiegel op de baseline was 4,94 log₁₀ kopieën/ml (bereik: 2,6 tot 5,88 log₁₀ kopieën/ml). De REYATAZ/ritonavir-arm heeft vergelijkbare (niet-inferieure) antivirale werkzaamheid vergeleken met de lopinavir/ritonavir-arm, bepaald op basis van het deel van patiënten met hiv-RNA < 50 kopieën/ml op week 48: 78% van de patiënten op REYATAZ/ritonavir in vergelijking tot 76% op lopinavir/ritonavir (schattingsverschil van ATV/RTV-LPV/RTV: 1,7% [95%-BI, -3,8%, 7,1%] volgens de bevestigde virologische respons (CVR) Non-Completer = Failure (NC = F) definitie van respons).

In een per-protocolanalyse waarin non-completers (bijv. patiënten die zijn gestopt voor de Week 48 hiv-RNA-beoordeling) en patiënten met grote afwijkingen van het protocol waren uitgesloten, was het deel van de patiënten met hiv-RNA < 50 kopieën/ml op Week 48 86% (338/392) voor REYATAZ/ritonavir en 89% (332/372) voor lopinavir/ritonavir (schattingsverschil van ATV/RTV-LPV/RTV: -3% [95%-BI, -7,6%, 1,5%]).

Tabel 5: Effectiviteitsresultaten onderzoek 138^a

^a Gemiddeld CD4-celaantal op baseline was 214 cellen/mm³ (variërend van 2 tot 810 cellen/mm³) en de gemiddelde plasma hiv-1 RNA-spiegel op baseline was 4,94 log10 kopieën/ml (variërend van 2,6 tot 5,88 log10 kopieën/ml) ^b REYATAZ/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg tabletten eenmaal daags). ^c Lopinavir/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg tabletten eenmaal daags). ^d Intent-to-treat-analyse, met ontbrekende waarden beschouwd als falers.

^e Per protocolanalyse: exclusie van patiënten die de studie niet voltooiden en patiënten met grote protocolafwijkingen. ^f Aantal evalueerbare patiënten.

In antiretroviraal-voorbehandelde volwassen patiënten

Studie 045 is een gerandomiseerde, multicenter studie met patiënten met virologisch falen op twee of meer eerdere regiems die minimaal één PI, NRTI en NNRTI bevatten. Hierin werd REYATAZ/ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) en REYATAZ/saquinavir (400/1.200 mg eenmaal daags) vergeleken met lopinavir + ritonavir (400/100 mg vaste dosiscombinatie tweemaal daags), alle in combinatie met tenofovirdisoproxilfumaraat (zie rubriek 4.5 en 4.8) en één NRTI. Bij de gerandomiseerde patiënten was de gemiddelde tijd van voorafgaande antiretrovirale blootstelling 138 weken voor PI's, 281 weken voor NRTI's en 85 weken voor NNRTI's. Bij de start van de studie kreeg 34% van de patiënten een PI en 60% een NNRTI. Vijftien van de 120 (13%) patiënten in de REYATAZ + ritonavir behandelingsarm en 17 van de 123 (14%) patiënten in de lopinavir + ritonavir-arm hadden vier of meer van de PI-substituties L10, M46, I54, V82, I84 en L90. Tweeëndertig procent van de patiënten in de studie had een virale stam met minder dan twee NRTI-substituties.

Het primaire eindpunt was het tijdsgemiddelde verschil in wijziging ten opzichte van baseline van hiv-RNA over 48 weken (tabel 6).

Tabel 6: Werkzaamheidsresultaten op week 48^a en op Week 96 (Studie 045)

^a Gemiddelde CD4-celaantal op baseline was 337 cellen/mm³ (variërend van 14 tot 1.543 cellen/mm³) en de gemiddelde plasma hiv-1 RNA-spiegel op baseline was 4,4 log10 kopieën/ml (variërend van 2,6 tot 5,88 log10 kopieën/ml).

^b ATV/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg tabletten eenmaal daags). ^c LPV/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg tabletten eenmaal daags). ^d Betrouwbaarheidsinterval.

^e Aantal evalueerbare patiënten.

^f Intent-to-treat-analyse, met ontbrekende waarden beschouwd als falers. Responders op LPV/RTV die hun behandeling afrondden voor Week 96 zijn geëxcludeerd van de Week 96 analyse. Het percentage patiënten met hiv-RNA < 400 kopieën/ml was 53% en 43% voor ATV/RTV en 54% en 46% voor LPV/RTV op respectievelijk Weken 48 en 96.

^g Specifieke substituties zijn wijzigingen op posities L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 en L90 (0-2, 3, 4 of meer) op baseline.

Nvt = niet van toepassing.

Na 48 weken behandeling waren de gemiddelde wijzigingen ten opzichte van baseline van hiv-RNA spiegels voor REYATAZ + ritonavir en voor lopinavir + ritonavir gelijkwaardig (niet-inferieur). Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de “last observation carried forward” analysemethode (tijdsgemiddelde verschil van 0,11, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,15, 0,36]). Bij "as-treated" analyse, met exclusie van ontbrekende waarden, was het percentage patiënten met hiv-RNA < 400 kopieën/ml (< 50 kopieën/ml) in de REYATAZ + ritonavir-arm en de lopinavir + ritonavir-arm respectievelijk 55% (40%) en 56% (46%).

Na 96 weken behandeling, voldeden de gemiddelde hiv-RNA-veranderingen ten opzichte van baseline voor REYATAZ + ritonavir en voor lopinavir + ritonavir, gebaseerd op geobserveerde gevallen, aan de criteria voor niet-inferioriteit. Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de “last observation carried forward” analysemethode. Bij "as-treated" analyse, met exclusie van ontbrekende waarden, was het percentage patiënten met hiv-RNA < 400 kopieën/ml (< 50 kopieën/ml) in de REYATAZ + ritonavir-arm 84% (72%) en in de lopinavir + ritonavir-arm 82% (72%). Het is belangrijk op te merken dat op het moment van de 96-weken analyse 48% van alle patiënten nog in de studie zaten.

REYATAZ + saquinavir bleken inferieur te zijn aan lopinavir + ritonavir.

Pediatrische patiënten

Pediatrische onderzoeken met REYATAZ-capsules

Beoordeling van de farmacokinetiek, veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van REYATAZ is gebaseerd op gegevens van de open-label, multicenter, klinische studie AI424-020 die uitgevoerd werd bij patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 21 jaar. In deze studie ontvingen over het geheel genomen 182 pediatrische patiënten (81 antiretroviraal-naïef en 101 antiretroviraal-voorbehandeld) eenmaal per dag REYATAZ (capsule- of poederformulering), met of zonder ritonavir, in combinatie met twee NRTI's.

De klinische gegevens verkregen uit deze studie zijn ontoereikend ter ondersteuning van het gebruik van de atazanavircapsules (met of zonder ritonavir) bij kinderen beneden de leeftijd van 6 jaar.

Werkzaamheidsresultaten waargenomen bij 41 pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 jaar tot jonger dan 18 jaar die REYATAZ capsules met ritonavir ontvingen, zijn weergegeven in Tabel 7. Bij behandelingsnaïeve pediatrische patiënten was het gemiddelde CD4-celaantal 344 cellen/mm³ (variërend van 2 tot 800 cellen/mm³) en de gemiddelde plasma hiv-1 RNA-spiegel op de baseline was 4,67 log₁₀ kopieën/ml (variërend van 3,70 tot 5,00 log₁₀ kopieën/ml). Bij voorbehandelde pediatrische patiënten was het gemiddelde CD4-celaantal op de baseline 522 cellen/mm³ (variërend van 100 tot 1.157 cellen/mm³) en de gemiddelde plasma hiv-1 RNA-spiegel op de baseline was 4,09 log₁₀ kopieën/ml (variërend van 3,28 tot 5,00 log₁₀ kopieën/ml).

Tabel 7: Werkzaamheidsresultaten (pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 jaar tot jonger dan 18 jaar) in week 48 (studie AI424-020)

^a Intent-to-treat analyse, met ontbrekende waarden beschouwd als falers.

^b Aantal evalueerbare patiënten.

^c PI majeur: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI mineur: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. ^d Omvat patiënten met resistentie op baseline.

Nvt = niet van toepassing.

Pediatrische onderzoeken met REYATAZ poeder voor oraal gebruik

Beoordeling van de farmacokinetiek, veiligheid, verdraagbaarheid en virologische respons van REYATAZ poeder voor oraal gebruik is gebaseerd op gegevens van twee open-label, multicenter klinische onderzoeken:

• AI424-397 (PRINCE I): bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 6 jaar
• AI424-451 (PRINCE-II): bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 11 jaar

In deze onderzoeken ontvingen 155 patiënten (59 antiretroviraal-behandelingsnaïef en 96 voorbehandeld met antiretrovirale middelen) eenmaal daags REYATAZ poeder voor oraal gebruik en ritonavir, in combinatie met twee NRTI's.

Voor inclusie in beide onderzoeken moesten de behandelingsnaïeve patiënten genotypische gevoeligheid voor REYATAZ en twee NRTI's hebben en voorbehandelde patiënten moesten gedocumenteerde genotypische en fenotypische gevoeligheid voor REYATAZ en ten minste 2 NRTI's hebben op het moment van screening. Patiënten die uitsluitend blootgesteld waren aan antiretrovirale middelen in utero of tijdens de bevalling werden beschouwd als behandelingsnaïef. Patiënten die REYATAZ of REYATAZ/ritonavir hadden ontvangen op enig moment voorafgaand aan de inschrijving of die een geschiedenis van falen op de behandeling met twee of meer proteaseremmers, proteaseremmerresistentie of bewijs van reeds bestaande hartafwijkingen hadden, werden uitgesloten van de onderzoeken. Proteaseremmerresistentie werd gedefinieerd als genotypische resistentie tegen atazanavir of tegen een van beide componenten van de lokale NRTI backbone op basis van de criteria van 1) enige majeure mutatie: I50L, I84V, N88S en 2) ≥ 2 van de volgende kleine of kruisresistentiemutaties: M46I/L, G48V, I54L/V/M/T/A, V82A/T/FI, L90M, V32I.

Op week 48 waren er 134 pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot jonger dan 11 jaar die REYATAZ poeder voor oraal gebruik met ritonavir ontvangen hadden geëvalueerd op werkzaamheid. Deze gegevens worden weergegeven in tabel 8. Bij de behandelingsnaïeve pediatrische patiënten was het gemiddelde CD4-celaantal op baseline 930 cellen/mm³ (bereik: 46 tot 2.291 cellen/mm³) en de gemiddelde plasma hiv-1-RNA-spiegel op baseline 4,81 log₁₀ kopieën/ml (bereik: 3,4 tot 5,9 log₁₀ kopieën/ml). Bij de voorbehandelde pediatrische patiënten was het gemiddelde CD4-celaantal op baseline 1.441 cellen/mm³ (bereik: 84 tot 5.703 cellen/mm³) en de gemiddelde plasma hiv-1-RNA-spiegel op baseline 4,67 log₁₀ kopieën/ml (bereik: 2,0 tot 5,9 log₁₀ kopieën/ml).

Tabel 8: Werkzaamheidsresultaten van poeder voor oraal gebruik (pediatrische patiënten van ten minste 3 maanden oud en met een lichaamsgewicht van ten minste 5 kg) in week 48 (studies AI424-397 en AI424-451)

^a Intent-to-treat analyse, met ontbrekende waarden beschouwd als falers.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie: Bij hiv -geïnfecteerde patiënten (n = 33, gecombineerde onderzoeken) gaven meervoudige doseringen REYATAZ 300 mg eenmaal daags en ritonavir 100 mg eenmaal daags samen met voedsel ingenomen een geometrisch gemiddelde (CV%) voor atazanavir, C_max van 4.466 (42%) ng/ml met een tijd tot C_max van ongeveer 2,5 uur. Het geometrisch gemiddelde (CV%) van atazanavir C_min en AUC was respectievelijk 654 (76%) ng/ml en 44.185 (51%) ng•uur/ml.

Effect van voedsel: gelijktijdige toediening van REYATAZ en ritonavir met voedsel optimaliseert de biologische beschikbaarheid van atazanavir. Gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis REYATAZ 300 mg en 100 mg ritonavir samen met een lichte maaltijd leidde tot een toename van 33% van de AUC en een toename van 40% van zowel de C_max en de 24-uurs concentratie van atazanavir ten opzichte van de inname op een nuchtere maag. Gelijktijdige inname met een vetrijke maaltijd beïnvloedde de AUC van atazanavir niet ten opzichte van inname op een nuchtere maag en de C_max lag binnen 11% van de waarden bij een nuchtere toestand. De 24-uurs concentratie na een vetrijke maaltijd nam ongeveer toe met 33% vanwege vertraagde absorptie; de mediane T_max nam toe van 2,0 naar 5,0 uur. Toediening van REYATAZ met ritonavir met een lichte danwel een vetrijke maaltijd verlaagde de AUC en de C_max variatiecoëfficiënt van REYATAZ en ritonavir met ongeveer 25% vergeleken met die bij een nuchtere toestand. Om de biologische beschikbaarheid te verhogen en de variabiliteit te minimaliseren, dient REYATAZ te worden ingenomen met voedsel.

Distributie: atazanavir werd voor ongeveer 86% aan humane serumeiwitten gebonden in het concentratiegebied van 100 tot 10.000 ng/ml. Atazanavir bindt in gelijke mate aan zowel alfa-1-zuurglycoproteïne (AAG) als aan albumine (respectievelijk 89% en 86% bij 1.000 ng/ml). In een studie waarbij meervoudige doses van eenmaal daags 400 mg atazanavir met een lichte maaltijd gedurende 12 weken aan hiv -geïnfecteerde patiënten werd gegeven, werd atazanavir in de cerebrospinale vloeistof en het sperma aangetoond.

Biotransformatie: Studies bij de mens en in vitro studies waarbij humane levermicrosomen zijn gebruikt, hebben laten zien dat atazanavir voornamelijk wordt gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym waarbij geoxygeneerde metabolieten worden gevormd, die daarna in de gal worden uitgescheiden als vrije of geglucuronideerde metabolieten. Aanvullende minder belangrijke metabole routes zijn N-dealkylering en hydrolyse. Twee mindere metabolieten van atazanavir zijn vastgesteld in het plasma. Geen van beide metabolieten vertoonde in vitro antivirale activiteit.

Eliminatie: na een enkelvoudige dosering van 400 mg ¹⁴C-atazanavir werd respectievelijk 79% en 13% van de totale radioactiviteit teruggevonden in de feces en urine. Ongeveer 20% en 7% van de toegediende dosis werd als onveranderd geneesmiddel teruggevonden in feces en urine. De gemiddelde uitscheiding van onveranderd geneesmiddel in de urine was 7% na 2 weken 800 mg eenmaal daags. Bij hiv -geïnfecteerde volwassen patiënten (n = 33, gecombineerde onderzoeken) was de gemiddelde halfwaardetijd binnen een dosisinterval van atazanavir 12 uur bij steady-state na een dagelijkse dosis van 300 mg eenmaal daags met 100 mg ritonavir en een lichte maaltijd.

Lineariteit/non-lineariteit De farmacokinetiek van atazanavir werd geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en hiv-geïnfecteerde patiënten; significante verschillen werden gezien tussen de twee groepen. De farmacokinetiek van atazanavir vertoont een niet-lineair karakter.

Speciale populaties

Verminderde nierfunctie: bij gezonde personen was de renale uitscheiding van onveranderd atazanavir ongeveer 7% van de toegediende dosis. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over REYATAZ met ritonavir bij patiënten met nierinsufficiëntie. REYATAZ (zonder ritonavir) is onderzocht in volwassen patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (n = 20), inclusief de patiënten die hemodialyse krijgen, bij meervoudige doses van eenmaal daags 400 mg. Alhoewel deze studie zijn beperkingen had (bijv. de ongebonden concentratie geneesmiddel is niet bestudeerd), suggereren de resultaten dat de farmacokinetische parameters van atazanavir verlaagd waren met 30% tot 50% bij patiënten die hemodialyse ondergingen ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie. Het mechanisme achter deze daling is onbekend (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Verminderde leverfunctie: atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever. De effecten van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van atazanavir na een 300 mg dosis samen met ritonavir zijn niet onderzocht. Verwacht wordt dat de concentraties van atazanavir met of zonder ritonavir verhoogd zullen zijn bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.4).

Leeftijd/Geslacht: een studie naar de farmacokinetiek van atazanavir is uitgevoerd bij 59 gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen (29 jongeren, 30 ouderen). Er waren geen klinisch significante farmacokinetische verschillen met betrekking tot leeftijd of geslacht.

Ras: een farmacokinetische populatieanalyse van monsters uit klinische fase II studies gaf aan dat er geen effect was met betrekking tot ras op atazanavir op de farmacokinetiek van atazanavir.

Zwangerschap:

De farmacokinetische gegevens van hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen die REYATAZ capsules met ritonavir kregen worden weergegeven in Tabel 9.

Tabel 9: Steady-State farmacokinetiek van atazanavir met ritonavir bij hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen die gegeten hebben

^a Atazanavir piekconcentraties en AUC's bleken ongeveer 26-40% hoger tijdens de postpartumperiode (4-12 weken) dan die in het verleden bij hiv -geïnfecteerde, niet-zwangere patiënten zijn waargenomen. Atazanavir plasmadalspiegels waren ongeveer 2 maal hoger tijdens de postpartumperiode vergeleken met die in het verleden bij hiv -geïnfecteerde niet-zwangere patiënten zijn waargenomen.

^b Cmin is de concentratie 24 uur na toediening.

Pediatrische patiënten

Er is een trend richting een hogere klaring bij jongere kinderen wanneer wordt genormaliseerd voor lichaamsgewicht. Hierdoor worden grotere piek-dalratios gezien, echter bij de aanbevolen doseringen zullen de geometrisch gemiddelde atazanavirblootstellingen (C_min, C_max en AUC) bij pediatrische patiënten naar verwachting vergelijkbaar zijn met de waarden die worden gezien bij volwassenen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitstudies met herhaalde dosering bij muizen, ratten en honden waren bevindingen gerelateerd aan atazanavir over het algemeen beperkt tot de lever en omvatten meestal een minimale tot lichte toename van het serumbilirubine en leverenzymen, hepatocellulaire vacuolisatie en hypertrofie alsook hepatische necrose van afzonderlijke cellen in alleen vrouwtjesmuizen. Systemische blootstellingen van muizen (mannetjes), ratten en honden aan atazanavir in doseringen die worden geassocieerd met veranderingen in de lever waren groter of gelijk aan de blootstellingen die werden gezien bij personen die eenmaal daags 400 mg kregen. Bij vrouwtjesmuizen was de blootstelling aan atazanavir bij een dosis die necrose van individuele cellen tot gevolg had 12 keer hoger dan de blootstelling bij personen die eenmaal daags 400 mg kregen. Serumcholesterol en glucose waren minimaal tot licht verhoogd in ratten, maar niet in muizen of honden.

Tijdens in-vitro studies werd gekloond humaan cardiaal kaliumkanaal (hERG) met 15% geremd bij een concentratie (30 μM) atazanavir die overeenkwam met een 30-voudige vrije geneesmiddelconcentratie van de humane C_max. Vergelijkbare concentraties atazanavir verhoogden in een studie met vezels van Purkinje van het konijn de duur van de actiepotentiaal (ADP₉₀) met 13%. Elektrocardiografische veranderingen (sinusbradycardie, verlenging van het PR-interval, verlenging van het QT-interval en verlenging van het QRS-complex) werden slechts gezien bij een initiële 2 weken durende orale toxiciteitstudie bij honden. Hierop volgende 9 maanden durende orale toxiciteitstudies bij honden toonden geen geneesmiddelgerelateerde elektrocardiografische veranderingen. De klinische relevantie van deze niet-klinische gegevens is onbekend. Mogelijke cardiale effecten van dit middel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4 en 4.8). Men dient rekening te houden met mogelijke PR-verlenging in geval van overdosering (zie rubriek 4.9).

In een studie naar de vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten veranderde atazanavir de oestrus zonder effecten op de paring of vruchtbaarheid. In ratten en konijnen werden bij maternaal toxische doseringen geen teratogene effecten gezien. Bij zwangere konijnen werden bij dode of stervende ongeboren konijnen macroscopische laesies van de maag en darmen gezien bij maternale doses van 2 en 4 keer de hoogste dosis toegediend in de definitieve embryo-ontwikkelingsstudie. Bij de beoordeling van pre- en postnatale ontwikkeling in ratten, veroorzaakte atazanavir een voorbijgaande afname in lichaamsgewicht van de nakomelingen bij een maternaal toxische dosering. Systemische blootstelling aan atazanavir in doseringen die resulteerden in maternale toxiciteit was ten minste gelijk aan of iets groter dan die waargenomen in personen, aan wie eenmaal daags 400 mg was gegeven.

Atazanavir was negatief in een Ames-test voor reversibele mutaties, maar induceerde in vitro chromosomale afwijkingen in zowel de afwezigheid als aanwezigheid van metabole activatie. In in-vivostudies bij ratten induceerde atazanavir geen micronuclei in het beenmerg, DNA-schade in het duodenum (comet-bepaling), of ongepland DNA-herstel in de lever, bij plasma- en weefselconcentraties die hoger waren dan die in vitro clastogeen waren.

Studies naar de lange-termijn carcinogene effecten van atazanavir in muizen en ratten lieten slechts bij vrouwtjesmuizen een verhoogde incidentie van benigne leveradenomen zien. De verhoogde incidentie van benigne leveradenomen in vrouwtjesmuizen was waarschijnlijk secundair aan cytotoxische leververanderingen, zich manifesterend als single-cell necrose en wordt beschouwd als niet relevant voor mensen bij de bedoelde therapeutische blootstellingen. Er waren geen tumorigene bevindingen in mannelijke muizen of in ratten.

Atazanavir vergrootte in een in-vitro-studie naar oculaire irritatie de troebeling van de corneae van runderen. Hiermee is aangetoond dat direct contact met het oog irriterend voor het oog kan zijn.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Aspartaam (E951)

Sucrose

Sinaasappel-vanille smaak

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

Na vermenging met voedsel of drank kan het mengsel maximaal 1 uur bewaard worden bij een temperatuur beneden 30°C.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

REYATAZ poeder voor oraal gebruik dient in de oorspronkelijke sachet bewaard te worden en dient niet te worden geopend totdat het gebruikt kan worden.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na vermenging, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Polyester film/Aluminium/Polyethyleen gesealde filmsachet.

Elke doos bevat 30 sachets.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Gebruiksinstructies:

De dosis en het aantal sachets REYATAZ poeder voor oraal gebruik dat nodig is, wordt vastgesteld op basis van het lichaamsgewicht (zie rubriek 4.2).

1. 1. Voorafgaand aan het mengen wordt op de sachet getikt om het poeder te laten neerdalen. Met een schone schaar wordt elke sachet langs de stippellijn doorgeknipt.
2. 2.

   Uit onderstaande lijst wordt de geschikte optie gekozen voor het mengen en toedienen met vloeibare zuigelingenvoeding, drank of voedsel. Grotere volumes of hoeveelheden vloeibare zuigelingenvoeding, drank of voedsel kunnen gebruikt worden voor dosering. Er dient zorg voor worden gedragen dat de patiënt al de zuigelingenvoeding, drank of voedsel dat het poeder bevat opeet of -drinkt.

   A: Om het aanbevolen aantal sachets REYATAZ poeder voor oraal gebruik te mengen met vloeibare zuigelingenvoeding in een medicijnkopje of kleine beker en het toe te dienen met een orale spuit, verkrijgbaar bij een apotheker:

   • Er wordt een lepel gebruikt om de inhoud te mengen van het juiste aantal sachets

     (4 of 5 sachets afhankelijk van het gewicht van de zuigeling) met 10 ml bereide vloeibare zuigelingenvoeding in het medicijnkopje of kleine beker. De volledige hoeveelheid van het mengsel wordt opgezogen in een orale spuit en toegediend in de rechter- of linkerbinnenkant van de wang van de zuigeling. Een extra 10 ml zuigelingenvoeding wordt in het medicijnkopje of kleine beker gegoten om resterende REYATAZ poeder voor oraal gebruik in het kopje of de beker op te lossen. Het resterende mengsel wordt opgezogen in de spuit en toegediend in de rechter- of linkerbinnenkant van de wang van de zuigeling. B: Om het aanbevolen aantal sachets REYATAZ poeder voor oraal gebruik in een kleine drinkbeker te mengen met drank zoals melk of water:

   • Er wordt een lepel gebruikt om de inhoud van de sachets te mengen met 30 ml van de drank. Het kind drinkt het mengsel op. Een extra 15 ml drank wordt in de drinkbeker gegoten om de beker grondig te spoelen en de inhoud wordt gemengd. Het kind moet het gehele resterende mengsel opdrinken.
   • Als er water wordt gebruikt, moet op hetzelfde moment ook voedsel in worden genomen.

C: Om het aanbevolen aantal sachets REYATAZ poeder voor oraal gebruik in een kleine beker te mengen met voedsel zoals appelmoes of yoghurt:

• Er wordt één eetlepel voedsel gebruikt om de inhoud van de sachets te mengen.

  Het mengsel wordt gevoerd aan de zuigeling of het jonge kind. Een extra eetlepel voedsel wordt in de kleine beker gedaan en gemengd met de inhoud voor grondige afgifte van het poeder uit de beker.

• De volledige dosis REYATAZ poeder voor oraal gebruik (gemengd in de vloeibare zuigelingenvoeding, drank of voedsel) wordt toegediend binnen één uur na bereiding (het mengsel kan tijdens deze periode bij kamertemperatuur bewaard worden bij een temperatuur beneden 30°C).
• Extra zuigelingenvoeding, drank of voedsel kan worden gegeven na consumptie van het totale mengsel.
• Ritonavir wordt onmmiddellijk na de inname van REYATAZ poeder toegediend.

Voor meer informatie over de bereiding en toediening van REYATAZ poeder voor oraal gebruik, zie de sectie 'Instructies voor gebruik' in de bijsluiter.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/267/012

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 02 Maart 2004

Datum van laatste verlenging: 06 Februari 2009

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{MM/JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.