Epclusa – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Epclusa 400 mg/100 mg filmomhulde tabletten

Epclusa 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Epclusa 400 mg/100 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg sofosbuvir en 100 mg velpatasvir.

Epclusa 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg sofosbuvir en 50 mg velpatasvir.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Epclusa 400 mg/100 mg filmomhulde tabletten

Roze, ruitvormige, filmomhulde tablet met een afmeting van 20 mm x 10 mm, met aan de ene kant “GSI” en aan de andere kant “7916” gegraveerd.

Epclusa 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten

Roze, ovale, filmomhulde tablet met een afmeting van 14 mm x 7 mm, met aan de ene kant “GSI” en aan de andere kant “S/V” gegraveerd.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Epclusa is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bij patiënten van 3 jaar en ouder (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Epclusa moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met HCV-infectie.

Dosering

De aanbevolen dosering van Epclusa bij volwassenen is één 400 mg/100 mg tablet oraal eenmaal daags met of zonder voedsel (zie rubriek 5.2).

De aanbevolen dosering van Epclusa bij pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder is gebaseerd op gewicht, zoals beschreven in tabel 3.

Epclusa is verkrijgbaar in granulaatvorm voor de behandeling van chronische HCV-infectie bij pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder die moeite hebben met het doorslikken van filmomhulde tabletten. Raadpleeg voor patiënten die < 17 kg wegen de Samenvatting van de productkenmerken voor Epclusa 200 mg/50 mg of 150 mg/37,5 mg granulaat.

Tabel 1: Aanbevolen behandeling en duur voor volwassenen, ongeacht HCV-genotype

a Omvat gelijktijdig met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten en patiënten met een recidiverende

HCV-infectie na een levertransplantatie (zie rubriek 4.4).

Raadpleeg bij gebruik in combinatie met ribavirine ook de Samenvatting van de productkenmerken van het geneesmiddel dat ribavirine bevat.

De volgende dosering wordt voor volwassenen aanbevolen in het geval dat ribavirine wordt verdeeld in twee doses per dag en met voedsel wordt gegeven:

Tabel 2: Richtsnoer voor dosering van ribavirine bij toediening met Epclusa aan volwassenen met gedecompenseerde cirrose

Als ribavirine wordt gebruikt bij volwassen patiënten geïnfecteerd met genotype 3 met gecompenseerde cirrose (voor of na transplantatie), is de aanbevolen dosis ribavirine 1.000/1.200 mg (1.000 mg voor volwassen patiënten met een gewicht van < 75 kg en 1.200 mg voor volwassen patiënten met een gewicht van ≥ 75 kg).

Raadpleeg voor dosisaanpassingen van ribavirine de Samenvatting van de productkenmerken van het geneesmiddel dat ribavirine bevat.

Tabel 3: Aanbevolen behandeling en duur voor pediatrische patiënten van 3 tot < 18 jaar, ongeacht HCV-genotype, die Epclusa-tabletten gebruiken*

* Epclusa is ook verkrijgbaar als granulaat voor pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder met chronische HCV-infectie.

Raadpleeg voor patiënten die < 17 kg wegen de Samenvatting van de productkenmerken voor Epclusa 200 mg/50 mg of 150 mg/37,5 mg granulaat.

Patiënten moeten erop gewezen worden dat, indien zij binnen 3 uur na inname van de dosis overgeven, zij een extra tablet van Epclusa moeten innemen. Indien zij na meer dan 3 uur na inname van de dosis overgeven, is geen extra dosis van Epclusa nodig (zie rubriek 5.1).

Als er een dosis van Epclusa is overgeslagen en dit binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen wordt bemerkt, moeten patiënten de instructie krijgen om de tablet zo snel mogelijk in te nemen en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in te nemen. Als het overslaan van een dosis later dan 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen wordt bemerkt, moeten patiënten de instructie krijgen om te wachten en de volgende dosis van Epclusa op het gebruikelijke tijdstip in te nemen. Patiënten moeten erop gewezen worden geen dubbele dosis van Epclusa in te nemen.

Volwassen patiënten bij wie eerdere behandeling met een NS5A-bevattend regime heeft gefaald Epclusa + ribavirine gedurende 24 weken kan worden overwogen (zie rubriek 4.4).

Ouderen

Bij oudere patiënten is dosisaanpassing niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing van Epclusa noodzakelijk voor patiënten met een lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis.

Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) en terminale nierinsufficiëntie (end stage renal disease, ESRD) die hemodialyse vereist. Epclusa kan bij deze patiënten worden gebruikt zonder dosisaanpassing wanneer er geen andere relevante behandelingsopties beschikbaar zijn (zie rubriek 4.4, 5.1 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing van Epclusa noodzakelijk voor patiënten met een lichte, matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (CPT-klasse A, B of C) (zie rubriek 5.2). De veiligheid en werkzaamheid van Epclusa zijn beoordeeld bij patiënten met cirrose CPT-klasse B, maar niet bij patiënten met cirrose CPT-klasse C (zie rubriek 4.4 en 5.1).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Epclusa bij kinderen in de leeftijd jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

Patiënten moeten erop gewezen worden de tablet(ten) in zijn (hun) geheel door te slikken, met of zonder voedsel (zie rubriek 5.2). Vanwege de bittere smaak wordt aanbevolen dat filmomhulde tabletten niet worden gekauwd of fijngemaakt.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Geneesmiddelen die sterke inductoren zijn van P-glycoproteïne (P-gp) en/of van cytochroom P450 (CYP) (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, rifabutine en sint-janskruid) (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Epclusa mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die sofosbuvir bevatten.

Ernstige bradycardie en hartblok

Er zijn levensbedreigende gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gebruik van regimes met sofosbuvir in combinatie met amiodaron. Bradycardie trad doorgaans op binnen een aantal uren of dagen, maar gevallen met een langere tijd tot aanvang ervan werden meestal waargenomen tot 2 weken na het starten van de HCV-behandeling.

Amiodaron mag bij patiënten die Epclusa gebruiken, uitsluitend worden gebruikt wanneer andere antiaritmische behandelingen niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn.

Als gelijktijdig gebruik van amiodaron nodig wordt geacht, wordt aanbevolen om patiënten in het ziekenhuis op te nemen en hartmonitoring toe te passen gedurende de eerste 48 uur van gelijktijdige toediening. Daarna dient de hartslag dagelijks gedurende minstens de eerste 2 weken van de behandeling te worden opgevolgd in een poliklinische setting of door de patiënt zelf.

Vanwege de lange halfwaardetijd van amiodaron dient hartmonitoring, zoals hierboven beschreven, ook plaats te vinden bij patiënten die in de afgelopen maanden zijn gestopt met amiodaron en die gaan beginnen met Epclusa.

Alle patiënten met gelijktijdig of recent gebruik van amiodaron dienen gewaarschuwd te worden voor de symptomen van bradycardie en hartblok en dienen het advies te krijgen dringend een arts te raadplegen als zij deze symptomen waarnemen.

Gelijktijdige infectie met HCV/HBV (hepatitis B-virus)

Gevallen van reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV), waarvan enkele fataal, zijn gemeld gedurende of na behandeling met direct werkende antivirale geneesmiddelen. Voorafgaand aan de behandeling dienen alle patiënten op HBV gescreend te worden. Patiënten met een HBV-HCV-co-infectie lopen risico op HBV-reactivatie en dienen daarom zorgvuldig gecontroleerd en behandeld te worden volgens de huidige klinische richtlijnen.

Patiënten bij wie een eerdere behandeling met een NS5A-bevattend regime heeft gefaald

Er zijn geen klinische gegevens die de werkzaamheid van sofosbuvir/velpatasvir ondersteunen voor de behandeling van patiënten bij wie een regime met een andere NS5A-remmer heeft gefaald. Op grond van NS5A-resistentie-geassocieerde varianten (RAV's) die vaak voorkomen bij patiënten bij wie behandeling met een regime met een andere NS5A-remmer heeft gefaald, de in-vitro-farmacologie van velpatasvir en de uitkomsten van behandeling met sofosbuvir/velpatasvir bij NS5A-naïeve patiënten met NS5A-RAV's bij aanvang, opgenomen in de ASTRAL-onderzoeken, kan behandeling met Epclusa + ribavirine gedurende 24 weken echter in overweging worden genomen voor patiënten bij wie behandeling met een NS5A-bevattend regime heeft gefaald en bij wie naar verwachting sprake is van een hoog risico op klinische ziekteprogressie en die geen alternatieve behandelingsopties hebben.

Nierfunctiestoornis

Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) en ESRD die hemodialyse vereist. Epclusa kan bij die patiënten gebruikt worden zonder dosisaanpassing wanneer er geen andere relevante behandelingsopties beschikbaar zijn (zie rubriek 5.1 en 5.2). Wanneer Epclusa wordt gebruikt in combinatie met ribavirine, raadpleeg dan ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min (zie rubriek 5.2).

Gebruik met matige P-gp-inductoren en/of matige CYP-inductoren

Geneesmiddelen die matige P-gp-inductoren en/of matige CYP-inductoren zijn (bijv. efavirenz, modafinil, oxcarbazepine of rifapentine), kunnen leiden tot een daling van de plasmaconcentraties van sofosbuvir of velpatasvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Epclusa. Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen met Epclusa wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Gebruik met bepaalde antiretrovirale regimes tegen HIV

Het is gebleken dat Epclusa de blootstelling aan tenofovir verhoogt, met name bij gebruik in combinatie met een HIV-regime dat tenofovirdisoproxilfumaraat en een farmacokinetische booster (ritonavir of cobicistat) bevat. De veiligheid van tenofovirdisoproxilfumaraat in het kader van een behandeling met Epclusa en een farmacokinetische booster is niet vastgesteld. De mogelijke risico’s en voordelen van gelijktijdige toediening van Epclusa met de vaste-dosiscombinatietablet die elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat bevat of tenofovirdisoproxilfumaraat toegediend in combinatie met een gebooste HIV-proteaseremmer (bijv. atazanavir of darunavir) moeten worden overwogen, in het bijzonder bij patiënten met een verhoogd risico op een nierfunctiestoornis. Patiënten die Epclusa gelijktijdig met elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/ tenofovirdisoproxilfumaraat of met tenofovirdisoproxilfumaraat en een gebooste HIV-proteaseremmer krijgen, moeten worden gecontroleerd op tenofovirgerelateerde bijwerkingen. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van tenofovirdisoproxilfumaraat, emtricitabine/ tenofovirdisoproxilfumaraat of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat voor aanbevelingen over niercontrole.

Gebruik bij diabetespatiënten

Na start van een HCV-behandeling met direct werkende antivirale middelen kan bij diabetici een verbetering van de bloedsuikerregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische hypoglykemie. De bloedsuikerspiegels van diabetespatiënten die beginnen met een behandeling met direct werkende antivirale middelen moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden, vooral tijdens de eerste drie maanden, en indien nodig moet hun diabetesbehandeling worden aangepast. Wanneer een behandeling met direct werkende antivirale middelen wordt gestart, moet de arts die verantwoordelijk is voor diabeteszorg van de patiënt, worden geïnformeerd.

Cirrose CPT-klasse C

De veiligheid en werkzaamheid van Epclusa zijn niet beoordeeld bij patiënten met cirrose CPT-klasse C (zie rubriek 5.1).

Patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan

De veiligheid en werkzaamheid van Epclusa bij de behandeling van HCV-infectie bij patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan, zijn niet beoordeeld. Behandeling met Epclusa dient plaats te vinden volgens de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.2) op basis van een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico’s voor de individuele patiënt.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Omdat Epclusa sofosbuvir en velpatasvir bevat, kunnen interacties die met elk van deze werkzame stoffen afzonderlijk zijn vastgesteld ook bij gebruik van Epclusa optreden.

Potentiële effecten van Epclusa op andere geneesmiddelen

Velpatasvir is een remmer van geneesmiddeltransporteiwit P-gp, borstkankerresistentie-eiwit (breast cancer resistance protein, BCRP), organisch aniontransportpolypeptide (OATP) 1B1 en OATP1B3. Gelijktijdige toediening van Epclusa met geneesmiddelen die substraten zijn van deze transporteiwitten, kan de blootstelling aan deze geneesmiddelen verhogen. Zie tabel 4 voor voorbeelden van interacties met gevoelige substraten van P-gp (digoxine), BCRP (rosuvastatine) en OATP (pravastatine).

Potentiële effecten van andere geneesmiddelen op Epclusa

Sofosbuvir en velpatasvir zijn substraten van de geneesmiddeltransporteiwitten P-gp en BCRP. Velpatasvir is ook een substraat van geneesmiddeltransporteiwit OATP1B. In vitro werd een langzame metabole omzetting van velpatasvir door CYP2B6, CYP2C8 en CYP3A4 waargenomen. Geneesmiddelen die sterke inductoren zijn van P-gp en/of van CYP2B6, CYP2C8 of CYP3A4 (bijv. carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne, rifampicine, rifabutine en sint-janskruid), kunnen leiden tot een daling van de plasmaconcentratie van sofosbuvir of velpatasvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van sofosbuvir/velpatasvir. Het gebruik van dergelijke geneesmiddelen samen met Epclusa is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Geneesmiddelen die matige inductoren zijn van P-gp en/of van CYP (bijv. efavirenz, modafinil, oxcarbazepine of rifapentine), kunnen leiden tot een daling van de plasmaconcentratie van sofosbuvir of velpatasvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Epclusa. Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen wordt niet aanbevolen samen met Epclusa (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die P-gp of BCRP remmen, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van sofosbuvir of velpatasvir. Geneesmiddelen die OATP, CYP2B6, CYP2C8 of CYP3A4 remmen, kunnen leiden tot een verhoogde plasmaconcentratie van velpatasvir. Klinisch significante geneesmiddelinteracties met Epclusa gemedieerd door P-gp, BCRP, OATP of CYP450-remmers worden niet verwacht; Epclusa kan gelijktijdig worden toegediend met P-gp-, BCRP-, OATP- en CYP-remmers.

Patiënten die worden behandeld met vitamine K-antagonisten

Aangezien de leverfunctie tijdens de behandeling met Epclusa mogelijk verandert, wordt nauwlettende controle van de waarden van de internationale genormaliseerde ratio (INR) aanbevolen.

Invloed van behandeling met direct werkende antivirale middelen op geneesmiddelen die door de lever worden gemetaboliseerd

De farmacokinetiek van geneesmiddelen die door de lever worden gemetaboliseerd (bijv. immunosuppressieve geneesmiddelen zoals calcineurineremmers) kan beïnvloed worden door veranderingen in de leverfunctie tijdens behandeling met direct werkende antivirale middelen, gerelateerd aan klaring van HCV-virus.

Interacties tussen Epclusa en andere geneesmiddelen

Tabel 4 bevat een lijst van vastgestelde of potentieel klinisch significante geneesmiddelinteracties (waarbij het 90%-betrouwbaarheidsinterval [BI] voor de verhouding van de kleinste kwadraat geometrische gemiddelden [geometric least-squares mean, GLSM] binnen “↔”, boven “↑” of onder “↓” de vooraf bepaalde interactiegrenzen viel). De beschreven geneesmiddelinteracties zijn gebaseerd op onderzoeken die zijn uitgevoerd met ofwel sofosbuvir/velpatasvir ofwel velpatasvir en sofosbuvir als afzonderlijke middelen, of zijn voorspelde geneesmiddelinteracties die kunnen optreden met sofosbuvir/velpatasvir. De tabel is niet volledig.

Tabel 4: Interacties tussen Epclusa en andere geneesmiddelen

a Gemiddelde verhouding (90%-BI) van de farmacokinetische parameters van de geneesmiddelen wanneer gelijktijdig toegediend met één onderzoeksgeneesmiddel alleen of beide in combinatie. Geen effect = 1,00. b Alle onderzoeken naar interacties uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers.

c Toegediend in de vorm van Epclusa.

d Bereik waarbinnen geen farmacokinetische interacties optreden: 70-143%.

e Dit zijn geneesmiddelen binnen de klasse waarbij soortgelijke interacties konden worden voorspeld. f Bio-equivalentie-/equivalentiegrenzen 80-125%.

g Bereik waarbinnen geen farmacokinetische interacties optreden: 50-200%.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van sofosbuvir, velpatasvir of Epclusa bij zwangere vrouwen.

Sofosbuvir

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Het was niet mogelijk om de bij ratten bereikte blootstellingsmarges voor sofosbuvir in verhouding tot de blootstelling bij mensen bij de aanbevolen klinische dosis goed te schatten (zie rubriek 5.3).

Velpatasvir

Uit dieronderzoek is een mogelijk verband gebleken met reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Uit voorzorg wordt het gebruik van Epclusa niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of sofosbuvir, metabolieten van sofosbuvir of velpatasvir in de moedermelk worden uitgescheiden.

Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat velpatasvir en metabolieten van sofosbuvir in melk worden uitgescheiden.

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Daarom mag Epclusa niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Epclusa op de vruchtbaarheid bij mensen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van sofosbuvir of velpatasvir op de vruchtbaarheid.

Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor gedetailleerde aanbevelingen met betrekking tot zwangerschap, anticonceptie en borstvoeding als ribavirine gelijktijdig wordt toegediend met Epclusa.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Epclusa heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het veiligheidsprofiel van Epclusa is vastgesteld in gepoolde klinische fase 3-onderzoeken van patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 2, 3, 4, 5 of 6 en in de postmarketingsituatie. Er werden uit klinische onderzoeken geen bijwerkingen van Epclusa geconstateerd. In de postmarketingsituatie zijn ernstige gevallen van bradycardie en hartblok waargenomen wanneer producten die sofosbuvir bevatten in combinatie met amiodaron worden gebruikt, en HBV-reactivatie is waargenomen bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV na behandeling met direct werkende antivirale middelen (zie rubriek 4.4).

Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm

De beoordeling van bijwerkingen van Epclusa is gebaseerd op veiligheidsgegevens uit klinische onderzoeken en postmarketingervaring. Alle bijwerkingen worden in tabel 5 vermeld. De bijwerkingen worden hieronder vermeld per systeem/orgaanklasse en frequentiegroep. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000) of zeer zelden (<1/10.000).

Tabel 5: Bijwerkingen geïdentificeerd met Epclusa

a. Bijwerking werd waargenomen bij pediatrische patiënten van 3 tot < 6 jaar

b. Bijwerking vastgesteld via postmarketingbewaking voor producten die sofosbuvir/velpatasvir bevatten

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hartritmestoornissen

Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gebruik van regimes met sofosbuvir in combinatie met amiodaron en/of andere geneesmiddelen die de hartfrequentie vertragen (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Huidaandoeningen

Frequentie niet bekend: Stevens-Johnson-syndroom.

Pediatrische patiënten

De waargenomen bijwerkingen kwamen overeen met de bijwerkingen die in klinische onderzoeken naar Epclusa bij volwassenen werden waargenomen. Er werd waargenomen dat braken een zeer vaak voorkomende bijwerking van Epclusa was bij pediatrische patiënten van 3 tot < 6 jaar. De veiligheidsbeoordeling van Epclusa bij pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder is gebaseerd op gegevens uit een open-label klinisch fase 2-onderzoek (onderzoek 1143) waarin 216 patiënten werden opgenomen die gedurende 12 weken met sofosbuvir/velpatasvir werden behandeld.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De hoogste gedocumenteerde doses van sofosbuvir en velpatasvir waren respectievelijk een enkelvoudige dosis van 1.200 mg en een enkelvoudige dosis van 500 mg. In deze onderzoeken met gezonde volwassen vrijwilligers werden geen ongunstige effecten waargenomen bij deze dosisniveaus. De effecten van hogere doses/blootstellingen zijn niet bekend.

Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met Epclusa. Als overdosering optreedt, moet de patiënt worden gevolgd voor verschijnselen van toxiciteit. Behandeling van overdosering met Epclusa bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder controle van vitale functies alsook observatie van de klinische status van de patiënt. Hemodialyse kan op doeltreffende wijze de belangrijkste circulerende metaboliet van sofosbuvir, GS-331007, verwijderen met een extractieverhouding van 53%. Het is onwaarschijnlijk dat hemodialyse in significante mate velpatasvir verwijdert, aangezien velpatasvir in hoge mate gebonden is aan plasma-eiwitten.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik; Direct werkend antiviraal middel, ATC-code: J05AP55

Werkingsmechanisme

Sofosbuvir is een pan-genotypische remmer van het RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV NS5B, dat van essentieel belang is voor virale replicatie. Sofosbuvir is een nucleotide prodrug die na intracellulaire metabolisatie het farmacologisch actieve uridineanalogon-trifosfaat (GS-461203) vormt dat door het NS5B-polymerase ingebouwd wordt in HCV-RNA en tot ketenterminatie leidt. GS-461203 (de actieve metaboliet van sofosbuvir) remt noch humane DNA- en RNA-polymerasen noch mitochondriaal RNA-polymerase.

Velpatasvir is een HCV-remmer die zich richt op het HCV-NS5A-eiwit, dat van essentieel belang is voor zowel RNA-replicatie als de vorming van HCV-virions. In-vitro-onderzoeken naar resistentieselectie en kruisresistentie wijzen uit dat het werkingsmechanisme van velpatasvir zich richt op NS5A.

Antivirale werking

De waarden voor de effectieve concentratie 50% (EC₅₀) van sofosbuvir en velpatasvir tegen replicons met volledige lengte of chimere replicons die voor NS5B- en NS5A-sequenties uit de laboratoriumstammen codeerden, worden in tabel 6 weergegeven. De EC₅₀-waarden van sofosbuvir en velpatasvir tegen klinische isolaten worden in tabel 7 weergegeven.

Tabel 6: Werking van sofosbuvir en velpatasvir tegen laboratoriumreplicons met volledige lengte of chimere laboratoriumreplicons

n.b. = niet beschikbaar

a Gemiddelde waarde van meerdere experimenten met hetzelfde laboratoriumreplicon.

b Voor het testen werden stabiele chimere 1b-replicons gebruikt die NS5B-genen van genotype 2b, 5a of 6a dragen. c Gegevens van diverse stammen NS5A-replicons met volledige lengte of chimere NS5A-replicons die NS5A-genen met volledige lengte dragen die L31- of M31-polymorfismen bevatten.

d Gegevens van een chimeer NS5A-replicon dat NS5A-aminozuren 9-184 draagt.

Tabel 7: Werking van sofosbuvir en velpatasvir tegen transiënte replicons die NS5A of NS5B uit klinische isolaten bevatten

n.b. = niet beschikbaar

De aanwezigheid van 40% humaan serum had geen effect op de anti-HCV-activiteit van sofosbuvir maar verlaagde de anti-HCV-activiteit van velpatasvir tegen HCV-replicons van genotype 1a met een factor 13.

Bij beoordeling van sofosbuvir in combinatie met velpatasvir werd geen antagonistisch effect aangetoond wat betreft verlaging van de HCV-RNA-concentraties in repliconcellen.

Resistentie

In celkweken

In celkweken zijn HCV-replicons met verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir geselecteerd voor diverse genotypes, waaronder 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a en 6a. Verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir was bij alle onderzochte replicongenotypes gerelateerd aan de primaire NS5B-substitutie S282T. Plaatsgerichte mutagenese van de S282T-substitutie in replicons van genotype 1 tot en met 6 leidde tot een 2- tot 18-voudig verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir en tot een daling van de virale replicatiecapaciteit met 89% tot 99% vergeleken met het overeenkomstige wildtype. In biochemische tests was het vermogen van het actieve trifosfaat van sofosbuvir (GS-461203) om recombinant NS5B-polymerase te remmen van genotypes 1b, 2a, 3a en 4a met expressie van S282T-substitutie lager dan het vermogen ervan om wildtype recombinant NS5B-polymerase te remmen, wat blijkt uit een 8,5- tot 24-voudige toename van de remmende concentratie 50% (IC₅₀).

In celkweken is in vitro selectie van HCV-replicons met verminderde gevoeligheid voor velpatasvir uitgevoerd voor diverse genotypes, waaronder 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a en 6a. Varianten werden geselecteerd op NS5A-resistentie-geassocieerde posities 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 en 93. De resistentie-geassocieerde varianten ('resistance associated variants', RAV's) geselecteerd bij twee of meer genotypes waren F28S, L31I/V en Y93H. Plaatsgerichte mutagenese van bekende NS5A-RAV’s toonde aan dat de volgende substituties leiden tot afname van de gevoeligheid voor velpatasvir met een factor > 100: M28G, A92K en Y93H/N/R/W bij genotype 1a, A92K bij genotype 1b, C92T en Y93H/N bij genotype 2b, Y93H bij genotype 3 en L31V en P32A/L/Q/R bij genotype 6. Geen van de individuele substituties getest bij genotypes 2a, 4a of 5a leidde tot afname in de gevoeligheid voor velpatasvir met een factor > 100. Combinaties van deze varianten vertoonden vaak een sterkere afname in de gevoeligheid voor velpatasvir dan enkelvoudige RAV's alleen.

In klinisch onderzoek

Onderzoeken bij patiënten zonder cirrose en bij patiënten met gecompenseerde cirrose In een gepoolde analyse van patiënten zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose die gedurende 12 weken Epclusa kregen in drie fase 3-onderzoeken, kwamen 12 patiënten (twee met genotype 1 en tien met genotype 3) in aanmerking voor analyse van de resistentie als gevolg van virologisch falen. Eén extra patiënt geïnfecteerd met HCV-genotype 3 bij aanvang liep bij virologisch falen opnieuw een infectie op maar nu met HCV-genotype 1a en werd uitgesloten van de virologische analyse. Bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 2, 4, 5 of 6 was geen sprake van virologisch falen.

Van de twee patiënten met genotype 1 en virologisch falen was één patiënt geïnfecteerd met virus met opgekomen NS5A-RAV Y93N en de andere patiënt met virus met opgekomen NS5A-RAV's L31I/V en Y93H bij virologisch falen. Beide patiënten waren geïnfecteerd met een virus met bij aanvang NS5A-RAV's. Er werden bij de twee patiënten bij falen geen NS5B-nucleosideremmer- (NI-) RAV's waargenomen.

Van de tien patiënten met genotype 3 en virologisch falen werd bij alle tien patiënten bij falen Y93H waargenomen (bij zes patiënten trad Y93H op na de behandeling en vier patiënten hadden Y93H bij aanvang en na behandeling). Er werden bij falen bij de tien patiënten geen NS5B-NI-RAV's waargenomen.

Onderzoeken bij patiënten met gedecompenseerde cirrose

In één fase 3-onderzoek bij patiënten met gedecompenseerde cirrose die gedurende 12 weken Epclusa + ribavirine kregen, kwamen drie patiënten (één met genotype 1 en twee met genotype 3) in aanmerking voor analyse van de resistentie als gevolg van virologisch falen. Bij geen patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 2 of 4 in de groep met Epclusa + ribavirine gedurende 12 weken was sprake van virologisch falen.

De enige patiënt met HCV-genotype 1 en virologisch falen had bij falen geen NS5A- of NS5B-RAV's.

Van de twee patiënten met genotype 3 en virologisch falen verscheen bij één patiënt bij falen de NS5A-RAV Y93H. Een andere patiënt had een virus met Y93H bij aanvang en virologisch falen en ontwikkelde bij falen ook lage waarden (< 5%) voor de NS5B-NI-RAV's N142T en E237G. De farmacokinetische gegevens van deze patiënt kwamen overeen met die van therapieontrouw.

In dit onderzoek kwam bij twee patiënten behandeld met Epclusa gedurende 12 of 24 weken zonder ribavirine de NS5B S282T op in lage waarden (< 5%) samen met L159F.

Effect van met resistentie geassocieerde HCV-varianten bij aanvang op het resultaat van de behandeling

Onderzoeken bij patiënten zonder cirrose en bij patiënten met gecompenseerde cirrose Om het verband te onderzoeken tussen reeds bestaande NS5A-RAV’s bij aanvang en het resultaat van de behandeling bij patiënten zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose zijn in drie klinische fase 3-onderzoeken (ASTRAL-1, ASTRAL-2 en ASTRAL-3) analyses uitgevoerd. Van de 1.035 met sofosbuvir/velpatasvir behandelde patiënten in de drie klinische fase 3-onderzoeken werden 1.023 patiënten opgenomen in de analyse van de NS5A-RAV's; zeven patiënten werden uitgesloten omdat ze geen aanhoudende virologische respons (SVR12) bereikten of omdat bij hen geen sprake was van virologisch falen en nog eens vijf patiënten werden uitgesloten omdat NS5A-gensequentiëring mislukte. In de gepoolde analyse van de fase 3-onderzoeken werden in het virus van 380/1.023 (37%) van de patiënten bij aanvang NS5A-RAV’s vastgesteld. Met HCV-genotype 2, 4 en 6 geïnfecteerde patiënten hadden een hogere prevalentie van NS5A-RAV's (respectievelijk 70%, 63% en 52%) dan met HCV-genotype 1 (23%), genotype 3 (16%) en genotype 5 (18%) geïnfecteerde patiënten.

RAV's bij aanvang hadden geen relevante invloed op het SVR12-percentage bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 2, 4, 5 en 6, zoals samengevat in tabel 8. Met genotype 3 geïnfecteerde patiënten met de NS5A-RAV Y93H bij aanvang hadden een lager SVR12-percentage dan patiënten zonder Y93H na behandeling met Epclusa gedurende 12 weken, zoals samengevat in tabel 9. In het ASTRAL-3-onderzoek werd de RAV Y93H bij aanvang gevonden bij 9% van de patiënten behandeld met Epclusa.

Tabel 8: SVR12 bij patiënten met of zonder NS5A-RAV's bij aanvang per HCV-genotype (onderzoeken ASTRAL-1, ASTRAL-2 en ASTRAL-3)

Tabel 9: SVR12 bij patiënten met en zonder Y93H bij aanvang, 1% afkapwaarde (populatiegroep voor resistentie-analyse) ASTRAL 3

Bij geen enkele patiënt in de fase 3-onderzoeken werd de NS5B-NI-RAV S282T in de NS5B-sequentie bij aanvang gevonden. SVR12 werd bereikt bij alle 77 patiënten met NS5B-NI-RAV's bij aanvang met inbegrip van N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I en S282G+V321I.

Onderzoeken bij patiënten met gedecompenseerde cirrose (CPT-klasse B)

Bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn in één klinisch fase 3-onderzoek (ASTRAL-4) analyses uitgevoerd om het verband te onderzoeken tussen reeds bestaande NS5A-RAV’s bij aanvang en het resultaat van de behandeling. Van de 87 met Epclusa + ribavirine behandelde patiënten werden 85 patiënten opgenomen in de analyse van de NS5A-RAV's; twee patiënten werden uitgesloten omdat ze geen SVR12 bereikten of omdat bij hen geen sprake was van virologisch falen. Van de patiënten die werden behandeld met Epclusa + ribavirine gedurende 12 weken, had 29% (25/85) van de patiënten bij aanvang een virus met NS5A-RAV's: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) en 50% (1/2) voor patiënten met respectievelijk HCV-genotype 1, 2, 3 en 4.

SVR12 bij patiënten met of zonder NS5A-RAV's bij aanvang in de groep met Epclusa + ribavirine gedurende 12 weken voor dit onderzoek staat weergegeven in tabel 10.

Tabel 10: SVR12 bij patiënten met of zonder NS5A-RAV's bij aanvang per HCV-genotype (onderzoek ASTRAL-4)

De enige patiënt met genotype 3 met bij aanvang NS5A-RAV's en bij wie geen SVR12 werd bereikt, had NS5A-substitutie Y93H bij aanvang; de farmacokinetische gegevens van deze patiënt kwamen overeen met die van therapieontrouw.

Drie patiënten in de groep met 12 weken Epclusa + ribavirine hadden bij aanvang NS5B-NI-RAV's (N142T en L159F) en alle drie patiënten bereikten SVR12.

Pediatrische patiënten

De aanwezigheid van NS5A- en NS5B-RAV’s had geen invloed op de uitkomst van de behandeling; alle patiënten met NS5A- (n=29) of NS5B-NI- (n=6) RAV’s bij aanvang bereikten SVR na behandeling gedurende 12 weken met Epclusa.

Kruisresistentie

In-vitro-gegevens duiden erop dat de meeste NS5A-RAV's die leiden tot resistentie tegen ledipasvir en daclatasvir, gevoelig bleven voor velpatasvir. Velpatasvir was volledig werkzaam tegen de met resistentie tegen sofosbuvir geassocieerde substitutie S282T in NS5B, terwijl alle met resistentie tegen velpatasvir geassocieerde substituties in NS5A volledig gevoelig waren voor sofosbuvir. Zowel sofosbuvir als velpatasvir was volledig werkzaam tegen substituties geassocieerd met resistentie tegen andere klassen van direct werkende antivirale middelen met een ander werkingsmechanisme, zoals NS5B-niet-nucleosideremmers en NS3-proteaseremmers. De werkzaamheid van Epclusa is niet beoordeeld bij patiënten bij wie eerder een behandeling met andere regimes met onder meer een NS5A-remmer had gefaald.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van Epclusa werd beoordeeld in drie fase 3-onderzoeken bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1 tot en met 6 met of zonder gecompenseerde cirrose, in één fase 3-onderzoek bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1 tot en met 6 met gedecompenseerde cirrose, in één fase 3-onderzoek bij patiënten die gelijktijdig met HIV-1 en HCV-genotype 1 tot en met 6 waren geïnfecteerd, en in één fase 2-onderzoek bij patiënten met HCV-infectie en ESRD die dialyse vereist, zoals samengevat in tabel 11.

Tabel 11: Onderzoeken uitgevoerd met Epclusa bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 2, 3, 4, 5 of 6

NEB = niet eerder behandelde patiënten; EB = eerder behandelde patiënten (met inbegrip van degenen bij wie een regime gebaseerd op peginterferon alfa + ribavirine met of zonder HCV-proteaseremmer had gefaald)

De dosis ribavirine werd op het lichaamsgewicht gebaseerd (1.000 mg dagelijks toegediend verdeeld in twee doses voor patiënten van < 75 kg en 1.200 mg voor patiënten van ≥ 75 kg) en toegediend verdeeld in twee doses bij gebruik in combinatie met sofosbuvir in de ASTRAL-2- en ASTRAL-3-onderzoeken of in combinatie met Epclusa in het ASTRAL-4-onderzoek. Dosisaanpassingen van ribavirine werden uitgevoerd volgens de voorschrijfinformatie van ribavirine. De waarden van het HCV-RNA in serum werden tijdens de klinische onderzoeken gemeten met gebruikmaking van de COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-test (versie 2.0) met een ondergrens voor kwantificering (lower limit of quantification, LLOQ) van 15 IE/ml. Een aanhoudende virologische respons (SVR12), gedefinieerd als HCV-RNA minder dan LLOQ 12 weken na beëindiging van de behandeling, was het primaire eindpunt voor bepaling van het HCV-genezingspercentage.

Klinische onderzoeken bij patiënten zonder cirrose en bij patiënten met gecompenseerde cirrose Met HCV-genotype 1, 2, 4, 5 en 6 geïnfecteerde volwassenen – ASTRAL-1 (onderzoek 1138) ASTRAL-1 was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek waarin 12 weken behandeling met Epclusa werd vergeleken met 12 weken placebo bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 2, 4, 5 of 6. Patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 2, 4 of 6 werden gerandomiseerd in een verhouding van 5:1 naar behandeling met Epclusa gedurende 12 weken of placebo gedurende 12 weken. Patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 5 werden opgenomen in de Epclusa-groep. Randomisatie werd gestratificeerd naar HCV-genotype (1, 2, 4, 6 en onbepaald) en de aan- of afwezigheid van cirrose.

Demografische gegevens en aanvangskenmerken waren gelijk voor de Epclusa- en placebogroep. Van de 740 behandelde patiënten was de mediane leeftijd 56 jaar (spreiding: 18 tot 82); 60% van de patiënten was man; 79% was blank, 9% was zwart; 21% had bij aanvang een 'body mass index' van ten minste 30 kg/m²; het percentage van de patiënten met een infectie met HCV-genotype 1, 2, 4, 5 of 6 was respectievelijk 53%, 17%, 19%, 5% en 7%; 69% had non-CC IL28B-allelen (CT of TT); 74% had bij aanvang HCV-RNA-concentraties van ten minste 800.000 IE/ml; 19% had gecompenseerde cirrose en 32% was eerder behandeld geweest.

Tabel 12 geeft de SVR12 weer voor het ASTRAL-1-onderzoek per HCV-genotype. In de placebogroep bereikte geen van de patiënten SVR12.

Tabel 12: SVR12 in onderzoek ASTRAL-1 per HCV-genotype

GT = genotype

a De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV-RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. b 'Overige' omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen.

Met HCV-genotype 2 geïnfecteerde volwassenen – ASTRAL-2 (onderzoek 1139) ASTRAL-2 was een gerandomiseerd, open-label onderzoek waarin 12 weken behandeling met Epclusa werd vergeleken met 12 weken behandeling met SOF+ribavirine bij patiënten een infectie met HCV-genotype 2. De patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar behandeling met Epclusa gedurende 12 weken of met SOF+ribavirine gedurende 12 weken. Randomisatie was gestratificeerd naar de aan- of afwezigheid van cirrose en naar behandelingsgeschiedenis (niet eerder behandeld versus eerder behandeld).

Demografische gegevens en aanvangskenmerken waren gelijk voor de twee behandelingsgroepen. Van de 266 behandelde patiënten was de mediane leeftijd 58 jaar (spreiding: 23 tot 81); 59% van de patiënten was man; 88% was blank, 7% was zwart; 33% had bij aanvang een 'body mass index' van ten minste 30 kg/m²; 62% had non-CC IL28B-allelen (CT of TT); 80% had bij aanvang HCV-RNA-concentraties van ten minste 800.000 IE/ml; 14% had gecompenseerde cirrose en 15% was eerder behandeld geweest.

Tabel 13 geeft de SVR12 weer voor het ASTRAL-2-onderzoek.

Tabel 13: SVR12 in onderzoek ASTRAL-2 (HCV-genotype 2)

a De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV-RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. b 'Overige' omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen.

Behandeling met Epclusa gedurende 12 weken bleek statistisch superieur te zijn (p = 0,018) aan behandeling met SOF+ribavirine gedurende 12 weken (behandelingsverschil +5,2%; 95%-betrouwbaarheidsinterval: +0,2% tot +10,3%).

Met HCV-genotype 3 geïnfecteerde volwassenen – ASTRAL-3 (onderzoek 1140) ASTRAL-3 was een gerandomiseerd, open-label onderzoek waarin 12 weken behandeling met Epclusa werd vergeleken met 24 weken behandeling met SOF+ribavirine bij patiënten met een infectie met HCV-genotype 3. De patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar behandeling met Epclusa gedurende 12 weken of met SOF+ribavirine gedurende 24 weken. Randomisatie was gestratificeerd naar de aan- of afwezigheid van cirrose en naar behandelingsgeschiedenis (niet eerder behandeld versus eerder behandeld).

Demografische gegevens en aanvangskenmerken waren gelijk voor de twee behandelingsgroepen. Van de 552 behandelde patiënten was de mediane leeftijd 52 jaar (spreiding: 19 tot 76); 62% van de patiënten was man; 89% was blank, 9% was Aziatisch, 1% was zwart; 20% had bij aanvang een 'body mass index' van ten minste 30 kg/m²; 61% had non-CC IL28B-allelen (CT of TT); 70% had bij aanvang HCV-RNA-concentraties van ten minste 800.000 IE/ml; 30% had gecompenseerde cirrose en 26% was eerder behandeld geweest.

Tabel 14 geeft de SVR12 weer voor het ASTRAL-3-onderzoek.

Tabel 14: SVR12 in onderzoek ASTRAL-3 (HCV-genotype 3)

a De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV-RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. b 'Overige' omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen.

Behandeling met Epclusa gedurende 12 weken bleek statistisch superieur te zijn (p < 0,001) aan behandeling met SOF+ribavirine gedurende 24 weken (behandelingsverschil +14,8%; 95%-betrouwbaarheidsinterval: +9,6% tot +20,0%).

SVR12 voor geselecteerde subgroepen is in tabel 15 weergegeven.

Tabel 15: SVR12 voor geselecteerde subgroepen in onderzoek ASTRAL-3 (HCV-genotype 3)

a Vijf patiënten in de groep met SOF+RBV gedurende 24 weken van wie de cirrosestatus ontbrak, werden uitgesloten van deze subgroepanalyse.

Klinische onderzoeken bij patiënten met gedecompenseerde cirrose – ASTRAL-4 (onderzoek 1137) ASTRAL-4 was een gerandomiseerd, open-label onderzoek bij patiënten met een infectie met HCV-genotype 1, 2, 3, 4, 5 of 6 en cirrose CPT-klasse B. De patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 naar behandeling met Epclusa gedurende 12 weken, Epclusa + ribavirine gedurende 12 weken of Epclusa gedurende 24 weken. Randomisatie werd gestratificeerd naar HCV-genotype (1, 2, 3, 4, 5 6 en onbepaald).

Demografische gegevens en aanvangskenmerken waren gelijk voor de twee behandelingsgroepen. Van de 267 behandelde patiënten was de mediane leeftijd 59 jaar (spreiding: 40 tot 73); 70% van de patiënten was man; 90% was blank, 6% was zwart; 42% had bij aanvang een 'body mass index' van ten minste 30 kg/m². De percentages patiënten met HCV-genotype 1, 2, 3, 4 of 6 waren respectievelijk 78%, 4%, 15%, 3% en < 1% (1 patiënt). Er werden geen patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 5 in het onderzoek opgenomen. 76% van de patiënten had non-CC IL28B-allelen (CT of TT); 56% had bij aanvang HCV-RNA-concentraties van ten minste 800.000 IE/ml, 55% was eerder behandeld geweest; 90% en 95% van de patiënten hadden bij aanvang respectievelijk cirrose CPT-klasse B en een 'Model for End Stage Liver Disease' (MELD)-score ≤ 15.

Tabel 16 geeft de SVR12 weer voor het ASTRAL-4-onderzoek per HCV-genotype.

Tabel 16: SVR12 in onderzoek ASTRAL-4 per HCV-genotype

a n = 4 voor genotype 2 en n = 4 voor genotype 4

b n = 4 voor genotype 2 en n = 2 voor genotype 4

c n = 4 voor genotype 2, n = 2 voor genotype 4 en n = 1 voor genotype 6.

Tabel 17 geeft de virologische uitkomst weer voor patiënten met een infectie met HCV-genotype 1 of 3 in het ASTRAL-4-onderzoek.

Bij geen van de patiënten met een infectie met HCV-genotype 2, 4, of 6 was sprake van virologisch falen.

Tabel 17: Virologische uitkomst voor patiënten met een infectie met HCV-genotype 1 en 3 in onderzoek ASTRAL-4

a Bij geen enkele patiënt met HCV-genotype 1 was tijdens behandeling sprake van virologisch falen. b Bij één patiënt was tijdens behandeling sprake van virologisch falen; de farmacokinetische gegevens van deze patiënt kwamen overeen met die van therapieontrouw.

c Bij één patiënt was tijdens behandeling sprake van virologisch falen.

d 'Overige' omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen.

Wijzigingen in de parameters gevonden in het CPT-scoresysteem bij patiënten die in ASTRAL-4 (alle drie regimes) SVR12 bereikten, worden in tabel 18 weergegeven.

Tabel 18: Wijzigingen in parameters voor de CPT-score vanaf de aanvang tot week 12 en 24 na behandeling bij patiënten die SVR12 bereiken, ASTRAL-4

N.B.: Frequentie bij aanvang van ascites: 20% geen, 77% licht/matig-ernstig, 3% ernstig

Frequentie bij aanvang van encefalopathie was: 38% geen, 62% graad 1–2.

Klinische onderzoeken bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV-1 en HCV – ASTRAL-5 (onderzoek 1202)

In het ASTRAL-5-onderzoek is onderzoek gedaan naar 12 weken behandeling met Epclusa bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV-1 en HCV-genotype 1, 2, 3 of 4 (patiënten met HCV-genotype 5 of 6 mochten in het onderzoek worden opgenomen, maar dat is niet gebeurd). De patiënten waren stabiel op een antiretrovirale therapie voor HIV-1 die bestond uit

emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat of abacavir/lamivudine toegediend met een door ritonavir versterkte proteaseremmer (atazanavir, darunavir of lopinavir), rilpivirine, raltegravir of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat.

Van de 106 behandelde patiënten was de mediane leeftijd 57 jaar (spreiding: 25 tot 72); was 86% van de patiënten man; was 51% blank; was 45% zwart; had 22% bij aanvang van het onderzoek een 'body mass index' van ≥ 30 kg/m²; hadden 19 patiënten (18%) gecompenseerde cirrose en was 29% eerder behandeld. Het gemiddelde totale aantal CD4+ T-cellen was 598 cellen/μl (spreiding: 183 tot 1.513 cellen/μl).

Tabel 19 geeft de SVR12 weer voor het ASTRAL-5-onderzoek per HCV-genotype.

Tabel 19: SVR12 in onderzoek ASTRAL-5 per HCV-genotype

GT = genotype

a De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV-RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. b 'Overige' omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen.

SVR12 werd bereikt bij 19/19 patiënten met cirrose. Bij geen enkele patiënt trad een virologische rebound voor HIV-1 op en het aantal CD4+ T-cellen was stabiel tijdens de behandeling.

Klinische onderzoeken bij patiënten met een nierfunctiestoornis – onderzoek 4062 Studie 4062 was een open-label klinisch onderzoek waarin behandeling gedurende 12 weken met Epclusa werd beoordeeld bij 59 met HCV geïnfecteerde patiënten met ESRD die dialyse vereist. Het percentage patiënten met genotype 1, 2, 3, 4, 6 of onbepaalde HCV-infectie was respectievelijk 42%, 12%, 27%, 7%, 3% en 9%. Bij aanvang had 29% van de patiënten cirrose, was 22% eerder behandeld, had 32% een niertransplantatie ondergaan, kreeg 92% hemodialyse en kreeg 8% peritoneale dialyse; de gemiddelde tijd waarin patiënten dialyse kregen was 7,3 jaar (bereik: 0 tot 40 jaar). Het algehele SVR-percentage was 95% (56/59); van de drie patiënten bij wie geen SVR12 werd bereikt, had één de behandeling met Epclusa afgerond en een recidief gehad en voldeden twee niet aan de criteria voor virologisch falen.

Pediatrische patiënten

De werkzaamheid van behandeling gedurende 12 weken met sofosbuvir/velpatasvir bij met HCV geïnfecteerde pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder werd geëvalueerd in een open-label klinisch fase 2-onderzoek bij 214 patiënten met HCV-infectie.

Patiënten van 12 tot < 18 jaar:

Sofosbuvir/velpatasvir werd geëvalueerd bij 102 patiënten van 12 tot < 18 jaar met infectie met HCV-genotype 1, 2, 3, 4 of 6. In totaal waren 80 patiënten (78%) nog niet eerder behandeld en waren 22 patiënten (22%) wel eerder behandeld. De mediane leeftijd was 15 jaar (spreiding: 12 tot 17); 51% van de patiënten was vrouw; 73% was blank, 9% was zwart en 11% was Aziatisch; 14% was van Spaanse/Latijns-Amerikaanse afkomst; de gemiddelde ‘body mass index’ was 22,7 kg/m² (spreiding: 12,9 tot 48,9 kg/m²); het gemiddelde gewicht was 61 kg (spreiding: 22 tot 147 kg); 58% had bij aanvang HCV-RNA-concentraties hoger dan of gelijk aan 800.000 IE/ml; de percentages patiënten met infectie met HCV-genotype 1, 2, 3, 4 of 6 waren respectievelijk 74%, 6%, 12%, 2% en 6%; geen van de patiënten had bekende cirrose. De meeste patiënten (89%) waren geïnfecteerd via verticale transmissie.

Het SVR-percentage was 95% in totaal (97/102), 93% (71/76) bij patiënten met infectie met HCV-genotype 1 en 100% bij patiënten met infectie met HCV-genotype 2 (6/6), genotype 3 (12/12), genotype 4 (2/2) en genotype 6 (6/6). Eén patiënt die voortijdig de behandeling beëindigde, had een recidief; de andere vier patiënten die geen SVR12 bereikten, voldeden niet aan de criteria voor virologisch falen (bijv. verloren voor follow-up).

Patiënten van 6 tot < 12 jaar:

Sofosbuvir/velpatasvir werd geëvalueerd bij 71 patiënten van 6 tot < 12 jaar met infectie met HCV-genotype 1, 2, 3 en 4. In totaal waren 67 patiënten (94%) nog niet eerder behandeld en waren 4 patiënten (6%) wel eerder behandeld. De mediane leeftijd was 8 jaar (spreiding: 6 tot 11); 54% van de patiënten was vrouw; 90% was blank, 6% was zwart en 1% was Aziatisch; 10% was van Spaanse/Latijns-Amerikaanse afkomst; de gemiddelde ‘body mass index’ was 17,4 kg/m² (spreiding: 12,8 tot 30,9 kg/m²); het gemiddelde gewicht was 30 kg (spreiding: 18 tot 78 kg); 48% had bij aanvang HCV-RNA-concentraties hoger dan of gelijk aan 800.000 IE/ml; de percentages patiënten met infectie met HCV-genotype 1, 2, 3 of 4 waren respectievelijk 76%, 3%, 15% en 6%; geen van de patiënten had bekende cirrose. De meeste patiënten (94%) waren geïnfecteerd via verticale transmissie.

Het SVR-percentage was 93% in totaal (66/71), 93% (50/54) bij patiënten met infectie met HCV-genotype 1, 91% (10/11) bij patiënten met infectie met HCV-genotype 3, en 100% bij patiënten met infectie met HCV-genotype 2 (2/2) en genotype 4 (4/4). Eén patiënt had virologisch falen tijdens de behandeling; de andere vier patiënten die geen SVR12 bereikten, voldeden niet aan de criteria voor virologisch falen (bijv. verloren voor follow-up).

Patiënten van 3 tot < 6 jaar:

Sofosbuvir/velpatasvir werd geëvalueerd bij 41 nog niet eerder behandelde proefpersonen van 3 jaar tot < 6 jaar met infectie met HCV-genotype 1, 2, 3 en 4. De mediane leeftijd was 4 jaar (spreiding: 3 tot 5); 59% van de proefpersonen was vrouw; 78% was blank en 7% was zwart; 10% was van Spaanse/Latijns-Amerikaanse afkomst; de gemiddelde ‘body mass index’ was 17,0 kg/m² (spreiding: 13,9 tot 22,0 kg/m²); het gemiddelde gewicht was 19 kg (spreiding: 13 tot 35 kg); 49% had bij aanvang HCV-RNA-concentraties ≥ 800.000 IE per ml; de percentages proefpersonen met infectie met HCV-genotype 1, 2, 3 of 4 waren respectievelijk 78%, 15%, 5% en 2%; geen van de proefpersonen had bekende cirrose. De meeste proefpersonen (98%) waren geïnfecteerd via verticale transmissie.

Het SVR-percentage was 83% in totaal (34/41), 88% (28/32) bij proefpersonen met infectie met HCV-genotype 1, 50% (3/6) bij proefpersonen met infectie met HCV-genotype 2 en 100% bij proefpersonen met infectie met HCV-genotype 3 (2/2) en HCV-genotype 4 (1/1). Geen van de proefpersonen had virologisch falen tijdens de behandeling of een recidief. De zeven proefpersonen die geen SVR12 bereikten, voldeden niet aan de criteria voor virologisch falen (bijv. verloren voor follow-up).

Ouderen

Klinische onderzoeken met Epclusa omvatten 156 patiënten van 65 jaar en ouder (12% van het totale aantal patiënten in de klinische fase 3-onderzoeken). De responspercentages waargenomen voor patiënten ≥ 65 jaar waren vergelijkbaar met die voor patiënten < 65 jaar voor de verschillende behandelingsgroepen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De farmacokinetische eigenschappen van sofosbuvir, GS-331007 en velpatasvir zijn beoordeeld bij gezonde volwassen proefpersonen en bij patiënten met chronische hepatitis C. Na orale toediening van Epclusa werd sofosbuvir snel geabsorbeerd; de mediane piekplasmaconcentratie werd 1 uur na toediening waargenomen. De mediane piekplasmaconcentratie van GS-331007 werd 3 uur na toediening waargenomen. De mediane piekconcentraties van velpatasvir werden 3 uur na toediening waargenomen.

Op basis van de farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten geïnfecteerd met HCV waren de gemiddelde AUC_0-24-waarden bij steady-state voor sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1.428) en velpatasvir (n = 1.425) respectievelijk 1.260, 13.970 en 2.970 ng•uur/ml. De steady-state C_max voor sofosbuvir, GS-331007 en velpatasvir was respectievelijk 566, 868 en 259 ng/ml. De AUC_0-24 en C_max van sofosbuvir en GS-331007 waren vergelijkbaar bij gezonde volwassen proefpersonen en patiënten met HCV-infectie. Ten opzichte van gezonde proefpersonen (n = 331) waren de AUC_0-24 en C_max voor velpatasvir respectievelijk 37% lager en 41% lager bij patiënten met een HCV-infectie.

Effecten van voedsel

In vergelijking met toediening in nuchtere toestand leidde toediening van een enkelvoudige dosis Epclusa met een matig-vetrijke (~600 kcal, 30% vet) of vetrijke maaltijd (~800 kcal, 50% vet) tot een stijging van de AUC_0-inf van velpatasvir met respectievelijk 34% en 21% en in een toename in de C_max van velpatasvir van respectievelijk 31% en 5%. De matig-vetrijke of vetrijke maaltijd verhoogde de AUC_0-inf van sofosbuvir met respectievelijk 60% en 78%, maar had geen substantieel effect op de C_max van sofosbuvir. De matig-vetrijke of vetrijke maaltijd leidde niet tot een verandering in de AUC_0-inf van GS-331007 maar resulteerde in een afname van respectievelijk 25% en 37% van zijn C_max. De responspercentages in de fase 3-onderzoeken waren vergelijkbaar bij met HCV geïnfecteerde patiënten die Epclusa toegediend kregen met of zonder voedsel. Epclusa kan worden toegediend zonder rekening te houden met voedsel.

Distributie

Sofosbuvir wordt voor ongeveer 61-65% gebonden aan humane plasma-eiwitten; de binding is onafhankelijk van de geneesmiddelconcentratie over het bereik van 1 µg/ml tot 20 µg/ml. De eiwitbinding van GS-331007 was minimaal in humaan plasma. Na een enkelvoudige dosis van 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvir bij gezonde proefpersonen bedroeg de ratio van [¹⁴C]-radioactiviteit in bloed tot die in plasma ongeveer 0,7.

Velpatasvir wordt voor > 99,5% gebonden aan humane plasma-eiwitten; de binding is onafhankelijk van de geneesmiddelconcentratie over het bereik van 0,09 µg/ml tot 1,8 µg/ml. Na een enkelvoudige dosis van 100 mg [¹⁴C]-velpatasvir bij gezonde proefpersonen varieerde de ratio van [¹⁴C]-radioactiviteit in bloed tot die in plasma tussen 0,52 en 0,67.

Biotransformatie

Sofosbuvir wordt in hoge mate gemetaboliseerd in de lever waarbij het farmacologisch actieve nucleosideanalogon trifosfaat-GS-461203 wordt gevormd. De metabole activeringsroute betreft sequentiële hydrolyse van de carboxylestergroep, gekatalyseerd door humaan cathepsine A (CatA) of carboxylesterase 1 (CES1), en afsplitsen van fosforamidaat door 'histidine triad nucleotide-binding protein 1' (HINT1) gevolgd door fosforylering via de pyrimidinenucleotide-biosyntheseroute. Defosforylering resulteert in de vorming van nucleosidemetaboliet GS-331007 die niet efficiënt gerefosforyleerd kan worden en in vitro geen anti-HCV-activiteit vertoont. Sofosbuvir en GS-331007 zijn geen substraten of remmers van UGT1A1- of CYP3A4-, CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- en CYP2D6-enzymen. Na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvir was GS-331007 verantwoordelijk voor ongeveer > 90% van de totale systemische blootstelling

Velpatasvir is een substraat van CYP2B6, CYP2C8 en CYP3A4 met een langzame omzetting. Na een enkelvoudige dosis van 100 mg [¹⁴C]-velpatasvir was het onveranderde geneesmiddel grotendeels (> 98%) verantwoordelijk voor de radioactiviteit in plasma. Monogehydroxyleerd en gedemethyleerd velpatasvir waren de metabolieten die in humaan plasma werden geïdentificeerd. Onveranderd velpatasvir is de belangrijkste vorm die aanwezig is in feces.

Eliminatie

Na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvir werd gemiddeld meer dan 92% van de [¹⁴C]-radioactiviteit volledig teruggevonden, bestaande uit ongeveer 80%, 14% en 2,5% in respectievelijk urine, feces en uitgeademde lucht. Het grootste gedeelte van de dosis sofosbuvir die in de urine werd teruggevonden, bestond uit GS-331007 (78%), terwijl 3,5% werd teruggevonden in de vorm van sofosbuvir. Deze gegevens wijzen uit dat renale klaring de belangrijkste eliminatieroute is voor GS-331007. De mediane terminale halfwaardetijden van sofosbuvir en GS-331007 na toediening van Epclusa bedroegen respectievelijk 0,5 uur en 25 uur.

Na een enkelvoudige orale dosis van 100 mg [¹⁴C]-velpatasvir werd gemiddeld meer dan 95% van de [¹⁴C]-radioactiviteit volledig teruggevonden, bestaande uit ongeveer 94% en 0,4% in respectievelijk de feces en de urine. Onveranderd velpatasvir was de belangrijkste vorm in de feces en maakte gemiddeld 77% van de toegediende dosis uit, gevolgd door monogehydroxyleerd velpatasvir (5,9%) en gedemethyleerd velpatasvir (3,0%). Deze gegevens wijzen uit dat uitscheiding in de gal van het onveranderde middel een belangrijke eliminatieroute voor velpatasvir was. De mediane terminale halfwaardetijd van velpatasvir na toediening van Epclusa bedroeg ongeveer 15 uur.

Lineariteit/non-lineariteit

De AUC van velpatasvir neemt vrijwel dosisproportioneel toe in het dosisbereik van 25 mg tot 150 mg. De AUC’s van sofosbuvir en GS-331007 zijn vrijwel dosisproportioneel in het dosisbereik van 200 mg tot 1.200 mg.

In-vitro-potentieel voor geneesmiddelinteracties met sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir en velpatasvir zijn substraten van de geneesmiddeltransporteiwitten P-gp en BCRP, GS-331007 daarentegen niet. Velpatasvir is ook een substraat van OATP1B. In vitro werd een langzame metabole turnover van velpatasvir door CYP2B6, CYP2C8 en CYP3A4 waargenomen.

Velpatasvir is een remmer van de geneesmiddeltransporteiwitten P-gp, BCRP, OATP1B1 en OATP1B3 en zijn betrokkenheid bij geneesmiddelinteracties met deze transporteiwitten blijft voornamelijk beperkt tot het absorptieproces. Bij een klinisch relevante plasmaconcentratie is velpatasvir geen remmer van de levertransporteiwitten galzouttransporterend eiwit (BSEP), natriumtaurocholaatcotransporteiwit (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 of organisch kationtransporteiwit (OCT) 1, renale transporteiwitten OCT2, OAT1, OAT3, 'multidrug resistance-associated protein 2' (MRP2) of 'multidrug and toxin extrusion protein' (MATE) 1, of CYP- of

uridineglucuronosyltransferase (UGT) 1A1-enzymen.

Sofosbuvir en GS-331007 zijn geen remmers van de geneesmiddeltransporteiwitten P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, en OCT1. GS-331007 is geen remmer van OAT1, OCT2 en MATE1.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Ras en geslacht

Er zijn geen klinisch relevante farmacokinetische verschillen ten gevolge van ras of geslacht vastgesteld voor sofosbuvir, GS-331007 of velpatasvir.

Ouderen

Uit een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met een HCV-infectie bleek dat binnen het geanalyseerde leeftijdsbereik (18 tot 82 jaar) de leeftijd geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan sofosbuvir, GS-331007 of velpatasvir.

Nierfunctiestoornis

In tabel 20 wordt een samenvatting gegeven van het effect van verschillende gradaties van nierfunctiestoornis (NFS) op de blootstelling aan de bestanddelen van Epclusa ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie, zoals beschreven in de onderstaande tekst.

Tabel 20: Effect van verschillende gradaties van nierfunctiestoornis op de blootstelling (AUC) aan sofosbuvir, GS-331007 en velpatasvir ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie

De farmacokinetiek van sofosbuvir werd na een enkelvoudige dosis van 400 mg sofosbuvir onderzocht bij HCV-negatieve volwassen patiënten met een lichte (eGFR ≥ 50 en < 80 ml/min/1,73 m²), matig-ernstige (eGFR ≥ 30 en < 50 ml/min/1,73 m²) of ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) en bij patiënten met ESRD die hemodialyse vereist, ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 wordt op doeltreffende wijze verwijderd door hemodialyse met een extractiecoëfficiënt van ongeveer 53%. Na een enkelvoudige dosis van 400 mg sofosbuvir verwijderde een hemodialyse van 4 uur 18% van de toegediende dosis.

Bij met HCV geïnfecteerde patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis die werden behandeld met sofosbuvir 200 mg met ribavirine (n = 10) of sofosbuvir 400 mg met ribavirine (n = 10) gedurende 24 weken of ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) gedurende 12 weken kwam de farmacokinetiek van sofosbuvir en GS-331007 overeen met de farmacokinetiek die werd waargenomen bij HCV-negatieve volwassen patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.

De farmacokinetiek van velpatasvir werd met een enkelvoudige dosis van 100 mg velpatasvir onderzocht bij HCV-negatieve patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min volgens Cockcroft-Gault).

De farmacokinetiek van sofosbuvir, GS-331007 en velpatasvir is onderzocht bij HCV-geïnfecteerde patiënten met ESRD die dialyse vereist, die werden behandeld met Epclusa (n = 59) gedurende 12 weken, en vergeleken met patiënten zonder nierfunctiestoornis in de fase 2/3-onderzoeken met sofosbuvir/velpatasvir.

Leverfunctiestoornis

De farmacokinetiek van sofosbuvir werd onderzocht na toediening van 400 mg sofosbuvir gedurende 7 dagen bij met HCV geïnfecteerde volwassen patiënten en een matig-ernstige en ernstige leverfunctiestoornis (CPT-klasse B en C). Ten opzichte van patiënten met een normale leverfunctie was de AUC_0-24 van sofosbuvir respectievelijk 126% en 143% hoger bij een matig-ernstige en ernstige leverfunctiestoornis, terwijl de AUC_0-24 van GS-331007 respectievelijk 18% en 9% hoger was. Een farmacokinetische populatieanalyse bij volwassen patiënten met een HCV-infectie wees uit dat cirrose (met inbegrip van gedecompenseerde cirrose) geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan sofosbuvir en GS-331007.

De farmacokinetiek van velpatasvir werd met een enkelvoudige dosis van 100 mg velpatasvir onderzocht bij HCV-negatieve volwassen patiënten met een matig-ernstige en ernstige leverfunctiestoornis (CPT-klasse B en C). Vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie was de totale plasmablootstelling (AUC_inf) aan velpatasvir vergelijkbaar bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis. Een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met een HCV-infectie wees uit dat cirrose (met inbegrip van gedecompenseerde cirrose) geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan velpatasvir (zie rubriek 4.2).

Lichaamsgewicht

Volgens een farmacokinetische populatieanalyse had het lichaamsgewicht bij volwassenen geen klinisch significant effect op de blootstelling aan sofosbuvir of velpatasvir.

Pediatrische patiënten

Blootstellingen aan sofosbuvir, GS-331007 en velpatasvir bij pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder die eenmaal daags orale doses sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg of 150 mg/37,5 mg kregen, waren vergelijkbaar met die bij volwassenen die eenmaal daags doses sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg kregen.

De farmacokinetiek van sofosbuvir, GS-331007 en velpatasvir bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Sofosbuvir

In onderzoeken met knaagdieren kon geen blootstelling aan sofosbuvir worden waargenomen, waarschijnlijk als gevolg van hoge esteraseactiviteit; in plaats daarvan werd blootstelling aan de belangrijkste metaboliet GS-331007 gebruikt voor schatting van de blootstellingsmarges.

Sofosbuvir was niet genotoxisch in een reeks in vitro of in vivo uitgevoerde onderzoeken, waaronder een bacteriële mutageniciteitstest, een test op chromosomale afwijkingen in humane lymfocyten uit perifeer bloed en een in-vivo-micronucleustest bij muizen. Er zijn geen teratogene effecten waargenomen in onderzoeken met sofosbuvir naar ontwikkelingstoxiciteit bij ratten en konijnen. In het onderzoek naar pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten vertoonde sofosbuvir geen bijwerkingen met betrekking tot het gedrag, de reproductie of de ontwikkeling van nakomelingen.

Sofosbuvir was niet carcinogeen in de twee jaar durende carcinogeniteitsonderzoeken bij muizen en ratten bij blootstelling aan GS-331007 tot respectievelijk 15 en 9 keer hoger dan de blootstelling bij de mens.

Velpatasvir

Velpatasvir was niet genotoxisch in een reeks in vitro of in vivo uitgevoerde onderzoeken, waaronder een bacteriële mutageniciteitstest, een test op chromosomale afwijkingen in humane lymfocyten uit perifeer bloed en een in-vivo-micronucleustest bij ratten.

Velpatasvir was niet carcinogeen in het zes maanden durende onderzoek bij transgene rasH2-muizen en twee jaar durende carcinogeniteitsonderzoeken bij ratten bij blootstellingen die respectievelijk ten minste 50 keer en 5 keer hoger waren dan de blootstelling bij de mens.

Velpatasvir had geen nadelige effecten op het paren en de vruchtbaarheid. Er zijn geen teratogene effecten waargenomen in onderzoeken met velpatasvir naar ontwikkelingstoxiciteit bij muizen en ratten bij AUC-blootstellingen respectievelijk ongeveer 31- en 6-voudig hoger dan de blootstelling bij de mens bij de aanbevolen klinische dosis. Bij konijnen waren echter aanwijzingen voor een mogelijk teratogeen effect waarbij een toename in het totale aantal orgaanmisvormingen werd waargenomen bij blootgestelde dieren bij AUC-blootstellingen tot 0,7-voudig hoger dan de blootstelling bij de mens bij de aanbevolen dosis. De relevantie voor de mens van deze bevinding is niet bekend. In het onderzoek naar pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten vertoonde velpatasvir geen bijwerkingen met betrekking tot het gedrag, de reproductie of de ontwikkeling van nakomelingen bij AUC-blootstellingen ongeveer 5-voudig hoger dan de blootstelling bij de mens bij de aanbevolen klinische dosis.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Copovidon (E1208)

Microkristallijne cellulose (E460)

Natriumcroscarmellose (E468)

Magnesiumstearaat (E470b)

Filmomhulling

Poly(vinylalcohol) (E1203)

Titaandioxide (E171)

Macrogol (E1521)

Talk (E553b)

Rood ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Flessen van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen, met 28 filmomhulde tabletten, en een polyester spiraal.

Verpakkingsgrootte van 1 fles met 28 filmomhulde tabletten.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/16/1116/001

EU/1/16/1116/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 06 juli 2016

Datum van laatste verlenging: 22 maart 2021

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Epclusa 200 mg/50 mg omhuld granulaat in sachet

Epclusa 150 mg/37,5 mg omhuld granulaat in sachet

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Epclusa 200 mg/50 mg omhuld granulaat in sachet

Elk sachet bevat 200 mg sofosbuvir en 50 mg velpatasvir.

Hulpstof met bekend effect:

Elk sachet bevat 304 mg lactose (als monohydraat).

Epclusa 150 mg/37,5 mg omhuld granulaat in sachet

Elk sachet bevat 150 mg sofosbuvir en 37,5 mg velpatasvir.

Hulpstof met bekend effect:

Elk sachet bevat 228 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Omhuld granulaat.

Epclusa 200 mg/50 mg oraal granulaat, eenheidssachetverpakking (elk sachet bevat 100 korreltjes voor oraal gebruik, van 2,0/0,5 mg/korreltje)

Wit tot gebroken wit, omhuld granulaat van 2 mm diameter in sachet.

Epclusa 150 mg/37,5 mg oraal granulaat, eenheidssachetverpakking (elk sachet bevat 75 korreltjes voor oraal gebruik, van 2,0/0,5 mg/korreltje)

Wit tot gebroken wit, omhuld granulaat van 2 mm diameter in sachet.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Epclusa is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bij patiënten van 3 jaar en ouder (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Epclusa moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met HCV-infectie.

Dosering

De aanbevolen dosering van Epclusa bij pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder is gebaseerd op gewicht (zoals beschreven in tabel 3) en kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

Epclusa is verkrijgbaar in tabletvorm voor de behandeling van patiënten met een chronische HCV-infectie. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor Epclusa 400 mg/100 mg of 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten.

Tabel 1: Aanbevolen behandeling en duur voor volwassenen, ongeacht HCV-genotype

a Met inbegrip van gelijktijdig met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten en patiënten met een recidiverende HCV-infectie na een levertransplantatie (zie rubriek 4.4).

Raadpleeg bij gebruik in combinatie met ribavirine ook de Samenvatting van de productkenmerken van het geneesmiddel dat ribavirine bevat.

De volgende dosering wordt voor volwassenen aanbevolen in het geval dat ribavirine wordt verdeeld in twee doses per dag en met voedsel wordt gegeven:

Tabel 2: Richtsnoer voor dosering van ribavirine bij toediening met Epclusa aan volwassenen met gedecompenseerde cirrose

Als ribavirine wordt gebruikt bij volwassen patiënten geïnfecteerd met genotype 3 met gecompenseerde cirrose (voor of na transplantatie), is de aanbevolen dosis ribavirine 1.000/1.200 mg (1.000 mg voor volwassen patiënten met een gewicht van < 75 kg en 1.200 mg voor volwassen patiënten met een gewicht van ≥ 75 kg).

Raadpleeg voor dosisaanpassingen van ribavirine de Samenvatting van de productkenmerken van het geneesmiddel dat ribavirine bevat.

Tabel 3: Aanbevolen behandeling en duur voor pediatrische patiënten van 3 tot < 18 jaar, ongeacht HCV-genotype, die oraal Epclusa-granulaat gebruiken*

* Epclusa is ook verkrijgbaar in tabletvorm voor de behandeling van patiënten met een chronische HCV-infectie.

Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor Epclusa 400 mg/100 mg of 200 mg/50 mg tablet.

Patiënten moeten erop gewezen worden dat, indien zij binnen 3 uur na inname van de dosis overgeven, zij een extra dosis van Epclusa moeten innemen. Indien zij na meer dan 3 uur na inname van de dosis overgeven, is geen extra dosis van Epclusa nodig (zie rubriek 5.1).

Als er een dosis van Epclusa is overgeslagen en dit binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen wordt bemerkt, moeten patiënten de instructie krijgen om de extra dosis zo snel mogelijk in te nemen en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in te nemen. Als het overslaan van een dosis later dan 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen wordt bemerkt, moeten patiënten de instructie krijgen om te wachten en de volgende dosis van Epclusa op het gebruikelijke tijdstip in te nemen. Patiënten moeten erop gewezen worden geen dubbele dosis van Epclusa in te nemen.

Volwassen patiënten bij wie eerdere behandeling met een NS5A-bevattend regime heeft gefaald Epclusa + ribavirine gedurende 24 weken kan worden overwogen (zie rubriek 4.4).

Ouderen

Bij oudere patiënten is dosisaanpassing niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing van Epclusa noodzakelijk voor patiënten met een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis.

Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) en terminale nierinsufficiëntie (end stage renal disease, ESRD) die hemodialyse vereist. Epclusa kan bij deze patiënten worden gebruikt zonder dosisaanpassing wanneer er geen andere relevante behandelingsopties beschikbaar zijn (zie rubriek 4.4, 5.1 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing van Epclusa noodzakelijk voor patiënten met een lichte, matig ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (CPT-klasse A, B of C) (zie rubriek 5.2). De veiligheid en werkzaamheid van Epclusa zijn beoordeeld bij patiënten met cirrose CPT-klasse B, maar niet bij patiënten met cirrose CPT-klasse C (zie rubriek 4.4 en 5.1).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Epclusa bij kinderen in de leeftijd jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

Epclusa kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Om het makkelijker te maken oraal Epclusa-granulaat door te slikken, kan het met voedsel of water worden gebruikt, zoals hieronder wordt aangegeven. Als alternatief kan het oraal Epclusa-granulaat zonder voedsel of water worden ingenomen.

Oraal Epclusa-granulaat innemen met voedsel om te helpen bij doorslikken Bij inname met voedsel om het doorslikken van het granulaat te vergemakkelijken, moeten patiënten worden geïnstrueerd het granulaat op een of meer lepels zuurvrij, zacht voedsel te strooien dat op of onder kamertemperatuur is. Patiënten moeten erop gewezen worden het oraal Epclusa-granulaat binnen 15 minuten na voorzichtig mengen met voedsel in te nemen en de gehele inhoud zonder te kauwen door te slikken, om een bittere smaak te voorkomen. Voorbeelden van zuurvrij voedsel zijn chocoladesiroop en ijs.

Oraal Epclusa-granulaat innemen met water om te helpen bij doorslikken

Voor toediening met water moeten patiënten erop gewezen worden dat het granulaat rechtstreeks in de mond kan worden gestopt en met water kan worden doorgeslikt. Patiënten moeten vervolgens de gehele inhoud van het (de) sachet(s) zonder te kauwen doorslikken.

Oraal Epclusa-granulaat zonder voedsel of water innemen

Voor toediening zonder voedsel of water moeten patiënten erop gewezen worden dat het granulaat rechtstreeks in de mond genomen en doorgeslikt kan worden. Patiënten moeten worden geïnstrueerd de gehele inhoud van het (de) sachet(s) zonder kauwen door te slikken (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die sterke inductoren zijn van P-glycoproteïne (P-gp) en/of cytochroom P450 (CYP) (bijv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, rifabutine en sint-janskruid) (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Epclusa mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die sofosbuvir bevatten

Ernstige bradycardie en hartblok

Er zijn levensbedreigende gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gebruik van regimes met sofosbuvir in combinatie met amiodaron. Bradycardie trad doorgaans op binnen een aantal uren of dagen, maar gevallen met een langere tijd tot aanvang ervan werden meestal waargenomen tot 2 weken na het starten van de HCV-behandeling.

Amiodaron mag bij patiënten die Epclusa gebruiken, uitsluitend worden gebruikt wanneer andere antiaritmische behandelingen niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn.

Als gelijktijdig gebruik van amiodaron nodig wordt geacht, wordt aanbevolen om patiënten in het ziekenhuis op te nemen en hartmonitoring toe te passen gedurende de eerste 48 uur van gelijktijdige toediening. Daarna dient de hartslag dagelijks gedurende minstens de eerste 2 weken van de behandeling te worden opgevolgd in een poliklinische setting of door de patiënt zelf.

Vanwege de lange halfwaardetijd van amiodaron dient hartmonitoring, zoals hierboven beschreven, ook plaats te vinden bij patiënten die in de afgelopen maanden zijn gestopt met amiodaron en die gaan beginnen met Epclusa.

Alle patiënten met gelijktijdig of recent gebruik van amiodaron dienen gewaarschuwd te worden voor de symptomen van bradycardie en hartblok en dienen het advies te krijgen dringend een arts te raadplegen als zij deze symptomen waarnemen.

Gelijktijdige infectie met HCV/HBV (hepatitis B-virus)

Gevallen van reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV), waarvan enkele fataal, zijn gemeld gedurende of na behandeling met direct werkende antivirale geneesmiddelen. Voorafgaand aan de behandeling dienen alle patiënten op HBV gescreend te worden. Patiënten met een HBV-HCV-co-infectie lopen risico op HBV-reactivering en dienen daarom zorgvuldig gecontroleerd en behandeld te worden volgens de huidige klinische richtlijnen.

Patiënten bij wie een eerdere behandeling met een NS5A-bevattend regime heeft gefaald

Er zijn geen klinische gegevens die de werkzaamheid van sofosbuvir/velpatasvir ondersteunen voor de behandeling van patiënten bij wie een regime met een andere NS5A-remmer heeft gefaald. Op grond van NS5A-resistentie-geassocieerde varianten (RAV's) die vaak voorkomen bij patiënten bij wie behandeling met een regime met een andere NS5A-remmer heeft gefaald, de in-vitro-farmacologie van velpatasvir en de uitkomsten van behandeling met sofosbuvir/velpatasvir bij NS5A-naïeve patiënten met NS5A-RAV's bij aanvang, opgenomen in de ASTRAL-onderzoeken, kan behandeling met Epclusa + ribavirine gedurende 24 weken echter in overweging worden genomen voor patiënten bij wie behandeling met een NS5A-bevattend regime heeft gefaald en bij wie naar verwachting sprake is van een hoog risico op klinische ziekteprogressie en die geen alternatieve behandelingsopties hebben.

Nierfunctiestoornis

Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) en ESRD die hemodialyse vereist. Epclusa kan bij die patiënten gebruikt worden zonder dosisaanpassing wanneer er geen andere relevante behandelingsopties beschikbaar zijn (zie rubriek 5.1 en 5.2). Wanneer Epclusa wordt gebruikt in combinatie met ribavirine, raadpleeg dan ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min (zie rubriek 5.2).

Gebruik met matige P-gp-inductoren en/of matige CYP-inductoren

Geneesmiddelen die matige P-gp-inductoren en/of matige CYP-inductoren zijn (bijv. efavirenz, modafinil, oxcarbazepine of rifapentine), kunnen leiden tot een daling van de plasmaconcentraties van sofosbuvir of velpatasvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Epclusa. Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen met Epclusa wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Gebruik met bepaalde antiretrovirale regimes tegen HIV

Het is gebleken dat Epclusa de blootstelling aan tenofovir verhoogt, met name bij gebruik in combinatie met een HIV-regime dat tenofovirdisoproxilfumaraat en een farmacokinetische booster (ritonavir of cobicistat) bevat. De veiligheid van tenofovirdisoproxilfumaraat in het kader van een behandeling met Epclusa en een farmacokinetische booster is niet vastgesteld. De mogelijke risico’s en voordelen van gelijktijdige toediening van Epclusa met de vaste-dosiscombinatietablet die elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat bevat of tenofovirdisoproxilfumaraat toegediend in combinatie met een gebooste HIV-proteaseremmer (bijv. atazanavir of darunavir) moeten worden overwogen, in het bijzonder bij patiënten met een verhoogd risico op een nierfunctiestoornis. Patiënten die Epclusa gelijktijdig met elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/ tenofovirdisoproxilfumaraat of met tenofovirdisoproxilfumaraat en een gebooste HIV-proteaseremmer krijgen, moeten worden gecontroleerd op tenofovirgerelateerde bijwerkingen. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van tenofovirdisoproxilfumaraat, emtricitabine/ tenofovirdisoproxilfumaraat of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat voor aanbevelingen over niercontrole.

Gebruik bij diabetespatiënten

Na start van een HCV-behandeling met direct werkende antivirale middelen kan bij diabetici een verbetering van de bloedsuikerregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische hypoglykemie. De bloedsuikerspiegels van diabetespatiënten die beginnen met een behandeling met direct werkende antivirale middelen moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden, vooral tijdens de eerste drie maanden, en indien nodig moet hun diabetesbehandeling worden aangepast. Wanneer een behandeling met direct werkende antivirale middelen wordt gestart, moet de arts die verantwoordelijk is voor diabeteszorg van de patiënt, worden geïnformeerd.

Cirrose CPT-klasse C

De veiligheid en werkzaamheid van Epclusa zijn niet beoordeeld bij patiënten met cirrose CPT-klasse C (zie rubriek 5.1).

Patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan

De veiligheid en werkzaamheid van Epclusa bij de behandeling van HCV-infectie bij patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan, zijn niet beoordeeld. Behandeling met Epclusa dient plaats te vinden volgens de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.2) op basis van een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico’s voor de individuele patiënt.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per sachet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Omdat Epclusa sofosbuvir en velpatasvir bevat, kunnen interacties die met elk van deze werkzame stoffen afzonderlijk zijn vastgesteld ook bij gebruik van Epclusa optreden.

Potentiële effecten van Epclusa op andere geneesmiddelen

Velpatasvir is een remmer van geneesmiddeltransporteiwit P-gp, borstkankerresistentie-eiwit (breast cancer resistance protein, BCRP), organisch aniontransportpolypeptide (OATP) 1B1 en OATP1B3. Gelijktijdige toediening van Epclusa met geneesmiddelen die substraten zijn van deze transporteiwitten, kan de blootstelling aan deze geneesmiddelen verhogen. Zie tabel 4 voor voorbeelden van interacties met gevoelige substraten van P-gp (digoxine), BCRP (rosuvastatine) en OATP (pravastatine).

Potentiële effecten van andere geneesmiddelen op Epclusa

Sofosbuvir en velpatasvir zijn substraten van de geneesmiddeltransporteiwitten P-gp en BCRP. Velpatasvir is ook een substraat van geneesmiddeltransporteiwit OATP1B. In vitro werd een langzame metabole omzetting van velpatasvir door CYP2B6, CYP2C8 en CYP3A4 waargenomen. Geneesmiddelen die sterke inductoren zijn van P-gp en/of van CYP2B6, CYP2C8 of CYP3A4 (bijv. carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne, rifampicine, rifabutine en sint-janskruid), kunnen leiden tot een daling van de plasmaconcentratie van sofosbuvir of velpatasvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van sofosbuvir/velpatasvir. Het gebruik van dergelijke geneesmiddelen samen met Epclusa is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Geneesmiddelen die matige inductoren zijn van P-gp en/of van CYP (bijv. efavirenz, modafinil, oxcarbazepine of rifapentine), kunnen leiden tot een daling van de plasmaconcentratie van sofosbuvir of velpatasvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Epclusa. Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen samen met Epclusa wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die P-gp of BCRP remmen, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van sofosbuvir of velpatasvir. Geneesmiddelen die OATP, CYP2B6, CYP2C8 of CYP3A4 remmen, kunnen leiden tot een verhoogde plasmaconcentratie van velpatasvir. Klinisch significante geneesmiddelinteracties met Epclusa gemedieerd door P-gp, BCRP, OATP of CYP450-remmers worden niet verwacht; Epclusa kan gelijktijdig worden toegediend met P-gp-, BCRP-, OATP- en CYP-remmers.

Patiënten die worden behandeld met vitamine K-antagonisten

Aangezien de leverfunctie tijdens de behandeling met Epclusa mogelijk verandert, wordt nauwlettende controle van de waarden van de internationale genormaliseerde ratio (INR) aanbevolen.

Invloed van behandeling met direct werkende antivirale middelen op geneesmiddelen die door de lever worden gemetaboliseerd

De farmacokinetiek van geneesmiddelen die door de lever worden gemetaboliseerd (bijv. immunosuppressieve geneesmiddelen zoals calcineurineremmers) kan beïnvloed worden door veranderingen in de leverfunctie tijdens behandeling met direct werkende antivirale middelen, gerelateerd aan klaring van HCV-virus.

Interacties tussen Epclusa en andere geneesmiddelen

Tabel 4 bevat een lijst van vastgestelde of potentieel klinisch significante geneesmiddelinteracties (waarbij het 90%-betrouwbaarheidsinterval [BI] voor de verhouding van de kleinste kwadraat geometrische gemiddelden [geometric least-squares mean, GLSM] binnen “↔”, boven “↑” of onder “↓” de vooraf bepaalde interactiegrenzen viel). De beschreven geneesmiddelinteracties zijn gebaseerd op onderzoeken die zijn uitgevoerd met ofwel sofosbuvir/velpatasvir ofwel velpatasvir en sofosbuvir als afzonderlijke middelen, of zijn voorspelde geneesmiddelinteracties die kunnen optreden met sofosbuvir/velpatasvir. De tabel is niet volledig.

Tabel 4: Interacties tussen Epclusa en andere geneesmiddelen

a Gemiddelde verhouding (90%-BI) van de farmacokinetische parameters van de geneesmiddelen wanneer gelijktijdig toegediend met één onderzoeksgeneesmiddel alleen of beide in combinatie. Geen effect = 1,00. b Alle onderzoeken naar interacties uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers.

c Toegediend in de vorm van Epclusa.

d Bereik waarbinnen geen farmacokinetische interacties optreden: 70-143%.

e Dit zijn geneesmiddelen binnen de klasse waarbij soortgelijke interacties konden worden voorspeld. f Bio-equivalentie-/equivalentiegrenzen 80-125%.

g Bereik waarbinnen geen farmacokinetische interacties optreden: 50-200%.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van sofosbuvir, velpatasvir of Epclusa bij zwangere vrouwen.

Sofosbuvir

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Het was niet mogelijk om de bij ratten bereikte blootstellingsmarges voor sofosbuvir in verhouding tot de blootstelling bij mensen bij de aanbevolen klinische dosis goed te schatten (zie rubriek 5.3).

Velpatasvir

Uit dieronderzoek is een mogelijk verband gebleken met reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Uit voorzorg wordt het gebruik van Epclusa niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of sofosbuvir, metabolieten van sofosbuvir of velpatasvir in de moedermelk worden uitgescheiden.

Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat velpatasvir en metabolieten van sofosbuvir in melk worden uitgescheiden.

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Daarom mag Epclusa niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Epclusa op de vruchtbaarheid bij mensen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van sofosbuvir of velpatasvir op de vruchtbaarheid.

Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor gedetailleerde aanbevelingen met betrekking tot zwangerschap, anticonceptie en borstvoeding als ribavirine gelijktijdig wordt toegediend met Epclusa.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Epclusa heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het veiligheidsprofiel van Epclusa is vastgesteld in gepoolde klinische fase 3-onderzoeken van patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 2, 3, 4, 5 of 6 en in de postmarketingsituatie. Er werden uit klinische onderzoeken geen bijwerkingen van Epclusa geconstateerd. In de postmarketingsituatie zijn ernstige gevallen van bradycardie en hartblok waargenomen wanneer producten die sofosbuvir bevatten in combinatie met amiodaron worden gebruikt, en HBV-reactivatie is waargenomen bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV na behandeling met direct werkende antivirale middelen (zie rubriek 4.4).

Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm

De beoordeling van bijwerkingen van Epclusa is gebaseerd op veiligheidsgegevens uit klinische onderzoeken en postmarketingervaring. Alle bijwerkingen worden in tabel 5 vermeld. De bijwerkingen worden hieronder vermeld per systeem/orgaanklasse en frequentiegroep. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000) of zeer zelden (<1/10.000).

Tabel 5: Bijwerkingen geïdentificeerd met Epclusa

a. Bijwerking werd waargenomen bij pediatrische patiënten van 3 tot < 6 jaar

b. Bijwerking vastgesteld via postmarketingbewaking voor producten die sofosbuvir/velpatasvir bevatten

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hartritmestoornissen

Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gebruik van regimes met sofosbuvir in combinatie met amiodaron en/of andere geneesmiddelen die de hartfrequentie vertragen (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Huidaandoeningen

Frequentie niet bekend: Stevens-Johnson-syndroom.

Pediatrische patiënten

De waargenomen bijwerkingen kwamen overeen met de bijwerkingen die in klinische onderzoeken naar Epclusa bij volwassenen werden waargenomen. Er werd waargenomen dat braken een zeer vaak voorkomende bijwerking van Epclusa was bij pediatrische patiënten van 3 tot < 6 jaar. De veiligheidsbeoordeling van Epclusa bij pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder is gebaseerd op gegevens uit een open-label klinisch fase 2-onderzoek (onderzoek 1143) waarin 216 patiënten werden opgenomen die gedurende 12 weken met sofosbuvir/velpatasvir werden behandeld.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De hoogste gedocumenteerde doses van sofosbuvir en velpatasvir waren respectievelijk een enkelvoudige dosis van 1.200 mg en een enkelvoudige dosis van 500 mg. In deze onderzoeken met gezonde volwassen vrijwilligers werden geen ongunstige effecten waargenomen bij deze dosisniveaus. De effecten van hogere doses/blootstellingen zijn niet bekend.

Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met Epclusa. Als overdosering optreedt, moet de patiënt worden gevolgd voor verschijnselen van toxiciteit. Behandeling van overdosering met Epclusa bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder controle van vitale functies alsook observatie van de klinische status van de patiënt. Hemodialyse kan op doeltreffende wijze de belangrijkste circulerende metaboliet van sofosbuvir, GS-331007, verwijderen met een extractieverhouding van 53%. Het is onwaarschijnlijk dat hemodialyse in significante mate velpatasvir verwijdert, aangezien velpatasvir in hoge mate gebonden is aan plasma-eiwitten.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik; Direct werkend antiviraal middel, ATC-code: J05AP55

Werkingsmechanisme

Sofosbuvir is een pan-genotypische remmer van het RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV-NS5B, dat van essentieel belang is voor virale replicatie. Sofosbuvir is een nucleotide-prodrug die na intracellulaire metabolisatie het farmacologisch actieve uridineanalogon-trifosfaat (GS-461203) vormt dat door het NS5B-polymerase ingebouwd wordt in HCV-RNA en tot ketenterminatie leidt. GS-461203 (de actieve metaboliet van sofosbuvir) remt noch humane DNA- en RNA-polymerasen noch mitochondriaal RNA-polymerase.

Velpatasvir is een HCV-remmer die zich richt op het HCV-NS5A-eiwit, dat van essentieel belang is voor zowel RNA-replicatie als de vorming van HCV-virions. In-vitro-onderzoeken naar resistentieselectie en kruisresistentie wijzen uit dat het werkingsmechanisme van velpatasvir zich richt op NS5A.

Antivirale werking

De waarden voor de effectieve 50%-concentratie (EC₅₀) van sofosbuvir en velpatasvir tegen replicons met volledige lengte of chimere replicons die voor NS5B- en NS5A-sequenties uit de laboratoriumstammen codeerden, worden in tabel 6 weergegeven. De EC₅₀-waarden van sofosbuvir en velpatasvir tegen klinische isolaten worden in tabel 7 weergegeven.

Tabel 6: Werking van sofosbuvir en velpatasvir tegen laboratoriumreplicons met volledige lengte of chimere laboratoriumreplicons

n.b. = niet beschikbaar

a Gemiddelde waarde van meerdere experimenten met hetzelfde laboratoriumreplicon.

b Voor het testen werden stabiele chimere 1b-replicons gebruikt die NS5B-genen van genotype 2b, 5a of 6a dragen. c Gegevens van diverse stammen NS5A-replicons met volledige lengte of chimere NS5A-replicons die NS5A-genen met volledige lengte dragen die L31- of M31-polymorfismen bevatten.

d. Gegevens van een chimeer NS5A-replicon dat NS5A-aminozuren 9-184 draagt.

Tabel 7: Werking van sofosbuvir en velpatasvir tegen transiënte replicons uit klinische isolaten die NS5A of NS5B bevatten

n.b. = niet beschikbaar

De aanwezigheid van 40% humaan serum had geen effect op de anti-HCV-activiteit van sofosbuvir maar verlaagde de anti-HCV-activiteit van velpatasvir tegen HCV-replicons van genotype 1a met een factor 13.

Bij beoordeling van sofosbuvir in combinatie met velpatasvir werd geen antagonistisch effect aangetoond wat betreft verlaging van de HCV-RNA-concentraties in repliconcellen.

Resistentie

In celkweken

In celkweken zijn HCV-replicons met verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir geselecteerd voor diverse genotypes, waaronder 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a en 6a. Verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir was bij alle onderzochte replicongenotypes gerelateerd aan de primaire NS5B-substitutie S282T. Plaatsgerichte mutagenese van de S282T-substitutie in replicons van genotype 1 tot en met 6 leidde tot een 2- tot 18-voudig verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir en tot een daling van de virale replicatiecapaciteit met 89% tot 99% vergeleken met het overeenkomstige wildtype. In biochemische tests was het vermogen van het actieve trifosfaat van sofosbuvir (GS-461203) om recombinant NS5B-polymerase te remmen van genotypes 1b, 2a, 3a en 4a met expressie van S282T-substitutie lager dan het vermogen ervan om wildtype recombinant NS5B-polymerase te remmen, wat blijkt uit een 8,5- tot 24-voudige toename van de remmende 50%-concentratie (IC₅₀).

In celkweken is in-vitroselectie van HCV-replicons met verminderde gevoeligheid voor velpatasvir uitgevoerd voor diverse genotypes, waaronder 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a en 6a. Varianten werden geselecteerd op NS5A-resistentie-geassocieerde posities 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 en 93. De resistentie-geassocieerde varianten ('resistance associated variants', RAV's) geselecteerd bij twee of meer genotypes waren F28S, L31I/V en Y93H. Plaatsgerichte mutagenese van bekende NS5A-RAV’s toonde aan dat de volgende substituties leiden tot afname van de gevoeligheid voor velpatasvir met een factor > 100: M28G, A92K en Y93H/N/R/W bij genotype 1a, A92K bij genotype 1b, C92T en Y93H/N bij genotype 2b, Y93H bij genotype 3 en L31V en P32A/L/Q/R bij genotype 6. Geen van de individuele substituties getest bij genotypes 2a, 4a of 5a leidde tot afname in de gevoeligheid voor velpatasvir met een factor > 100. Combinaties van deze varianten vertoonden vaak een sterkere afname in de gevoeligheid voor velpatasvir dan enkelvoudige RAV's alleen.

In klinisch onderzoek

Onderzoeken bij patiënten zonder cirrose en bij patiënten met gecompenseerde cirrose In een gepoolde analyse van patiënten zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose die gedurende 12 weken Epclusa kregen in drie fase 3-onderzoeken, kwamen 12 patiënten (twee met genotype 1 en tien met genotype 3) in aanmerking voor analyse van de resistentie als gevolg van virologisch falen. Eén extra patiënt, geïnfecteerd met HCV-genotype 3 bij aanvang, liep bij virologisch falen opnieuw een infectie op maar nu met HCV-genotype 1a en werd uitgesloten van de virologische analyse. Bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 2, 4, 5 of 6 was geen sprake van virologisch falen.

Van de twee patiënten met genotype 1 en virologisch falen was één patiënt geïnfecteerd met virus met opgekomen NS5A-RAV Y93N en de andere patiënt met virus met opgekomen NS5A-RAV's L31I/V en Y93H bij virologisch falen. Beide patiënten waren geïnfecteerd met een virus met bij aanvang NS5A-RAV's. Er werden bij de twee patiënten bij falen geen NS5B-nucleosideremmer- (NI-) RAV's waargenomen.

Van de tien patiënten met genotype 3 en virologisch falen werd bij alle tien patiënten bij falen Y93H waargenomen (bij zes patiënten trad Y93H op na de behandeling en vier patiënten hadden Y93H bij aanvang en na behandeling). Er werden bij falen bij de tien patiënten geen NS5B-NI-RAV's waargenomen.

Onderzoeken bij patiënten met gedecompenseerde cirrose

In één fase 3-onderzoek bij patiënten met gedecompenseerde cirrose die gedurende 12 weken Epclusa + ribavirine kregen, kwamen drie patiënten (één met genotype 1 en twee met genotype 3) in aanmerking voor analyse van de resistentie als gevolg van virologisch falen. Bij geen van de patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 2 of 4 in de groep met Epclusa + ribavirine gedurende 12 weken was sprake van virologisch falen.

De enige patiënt met HCV-genotype 1 en virologisch falen had bij falen geen NS5A- of NS5B-RAV's.

Van de twee patiënten met genotype 3 en virologisch falen verscheen bij één patiënt bij falen de NS5A-RAV Y93H. Een andere patiënt had een virus met Y93H bij aanvang en virologisch falen en ontwikkelde bij falen ook lage waarden (< 5%) voor de NS5B-NI-RAV's N142T en E237G. De farmacokinetische gegevens van deze patiënt kwamen overeen met die van therapieontrouw.

In dit onderzoek kwam bij twee patiënten behandeld met Epclusa gedurende 12 of 24 weken zonder ribavirine de NS5B-S282T op in lage waarden (< 5%) samen met L159F.

Effect van met resistentie geassocieerde HCV-varianten bij aanvang op het resultaat van de behandeling

Onderzoeken bij patiënten zonder cirrose en bij patiënten met gecompenseerde cirrose Om het verband te onderzoeken tussen reeds bestaande NS5A-RAV’s bij aanvang en het resultaat van de behandeling bij patiënten zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose zijn in drie klinische fase 3-onderzoeken (ASTRAL-1, ASTRAL-2 en ASTRAL-3) analyses uitgevoerd. Van de 1.035 met sofosbuvir/velpatasvir behandelde patiënten in de drie klinische fase 3-onderzoeken werden 1.023 patiënten opgenomen in de analyse van de NS5A-RAV's; zeven patiënten werden uitgesloten omdat ze geen aanhoudende virologische respons (SVR12) bereikten of omdat bij hen geen sprake was van virologisch falen en nog eens vijf patiënten werden uitgesloten omdat NS5A-gensequentiëring mislukte. In de gepoolde analyse van de fase 3-onderzoeken werden in het virus van 380/1.023 (37%) van de patiënten bij aanvang NS5A-RAV’s vastgesteld. Met HCV-genotype 2, 4 en 6 geïnfecteerde patiënten hadden een hogere prevalentie van NS5A-RAV's (respectievelijk 70%, 63% en 52%) dan met HCV-genotype 1 (23%), genotype 3 (16%) en genotype 5 (18%) geïnfecteerde patiënten.

RAV's bij aanvang hadden geen relevante invloed op het SVR12-percentage bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 2, 4, 5 en 6, zoals samengevat in tabel 8. Met genotype 3 geïnfecteerde patiënten met de NS5A-RAV Y93H bij aanvang hadden een lager SVR12-percentage dan patiënten zonder Y93H na behandeling met Epclusa gedurende 12 weken, zoals samengevat in tabel 9. In het ASTRAL-3-onderzoek werd de RAV Y93H bij aanvang gevonden bij 9% van de patiënten behandeld met Epclusa.

Tabel 8: SVR12 bij patiënten met of zonder NS5A-RAV's bij aanvang per HCV-genotype (onderzoeken ASTRAL-1, ASTRAL-2 en ASTRAL-3)

Tabel 9: SVR12 bij patiënten met en zonder Y93H bij aanvang, 1% afkapwaarde (populatiegroep voor resistentie-analyse) ASTRAL-3

Bij geen enkele patiënt in de fase 3-onderzoeken werd de NS5B-NI-RAV S282T in de NS5B-sequentie bij aanvang gevonden. SVR12 werd bereikt bij alle 77 patiënten met NS5B-NI-RAV's bij aanvang met inbegrip van N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I en S282G+V321I.

Onderzoeken bij patiënten met gedecompenseerde cirrose (CPT-klasse B)

Bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn in één klinisch fase 3-onderzoek (ASTRAL-4) analyses uitgevoerd om het verband te onderzoeken tussen reeds bestaande NS5A-RAV’s bij aanvang en het resultaat van de behandeling. Van de 87 met Epclusa + ribavirine behandelde patiënten werden 85 patiënten opgenomen in de analyse van de NS5A-RAV's; twee patiënten werden uitgesloten omdat ze geen SVR12 bereikten of omdat bij hen geen sprake was van virologisch falen. Van de patiënten die werden behandeld met Epclusa + ribavirine gedurende 12 weken, had 29% (25/85) van de patiënten bij aanvang een virus met NS5A-RAV's: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) en 50% (1/2) voor patiënten met respectievelijk HCV-genotype 1, 2, 3 en 4.

SVR12 bij patiënten met of zonder NS5A-RAV's bij aanvang in de groep met Epclusa + ribavirine gedurende 12 weken voor dit onderzoek staat weergegeven in tabel 10.

Tabel 10: SVR12 bij patiënten met of zonder NS5A-RAV's bij aanvang per HCV-genotype (onderzoek ASTRAL-4)

De enige patiënt met genotype 3 met bij aanvang NS5A-RAV's en bij wie geen SVR12 werd bereikt, had NS5A-substitutie Y93H bij aanvang; de farmacokinetische gegevens van deze patiënt kwamen overeen met die van therapieontrouw.

Drie patiënten in de groep met 12 weken Epclusa + ribavirine hadden bij aanvang NS5B-NI-RAV's (N142T en L159F) en alle drie de patiënten bereikten SVR12.

Pediatrische patiënten

De aanwezigheid van NS5A- en NS5B-RAV’s had geen invloed op de uitkomst van de behandeling; alle patiënten met NS5A- (n = 29) of NS5B-NI- (n = 6) RAV’s bij aanvang bereikten SVR na behandeling gedurende 12 weken met Epclusa.

Kruisresistentie

In-vitro-gegevens duiden erop dat de meeste NS5A-RAV's die leiden tot resistentie tegen ledipasvir en daclatasvir, gevoelig bleven voor velpatasvir. Velpatasvir was volledig werkzaam tegen de met resistentie tegen sofosbuvir geassocieerde substitutie S282T in NS5B, terwijl alle met resistentie tegen velpatasvir geassocieerde substituties in NS5A volledig gevoelig waren voor sofosbuvir. Zowel sofosbuvir als velpatasvir was volledig werkzaam tegen substituties geassocieerd met resistentie tegen andere klassen van direct werkende antivirale middelen met een ander werkingsmechanisme, zoals NS5B-niet-nucleosideremmers en NS3-proteaseremmers. De werkzaamheid van Epclusa is niet beoordeeld bij patiënten bij wie eerder een behandeling met andere regimes met onder meer een NS5A-remmer had gefaald.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van Epclusa werd beoordeeld in drie fase 3-onderzoeken bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1 tot en met 6 met of zonder gecompenseerde cirrose, in één fase 3-onderzoek bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1 tot en met 6 met gedecompenseerde cirrose, in één fase 3-onderzoek bij patiënten die gelijktijdig met HIV-1 en HCV-genotype 1 tot en met 6 waren geïnfecteerd, en in één fase 2-onderzoek bij patiënten met HCV-infectie en ESRD die dialyse vereist, zoals samengevat in tabel 11.

Tabel 11: Onderzoeken uitgevoerd met Epclusa bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 2, 3, 4, 5 of 6

NEB = niet eerder behandelde patiënten; EB = eerder behandelde patiënten (met inbegrip van degenen bij wie een regime gebaseerd op peginterferon alfa + ribavirine met of zonder HCV-proteaseremmer had gefaald)

De dosis ribavirine werd op het lichaamsgewicht gebaseerd (1.000 mg dagelijks toegediend verdeeld in twee doses voor patiënten van < 75 kg en 1.200 mg voor patiënten van ≥ 75 kg) en toegediend verdeeld in twee doses bij gebruik in combinatie met sofosbuvir in de ASTRAL-2- en ASTRAL-3-onderzoeken of in combinatie met Epclusa in het ASTRAL-4-onderzoek. Dosisaanpassingen van ribavirine werden uitgevoerd volgens de voorschrijfinformatie van ribavirine. De waarden van het HCV-RNA in serum werden tijdens de klinische onderzoeken gemeten met gebruikmaking van de COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-test (versie 2.0) met een ondergrens voor kwantificering (lower limit of quantification, LLOQ) van 15 IE/ml. Een aanhoudende virologische respons (SVR12), gedefinieerd als HCV-RNA minder dan LLOQ 12 weken na beëindiging van de behandeling, was het primaire eindpunt voor bepaling van het HCV-genezingspercentage.

Klinische onderzoeken bij patiënten zonder cirrose en bij patiënten met gecompenseerde cirrose Met HCV-genotype 1, 2, 4, 5 en 6 geïnfecteerde volwassenen – ASTRAL-1 (onderzoek 1138) ASTRAL-1 was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek waarin 12 weken behandeling met Epclusa werd vergeleken met 12 weken placebo bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 2, 4, 5 of 6. Patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 2, 4 of 6 werden gerandomiseerd in een verhouding van 5:1 naar behandeling met Epclusa gedurende 12 weken of placebo gedurende 12 weken. Patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 5 werden opgenomen in de Epclusa-groep. Randomisatie werd gestratificeerd naar HCV-genotype (1, 2, 4, 6 en onbepaald) en de aan- of afwezigheid van cirrose.

Demografische gegevens en aanvangskenmerken waren gelijk voor de Epclusa- en placebogroep. Van de 740 behandelde patiënten was de mediane leeftijd 56 jaar (spreiding: 18 tot 82); 60% van de patiënten was man; 79% was blank, 9% was zwart; 21% had bij aanvang een 'body mass index' van ten minste 30 kg/m²; het percentage van de patiënten met een infectie met HCV-genotype 1, 2, 4, 5 of 6 was respectievelijk 53%, 17%, 19%, 5% en 7%; 69% had non-CC IL28B-allelen (CT of TT); 74% had bij aanvang HCV-RNA-concentraties van ten minste 800.000 IE/ml; 19% had gecompenseerde cirrose en 32% was eerder behandeld geweest.

Tabel 12 geeft de SVR12 weer voor het ASTRAL-1-onderzoek per HCV-genotype. In de placebogroep bereikte geen van de patiënten SVR12.

Tabel 12: SVR12 in onderzoek ASTRAL-1 per HCV-genotype

GT = genotype

a De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV-RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. b 'Overige' omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen.

Met HCV-genotype 2 geïnfecteerde volwassenen – ASTRAL-2 (onderzoek 1139) ASTRAL-2 was een gerandomiseerd, open-label onderzoek waarin 12 weken behandeling met Epclusa werd vergeleken met 12 weken behandeling met SOF+ribavirine bij patiënten met een infectie met HCV-genotype 2. De patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar behandeling met Epclusa gedurende 12 weken of met SOF+ribavirine gedurende 12 weken. Randomisatie was gestratificeerd naar de aan- of afwezigheid van cirrose en naar behandelingsgeschiedenis (niet eerder behandeld versus eerder behandeld).

Demografische gegevens en aanvangskenmerken waren gelijk voor de twee behandelingsgroepen. Van de 266 behandelde patiënten was de mediane leeftijd 58 jaar (spreiding: 23 tot 81); 59% van de patiënten was man; 88% was blank, 7% was zwart; 33% had bij aanvang een 'body mass index' van ten minste 30 kg/m²; 62% had non-CC IL28B-allelen (CT of TT); 80% had bij aanvang HCV-RNA-concentraties van ten minste 800.000 IE/ml; 14% had gecompenseerde cirrose en 15% was eerder behandeld geweest.

Tabel 13 geeft de SVR12 weer voor het ASTRAL-2-onderzoek.

Tabel 13: SVR12 in onderzoek ASTRAL-2 (HCV-genotype 2)

a De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV-RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. b ‘Overige' omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen.

Behandeling met Epclusa gedurende 12 weken bleek statistisch superieur te zijn (p = 0,018) aan behandeling met SOF+ribavirine gedurende 12 weken (behandelingsverschil +5,2%; 95%-betrouwbaarheidsinterval: +0,2% tot +10,3%).

Met HCV-genotype 3 geïnfecteerde volwassenen – ASTRAL-3 (onderzoek 1140) ASTRAL-3 was een gerandomiseerd, open-label onderzoek waarin 12 weken behandeling met Epclusa werd vergeleken met 24 weken behandeling met SOF+ribavirine bij patiënten met een infectie met HCV-genotype 3. De patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar behandeling met Epclusa gedurende 12 weken of met SOF+ribavirine gedurende 24 weken. Randomisatie was gestratificeerd naar de aan- of afwezigheid van cirrose en naar behandelingsgeschiedenis (niet eerder behandeld versus eerder behandeld).

Demografische gegevens en aanvangskenmerken waren gelijk voor de twee behandelingsgroepen. Van de 552 behandelde patiënten was de mediane leeftijd 52 jaar (spreiding: 19 tot 76); 62% van de patiënten was man; 89% was blank, 9% was Aziatisch, 1% was zwart; 20% had bij aanvang een 'body mass index' van ten minste 30 kg/m²; 61% had non-CC IL28B-allelen (CT of TT); 70% had bij aanvang HCV-RNA-concentraties van ten minste 800.000 IE/ml; 30% had gecompenseerde cirrose en 26% was eerder behandeld geweest.

Tabel 14 geeft de SVR12 weer voor het ASTRAL-3-onderzoek.

Tabel 14: SVR12 in onderzoek ASTRAL-3 (HCV-genotype 3)

a De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV-RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. b 'Overige' omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen.

Behandeling met Epclusa gedurende 12 weken bleek statistisch superieur te zijn (p < 0,001) aan behandeling met SOF+ribavirine gedurende 24 weken (behandelingsverschil +14,8%; 95%-betrouwbaarheidsinterval: +9,6% tot +20,0%).

SVR12 voor geselecteerde subgroepen is in tabel 15 weergegeven.

Tabel 15: SVR12 voor geselecteerde subgroepen in onderzoek ASTRAL-3 (HCV-genotype 3)

a Vijf patiënten in de groep met SOF+RBV gedurende 24 weken van wie de cirrosestatus ontbrak, werden uitgesloten van deze subgroepanalyse.

Klinische onderzoeken bij patiënten met gedecompenseerde cirrose – ASTRAL-4 (onderzoek 1137) ASTRAL-4 was een gerandomiseerd, open-label onderzoek bij patiënten met een infectie met HCV-genotype 1, 2, 3, 4, 5 of 6 en cirrose CPT-klasse B. De patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 naar behandeling met Epclusa gedurende 12 weken, Epclusa + ribavirine gedurende 12 weken of Epclusa gedurende 24 weken. Randomisatie werd gestratificeerd naar HCV-genotype (1, 2, 3, 4, 5, 6 en onbepaald).

Demografische gegevens en aanvangskenmerken waren gelijk voor de twee behandelingsgroepen. Van de 267 behandelde patiënten was de mediane leeftijd 59 jaar (spreiding: 40 tot 73); 70% van de patiënten was man; 90% was blank, 6% was zwart; 42% had bij aanvang een 'body mass index' van ten minste 30 kg/m². De percentages patiënten met HCV-genotype 1, 2, 3, 4 of 6 waren respectievelijk 78%, 4%, 15%, 3% en < 1% (1 patiënt). Er werden geen patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 5 in het onderzoek opgenomen. 76% van de patiënten had non-CC IL28B-allelen (CT of TT); 56% had bij aanvang HCV-RNA-concentraties van ten minste 800.000 IE/ml, 55% was eerder behandeld geweest; 90% en 95% van de patiënten hadden bij aanvang respectievelijk cirrose CPT-klasse B en een 'Model for End Stage Liver Disease' (MELD)-score ≤ 15.

Tabel 16 geeft de SVR12 weer voor het ASTRAL-4-onderzoek per HCV-genotype.

Tabel 16: SVR12 in onderzoek ASTRAL-4 per HCV-genotype

a n = 4 voor genotype 2 en n = 4 voor genotype 4

b n = 4 voor genotype 2 en n = 2 voor genotype 4

c n = 4 voor genotype 2, n = 2 voor genotype 4 en n = 1 voor genotype 6.

Tabel 17 geeft de virologische uitkomst weer voor patiënten met een infectie met HCV-genotype 1 of 3 in het ASTRAL-4-onderzoek.

Bij geen van de patiënten met een infectie met HCV-genotype 2, 4, of 6 was sprake van virologisch falen.

Tabel 17: Virologische uitkomst voor patiënten met een infectie met HCV-genotype 1 en 3 in onderzoek ASTRAL-4

a Bij geen enkele patiënt met HCV-genotype 1 was tijdens behandeling sprake van virologisch falen. b Bij één patiënt was tijdens behandeling sprake van virologisch falen; de farmacokinetische gegevens van deze patiënt kwamen overeen met die van therapieontrouw.

c Bij één patiënt was tijdens behandeling sprake van virologisch falen.

d 'Overige' omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen.

Wijzigingen in de parameters gevonden in het CPT-scoresysteem bij patiënten die in ASTRAL-4 (alle drie regimes) SVR12 bereikten, worden in tabel 18 weergegeven.

Tabel 18: Wijzigingen in parameters voor de CPT-score vanaf de aanvang tot week 12 en 24 na behandeling bij patiënten die SVR12 bereiken, ASTRAL-4

N.B.: Frequentie bij aanvang van ascites: 20% geen, 77% licht/matig ernstig, 3% ernstig

Frequentie bij aanvang van encefalopathie was: 38% geen, 62% graad 1-2.

Klinische onderzoeken bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV-1 en HCV – ASTRAL-5 (onderzoek 1202)

In het ASTRAL-5-onderzoek is onderzoek gedaan naar 12 weken behandeling met Epclusa bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV-1 en HCV-genotype 1, 2, 3 of 4 (patiënten met HCV-genotype 5 of 6 mochten in het onderzoek worden opgenomen, maar dat is niet gebeurd). De patiënten waren stabiel op een antiretrovirale therapie voor HIV-1 die bestond uit

emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat of abacavir/lamivudine toegediend met een door ritonavir versterkte proteaseremmer (atazanavir, darunavir of lopinavir), rilpivirine, raltegravir of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat.

Van de 106 behandelde patiënten was de mediane leeftijd 57 jaar (spreiding: 25 tot 72); 86% van de patiënten was man; 51% was blank; 45% was zwart; 22% had bij aanvang van het onderzoek een 'body mass index' van ≥ 30 kg/m²; 19 patiënten (18%) hadden gecompenseerde cirrose en 29% was eerder behandeld. Het gemiddelde totale aantal CD4-positieve T-cellen was 598 cellen/μl (spreiding: 183 tot 1.513 cellen/μl).

Tabel 19 geeft de SVR12 weer voor het ASTRAL-5-onderzoek per HCV-genotype.

Tabel 19: SVR12 in onderzoek ASTRAL-5 per HCV-genotype

GT = genotype

a De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV-RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. b 'Overige' omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen.

SVR12 werd bereikt bij 19/19 patiënten met cirrose. Bij geen enkele patiënt trad een virologische rebound voor HIV-1 op en het aantal CD4-positieve T-cellen was stabiel tijdens de behandeling.

Klinische onderzoeken bij patiënten met een nierfunctiestoornis – onderzoek 4062 Studie 4062 was een open-label klinisch onderzoek waarin behandeling gedurende 12 weken met Epclusa werd beoordeeld bij 59 met HCV geïnfecteerde patiënten met ESRD die dialyse vereist. Het percentage patiënten met genotype 1, 2, 3, 4, 6 of onbepaalde HCV-infectie was respectievelijk 42%, 12%, 27%, 7%, 3% en 9%. Bij aanvang had 29% van de patiënten cirrose, was 22% eerder behandeld, had 32% een niertransplantatie ondergaan, kreeg 92% hemodialyse en kreeg 8% peritoneale dialyse; de gemiddelde tijd dat patiënten al dialyse kregen was 7,3 jaar (bereik: 0 tot 40 jaar). Het algehele SVR-percentage was 95% (56/59); van de drie patiënten bij wie geen SVR12 werd bereikt, had één de behandeling met Epclusa afgerond en een recidief gehad en voldeden twee niet aan de criteria voor virologisch falen.

Pediatrische patiënten

De werkzaamheid van behandeling gedurende 12 weken met sofosbuvir/velpatasvir bij met HCV geïnfecteerde pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder werd geëvalueerd in een open-label klinisch fase 2-onderzoek bij 214 patiënten met HCV-infectie.

Patiënten van 12 tot < 18 jaar:

Sofosbuvir/velpatasvir werd geëvalueerd bij 102 patiënten van 12 tot < 18 jaar met infectie met HCV-genotype 1, 2, 3, 4 of 6. In totaal waren 80 patiënten (78%) nog niet eerder behandeld en waren 22 patiënten (22%) wel eerder behandeld. De mediane leeftijd was 15 jaar (spreiding: 12 tot 17); 51% van de patiënten was vrouw; 73% was blank, 9% was zwart en 11% was Aziatisch; 14% was van Spaanse/Latijns-Amerikaanse afkomst; de gemiddelde ‘body mass index’ was 22,7 kg/m² (spreiding: 12,9 tot 48,9 kg/m²); het gemiddelde gewicht was 61 kg (spreiding: 22 tot 147 kg); 58% had bij aanvang HCV-RNA-concentraties hoger dan of gelijk aan 800.000 IE/ml; de percentages patiënten met infectie met HCV-genotype 1, 2, 3, 4 of 6 waren respectievelijk 74%, 6%, 12%, 2% en 6%; geen van de patiënten had bekende cirrose. De meeste patiënten (89%) waren geïnfecteerd via verticale transmissie.

Het SVR-percentage was 95% in totaal (97/102), 93% (71/76) bij patiënten met infectie met HCV-genotype 1 en 100% bij patiënten met infectie met HCV-genotype 2 (6/6), genotype 3 (12/12), genotype 4 (2/2) en genotype 6 (6/6). Eén patiënt die voortijdig de behandeling beëindigde, had een recidief; de andere vier patiënten die geen SVR12 bereikten, voldeden niet aan de criteria voor virologisch falen (bijv. verloren voor follow-up).

Patiënten van 6 tot < 12 jaar:

Sofosbuvir/velpatasvir werd geëvalueerd bij 71 patiënten van 6 tot < 12 jaar met infectie met HCV-genotype 1, 2, 3 en 4. In totaal waren 67 patiënten (94%) nog niet eerder behandeld en waren 4 patiënten (6%) wel eerder behandeld. De mediane leeftijd was 8 jaar (spreiding: 6 tot 11); 54% van de patiënten was vrouw; 90% was blank, 6% was zwart en 1% was Aziatisch; 10% was van Spaanse/Latijns-Amerikaanse afkomst; de gemiddelde ‘body mass index’ was 17,4 kg/m² (spreiding: 12,8 tot 30,9 kg/m²); het gemiddelde gewicht was 30 kg (spreiding: 18 tot 78 kg); 48% had bij aanvang HCV-RNA-concentraties hoger dan of gelijk aan 800.000 IE/ml; de percentages patiënten met infectie met HCV-genotype 1, 2, 3 of 4 waren respectievelijk 76%, 3%, 15% en 6%; geen van de patiënten had bekende cirrose. De meeste patiënten (94%) waren geïnfecteerd via verticale transmissie.

Het SVR-percentage was 93% in totaal (66/71), 93% (50/54) bij patiënten met infectie met HCV-genotype 1, 91% (10/11) bij patiënten met infectie met HCV-genotype 3, en 100% bij patiënten met infectie met HCV-genotype 2 (2/2) en genotype 4 (4/4). Eén patiënt had virologisch falen tijdens de behandeling; de andere vier patiënten die geen SVR12 bereikten, voldeden niet aan de criteria voor virologisch falen (bijv. verloren voor follow-up).

Patiënten van 3 tot < 6 jaar:

Sofosbuvir/velpatasvir werd geëvalueerd bij 41 nog niet eerder behandelde proefpersonen van 3 jaar tot < 6 jaar met infectie met HCV-genotype 1, 2, 3 en 4. De mediane leeftijd was 4 jaar (spreiding: 3 tot 5); 59% van de proefpersonen was vrouw; 78% was blank en 7% was zwart; 10% was van Spaanse/Latijns-Amerikaanse afkomst; de gemiddelde ‘body mass index’ was 17,0 kg/m² (spreiding: 13,9 tot 22,0 kg/m²); het gemiddelde gewicht was 19 kg (spreiding: 13 tot 35 kg); 49% had bij aanvang HCV-RNA-concentraties ≥ 800.000 IE per ml; de percentages proefpersonen met infectie met HCV-genotype 1, 2, 3 of 4 waren respectievelijk 78%, 15%, 5% en 2%; geen van de proefpersonen had bekende cirrose. De meeste proefpersonen (98%) waren geïnfecteerd via verticale transmissie.

Het SVR-percentage was 83% in totaal (34/41), 88% (28/32) bij proefpersonen met infectie met HCV-genotype 1, 50% (3/6) bij proefpersonen met infectie met HCV-genotype 2 en 100% bij proefpersonen met infectie met HCV-genotype 3 (2/2) en HCV-genotype 4 (1/1). Geen van de proefpersonen had virologisch falen tijdens de behandeling of een recidief. De zeven proefpersonen die geen SVR12 bereikten, voldeden niet aan de criteria voor virologisch falen (bijv. verloren voor follow-up).

Ouderen

Klinische onderzoeken met Epclusa omvatten 156 patiënten van 65 jaar en ouder (12% van het totale aantal patiënten in de klinische fase 3-onderzoeken). De responspercentages waargenomen voor patiënten ≥ 65 jaar waren vergelijkbaar met die voor patiënten < 65 jaar voor de verschillende behandelingsgroepen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De farmacokinetische eigenschappen van sofosbuvir, GS-331007 en velpatasvir zijn beoordeeld bij gezonde volwassen proefpersonen en bij patiënten met chronische hepatitis C. Na orale toediening van Epclusa werd sofosbuvir snel geabsorbeerd; de mediane piekplasmaconcentratie werd 1 uur na toediening waargenomen. De mediane piekplasmaconcentratie van GS-331007 werd 3 uur na toediening waargenomen. De mediane piekconcentraties van velpatasvir werden 3 uur na toediening waargenomen.

Op basis van de farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten geïnfecteerd met HCV waren de gemiddelde AUC_0-24-waarden bij steady state voor sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1.428) en velpatasvir (n = 1.425) respectievelijk 1.260, 13.970 en 2.970 ng•uur/ml. De steady-state-C_max voor sofosbuvir, GS-331007 en velpatasvir was respectievelijk 566, 868 en 259 ng/ml. De AUC_0-24 en C_max van sofosbuvir en GS-331007 waren vergelijkbaar bij gezonde volwassen proefpersonen en patiënten met HCV-infectie. Ten opzichte van gezonde proefpersonen (n = 331) waren de AUC_0-24 en C_max voor velpatasvir respectievelijk 37% lager en 41% lager bij patiënten met een HCV-infectie.

Effecten van voedsel

In vergelijking met toediening in nuchtere toestand leidde toediening van een enkelvoudige dosis Epclusa met een matig vetrijke (~600 kcal, 30% vet) of vetrijke maaltijd (~800 kcal, 50% vet) tot een stijging van de AUC_0-inf van velpatasvir met respectievelijk 34% en 21% en in een toename in de C_max van velpatasvir van respectievelijk 31% en 5%. De matig vetrijke of vetrijke maaltijd verhoogde de AUC_0-inf van sofosbuvir met respectievelijk 60% en 78%, maar had geen substantieel effect op de C_max van sofosbuvir. De matig vetrijke of vetrijke maaltijd leidde niet tot een verandering in de AUC_0-inf van GS-331007 maar resulteerde in een afname van respectievelijk 25% en 37% van zijn C_max. De responspercentages in de fase 3-onderzoeken waren vergelijkbaar bij met HCV geïnfecteerde patiënten die Epclusa toegediend kregen met of zonder voedsel. Epclusa kan worden toegediend zonder rekening te houden met voedsel.

Distributie

Sofosbuvir wordt voor ongeveer 61-65% gebonden aan humane plasma-eiwitten; de binding is onafhankelijk van de geneesmiddelconcentratie over het bereik van 1 µg/ml tot 20 µg/ml. De eiwitbinding van GS-331007 was minimaal in humaan plasma. Na een enkelvoudige dosis van 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvir bij gezonde proefpersonen bedroeg de ratio van [¹⁴C]-radioactiviteit in bloed tot die in plasma ongeveer 0,7.

Velpatasvir wordt voor > 99,5% gebonden aan humane plasma-eiwitten; de binding is onafhankelijk van de geneesmiddelconcentratie over het bereik van 0,09 µg/ml tot 1,8 µg/ml. Na een enkelvoudige dosis van 100 mg [¹⁴C]-velpatasvir bij gezonde proefpersonen varieerde de ratio van [¹⁴C]-radioactiviteit in bloed tot die in plasma tussen 0,52 en 0,67.

Biotransformatie

Sofosbuvir wordt in hoge mate gemetaboliseerd in de lever waarbij het farmacologisch actieve nucleosideanalogon-trifosfaat GS-461203 wordt gevormd. De metabole activeringsroute betreft sequentiële hydrolyse van de carboxylestergroep, gekatalyseerd door humaan cathepsine A (CatA) of carboxylesterase 1 (CES1), en afsplitsen van fosforamidaat door 'histidine triad nucleotide-binding protein 1' (HINT1) gevolgd door fosforylering via de pyrimidinenucleotide-biosyntheseroute. Defosforylering resulteert in de vorming van nucleosidemetaboliet GS-331007 die niet efficiënt gerefosforyleerd kan worden en in vitro geen anti-HCV-activiteit vertoont. Sofosbuvir en GS-331007 zijn geen substraten of remmers van UGT1A1- of CYP3A4-, CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- en CYP2D6-enzymen. Na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvir was GS-331007 verantwoordelijk voor ongeveer > 90% van de totale systemische blootstelling.

Velpatasvir is een substraat van CYP2B6, CYP2C8 en CYP3A4 met een langzame omzetting. Na een enkelvoudige dosis van 100 mg [¹⁴C]-velpatasvir was het onveranderde geneesmiddel grotendeels (> 98%) verantwoordelijk voor de radioactiviteit in plasma. Gemonohydroxyleerd en gedemethyleerd velpatasvir waren de metabolieten die in humaan plasma werden geïdentificeerd. Onveranderd velpatasvir is de belangrijkste vorm die aanwezig is in feces.

Eliminatie

Na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvir werd gemiddeld meer dan 92% van de [¹⁴C]-radioactiviteit volledig teruggevonden, bestaande uit ongeveer 80%, 14% en 2,5% in respectievelijk urine, feces en uitgeademde lucht. Het grootste gedeelte van de dosis sofosbuvir die in de urine werd teruggevonden, bestond uit GS-331007 (78%), terwijl 3,5% werd teruggevonden in de vorm van sofosbuvir. Deze gegevens wijzen uit dat renale klaring de belangrijkste eliminatieroute is voor GS-331007. De mediane terminale halfwaardetijden van sofosbuvir en GS-331007 na toediening van Epclusa bedroegen respectievelijk 0,5 uur en 25 uur.

Na een enkelvoudige orale dosis van 100 mg [¹⁴C]-velpatasvir werd gemiddeld meer dan 95% van de [¹⁴C]-radioactiviteit volledig teruggevonden, bestaande uit ongeveer 94% en 0,4% in respectievelijk de feces en de urine. Onveranderd velpatasvir was de belangrijkste vorm in de feces en maakte gemiddeld 77% van de toegediende dosis uit, gevolgd door gemonohydroxyleerd velpatasvir (5,9%) en gedemethyleerd velpatasvir (3,0%). Deze gegevens wijzen uit dat uitscheiding in de gal van het onveranderde middel een belangrijke eliminatieroute voor velpatasvir was. De mediane terminale halfwaardetijd van velpatasvir na toediening van Epclusa bedroeg ongeveer 15 uur.

Lineariteit/non-lineariteit

De AUC van velpatasvir neemt vrijwel dosisproportioneel toe in het dosisbereik van 25 mg tot 150 mg. De AUC’s van sofosbuvir en GS-331007 zijn vrijwel dosisproportioneel in het dosisbereik van 200 mg tot 1.200 mg.

In-vitro-potentieel voor geneesmiddelinteracties met sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir en velpatasvir zijn substraten van de geneesmiddeltransporteiwitten P-gp en BCRP, GS-331007 daarentegen niet. Velpatasvir is ook een substraat van OATP1B. In vitro werd een langzame metabole turnover van velpatasvir door CYP2B6, CYP2C8 en CYP3A4 waargenomen.

Velpatasvir is een remmer van de geneesmiddeltransporteiwitten P-gp, BCRP, OATP1B1 en OATP1B3 en zijn betrokkenheid bij geneesmiddelinteracties met deze transporteiwitten blijft voornamelijk beperkt tot het absorptieproces. Bij een klinisch relevante plasmaconcentratie is velpatasvir geen remmer van de levertransporteiwitten galzouttransporterend eiwit (BSEP), natriumtaurocholaatcotransporteiwit (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 of organisch kationtransporteiwit (OCT) 1, renale transporteiwitten OCT2, OAT1, OAT3, 'multidrug resistance-associated protein 2' (MRP2) of 'multidrug and toxin extrusion protein' (MATE) 1, of CYP- of uridineglucuronosyltransferase (UGT) 1A1-enzymen.

Sofosbuvir en GS-331007 zijn geen remmers van de geneesmiddeltransporteiwitten P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 en OCT1. GS-331007 is geen remmer van OAT1, OCT2 en MATE1.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Ras en geslacht

Er zijn geen klinisch relevante farmacokinetische verschillen ten gevolge van ras of geslacht vastgesteld voor sofosbuvir, GS-331007 of velpatasvir.

Ouderen

Uit een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met een HCV-infectie bleek dat binnen het geanalyseerde leeftijdsbereik (18 tot 82 jaar) de leeftijd geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan sofosbuvir, GS-331007 of velpatasvir.

Nierfunctiestoornis

In tabel 20 wordt een samenvatting gegeven van het effect van verschillende gradaties van nierfunctiestoornis (NFS) op de blootstelling aan de bestanddelen van Epclusa ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie, zoals beschreven in de onderstaande tekst.

Tabel 20: Effect van verschillende gradaties van nierfunctiestoornis op de blootstelling (AUC) aan sofosbuvir, GS-331007 en velpatasvir ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie

De farmacokinetiek van sofosbuvir werd na een enkelvoudige dosis van 400 mg sofosbuvir onderzocht bij HCV-negatieve volwassen patiënten met een lichte (eGFR ≥ 50 en < 80 ml/min/1,73 m²), matig ernstige (eGFR ≥ 30 en < 50 ml/min/1,73 m²) of ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) en bij patiënten met ESRD die hemodialyse vereist, ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 wordt op doeltreffende wijze verwijderd door hemodialyse met een extractiecoëfficiënt van ongeveer 53%. Na een enkelvoudige dosis van 400 mg sofosbuvir verwijderde een hemodialyse van 4 uur 18% van de toegediende dosis.

Bij met HCV geïnfecteerde patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis die werden behandeld met sofosbuvir 200 mg met ribavirine (n = 10) of sofosbuvir 400 mg met ribavirine (n = 10) gedurende 24 weken of ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) gedurende 12 weken, kwam de farmacokinetiek van sofosbuvir en GS-331007 overeen met de farmacokinetiek die werd waargenomen bij HCV-negatieve volwassen patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.

De farmacokinetiek van velpatasvir werd met een enkelvoudige dosis van 100 mg velpatasvir onderzocht bij HCV-negatieve patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min volgens Cockcroft-Gault).

De farmacokinetiek van sofosbuvir, GS-331007 en velpatasvir is onderzocht bij HCV-geïnfecteerde patiënten met ESRD die dialyse vereist, die werden behandeld met Epclusa (n = 59) gedurende 12 weken, en vergeleken met patiënten zonder nierfunctiestoornis in de fase 2/3-onderzoeken met sofosbuvir/velpatasvir.

Leverfunctiestoornis

De farmacokinetiek van sofosbuvir werd onderzocht na toediening van 400 mg sofosbuvir gedurende 7 dagen bij met HCV geïnfecteerde volwassen patiënten en een matig-ernstige en ernstige leverfunctiestoornis (CPT-klasse B en C). Ten opzichte van patiënten met een normale leverfunctie was de AUC_0-24 van sofosbuvir respectievelijk 126% en 143% hoger bij een matig-ernstige en ernstige leverfunctiestoornis, terwijl de AUC_0-24 van GS-331007 respectievelijk 18% en 9% hoger was. Een farmacokinetische populatieanalyse bij volwassen patiënten met een HCV-infectie wees uit dat cirrose (met inbegrip van gedecompenseerde cirrose) geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan sofosbuvir en GS-331007.

De farmacokinetiek van velpatasvir werd met een enkelvoudige dosis van 100 mg velpatasvir onderzocht bij HCV-negatieve volwassen patiënten met een matig ernstige en ernstige leverfunctiestoornis (CPT-klasse B en C). Vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie was de totale plasmablootstelling (AUC_inf) aan velpatasvir vergelijkbaar bij patiënten met een matig ernstige of ernstige leverfunctiestoornis. Een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met een HCV-infectie wees uit dat cirrose (met inbegrip van gedecompenseerde cirrose) geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan velpatasvir (zie rubriek 4.2).

Lichaamsgewicht

Volgens een farmacokinetische populatieanalyse had het lichaamsgewicht bij volwassenen geen klinisch significant effect op de blootstelling aan sofosbuvir of velpatasvir.

Pediatrische patiënten

Blootstellingen aan sofosbuvir, GS-331007 en velpatasvir bij pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder die eenmaal daags orale doses sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg of 150 mg/37,5 mg kregen, waren vergelijkbaar met die bij volwassenen die eenmaal daags doses sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg kregen.

De farmacokinetiek van sofosbuvir, GS-331007 en velpatasvir bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Sofosbuvir

In onderzoeken met knaagdieren kon geen blootstelling aan sofosbuvir worden waargenomen, waarschijnlijk als gevolg van hoge esteraseactiviteit; in plaats daarvan werd blootstelling aan de belangrijkste metaboliet GS-331007 gebruikt voor schatting van de blootstellingsmarges.

Sofosbuvir was niet genotoxisch in een reeks in vitro of in vivo uitgevoerde onderzoeken, waaronder een bacteriële mutageniciteitstest, een test op chromosomale afwijkingen in humane lymfocyten uit perifeer bloed en een in-vivo-micronucleustest bij muizen. Er zijn geen teratogene effecten waargenomen in onderzoeken met sofosbuvir naar ontwikkelingstoxiciteit bij ratten en konijnen. In het onderzoek naar pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten vertoonde sofosbuvir geen bijwerkingen met betrekking tot het gedrag, de reproductie of de ontwikkeling van nakomelingen.

Sofosbuvir was niet carcinogeen in de twee jaar durende carcinogeniteitsonderzoeken bij muizen en ratten bij blootstelling aan GS-331007 tot respectievelijk 15 en 9 keer hoger dan de blootstelling bij de mens.

Velpatasvir

Velpatasvir was niet genotoxisch in een reeks in vitro of in vivo uitgevoerde onderzoeken, waaronder een bacteriële mutageniciteitstest, een test op chromosomale afwijkingen in humane lymfocyten uit perifeer bloed en een in-vivo-micronucleustest bij ratten.

Velpatasvir was niet carcinogeen in het zes maanden durende onderzoek bij transgene rasH2-muizen en twee jaar durende carcinogeniteitsonderzoeken bij ratten bij blootstellingen die respectievelijk ten minste 50 keer en 5 keer hoger waren dan de blootstelling bij de mens.

Velpatasvir had geen nadelige effecten op het paren en de vruchtbaarheid. Er zijn geen teratogene effecten waargenomen in onderzoeken met velpatasvir naar ontwikkelingstoxiciteit bij muizen en ratten bij AUC-blootstellingen respectievelijk ongeveer 31- en 6-voudig hoger dan de blootstelling bij de mens bij de aanbevolen klinische dosis. Bij konijnen waren echter aanwijzingen voor een mogelijk teratogeen effect waarbij een toename in het totale aantal orgaanmisvormingen werd waargenomen bij blootgestelde dieren bij AUC-blootstellingen tot 0,7 keer de blootstelling bij de mens bij de aanbevolen dosis. De relevantie voor de mens van deze bevinding is niet bekend. In het onderzoek naar pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten vertoonde velpatasvir geen bijwerkingen met betrekking tot het gedrag, de reproductie of de ontwikkeling van nakomelingen bij AUC-blootstellingen ongeveer 5-voudig hoger dan de blootstelling bij de mens bij de aanbevolen klinische dosis.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Granulaatkern

Copovidon (E1208)

Lactosemonohydraat

Microkristallijne cellulose (E460)

Natriumcroscarmellose (E468)

Colloïdaal watervrij silica (E551)

Magnesiumstearaat (E470b)

Filmomhulling

Hypromellose (E464)

Titaandioxide (E171)

Macrogol (E1521)

Basisch gebutyleerd methacrylaatcopolymeer (E1205)

Talk (E553b)

Stearinezuur (E570)

Colloïdaal watervrij silica (E551)

L-wijnsteenzuur (E334)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Sachets met een film van polyester/aluminium/polyethyleen in dozen. Elke doos bevat 28 sachets.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/16/1116/003

EU/1/16/1116/004

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 06 juli 2016

Datum van laatste verlenging: 22 maart 2021

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.