Rapiscan – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Rapiscan 400 microgram oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 400 microgram regadenoson in 5 ml oplossing (80 microgram/ml).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie.

Heldere, kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Dit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.

Rapiscan is een selectieve coronaire vaatverwijder die wordt gebruikt bij volwassenen als farmacologische stressor bij:

• afbeelding van de myocardperfusie (myocardial perfusion imaging, MPI) bij patiënten die niet tot adequate lichamelijke inspanning in staat zijn.
• de ‘fractional flow reserve’-meting (FFR) van een enkele kransslagaderstenose tijdens invasieve coronaire angiografie, wanneer herhaalde FFR-metingen niet worden verwacht (zie rubriek 4.2 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Rapiscan mag uitsluitend plaatsvinden in een medische instelling waar faciliteiten voor hartbewaking en -reanimatie beschikbaar zijn.

Dosering

De aanbevolen dosis is een enkele injectie van 400 microgram regadenoson (5 ml) in een perifere ader, waarbij geen dosisaanpassing op basis van lichaamsgewicht noodzakelijk is.

Gedurende ten minste 12 uur voorafgaand aan de toediening van Rapiscan dienen patiënten de consumptie van producten die methylxanthinen (bv. cafeïne) bevatten en het gebruik van geneesmiddelen die theofylline bevatten, te vermijden (zie rubriek 4.5).

Indien mogelijk dient het gebruik van dipyridamol gedurende ten minste twee dagen voorafgaand aan de toediening van Rapiscan te worden gestaakt (zie rubriek 4.5).

Aminofylline kan worden gebruikt om ernstige en/of aanhoudende bijwerkingen van regadenoson te verlichten, maar mag niet worden gebruikt enkel om een door Rapiscan geïnduceerde aanval te stoppen (zie rubriek 4.4).

Regadenoson veroorzaakt een snelle verhoging van de hartfrequentie (zie rubriek 4.4 en 5.1). Patiënten dienen te blijven zitten of liggen en moeten veelvuldig worden bewaakt na de injectie totdat de

ECG-parameters, hartfrequentie en bloeddruk weer de waarden van vóór toediening van de dosis hebben bereikt.

Herhaald gebruik

Voor gebruik in afbeelding van de myocardperfusie: Dit product mag slechts éénmaal binnen een periode van 24 uur worden toegediend. De veiligheid en verdraagbaarheid van herhaald gebruik van dit product binnen 24 uur werden niet gekarakteriseerd.

Voor gebruik in FFR: dit product mag niet vaker dan tweemaal, niet minder dan 10 minuten van elkaar worden toegediend, gedurende een periode van 24 uur. Wanneer het tweemaal per 10 minuten na elkaar wordt toegediend in een periode van 24 uur, zijn de volledige veiligheidsgegevens voor de tweede injectie met Rapiscan niet beschikbaar.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van regadenoson bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Voor intraveneus gebruik.

Afbeelding van de myocardperfusie (MPI):

• Rapiscan moet worden toegediend als een snelle injectie gedurende 10 seconden in een perifere ader met behulp van een katheter of naald van 22 gauge of met een grotere diameter.

• Onmiddellijk na de injectie met Rapiscan moet 5 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie worden toegediend.

  Het MPI-acquisitieprotocol moet in overeenstemming zijn met de klinische praktijkrichtlijnen.

Fractional flow reserve (FFR):

• Rapiscan moet worden toegediend als een snelle injectie van 10 seconden in een perifere ader, met behulp van een katheter of naald van 22 gauge of groter.

• 10 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie moet onmiddellijk na de injectie met

  Rapiscan worden toegediend.

• FFR moet worden gemeten als de laagste waarde van Pd/Pa bereikt tijdens steady-state hyperemie.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Tweede- of derdegraads atrioventriculair blok (AV-blok) of disfunctie van de sinusknoop, tenzij deze patiënten een functionerende kunstmatige pacemaker hebben.
• Instabiele angina die niet met farmacotherapie gestabiliseerd is.
• Ernstige hypotensie.
• Stadia van gedecompenseerd hartfalen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Regadenoson kan ernstige en levensbedreigende reacties veroorzaken, met inbegrip van de hieronder vermelde (zie ook rubriek 4.8). Continue ECG-bewaking en veelvuldige controle van de vitale functies moet uitgevoerd worden totdat de ECG-parameters, hartfrequentie en bloeddruk weer de waarden van vóór toediening van de dosis hebben bereikt. Regadenoson moet met voorzichtigheid worden gebruikt en mag alleen worden toegediend in een medische instelling met faciliteiten voor hartbewaking en -reanimatie. Aminofylline kan in doseringen van 50 mg tot 250 mg worden toegediend als langzame intraveneuze injectie (50 mg tot 100 mg gedurende 30-60 seconden) om ernstige en/of aanhoudende bijwerkingen van regadenoson te verlichten, maar mag niet worden gebruikt enkel om een door regadenoson geïnduceerde aanval te stoppen.

Myocard-ischemie

Fatale hartstilstand, levensbedreigende ventriculaire aritmieën en myocardinfarct kunnen het gevolg zijn van de ischemie die wordt geïnduceerd door farmacologische stressoren zoals regadenoson.

Regadenoson dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met recent myocardinfarct. Patiënten met recent myocardinfarct (binnen de 3 maanden) werden uitgesloten van de Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)-MPI klinische studies met regadenoson. Patiënten met een acuut myocardiaal infarct of binnen 5 dagen na een acuut myocardinfarct werden uitgesloten van de klinische studies voor het meten van FFR.

Sinoatriaal en atrioventriculair blok

Adenosinereceptor-agonisten, waaronder regadenoson, kunnen de sinoatriale (SA-) knoop en de AV-knoop onderdrukken en eerste-, tweede- of derdegraads AV-blok of sinusbradycardie veroorzaken.

Hypotensie

Adenosinereceptor-agonisten, waaronder regadenoson, induceren arteriële vaatverwijding en hypotensie. Het risico op ernstige hypotensie kan hoger zijn bij patiënten met autonome disfunctie, hypovolemie, stenose van de hoofdstam van de linker coronaire arterie, hartklepstenose, pericarditis of pericard-effusie of arteria-carotisstenose met cerebrovasculaire insufficiëntie.

Verhoogde bloeddruk

Regadenoson kan klinisch significante verhogingen van de bloeddruk veroorzaken, wat bij sommige patiënten tot een hypertensieve crisis kan leiden (zie rubriek 4.8). Het risico op significante verhogingen van de bloeddruk is mogelijk groter bij patiënten met hypertensie die niet onder controle is. Men dient te overwegen om de toediening van regadenoson uit te stellen totdat de bloeddruk goed onder controle is.

Combinatie met lichamelijke inspanning

Het gebruik van regadenoson in combinatie met lichamelijke inspanning is in verband gebracht met ernstige bijwerkingen, waaronder hypotensie, hypertensie, syncope en hartstilstand. Patiënten die tijdens lichamelijk inspanning of erna reeds symptomen of klachten van acuut myocardischemie hebben vertoond, lopen kans op een extra verhoogd risico op het ontwikkelen van ernstige bijwerkingen.

Transient ischaemic attacks en cerebrovasculair accident

Regadenoson kan een transient ischaemic attack veroorzaken (zie rubriek 4.8). In het kader van postmarketingervaring zijn er ook meldingen geweest van cerebrovasculair accident (CVA).

Risico op insulten

Voorzichtigheid is geboden wanneer regadenoson wordt toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van insulten of aan patiënten met andere risicofactoren voor insulten, zoals gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die de drempel voor insulten verlagen (bijv. antipsychotica, antidepressiva, theofyllinen, tramadol, systemische steroïden en chinolonen).

.

Door het proconvulsieve effect van aminophylline moet dit middel met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van aanvallen of die andere risicofactoren op aanvallen hebben want dit kan een aanval verlengen of meerdere aanvallen kan veroorzaken. Het is daarom niet aanbevolen om aminofylline toe te dienen enkel om een door regadenoson geïnduceerde aanval te stoppen.

Atriumfibrilleren of -fladderen

Regadenoson dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van atriumfibrilleren of -fladderen. Sinds het in de handel brengen van het geneesmiddel zijn er gevallen gemeld van verergering of relaps van atriumfibrilleren na toediening van regadenoson.

Bronchusvernauwing

Regadenoson, kan bronchusvernauwing en ademstilstand veroorzaken (zie rubriek 4.8), vooral bij patiënten met bekende of vermoede bronchusvernauwende aandoeningen, COPD (chronic obstructive pulmonary disease) of astma. Een geschikte behandeling met een bronchusverwijder en reanimatie-faciliteiten dienen beschikbaar te zijn voordat regadenoson wordt toegediend.

Lang-QT-syndroom

Regadenoson stimuleert de sympathische activiteit en kan het risico op ventriculaire tachyaritmieën verhogen bij patiënten met een lang-QT-syndroom.

Waarschuwingen met betrekking tot de hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis. De injectie met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing die na regadenoson wordt gegeven, bevat echter 45 mg natrium. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Methylxanthinen

Methylxanthinen (bv. cafeïne en theofylline) zijn niet-specifieke adenosinereceptor-antagonisten en kunnen de vaatverwijdende werking van regadenoson beïnvloeden (zie rubriek 5.1). Gedurende ten minste 12 uur voorafgaand aan de toediening van regadenoson dienen patiënten de consumptie van geneesmiddelen die methylxanthinen bevatten en het gebruik van geneesmiddelen die theofylline bevatten, te vermijden (zie rubriek 4.2).

Dipyridamol

Dipyrimadol verhoogt de adenosinespiegels in het bloed en de respons op regadenoson kan bij stijging van de adenosinespiegels in het bloed worden veranderd. Indien mogelijk dient het gebruik van dipyridamol gedurende ten minste twee dagen voorafgaand aan de toediening van regadenoson te worden gestaakt (zie rubriek 4.2).

Cardio-actieve geneesmiddelen

In klinisch onderzoek is regadenoson toegediend aan patiënten die andere cardio-actieve geneesmiddelen gebruikten (bijv. betablokkers, calciumantagonisten, ACE-remmers, nitraten, hartglycosiden en angiotensinereceptorblokkers), zonder dat duidelijke effecten op het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel van regadenoson opgetreden zijn.

Overige interacties

Regadenoson remt het metabolisme van substraten van CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A4 in humane levermicrosomen niet. Dit duidt erop dat regadenoson waarschijnlijk geen invloed heeft op de farmacokinetiek van geneesmiddelen die door deze cytochroom P450-enzymen worden gemetaboliseerd.

Regadenoson remt de transporteiwitten OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2- K, BCRP, P-gp, BSEP, ENT 1 of ENT2 bij 1 µM niet substantieel en de gegevens zijn onvoldoende om een conclusie te trekken over het risico van interacties op het niveau van deze transporteiwitten, aangezien er in de meeste gevallen een enkele concentratie werd beoordeeld.

Regadenoson kan een bescheiden remmend effect hebben op het actieve niertransporteiwit OCT2, en is volgens de bevindingen waarschijnlijk een substraat voor door BCRP, ENT1 of ENT2 gemedieerd transport. Maar gezien de voorgestelde gebruiksduur, zijn de effecten van de geneesmiddeltransporteiwitten waarschijnlijk niet klinisch relevant.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van regadenoson bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling is niet uitgevoerd. Foetotoxiciteit, maar geen teratogeniciteit, is waargenomen in onderzoek naar embryofoetale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Regadenoson mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij absoluut noodzakelijk.

Borstvoeding

Het is niet bekend of regadenoson in de moedermelk wordt uitgescheiden. De uitscheiding van regadenoson in de moedermelk is niet bij dieren onderzocht. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met regadenoson moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen. Als regadenoson wordt toegediend, mag de vrouw na toediening van regadenoson gedurende ten minste 10 uur (d.w.z. ten minste 5 maal de plasma-eliminatiehalfwaardetijd) geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er is geen vruchtbaarheidsonderzoek uitgevoerd met regadenoson (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Gebruik van regadenoson kan kort na toediening leiden tot bijwerkingen zoals duizeligheid, hoofdpijn en dyspneu (zie rubriek 4.8). De meeste bijwerkingen zijn echter mild en van voorbijgaande aard en verdwijnen binnen 30 minuten na toediening van regadenoson. Daarom kan worden verwacht dat regadenoson geen of een verwaarloosbare invloed heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, zodra de behandeling is voltooid en deze bijwerkingen zijn verdwenen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Bij de meeste patiënten die in klinisch onderzoek regadenoson ontvingen, waren de bijwerkingen mild en van voorbijgaande aard (ze verdwenen doorgaans binnen 30 minuten na toediening van regadenoson) en vereisten geen medische interventie. Bijwerkingen traden op bij ongeveer 80% van de patiënten. De meest gemelde bijwerkingen tijdens de klinische ontwikkeling in een groep van in totaal 1.651 patiënten/proefpersonen waren: dyspneu (29%), hoofdpijn (27%), opvliegers (23%), pijn op de borst (19%), ST-segmentveranderingen in het elektrocardiogram (18%), maagdarmklachten (15%) en duizeligheid (11%).

Regadenoson kan myocard-ischemie veroorzaken (potentieel geassocieerd met fatale hartstilstand, levensbedreigende ventriculaire aritmieën en myocardinfarct), hypotensie die leidt tot syncope en transient ischemic attacks (TIA’s), verhoogde bloeddruk die leidt tot hypertensie en hypertensieve crises, alsook blokkade van de SA-/AV-knoop die leidt tot eerste-, tweede- of derdegraads AV-blok of sinusbradycardie, waarvoor interventie vereist is (zie rubriek 4.4). Aanwijzingen voor overgevoeligheid (huiduitslag, urticaria, angio-oedeem, anafylaxie en/of opgezette keel) kunnen zich onmiddellijk of met vertraging voordoen. Aminofylline kan worden gebruikt om ernstige of aanhoudende bijwerkingen van regadenoson te verlichten, maar mag niet worden gebruikt enkel om een door regadenoson geïnduceerde aanval te stoppen (zie rubriek 4.4).

Lijst van de bijwerkingen in tabelvorm

De beoordeling van bijwerkingen van regadenoson is gebaseerd op veiligheidsgegevens uit klinisch onderzoek en post-marketing ervaring. Alle bijwerkingen worden in de onderstaande tabel weergegeven naar lichaamssysteem, orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100) en zelden (≥1/10.000, <1/1.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Fatale hartstilstand, levensbedreigende ventriculaire aritmieën en myocardinfarct kunnen het gevolg zijn van de ischemie die wordt geïnduceerd door farmacologische stressoren. Faciliteiten voor cardiale reanimatie en getraind personeel moeten beschikbaar zijn voordat regadenoson wordt toegediend (zie rubriek 4.4).

Sinoatriaal en atrioventriculair nodaal blok

Regadenoson kan de SA- en AV-knoop onderdrukken en eerste-, tweede- of derdegraads AV-blok of sinusbradycardie veroorzaken, waarvoor interventie vereist is. In klinisch onderzoek ontwikkelde 3% van de patiënten een eerstegraads AV-blok (verlenging van het PR-interval >220 msec) binnen 2 uur na toediening van regadenoson; een voorbijgaand tweedegraads AV-blok met één niet voortgeleide slag is waargenomen bij één patiënt die regadenoson had gekregen. In het kader van post-marketing ervaring zijn derdegraads hartblok en asystolie gemeld binnen enkele minuten na toediening van regadenoson.

Hypotensie

Adenosinereceptor-agonisten, waaronder regadenoson, induceren arteriële vaatverwijding en hypotensie. In klinisch onderzoek is binnen 45 minuten na toediening van regadenoson een gedaalde systolische bloeddruk (>35 mm Hg) waargenomen bij 7% van de patiënten en een gedaalde diastolische bloeddruk (>25 mm Hg) bij 4% van de patiënten. Het risico op ernstige hypotensie kan hoger zijn bij patiënten met autonome disfunctie, hypovolemie, stenose van de hoofdstam van de linker coronaire arterie, hartklepstenose, pericarditis of pericard-effusie of arteria-carotisstenose met cerebrovasculaire insufficiëntie. In het kader van post-marketing ervaring zijn syncope en TIA’s gemeld.

Verhoogde bloeddruk

In klinisch onderzoek werd bij 0,7% van de patiënten een verhoogde systolische bloeddruk (≥50 mmHg) en bij 0,5% van de patiënten een verhoogde diastolische bloeddruk (≥30 mmHg) waargenomen. De meeste verhogingen verdwenen na 10 tot 15 minuten, maar in sommige gevallen werden deze verhogingen tot 45 minuten na de toediening waargenomen.

Lang-QT-syndroom

Regadenoson verhoogt de sympathische tonus, wat tot een stijging van de hartfrequentie en verkorting van het QT-interval leidt. Bij een patiënt met lang-QT-syndroom kan sympathische stimulatie resulteren in een geringere verkorting van het QT-interval dan normaal en zelfs een paradoxale verlenging van het QT-interval veroorzaken. Bij deze patiënten kan het R-op-T-fenomeen optreden, waarbij een extra slag de T-golf van de voorgaande slag onderbreekt; dit verhoogt het risico op een ventriculaire tachyaritmie.

Hoofdpijn

Hoofdpijn werd gemeld bij 27% van de proefpersonen die in klinisch onderzoek regadenoson kregen. De hoofdpijn werd bij 3% van de proefpersonen als ernstig beoordeeld.

Oudere patiënten

Oudere patiënten (≥75 jaar; n=321) hadden een bijwerkingenprofiel vergelijkbaar met dat van jongere patiënten (<65 jaar; n=1.016), maar een hogere incidentie van hypotensie (2% vs. <1%).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In een onderzoek met gezonde vrijwilligers werden de symptomen opvliegers, duizeligheid en versnelde hartfrequentie als onverdraaglijk beoordeeld bij doses regadenoson hoger dan 0,02 mg/kg.

Behandeling

Aminophylline kan worden gebruikt om ernstige of aanhoudende bijwerkingen van regadenoson te verminderen. Toediening van aminophylline, uitsluitend om een door regadenoson geïnduceerde aanval te beëindigen, wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: hartpreparaten, overige hartpreparaten, ATC-code: C01EB21

Werkingsmechanisme

Regadenoson is een agonist met een lage affiniteit (Ki ≈ 1,3 µM) voor de A2A-adenosinereceptor, een ten minste 10 maal lagere affiniteit voor de A1-adenosinereceptor (Ki >16,5 µM) en een zeer lage of geen affiniteit voor de A2B- en A3-adenosinereceptoren. Activatie van de A2A-adenosinereceptor leidt tot coronaire vaatverwijding en verhoogt de coronaire bloedstroom (coronary blood flow, CBF). Ondanks de lage affiniteit voor de A2A-adenosinereceptor heeft regadenoson een hoge potentie voor het verhogen van de coronaire conductiviteit in geïsoleerde harten van ratten en cavia’s, met EC50-waarden van respectievelijk 6,4 nM en 6,7-18,6 nM. Regadenoson vertoont selectiviteit (≥215-voudig) voor het verhogen van de coronaire conductiviteit (A2A-gemedieerde respons) ten opzichte van het vertragen van de cardiale AV-knoopgeleiding (A1-gemedieerde respons), gemeten met behulp van de AV-geleidingstijd (rattenhart) of het S-H-interval (caviahart). Regadenoson verhoogt bij honden onder narcose de bloedstroom bij voorkeur in de coronaire en minder in de perifere (voorste ledematen, hersenen, long) arteriële vaatbedden.

Farmacodynamische effecten

Coronaire bloedstroom

Regadenoson veroorzaakt een snelle verhoging van de CBF die gedurende korte tijd wordt gehandhaafd. Bij patiënten die coronaire katheterisatie ondergingen, werd met behulp van pulsed-wave Doppler-echografie de gemiddelde pieksnelheid (average peak velocity, APV) van de CBF vóór en tot maximaal 30 minuten na toediening van regadenoson (400 microgram, intraveneus) gemeten. De gemiddelde APV steeg in 30 seconden tot meer dan tweemaal de uitgangswaarde en daalde binnen 10 minuten weer tot minder dan de helft van het maximale effect (zie rubriek 5.2).

De opname van het radiofarmaceuticum door het myocard is evenredig met de CBF. Omdat regadenoson de bloedstroom in gezonde coronaire arteriën verhoogt, met weinig of geen verhoging in stenotische arteriën, veroorzaakt het een relatief geringere opname van het radiofarmaceuticum in de vasculaire gebieden die door stenotische arteriën van bloed worden voorzien. Opname van het radiofarmaceuticum door het myocard na toediening van regadenoson is daarom groter in gebieden doorbloed door gezonde arteriën dan in gebieden doorbloed door stenotische arteriën. Hetzelfde geldt voor de FFR-meting waarbij de maximale myocardiale bloedstroom afneemt in de aanwezigheid van ernstige kransslagaderstenose.

Afbeelding van de myocardperfusie (MPI)

Hemodynamische effecten

Het merendeel van de patiënten ervaart een snelle stijging van de hartfrequentie. De grootste gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (21 bpm) treedt ongeveer 1 minuut na toediening van regadenoson op. Echter, hartslagverhogingen tot 42 slagen per minuut worden gerapporteerd in de literatuur (hieronder besproken in de CMR MPI-sectie). De hartfrequentie keert binnen 10 minuten weer terug naar de uitgangswaarde. De veranderingen van de systolische en diastolische bloeddruk varieerden, met de grootste gemiddelde verandering van de systolische druk

van −3 mm Hg en van de diastolische druk van −4 mm Hg ongeveer 1 minuut na toediening van regadenoson. Bij sommige patiënten werd een stijging van de bloeddruk waargenomen (maximale systolische bloeddruk 240 mm Hg en maximale diastolische bloeddruk 138 mm Hg).

Respiratoire effecten

De A2B- en A3-adenosinereceptoren zijn bij hiervoor gevoelige personen (d.w.z. astmatici) met de pathofysiologie van bronchusvernauwing in verband gebracht. In in vitro onderzoeken is gebleken dat regadenoson een lage bindingsaffiniteit heeft voor de A2B- en A3-adenosinereceptoren. De incidentie van een FEV1-afname >15% ten opzichte van de uitgangswaarde na toediening van regadenoson is beoordeeld in drie gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken. In het eerste onderzoek bij 49 patiënten met matige tot ernstige COPD bedroeg het percentage FEV1-afname >15% ten opzichte van de uitgangswaarde na toediening van regadenoson en placebo respectievelijk 12% en 6% (p=0,31). In het tweede onderzoek bij 48 patiënten met lichte tot matige astma, die eerder bronchusvernauwende reacties op adenosinemonofosfaat hadden vertoond, was het percentage FEV1-afname >15% ten opzichte van de uitgangswaarde hetzelfde (4%) na toediening van regadenoson en placebo. In het derde onderzoek bij 1009 patiënten met lichte of matige astma (n=537) en matige of ernstige COPD (n=472) bedroeg de incidentie van FEV1-afname >15% ten opzichte van de uitgangswaarde na toediening van regadenoson en placebo respectievelijk 1,1% en 2,9% bij patiënten met astma (p=0,15) en 4,2% en 5,4% bij patiënten met COPD (p=0,58). In het eerste en het tweede onderzoek werd dyspneu gemeld als bijwerking na toediening van regadenoson (61% voor patiënten met COPD; 34% voor patiënten met astma), terwijl geen van de proefpersonen dyspneu kreeg na toediening van placebo. In het derde onderzoek werd dyspneu vaker gemeld na toediening van regadenoson (18% voor patiënten met COPD; 11% voor patiënten met astma) dan na toediening van placebo, maar in een lager percentage dan tijdens de klinische ontwikkeling (zie rubriek 4.8). Er is een verband gebleken tussen toegenomen ernst van de ziekte en verhoogde incidentie van dyspneu bij patiënten met astma, maar niet bij patiënten met COPD. Het gebruik van een bronchodilator voor de behandeling van symptomen verschilde niet bij regadenoson of placebo. Dyspneu was niet gecorreleerd aan een daling van het FEV1.

Fractional Flow Reserve (FFR)

Hemodynamische effecten

Bij het meten van FFR was de piektijd van de maximale hyperemie 30 ± 13 seconden. De gemiddelde duur van het hyperemische plateau was 163 (± 169) seconden en maximale hyperemie duurde ten minste 19 seconden bij 90% van de patiënten, maar bij de individuele patiënt varieerde de duur van de hyperemie tussen 10 seconden tot meer dan 10 minuten. Hyperemie kan schommelen tussen submaximum en maximum totdat het langzaam verdwijnt. Het 10-secondenvenster van steady-state hyperemie kan te kort zijn voor het uitvoeren van uitgebreide drukmetingen tijdens het terugtrekken om een complexe of diffuse coronaire hartziekte vast te stellen. Herhaalde toediening binnen 10 minuten - behalve bij patiënten waarbij de duur van de hyperemie langer dan 10 minuten duurde - veroorzaakte een vergelijkbaar effect op de piek en de duur van de maximale hyperemie.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In klinische onderzoek zijn de werkzaamheid en veiligheid van regadenoson aangetoond bij patiënten bij wie Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT), positronemissietomografie (PET), cardiovasculaire magnetische resonantie (CMR) en multidetector computertomografie (MDCT)-afbeelding van de myocardperfusie na farmacologische stress is geïndiceerd en voor de meting van FFR.

Regadenoson-stress SPECT-MPI

De werkzaamheid en veiligheid van regadenoson voor SPECT-afbeelding van de myocardperfusie na regadenoson-stress werden vastgesteld in vergelijking tot adenosine in twee gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken (ADVANCE MPI 1 en ADVANCE MPI 2) bij 2.015 patiënten met bekende of vermoede coronaire hartziekte die waren doorverwezen voor klinisch geïndiceerde afbeelding van de myocardperfusie na farmacologische stress. In totaal hadden 1.871 van deze patiënten beelden die als geldig werden beschouwd voor de evaluatie van de primaire werkzaamheid, van wie 1.294 (69%) mannen en 577 (31%) vrouwen waren, met een mediane leeftijd van 66 jaar (leeftijdsbereik 26-93 jaar). Elke patiënt kreeg een eerste scan na stress veroorzaakt door adenosine (infusie van

6 minuten met een dosis van 0,14 mg/kg/min, zonder lichamelijke inspanning) met een gated SPECT-beeldvormingsprotocol (single photon emission computed tomography, SPECT). Na de eerste scan werden patiënten gerandomiseerd aan óf regadenoson óf adenosine en kregen ze een tweede scan na stress met hetzelfde SPECT-beeldvormingsprotocol als voor de eerste scan was gebruikt. De mediane tijd tussen de scans bedroeg 7 dagen (bereik 1-104 dagen).

De meest voorkomende cardiovasculaire voorgeschiedenissen waren hypertensie (81%), coronaire bypassoperatie (coronary artery bypass graft, CABG), percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) of stentplaatsing (51%), angina (63%) en een voorgeschiedenis van myocardinfarct (41%) of aritmie (33%); andere medische voorgeschiedenissen waren diabetes (32%) en COPD (5%). Patiënten met een recente voorgeschiedenis van ernstige ventriculaire aritmie die niet onder controle was, myocardinfarct of instabiele angina, een voorgeschiedenis van AV-blok van een hogere dan de eerste graad of met symptomatische bradycardie, sicksinussyndroom of een harttransplantatie waren uitgesloten. Een aantal patiënten gebruikte op de dag van de scan cardio-actieve geneesmiddelen, waaronder betablokkers (18%), calciumantagonisten (9%) en nitraten (6%).

Het vergelijken van de met regadenoson verkregen beelden met de beelden die met adenosine waren ontstaan, vond als volgt plaats. Op basis van het 17-segmentenmodel werd voor het eerste onderzoek met adenosine en voor het gerandomiseerde onderzoek waarbij regadenoson of adenosine werd gebruikt, het aantal segmenten berekend dat een reversibel perfusiedefect vertoonde. In de gepoolde onderzoekspopulatie had 68% van de patiënten 0-1 segmenten die reversibele defecten toonden op de eerste scan, 24% had 2-4 segmenten en 9% had ≥5 segmenten. Het percentage van overeenkomst tussen het met regadenoson of adenosine verkregen beeld en het eerste beeld verkregen met adenosine werd berekend door te bepalen hoe vaak de patiënten die in elke eerste adenosine-categorie (0-1, 2-4, 5-17 reversibele segmenten) waren ingedeeld, voor de gerandomiseerde scan in dezelfde categorie waren geplaatst. De percentages overeenkomst voor regadenoson en adenosine werden berekend als het gemiddelde van de overeenkomstpercentages in de drie categorieën die bij de eerste scan waren vastgesteld. De onderzoeken ADVANCE MPI 1 en ADVANCE MPI 2 toonden zowel afzonderlijk als gecombineerd aan dat regadenoson vergelijkbaar is met adenosine wat betreft de beoordeling van de omvang van reversibele perfusieafwijkingen:

ADVANCE

MPI 1

(n=1.113)

ADVANCE MPI 2

(n=758)

Gecombineerde onderzoeken (n=1.871)

Overeenkomstpercentage adenosine – adenosine (±

SE)

Aantal patiënten (n)

61 ± 3%

64 ± 4%

62 ± 3%

Overeenkomstpercentage adenosine – regadenoson (±

SE)

Aantal patiënten (n)

62 ± 2%

63 ± 3%

63 ± 2%

1.240

Percentageverschil (regadenoson – adenosine) (± SE)

95% betrouwbaarheidsinterval

1 ± 4%

-7,5; 9,2%

-1 ± 5%

-11,2; 8,7%

0 ± 3%

-6,2; 6,8%

In ADVANCE MPI 1 en ADVANCE MPI 2 waren de Cicchetti-Allison en Fleiss-Cohen gewogen kappa’s van de mediane score van drie geblindeerde lezers met betrekking tot de categorie van mate van ischemie (waarbij de segmenten met een normale opname in rusttoestand en lichte/dubieuze daling van opname na stress niet als ischemisch werden beschouwd) voor de gecombineerde onderzoeken met regadenoson en de adenosinescan matig, respectievelijk 0,53 en 0,61; dit gold ook voor de gewogen kappa’s van de twee opeenvolgende adenosinescans, met respectievelijk 0,50 en 0,55.

Regadenoson-stress PET-MPI

Een intra-individuele vergelijking van regadenoson (0,4 mg/5 ml bolus) versus dipyridamol (0,57 mg/kg gedurende 4 minuten) werd uitgevoerd in een prospectieve studie waarbij 32 proefpersonen werden gerekruteerd (23 mannen en 9 vrouwen, gemiddelde leeftijd 62 ± 12,1). Daarvan hadden 26 een reversibel perfusiedefect dat al was vastgesteld in een eerder klinisch geïndiceerd dipyridamol-stress-PET-onderzoek met 82RbCl en 6 proefpersonen met <5% pre-

testwaarschijnlijkheid voor CAD vertoonden geen defecten op dipyridamol-PET-afbeeldingen. De studie omvatte patiënten met een milde tot matige graad van ischemie, waarbij een klein deel van de patiënten matige tot ernstige ischemie had, en zij hadden een normale of bijna normale linkerventrikelfunctie.

In deze studie startte de 82RbCl-infusie onmiddellijk na de regadenoson-injectie (dat wil zeggen, de beeldvorming begon 2 minuten na de start van de 82Rb-infusie). Visuele interpretatie van PET-beelden gaf geen verschil aan in het aantal segmenten met omkeerbare defecten tussen regadenoson en dipyridamol voor 30/32 beeldparen.

De resultaten zijn mogelijk niet generaliseerbaar voor patiënten met vertraagde circulatietijden geassocieerd met linker- of rechterhartfalen, pulmonale hypertensie of morbide obesitas, die mogelijk een vertraging hebben in de transit van de tracer die na de piekfase arriveert.

Regadenoson-stress CMR-MPI

Intra-individuele vergelijking van regadenoson- versus adenosine-stress CMR-MPI werd uitgevoerd in een prospectieve studie met betrekking tot de veroorzaakte coronaire hyperemie bij alle lichaamsgroottes die in een klinische setting worden gezien. Beeldvorming vond plaats bij 28 proefpersonen (12 vrouwen, 16 mannen): 43% was obees en 25% had een of meer bekende coronaire risicofactoren. MR-beeldvorming met Gd-BOPTA werd eerst in rust gedaan, daarna tijdens adenosine-infusie (140 µg/kg/min) en 30 min later met regadenoson (0,4 mg over 10 s/5 ml bolus). De studie toonde aan dat beide vasodilatatoren een vergelijkbare werkzaamheid hebben op vasodilatatie (goede overeenkomst tussen myocardiale perfusiereserve (MPR) gemeten met adenosine en regadenoson (y = 1,1x - 0,06, r = 0,7)). De onderzochte populatie zou waarschijnlijk niet het brede spectrum van lichaamsgroottes omvatten zoals zou kunnen worden gezien bij patiënten in dagelijkse CMR-MPI.

Een intra-individuele vergelijking van regadenoson versus adenosine werd uitgevoerd in een prospectieve studie om de effecten van vasodilatatoren op CMR-afgeleide ventriculaire volumes en functie bij 25 gezonde proefpersonen te evalueren. CMR werd uitgevoerd na adenosine (140 µg/kg/min IV gedurende 6 min) en regadenoson (0,4 mg IV gedurende 10 s) bij baseline, onmiddellijk na toediening, daarna met tussenpozen van 5 min tot 15 min. De piekhartslag werd vroeg na toediening van zowel adenosine als regadenoson waargenomen. De toename vanaf baseline tot piekhartslag onmiddellijk na toediening van vasodilatatoren was 64 ± 8 tot 96 ± 13 bpm voor adenosine versus 65 ± 13 tot 107 ± 10 bpm voor regadenoson. De hartslag was 10 minuten na adenosine teruggekeerd naar de uitgangswaarde, terwijl deze 15 minuten na regadenoson verhoogd bleef. De linkerventrikelejectiefractie (LVEF) nam onmiddellijk toe na beide vaatverwijders en was 10 minuten na adenosine teruggekeerd naar de uitgangswaarde, maar bleef verhoogd 15 minuten na regadenoson. Regadenoson resulteerde in een afname van vergelijkbare grootte in zowel de LV eind-diastolische volume-index (LVEDVi) als de LV eind-systolische volume-index (LVESVi) na 15 min, terwijl LVESVi na 15 min na adenosine verdween en LVEDVi onder de basislijn bleef.

In een prospectieve studie werd een intra-individuele vergelijking uitgevoerd om de relatieve potentie van regadenoson (400 μg in bolus), adenosine (140 μg/kg/min gedurende 5 tot 6 minuten) en dipyridamol (0,56 mg/kg gedurende 4 minuten) te bepalen door myocardiale perfusie bij stress en rust te kwantificeren met behulp van CMR bij 15 jonge, gezonde normale vrijwilligers. Het protocol dat in deze studie als rust-stressbeeldvorming wordt gebruikt, verschilt van de momenteel gebruikte protocollen: initiële rustperfusie-CMR-beeldvorming, twintig minuten later gevolgd door stressbeeldvorming uitgevoerd bij piekvasodilatatie. Regadenoson produceerde een hogere myocardiale bloedstroom bij stress (stress-MBF) dan dipyridamol en adenosine (respectievelijk 3,58 ± 0,58 vs. 2,81 ± 0,67 vs. 2,78 ± 0,61 ml/min/g, p = 0,0009 en p = 0,0008). Regadenoson had een hogere hartslagrespons dan adenosine en dipyridamol (respectievelijk 95 ± 11 vs. 76 ± 13 vs. 86 ± 12 slagen/minuut).

Wanneer stress-MBF werd aangepast voor hartslag, waren er geen verschillen tussen regadenoson en adenosine (37,8 ± 6 vs. 36,6 ± 4 l/sec/g), maar de verschillen tussen regadenoson en dipyridamol bleven bestaan (37,8 ± 6 vs. 32,6 ± 5 μl/sec/g, p = 0,03).

Regadenoson-stress-MDCT-MPI

Een fase 2, multicenter, open-label, gerandomiseerde, prospectieve cross-overstudie werd gesponsord (Studie 3606-CL-2001) om de mate van overeenstemming tussen regadenoson-stress-SPECT en regadenoson-stress-CT-perfusie te bepalen voor het detecteren van de aanwezigheid van ischemie (gedefinieerd als 2 of meer reversibele defecten die visueel worden waargenomen) bij 110 patiënten met vermoede of bekende CAD die voor een van deze diagnostische tests klinisch geïndiceerd waren. De proefpersonen werden gerandomiseerd naar 1 van de 2 beeldvormingsprocedures en moesten zowel een rust/stress-SPECT als een rust/stress-MDCT ondergaan. Regadenoson werd toegediend als 0,4 mg in een IV-bolus van 5 ml voorafgaand aan elke stress-CT-perfusie en stress-SPECT-procedure.

Terwijl regadenoson-stress-SPECT-beeldvorming 100 proefpersonen identificeerde met 0–1 omkeerbare defecten (d.w.z. geen ischemie) en 10 proefpersonen met ≥ 2 omkeerbare defecten (d.w.z. ischemie), identificeerde regadenoson-stress-MDCT-beeldvorming 85 en 25 proefpersonen met respectievelijk 0–1 of ≥ 2 omkeerbare defecten. Het overeenkomstpercentage tussen regadenosonstress SPECT en regadenosonstress-MDCT-MPI was 87% (95%-BI: 77%, 97%).

Suboptimale inspanningsstress-test

In de EXERRT-studie werd de werkzaamheid en veiligheid van regadenoson geëvalueerd bij patiënten met suboptimale inspanningsstress in een open-label gerandomiseerd, multi-center, niet-inferioriteitsonderzoek wanneer regadenoson gedurende 3 minuten tijdens herstel (oefening met regadenoson) of 1 uur laten tijdens rust werd toegediend (alleen regadenoson). Alle 1404 patiënten hadden aanvankelijk een baseline SPECT-MPI-scan in rust in overeenstemming met de ASNC 2009-richtlijnen.

Patiënten begonnen met lichaamsbeweging met behulp van een standaard of aangepast Bruce-protocol. Patiënten die niet ≥ 85% maximaal voorspelde hartslag (MPHR) en/of ≥ 5 METS (metabole equivalenten) bereikten, gingen over in een 3-5 minuten lopend herstel waarbij de patiënten gedurende de eerste 3 minuten van herstel 1:1 werden gerandomiseerd.

Daarom werden 1147 patiënten gerandomiseerd in twee groepen: 578 patiënten uit de lichaamsbeweging met regadenoson-groep en 569 uit de alleen regadenoson-groep tot of 3 minuten herstel (voor de lichaamsbeweging met regadenoson-groep) of in rust 1 uur later (voor de alleen regadenoson-groep).

Patiënten uit beide groepen (lichaamsbeweging met regadenoson en alleen regadenoson) ondergingen een SPECT Myocardial Perfusion Imaging (MPI) 60-90 minuten na toediening van regadenoson.

De baseline MPI-scan in rust en de MPI-scans voor de lichaamsbeweging met regadenoson-groepen en de alleen regadenoson-groepen vormden de MPI 1-fase.

Vervolgens keerden patiënten uit beide groepen 1-14 dagen later terug om een tweede stress-MPI-regadenosononderzoek zonder inspanning te ondergaan.

De baseline MPI-scans in rust en die zonder inspanning na 1-14 dagen later uit beide groepen vormden de MPI 2-fase.

De beelden van MPI 1 en MPI 2 werden vergeleken op aanwezigheid of afwezigheid van perfusiedefecten.

Het niveau van overeenstemming tussen de MPI 1 (lichaamsbeweging met regadenoson) en de gelezen MPI 2 was vergelijkbaar met het niveau van overeenstemming tussen MPI 1 (alleen regadenoson) en de gelezen MPI 2.

Voor twee patiënten uit de lichaamsbeweging met de regadenoson-groep werd een ernstige cardiale bijwerking gemeld. Uit beoordeling van de casus ervoeren beide patiënten ischemische symptomen en ECG-veranderingen tijdens inspanning of herstel voorafgaand aan toediening van regadenoson. Er zijn geen ernstige cardiale bijwerkingen opgetreden bij patiënten die 1 uur na onvoldoende inspanningsstress werden behandeld met regadenoson.

Meting van FFR

Voor de meting van FFR zijn vijf onafhankelijke studies uitgevoerd. In totaal ontvingen 249 patiënten, met klinische indicatie voor coronaire angiografie met invasieve FFR-metingen, regadenoson, waarbij 88 van die patiënten tweemaal regadenoson kregen. FFR werd gemeten met behulp van IV-infusie van adenosine en IV-injectie van regadenoson (400 μg). Adenosine werd als eerste toegediend, gevolgd door regadenoson omdat de duur van de hyperemie onvoorspelbaar kon zijn, en de gemeten FFR-waarden werden vergeleken.

De meest voorkomende cardiovasculaire aandoeningen waren patiënten met een medische voorgeschiedenis van hypertensie, dyslipidemie/hypercholesterolemie, diabetes mellitus, roken, eerdere PCI en voorafgaand MI.

Voor FFR-meting werd een diagnose van induceerbare ischemie gesteld volgens de FFR-meting 0,8 (waarbij > 0,8 staat voor afwezigheid van induceerbare ischemie en <0,8 voor aanwezigheid van induceerbare ischemie). Adenosine werd behandeld als een gouden standaard om gevoeligheid, specificiteit en de mate van nauwkeurigheid te schatten.

Aminophylline

Aminophylline (100 mg, toegediend door langzame intraveneuze injectie gedurende 60 seconden), 1 minuut geïnjecteerd na 400 microgram regadenoson bij personen die hartkatheterisatie ondergingen, bleek de duur van de coronaire bloedstroomrespons op regadenoson te verkorten, zoals gemeten met pulsed-wave Doppler-echografie. Aminophylline is gebruikt om bijwerkingen op regadenoson te verminderen (zie rubriek 4.4).

Effect van cafeïne

In een onderzoek met volwassen patiënten bij wie SPECT-MPI na farmacologische stress werd uitgevoerd met regadenoson en die gerandomiseerd werden naar placebo (n=66) of cafeïne (200 mg, n=70 of 400 mg, n=71) toegediend 90 minuten vóór de test, verstoorde cafeïne de diagnostische nauwkeurigheid bij het detecteren van reversibele perfusiedefecten (p<0,001). Er was geen statistisch verschil tussen 200 mg en 400 mg cafeïne met regadenoson. Er was ook geen duidelijk effect van 200 mg of 400 mg cafeïne op de plasmaconcentratie van regadenoson.

Testen met betrekking tot veiligheid en verdraagbaarheid

In ADVANCE MPI 1 en ADVANCE MPI 2 bereikten de volgende vooraf gedefinieerde eindpunten met betrekking tot de veiligheid en verdraagbaarheid bij het vergelijken van regadenoson met adenosine statistische significantie: (1) een gesommeerde score van zowel voorkomen als ernst van de symptoomgroepen opvliegers, pijn op de borst en dyspneu was lager met regadenoson (0,9 ± 0,03) dan met adenosine (1,3 ± 0,05); en (2) de symptoomgroepen opvliegers (21% vs. 32%), pijn op de borst (28% vs. 40%) en pijn in de keel, nek of kaken (7% vs. 13%) kwamen minder vaak voor met regadenoson; de incidentie van hoofdpijn (25% vs. 16%) was hoger met regadenoson.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met regadenoson in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met myocardperfusiestoornissen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Regadenoson wordt via intraveneuze injectie toegediend voor afbeelding van de myocardperfusie na farmacologische stress. Het plasmaconcentratie-tijdprofiel van regadenoson is bij gezonde vrijwilligers multi-exponentieel van aard en wordt het best gekarakteriseerd door een model met 3 compartimenten. De maximale plasmaconcentratie van regadenoson wordt binnen 1 tot 4 minuten na injectie van regadenoson bereikt en loopt parallel met het begin van de farmacodynamische respons (zie rubriek 5.1). De halfwaardetijd van deze initiële fase bedraagt ongeveer 2 tot 4 minuten. Dan volgt een intermediaire fase met een halfwaardetijd van gemiddeld 30 minuten, die samenvalt met verlies van het farmacodynamische effect. De terminale fase bestaat uit een afname van de plasmaconcentratie met een halfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Binnen het dosisbereik van 0,003-0,02 mg/kg (of ongeveer 0,18-1,2 mg) lijken de klaring, de terminale halfwaardetijd en het distributievolume bij gezonde proefpersonen niet dosisafhankelijk te zijn.

Distributie

Regadenoson wordt matig gebonden aan humane plasma-eiwitten (25-30%).

Biotransformatie

Het metabolisme van regadenoson in mensen is onbekend. Incubatie met levermicrosomen van ratten, honden en mensen en met humane hepatocyten leverde geen detecteerbare metabolieten van regadenoson. Na intraveneuze toediening van 14C-gelabeld regadenoson aan ratten en honden werd de meeste radioactiviteit (85-96%) uitgescheiden in de vorm van onveranderd regadenoson. Deze bevindingen duiden erop dat metabolisering van regadenoson geen belangrijke rol speelt bij de eliminatie van regadenoson.

Eliminatie

Bij gezonde vrijwilligers wordt 57% van de dosis regadenoson onveranderd uitgescheiden in de urine (bereik 19-77%), met een gemiddelde renale plasmaklaring van ongeveer 450 ml/min; dit is hoger dan de glomerulaire filtratiesnelheid. Dit duidt erop dat renale tubulaire secretie een rol speelt bij de eliminatie van regadenoson.

Meerdere injecties

Tot drie opeenvolgende injecties van regadenoson (100 en 200 μg) zijn getest bij gezonde vrijwilligers en twee opeenvolgende doses van 400 μg bij gezonde vrijwilligers, evenals bij patiënten die zijn beoordeeld op FFR. Voorbijgaande dosisafhankelijke verhogingen van de hartslag traden op na toediening van elke dosis regadenoson, terwijl er geen consistent dosisafhankelijk effect op de systolische bloeddruk werd waargenomen. Gemiddelde plasmaconcentraties stegen op een dosisgerelateerde manier en met opeenvolgende doses zoals waargenomen bij gezonde vrijwilligers.

Bijzondere populaties

Een farmacokinetische populatie-analyse van gegevens van proefpersonen en patiënten toonde aan dat de klaring van regadenoson parallel met een afname van de creatinineklaring (CLcr) daalt en met de toename van het lichaamsgewicht stijgt. Leeftijd, geslacht en ras hebben minimale effecten op de farmacokinetiek van regadenoson.

Nierfunctiestoornis

De dispositie van regadenoson is bestudeerd bij 18 proefpersonen met een verschillende mate van nierfunctiestoornis en bij 6 gezonde proefpersonen. Bij een stijgende mate van nierfunctiestoornis, van licht (CLcr 50 tot <80 ml/min) tot matig-ernstig (CLcr 30 tot <50 ml/min) tot ernstig (CLcr <30 ml/min), namen de fractie regadenoson die onveranderd in de urine werd uitgescheiden en de renale klaring af, wat leidde tot verhoogde eliminatiehalfwaardetijden en AUC-waarden ten opzichte van die van gezonde proefpersonen (CLcr ≥80 ml/min). De maximale waargenomen plasmaconcentraties en schattingen van distributievolumes waren echter in beide groepen vergelijkbaar. De plasmaconcentratie-tijdprofielen waren niet significant veranderd in de vroege stadia na toediening waarin de meeste farmacologische effecten worden waargenomen. Bij patiënten met een

nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk.

De farmacokinetiek van regadenoson is niet vastgesteld bij dialysepatiënten.

Leverfunctiestoornis

Meer dan 55% van de dosis regadenoson wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Factoren die de klaring laten afnemen hebben geen effect op de plasmaconcentratie in de vroege stadia na toediening, waarin klinisch belangrijke farmacologische effecten worden waargenomen. De farmacokinetische parameters van regadenoson zijn niet specifiek geëvalueerd bij proefpersonen met een verschillende mate van leverfunctiestoornis. Post-hoc analyse van gegevens van de twee klinische fase 3-onderzoeken heeft echter aangetoond dat de farmacokinetiek van regadenoson niet werd beïnvloed in een kleine subgroep patiënten bij wie laboratoriumgegevens wezen op een leverfunctiestoornis (2,5-voudige verhoging van transaminase of 1,5-voudige verhoging van serumbilirubine of van de protrombinetijd). Bij patiënten met een leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk.

Oudere patiënten

Op basis van een farmacokinetische populatie-analyse heeft de leeftijd slechts geringe invloed op de farmacokinetiek van regadenoson. Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing noodzakelijk.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetische parameters van regadenoson zijn nog niet onderzocht in de pediatrische populatie (<18 jaar).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkele en herhaalde dosering, genotoxiciteit of embryofoetale ontwikkeling. Tekenen van maternale en foetale toxiciteit zijn waargenomen bij ratten en konijnen (verlaagd foetusgewicht, vertraagde ossificatie [ratten], kleiner aantal jongen per worp en aantal levende foetussen [konijnen], maar geen teratogeniciteit. Foetale toxiciteit is vastgesteld na herhaalde dagelijkse toediening van regadenoson, maar bij doseringen die voldoende hoger waren dan de aanbevolen dosering voor de mens. Vruchtbaarheidsonderzoek en pre- en postnataal onderzoek zijn niet uitgevoerd.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Dinatriumfosfaat

Natriumdiwaterstoffosfaat

Propyleenglycol

Dinatriumedetaat

Water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

5 ml oplossing in een injectieflacon van 5 ml of 7 ml voor eenmalig gebruik van type I-glas met een (butyl)rubberen stop en een verzegeling van aluminium.

Verpakkingsgrootte van 1.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Dit geneesmiddel dient vóór toediening visueel te worden gecontroleerd op aanwezigheid van deeltjes en verkleuring.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

GE Healthcare AS

Nycoveien 1

NO-0485 Oslo

Noorwegen

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/10/643/001

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 06/09/2010

Datum van laatste verlenging: 24/04/2015

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).