Camzyos – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CAMZYOS 2,5 mg harde capsules

CAMZYOS 5 mg harde capsules

CAMZYOS 10 mg harde capsules

CAMZYOS 15 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

CAMZYOS 2,5 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 2,5 mg mavacamten.

CAMZYOS 5 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 5 mg mavacamten.

CAMZYOS 10 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 10 mg mavacamten.

CAMZYOS 15 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 15 mg mavacamten.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule (capsule)

CAMZYOS 2,5 mg harde capsules

Lichtpaarse, ondoorschijnende kap, bedrukt met ‘2.5 mg’ in zwarte inkt en een witte, ondoorschijnende romp, bedrukt met ‘Mava’ in zwarte inkt, beide in radiale richting. Capsulegrootte van ongeveer 18,0 mm lang.

CAMZYOS 5 mg harde capsules

Gele, ondoorschijnende kap, bedrukt met ‘5 mg’ in zwarte inkt en een witte, ondoorschijnende romp, bedrukt met ‘Mava’ in zwarte inkt, beide in radiale richting. Capsulegrootte van ongeveer 18,0 mm lang.

CAMZYOS 10 mg harde capsules

Roze, ondoorschijnende kap, bedrukt met ‘10 mg’ in zwarte inkt en een witte, ondoorschijnende romp, bedrukt met ‘Mava’ in zwarte inkt, beide in radiale richting. Capsulegrootte van ongeveer 18,0 mm lang.

CAMZYOS 15 mg harde capsules

Grijze, ondoorschijnende kap, bedrukt met ‘15 mg’ in zwarte inkt en een witte, ondoorschijnende romp, bedrukt met ‘Mava’ in zwarte inkt, beide in radiale richting. Capsulegrootte van ongeveer 18,0 mm lang.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

CAMZYOS is geïndiceerd voor de behandeling van symptomatische (New York Heart Association, NYHA, klasse II-III) hypertrofische obstructieve cardiomyopathie (HOCM) bij volwassen patiënten (zie rubriek 5.1)

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering moet worden gestart onder het toezicht van een arts met ervaring in het behandelen van patiënten met cardiomyopathie.

Voordat de behandeling wordt gestart, moet de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van de patiënt worden beoordeeld met echocardiografie (zie rubriek 4.4). Bij een LVEF van < 55% mag de behandeling niet worden gestart.

Voordat de behandeling wordt gestart, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden een negatieve zwangerschapstest hebben (zie rubrieken 4.4 en 4.6).

Genotypering van patiënten voor cytochroom P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) moet worden uitgevoerd om de juiste dosis mavacamten te bepalen. Patiënten met het fenotype trage CYP2C19 metaboliseerder kunnen een verhoogde blootstelling aan mavacamten hebben (tot 3 maal) die kan leiden tot een verhoogd risico op systolische disfunctie vergeleken met normale metaboliseerders (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Als de behandeling wordt gestart voordat het CYP2C19-fenotype is bepaald, moeten patiënten de doseringsinstructies voor trage metaboliseerders volgen (zie figuur 1 en 3 en tabel 1) totdat het CYP2C19-fenotype is bepaald.

Dosering

Het dosisbereik is 2,5 mg tot 15 mg (ofwel 2,5 mg, 5 mg, 10 mg of 15 mg).

Fenotype trage CYP2C19 metaboliseerder

De aanbevolen startdosering is 2,5 mg oraal, eenmaal daags. De maximale dosis is 5 mg, eenmaal daags. De patiënt moet 4 en 8 weken na de start van de behandeling worden onderzocht op vroege klinische respons door middel van gradiënt van de uitstroombaan van de linker ventrikel (LVOT-gradiënt) met de Valsalva-manoeuvre (zie figuur 1).

Fenotype intermediaire, normale, snelle of ultrasnelle CYP2C19 metaboliseerder De aanbevolen startdosering is 5 mg oraal, eenmaal daags. De maximale dosis is 15 mg, eenmaal daags. De patiënt moet 4 en 8 weken na de start van de behandeling worden onderzocht op vroege klinische respons door middel van de LVOT-gradiënt met de Valsalva-manoeuvre (zie figuur 2).

Wanneer een gepersonaliseerde onderhoudsdosis met LVEF ≥ 55% is bereikt, moeten patiënten elke 6 maanden onderzocht worden. Voor patiënten met een LVEF van 50 - < 55%, ongeacht de LVOT-gradiënt met Valsalva, moeten patiënten elke 3 maanden worden beoordeeld (zie figuur 3). Als de LVEF van de patiënt bij enig bezoek < 50% is, moet de behandeling 4 weken lang worden onderbroken en totdat de LVEF terugkeert naar ≥ 50% (zie figuur 4).

Als patiënten een intercurrente ziekte doormaken, zoals een ernstige infectie of aritmie (waaronder atriumfibrillatie of andere ongecontroleerde tachyaritmie) die de systolische functie kan aantasten, wordt beoordeling van de LVEF aangeraden en wordt aangeraden de dosis niet te verhogen tot de intercurrente ziekte onder controle is (zie rubriek 4.4).

Bij patiënten die na 4-6 maanden behandeling met de maximaal verdraagbare dosis geen respons hebben laten zien (bijv. geen verbetering in symptomen, kwaliteit van leven, inspanningsvermogen, LVOT-gradiënt), moet worden overwogen om de behandeling te staken.

Figuur 1: Start van de behandeling bij fenotype trage CYP2C19 metaboliseerder

* Onderbreek de behandeling als de LVEF bij enig bezoek < 50% is; herstart de behandeling na 4 weken als de LVEF ≥ 50% is (zie figuur 4).

LVEF = linkerventrikelejectiefractie; LVOT = uitstroombaan van linker ventrikel

Week 12*

Week 4*

Week 8*

LVOT-gradiënt

met Valsalva

LVOT-gradiënt

met Valsalva

≥ 20 mmHg

Zie onderhoudsfase in figuur 3

< 20 mmHg

1. 1. Herstart met 2,5 mg eenmaal daags als LVEF ≥ 50%.
2. 2. Controleer de klinische status, LVOT-gradiënt met Valsalva en LVEF na 4 weken en houd de huidige dosis aan gedurende de volgende 8 weken, tenzij LVEF < 50%.

Herstart met 2,5 mg eenmaal

daags

Onderbreek behandeling

< 20 mmHg

Onderbreek behandeling

2,5 mg eenmaal

daags, uitsluitend

starten als

LVEF ≥ 55%

< 20 mmHg

≥ 20 mmHg

Houd 2,5 mg eenmaal daags aan

Houd 2,5 mg eenmaal daags aan

≥ 20 mmHg

Zie onderhoudsfase in figuur 3

Figuur 2: Start van de behandeling bij fenotype intermediaire, normale, snelle en ultrasnelle

CYP2C19 metaboliseerder

* Onderbreek de behandeling als de LVEF bij enig bezoek < 50% is; herstart de behandeling na 4 weken als de LVEF ≥ 50% is (zie figuur 4).

LVEF = linkerventrikelejectiefractie; LVOT = uitstroombaan van linker ventrikel

Week 4*

Week 8*

Week 12*

≥ 20 mmHg

< 20 mmHg

≥ 20 mmHg

Zie onderhoudsfase in figuur 3

Houd 2,5 mg eenmaal daags

aan Verlaag tot

2,5 mg

eenmaal daags

< 20 mmHg

Verlaag tot 2,5 mg eenmaal

daags 5 mg eenmaal

daags, uitsluitend

starten als

LVEF ≥ 55%

Houd 5 mg

eenmaal daags

aan

≥ 20 mmHg

LVOT-gradiënt

met Valsalva

LVOT-gradiënt

met Valsalva

1. 1. Herstart met 2,5 mg eenmaal daags als LVEF ≥ 50%.
2. 2.

   Controleer de klinische status, LVOT-gradiënt met Valsalva en LVEF na 4 weken en houd de huidige dosis aan gedurende de volgende 8 weken, tenzij

   LVEF < 50%.

3.

< 20 mmHg

Onderbreek behandeling

Houd 5 mg eenmaal daags

aan

Figuur 3: Onderhoudsfase

LVEF = linkerventrikelejectiefractie; LVOT = uitstroombaan van linker ventrikel

Figuur 4: Onderbreking van behandeling bij elk bezoek waarbij LVEF < 50%

LVEF = linkerventrikelejectiefractie; LVOT = uitstroombaan van linker ventrikel LVEF < 50%

1. 1. Onderbreek behandeling.
2. 2.

   Controleer

   echocardiografische

   parameters elke 4 weken

   opnieuw tot LVEF ≥ 50%.

Staak de behandeling permanent indien LVEF tweemaal < 50% is bij 2,5 mg.

LVEF ≥ 50%

1. 1.

   Herstart behandeling op volgende lagere dagelijkse (mg) dosisniveau.

   • 5 mg→2,5 mg; 10 mg→5 mg; 15 mg→10 mg
   • Indien onderbroken bij 2,5 mg, herstarten op 2,5 mg
2. 2.

   Controleer de klinische status,

   LVOT-gradiënt met Valsalva en LVEF over 4 weken en houd de huidige dosis aan gedurende de volgende 8 weken, tenzij LVEF < 50%.

3. 3. Volg figuur 3.

Week 12 + vervolgbezoeken

Huidige dosis

(behandeling niet

onderbroken)

LVEF < 50%

LVEF 50 ‑ < 55%, onafhankelijk van

LVOT-gradiënt met Valsalva

LVEF ≥ 55% en LVOT-gradiënt met Valsalva

≥ 30 mmHg

Zie figuur 4.

Houd de huidige dosis aan en follow-up 3 maanden later.

1. 1.

   Dosisverhoging naar volgende hogere dagelijkse

   (mg) dosisniveau:

   2,5 mg→5 mg; 5 mg→10 mg; 10 mg→15 mg

2. 2. Controleer in week 4 na de dosisverhoging opnieuw de klinische status, LVOT-gradiënt met Valsalva en LVEF en houd de huidige dosis aan gedurende de volgende 8 weken, tenzij LVEF < 50%.
3. 3.

   Een verdere verhoging van de dosis is toegestaan na

   3 maanden behandeling met het huidige dosisniveau als LVEF ≥ 55%. Controleer opnieuw in week 4.

4. 4. Maximale dagelijkse dosis is 15 mg.

Voor het fenotype trage CYP2C19 metaboliseerder van: de maximale dosis is 5 mg. Bij dosisverhoging van 2,5 mg naar 5 mg: follow-up 4 en 8 weken later.

LVEF ≥ 55% en LVOT-gradiënt met Valsalva

< 30 mmHg

1. 1. Houd de huidige dosis aan.
2. 2.

   Controleer elke 6 maanden de klinische status,

   LVOT-gradiënt met Valsalva en LVEF opnieuw.

3. 3. Controleer tijdens de eerste cyclus van 6 maanden de klinische status na ongeveer 3 maanden.

Dosisaanpassing met gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen

Volg bij gelijktijdige behandeling met een remmer of inductor van CYP2C19 of CYP3A4 de stappen die worden beschreven in tabel 1 (zie ook rubriek 4.5).

Tabel 1: Dosisaanpassing van mavacamten met gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen

* geldt ook voor patiënten van wie het CYP2C19-fenotype nog niet is bepaald.

Overgeslagen of uitgestelde dosis

Als een dosis is overgeslagen, moet deze zo snel mogelijk worden genomen en moet de volgende geplande dosis de volgende dag op de gebruikelijke tijd worden genomen. Er mogen geen twee doses op dezelfde dag worden genomen.

Bijzondere populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing van de standaarddosis en het titratieschema nodig voor patiënten van 65 jaar en ouder (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing van de standaarddosis en het titratieschema nodig voor patiënten met een lichte (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] 60-89 ml/min/1,73 m²) tot matige (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) nierfunctiestoornis. Er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan voor patiënten met een ernstige (eGFR < 30 ml/min/1,73m²) nierfunctiestoornis, omdat mavacamten niet is onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

De startdosis van mavacamten dient 2,5 mg te zijn bij alle patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A) en matige (Child-Pugh-klasse B) leverfunctiestoornis, omdat het waarschijnlijk is dat de blootstelling aan mavacamten wordt verhoogd (zie rubriek 5.2). Er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan voor patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C), omdat mavacamten niet is onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van mavacamten bij kinderen en jongeren in de leeftijd tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Mavacamten mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 jaar wegens potentiële veiligheidsrisico's.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

Het geneesmiddel moet eenmaal daags worden ingenomen met of zonder een maaltijd, elke dag op ongeveer dezelfde tijd. De capsule moet heel worden ingeslikt met water.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Tijdens zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken (zie rubrieken 4.4 en 4.6).

• Gelijktijdige behandeling met sterke CYP3A4‑remmers bij patiënten met een fenotype trage

  CYP2C19 metaboliseerder en onbepaald CYP2C19‑fenotype (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.5).

• Gelijktijdige behandeling met een combinatie van een sterke CYP2C19‑remmer en een sterke

  CYP3A4‑remmer (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Systolische disfunctie gedefinieerd als symptomatische LVEF < 50%

Mavacamten verlaagt de LVEF en kan hartfalen veroorzaken door systolische disfunctie gedefinieerd als symptomatische LVEF < 50%. Patiënten met een ernstige intercurrente ziekte, zoals een infectie of aritmie (waaronder atriumfibrillatie of andere ongecontroleerde tachyaritmie), of patiënten die een grote hartoperatie ondergaan, hebben mogelijk een groter risico op systolische disfunctie en progressie tot hartfalen (zie rubriek 4.8). Nieuwe of verergerde dyspneu, pijn op de borst, vermoeidheid, hartkloppingen, beenoedeem of verhogingen in N-terminaal pro-B-type natriuretisch peptide (NT-proBNP) kunnen klachten en verschijnselen zijn van systolische disfunctie en zijn aanleiding voor een beoordeling van de hartfunctie. LVEF moet voorafgaand aan de start van de behandeling worden gemeten en daarna nauwgezet gecontroleerd worden. Onderbreking van de behandeling kan nodig zijn om ervoor te zorgen dat de LVEF ≥ 50% blijft (zie rubriek 4.2).

Hartfalen of verlies van respons op mavacamten wegens interacties

Mavacamten wordt primair gemetaboliseerd door CYP2C19 en in mindere mate door CYP3A4 en bij trage CYP2C19 metaboliseerders grotendeels door CYP3A4, wat kan leiden tot de volgende interacties (zie rubriek 4.5):

• Starten met of het verhogen van de dosis van een sterke of matige CYP3A4-remmer of een

  CYP2C19-remmer van elke sterkte kan het risico verhogen op hartfalen door systolische disfunctie.

• Stoppen met of het verlagen van de dosis van een remmer van CYP3A4 of CYP2C19 kan leiden tot verlies van therapeutische respons op mavacamten.
• Starten met een sterke CYP3A4- of sterke CYP2C19-inductor kan leiden tot verlies van therapeutische respons op mavacamten.
• Stoppen met een sterke CYP3A4- of sterke CYP2C19-inductor kan het risico verhogen op hartfalen door systolische disfunctie.

Voorafgaand aan en tijdens de behandeling met mavacamten moet rekening worden gehouden met mogelijke interacties, ook met geneesmiddelen zonder recept (zoals omeprazol of esomeprazol).

• Gelijktijdige behandeling met sterke CYP3A4-remmers bij patiënten met een fenotype trage

  CYP2C19 metaboliseerder en onbepaald CYP2C19-fenotype is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

• Gelijktijdige behandeling met een combinatie van een sterke CYP2C19-remmer en een sterke

  CYP3A4-remmer is gecontra-indiceerd(zie rubriek 4.3)

• Een dosisaanpassing van mavacamten en/of nauwgezette controle kan nodig zijn voor patiënten die behandeling starten of staken van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen die remmers of inductoren zijn van CYP2C19 of CYP3A4, of bij wie de dosis hiervan wordt veranderd (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Intermitterende toediening van deze geneesmiddelen wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van negatieve inotropen

De veiligheid van gelijktijdig gebruik van mavacamten met disopyramide, of gebruik van mavacamten bij patiënten die bètablokkers gebruiken in combinatie met verapamil of diltiazem, is niet vastgesteld. Patiënten moeten daarom nauwgezet worden gecontroleerd wanneer ze deze geneesmiddelen gelijktijdig gebruiken (zie rubriek 4.5).

Embryofoetale toxiciteit

Afgaande op ervaring met dieronderzoek bestaat de verdenking dat mavacamten embryofoetale toxiciteit veroorzaakt wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw (zie rubriek 5.3). Vanwege risico's voor de foetus is CAMZYOS gecontra‑indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Voordat met de behandeling wordt begonnen, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden, geïnformeerd worden over dit risico voor de foetus, een negatieve zwangerschapstest hebben en effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.3 en 4.6).

Natriumgehalte

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Farmacodynamische interacties

Wanneer behandeling met een nieuw negatief inotroop wordt gestart of wanneer de dosis van een negatief inotroop wordt verhoogd bij een patiënt die mavacamten krijgt, moet nauwgezet medisch toezicht met controle van de LVEF worden geboden tot een stabiele dosis en klinische respons zijn bereikt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Farmacokinetische interacties

Effecten van andere geneesmiddelen op mavacamten

Bij intermediaire, normale, snelle en ultrasnelle metaboliseerders van CYP2C19 wordt mavacamten primair gemetaboliseerd door CYP2C19 en in mindere mate door CYP3A4. Bij trage metaboliseerders van CYP2C19 vindt metabolisme voornamelijk plaats door CYP3A4 (zie rubriek 5.2). Om die reden kunnen CYP2C19-remmers/-inductoren en CYP3A4-remmers/inductoren de klaring van mavacamten beïnvloeden en de plasmaconcentratie van mavacamten verhogen/verlagen, afhankelijk van het CYP2C19‑fenotype.

In alle klinische geneesmiddelinteractiestudies werden voornamelijk normale metaboliseerders van CYP2C19 ingeschreven en in de beoordeling van de geneesmiddelinteracties werden geen trage metaboliseerders van CYP2C19 opgenomen; het effect van gelijktijdige toediening van CYP2C19- en CYP3A4-remmers met mavacamten bij trage metaboliseerders van CYP2C19 is daardoor niet volledig zeker.

In tabel 2 worden aanbevelingen gedaan voor dosisaanpassingen en/of aanvullende controle van patiënten die behandeling starten of staken van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen die remmers van CYP2C19 of CYP3A4 of inductoren van CYP2C19 of CYP3A4 zijn, of bij wie de dosis hiervan wordt veranderd.

Sterke CYP2C19-remmer met een sterke CYP3A4-remmer

Gelijktijdige toediening van mavacamten met een combinatie van een sterke CYP2C19-remmer en een sterke CYP3A4-remmer is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

CYP2C19-remmers

Het effect van een matige en sterke CYP2C19-remmer op de farmacokinetiek van mavacamten is niet onderzocht in een klinische geneesmiddelinteractiestudie. Het effect van een sterke CYP2C19-remmer (bijv. ticlopidine) zal vergelijkbaar zijn met het effect van de status van trage metaboliseerder van CYP2C19 (zie tabel 1).

Gelijktijdige toediening van mavacamten met een zwakke CYP2C19-remmer (omeprazol) heeft geleid tot een verhoging van 48% van de AUC_inf van mavacamten zonder effect op de C_max bij normale metaboliseerders van CYP2C19.

Intermitterende toediening van een CYP2C19-remmer (zoals omeprazol of esomeprazol) wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.4).

CYP3A4-remmers

Het effect van sterke CYP3A4-remmers op de farmacokinetiek van mavacamten is niet onderzocht in een klinische geneesmiddelinteractiestudie. Gelijktijdige toediening van mavacamten met een sterke CYP3A4-remmer (itraconazol) bij normale metaboliseerders van CYP2C19 zal naar verwachting resulteren in een verhoging van de plasmaconcentratie van mavacamten van 59% en 40% in respectievelijk de AUC_0-24 en C_max.

Gelijktijdige toediening van mavacamten met een matige CYP3A4-remmer (verapamil) bij normale metaboliseerders van CYP2C19 heeft geleid tot een verhoging van de plasmaconcentratie van mavacamten van 16% en 52% in respectievelijk de AUC_inf en C_max. Deze verandering werd niet als klinisch significant beschouwd.

CYP2C19- en CYP3A4-inductoren

Er zijn geen klinische interactiestudies uitgevoerd om het effect te onderzoeken van gelijktijdige toediening met een sterke CYP3A4- en CYP2C19-inductor. Gelijktijdige toediening van mavacamten met een sterke inductor van zowel CYP2C19 als CYP3A4 (bijv. rifampicine) heeft naar verwachting een significante invloed op de farmacokinetiek van mavacamten en leidt tot verminderde werkzaamheid. Daarom wordt gelijktijdige toediening van sterke inductoren van zowel CYP2C19 als CYP3A4 niet aangeraden. Wanneer gelijktijdige behandeling met een sterke inductor van CYP2C19 of CYP3A4 wordt gestaakt, moeten klinische beoordelingen vaker plaatsvinden en moet de dosis mavacamten worden verlaagd (zie rubriek 4.2).

Tabel 2: Dosisaanpassing/controle van mavacamten met gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen

* Geldt ook voor patiënten van wie het CYP2C19-fenotype nog niet is bepaald.

^a Omeprazol wordt beschouwd als een zwakke CYP2C19-remmer bij een eenmaaldaagse dosis van 20 mg en een matige CYP2C19-remmer bij een totale dagelijkse dosis van 40 mg.

Effect van mavacamten op andere geneesmiddelen

Uit in-vitro-gegevens van mavacamten blijkt een mogelijke inductie van CYP3A4. Gelijktijdige toediening gedurende 17 dagen van mavacamten met klinisch relevante blootstellingen bij normale, snelle en ultrasnelle metaboliseerders van CYP2C19 heeft niet geleid tot een verhoging van blootstelling aan ethinylestradiol en norethisteron, wat bestanddelen zijn van gebruikelijke orale anticonceptiva en substraten voor CYP3A4. Bovendien heeft gelijktijdige toediening gedurende 16 dagen van mavacamten met klinisch relevante blootstellingen bij normale metaboliseerders van CYP2C19 geleid tot een afname van de plasmaconcentratie van midazolam van 13%. Deze verandering werd niet als klinisch significant beschouwd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen

CAMZYOS is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie toepassen (zie rubriek 4.3). Daarom moeten vrouwen die zwanger kunnen worden, vóór de behandeling een negatieve zwangerschapstest hebben en voorlichting krijgen over de ernstige risico's voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na stopzetting van CAMZYOS, aangezien het ongeveer 5 halfwaardetijden (ongeveer 45 dagen voor normale CYP2C19 metaboliseerders en 115 dagen voor trage CYP2C19 metaboliseerders) duurt voor mavacamten uit het lichaam is nadat de behandeling gestopt is (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Als de behandeling met mavacamten wordt gestopt vanwege een geplande zwangerschap, moet rekening worden gehouden met een mogelijke terugkeer van LVOT-obstructie en symptoomlast (zie rubriek 4.4).

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van mavacamten bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het vermoeden bestaat dat mavacamten embryofoetale toxiciteit veroorzaakt wanneer het wordt toegediend tijdens de zwangerschap. Daarom is CAMZYOS gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). CAMZYOS moet 6 maanden voor een geplande zwangerschap worden gestopt (zie rubriek 4.4). Wanneer een patiënt zwanger is, moet mavacamten worden gestaakt. Er moet medisch advies gegeven worden met betrekking tot het risico op schadelijke effecten van de behandeling voor de foetus, en er moeten echo's worden gemaakt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of mavacamten/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Er is geen informatie over de uitscheiding van mavacamten/metabolieten in dierlijke melk (zie rubriek 5.3). Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met mavacamten omdat de nadelige effecten van mavacamten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen niet bekend zijn.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de vruchtbaarheid van mensen die mavacamten gebruiken. Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft de vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Mavacamten heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Tijdens het gebruik van mavacamten kan duizeligheid optreden. Patiënten moet worden geadviseerd om geen auto te rijden of machines te bedienen als ze last hebben van duizeligheid.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst gemelde bijwerkingen met mavacamten zijn duizeligheid (17%), dyspneu (12%), systolische disfunctie (5%) en syncope (5%).

Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen die werden gemeld bij patiënten die zijn behandeld met mavacamten in twee fase 3-onderzoeken (EXPLORER-HCM en VALOR-HCM) worden hieronder in tabelvorm weergegeven. In totaal kregen 179 patiënten een dagelijkse dosis van 2,5 mg, 5 mg, 10 mg of 15 mg mavacamten. De mediane behandelduur voor patiënten die mavacamten kregen was 30,1 weken (bereik: 1,6 tot 40,3 weken).

De bijwerkingen die zijn opgenomen in tabel 3 worden weergegeven volgens systeem/orgaanklasse in MedDRA. Binnen elke systeem/orgaanklasse worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende frequentie en ernst. Verder worden de overeenkomende frequentiecategorieën voor elke bijwerking als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).

Tabel 3: Bijwerkingen

^a Gedefinieerd als LVEF < 50% met of zonder symptomen.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Systolische disfunctie

In klinische fase 3-onderzoeken had 5% (9/179) van de patiënten in de mavacamtengroep tijdens de behandeling last van omkeerbare verlagingen van LVEF < 50% (mediaan: 45%; bereik: 35-49%). Bij 56% (5/9) van deze patiënten werden verlagingen waargenomen zonder andere klinische manifestaties. Bij alle patiënten die werden behandeld met mavacamten, herstelde de LVEF zich na onderbreking van mavacamten en rondden de patiënten het onderzoek af met behoud van de behandeling (zie rubriek 4.4).

Dyspneu

In klinische fase 3-onderzoeken werd dyspneu gemeld bij 12,3% van de patiënten die werden behandeld met mavacamten, vergeleken met 8,7% van de patiënten die placebo kregen. In het EXPLORER-HCM-onderzoek werden de meeste (67%) voorvallen van dyspneu gemeld na stopzetting van mavacamten, met een mediane tijd tot het eerste optreden van klachten van 2 weken (bereik: 0,1-4,9) na de laatste dosis.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is beperkte ervaring met overdosering van mavacamten bij mensen. Mavacamten is als een enkelvoudige dosis tot maximaal 144 mg gegeven aan patiënten met hypertrofische cardiomyopathie (HCM). Bij die dosis is één ernstige bijwerking opgetreden die bestond uit vasovagale reactie, hypotensie en asystolie met een duur van 38 seconden. Bij gezonde proefpersonen zijn doses tot maximaal 25 mg toegediend gedurende maximaal 25 dagen. Bij het doseringsniveau van 25 mg hadden 3 van de 8 deelnemers die hiermee werden behandeld een verlaging van de LVEF van 20% of meer. Systolische disfunctie is het meest waarschijnlijke gevolg van een overdosis mavacamten. Als dat nodig mocht zijn, bestaat de behandeling van een overdosis mavacamten uit stopzetting van de behandeling met mavacamten en medische ondersteunende maatregelen om de hemodynamische status te behouden (bijv. starten van inotrope ondersteuning met adrenerge middelen), waaronder nauwgezet controleren van vitale functies en LVEF en beheersing van de klinische toestand van de patiënt.

Bij gezonde proefpersonen die 's nachts vastten, zorgdede toediening van actieve kool 2 uur (ongeveer t_max) na inname van een dosis mavacamten van 15 mg voor een vermindering van de absorptie met 20%, uitgedrukt in AUC_{0 72}. Toediening van actieve kool 6 uur na de dosis mavacamten had geen effect op de absorptie. Vroegtijdige toediening (voorafgaand aan of zo snel mogelijk na t_max) van actieve kool kan dus worden overwogen bij de behandeling van een overdosis mavacamten of accidentele inname. Na inname van voedsel kan actieve kool nog steeds effectief zijn na 2 uur na de inname van mavacamten vanwege de vertraagde t_max (zie rubriek 5.2).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Harttherapie, overige hartmedicatie, ATC-code: C01EB24

Werkingsmechanisme

Mavacamten is een selectieve, allosterische en reversibele cardiale myosineremmer. Mavacamten moduleert het aantal myosinekoppen dat kan overgaan tot een kracht genererende toestand en vermindert (of normaliseert in het geval van HCM) op die manier de waarschijnlijkheid dat een systolische en residuele diastolische kruisbrug gevormd kan worden die kracht levert. Mavacamten verschuift ook de gehele myosinepopulatie in de richting van een energiebesparende, maar beschikbare, zeer ontspannen staat. Overmatige vorming van kruisbruggen en ontregeling van de zeer ontspannen toestand van myosine zijn mechanistische kenmerken van HCM, wat kan leiden tot hypercontractiliteit, verminderde ontspanning, overmatig energieverbruik en myocardwandbelasting. Bij HCM-patiënten normaliseert de remming van cardiaal myosine met mavacamten die contractiliteit, vermindert het dynamische LVOT-obstructie en verbetert het cardiale vuldruk.

Farmacodynamische effecten

LVEF

In het EXPLORER-HCM-onderzoek was de gemiddelde (SD) LVEF in rust 74% (6) bij baseline in beide behandelgroepen, de verlaging van gemiddelde absolute verandering in LVEF ten opzichte van baseline was -4% (95%-BI: -5,3; -2,5) in de mavacamtengroep en 0% (95%-BI: -1,2; 1,0) in de placebogroep tijdens de 30 weken durende behandelingsperiode. In week 38 was de gemiddelde LVEF, na een 8 weken durende onderbreking van mavacamten, in beide groepen vergelijkbaar met de baseline.

LVOT-obstructie

In het EXPLORER-HCM-onderzoek bereikten patiënten in week 4 een verlaging in de gemiddelde LVOT-gradiënt in rust en na provocatie (Valsalva) die aanhield tijdens het hele 30 weken durende onderzoek. In week 30 was de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in LVOT-gradiënt in rust en met Valsalva respectievelijk -39 (95%-BI: -44,0; -33,2) mmHg en -49 (95%-BI: -55,4; -43,0) mmHg voor de mavacamtengroep en respectievelijk -6 (95%-BI: -10,5; -0,5) mmHg en -12 (95%-BI: -17,6; -6,6) mmHg voor de placebogroep. In week 38, na een uitwasperiode van mavacamten van 8 weken, waren de LVEF en LVOT-gradiënten in beide behandelgroepen vergelijkbaar met baseline.

Cardiale elektrofysiologie

Bij HCM kan het QT-interval intrinsiek verlengd zijn door de onderliggende ziekte in samenhang met ventriculaire pacing of in samenhang met geneesmiddelen die QT-verlenging kunnen veroorzaken en die veel worden gebruikt bij HCM-patiënten. Een analyse van de blootstellingsrespons van alle klinische onderzoeken met HCM-patiënten heeft een concentratieafhankelijke verkorting van het QTcF-interval aangetoond met mavacamten. De gemiddelde, voor placebo gecorrigeerde, verandering ten opzichte van baseline bij HOCM-patiënten was -8,7 ms (boven- en ondergrens van het 90%-BI respectievelijk -6,7 ms en -10,8 ms) bij de gemiddelde steady-state C_max van 452 ng/ml. Patiënten met langere QTcF-intervallen bij baseline vertoonden meestal de grootste verkorting.

Overeenkomend met niet-klinische bevindingen bij normale harten, ging in één onderzoek de aanhoudende blootstelling van gezonde proefpersonen aan mavacamten op een supratherapeutisch niveau dat leidde tot een duidelijke vermindering van systolische functie, gepaard met een QTc-verlenging (< 20 ms). Er zijn geen acute QTc-veranderingen waargenomen bij vergelijkbare (of hogere) blootstellingen na enkelvoudige doses. De bevindingen in gezonde harten worden toegeschreven aan een adaptieve respons op mechanische en functionele cardiale veranderingen (uitgesproken mechanische depressie van de linker ventrikel) die optreden in reactie op de remming van myosine in harten met een normale fysiologie en contractiliteit van de linker ventrikel.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

EXPLORER-HCM

De werkzaamheid van mavacamten werd beoordeeld in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, multicenter, internationaal fase 3-onderzoek met parallelle groepen waarin 251 volwassen patiënten werden ingesloten met HOCM NYHA-klasse II en III, LVEF ≥ 55% en LVOT-piekgradiënt ≥ 50 mmHg in rust of met provocatie op het moment van HOCM-diagnose en LVOT-gradiënt met Valsalva ≥ 30 mmHg bij screening. De meerderheid van de patiënten kreeg achtergrondbehandeling voor HCM, dit was 96% in de mavacamtengroep (bètablokkers 76%, calciumkanaalblokkers 20%) en 87% in de placebogroep (bètablokkers 74%, calciumkanaalblokkers 13%).

Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar eenmaal daags een startdosis van 5 mg mavacamten (123 patiënten) of overeenkomende placebo (128 patiënten) gedurende 30 weken. De dosis werd periodiek bijgesteld om de respons van de patiënten te optimaliseren (verlaging in LVOT-gradiënt met Valsalva-manoeuvre) en LVEF ≥ 50% te behouden, en plasmaconcentraties van mavacamten gaven hiervoor aanvullende informatie. Binnen het dosisbereik van 2,5 mg tot 15 mg, kregen in totaal 60 patiënten 5 mg en 40 patiënten 10 mg. Tijdens het onderzoek hadden 3 van de 7 patiënten die mavacamten kregen een LVEF < 50% voorafgaand aan het bezoek in week 30 en onderbraken tijdelijk hun dosis; 2 patiënten hervatten de behandeling op dezelfde dosis en bij 1 patiënt werd de dosis verlaagd van 10 mg naar 5 mg.

Toewijzing van de behandeling was gestratificeerd op NYHA-klasse (II of III) bij baseline, huidige behandeling met bètablokkers (ja of nee) en type ergometer (loopband of fiets) dat is gebruikt voor het meten van het piekvolume in zuurstofverbruik (pVO₂). Patiënten met een duale achtergrondbehandeling met een bètablokker en calciumkanaalblokker of disopyramide of ranolazine werden uitgesloten. Patiënten met een bekende infiltratie of stapelingsziekte die hypertrofie veroorzaakt die sterk lijkt op HOCM, zoals de ziekte van Fabry, amyloïdose of syndroom van Noonan met hypertrofie van de linker ventrikel, werden ook uitgesloten.

De demografische gegevens bij baseline en ziektekenmerken waren evenwichtig verdeeld over de groepen met mavacamten en placebo. De gemiddelde leeftijd was 59 jaar, 54% (mavacamten) versus 65% (placebo) was man, gemiddelde body mass index (BMI) was 30 kg/m², gemiddelde hartfrequentie 63 bpm, gemiddelde bloeddruk 128/76 mmHg en 90% was Kaukasisch. Bij baseline had ongeveer 73% van de gerandomiseerde proefpersonen NYHA-klasse II en 27% had NYHA-klasse III. De gemiddelde LVEF was 74% en de gemiddelde LVOT met Valsalva was 73 mmHg. Van de gerandomiseerde proefpersonen was 8% behandeld met eerdere septumreductie, gebruikte 75% bètablokkers, gebruikte 17% calciumkanaalblokkers, had 14% een voorgeschiedenis van atriumfibrilleren en had 23% een implanteerbare cardioverter-defribillator (23%). In EXPLORER-HCM waren 85 patiënten 65 jaar of ouder, 45 patiënten kregen mavacamten.

De primaire uitkomstmaat was onder andere een verandering in week 30 in inspanningsvermogen gemeten door pVO₂ en symptomen gemeten met functionele classificatie volgens NYHA, gedefinieerd als een verbetering van pVO₂ met ≥ 1,5 ml/kg/min en een verbetering in NYHA-klasse van minimaal 1 OF een verbetering van pVO₂ met ≥ 3,0 ml/kg/min en geen verslechtering in NYHA-klasse.

In week 30 voldeed een groter deel van de patiënten die waren behandeld met mavacamten aan de primaire en secundaire eindpunten vergeleken met placebo (zie tabel 4).

Tabel 4: Analyse van de primaire samengestelde en secundaire eindpunten van het

EXPLORER-HCM-onderzoek

* Verschil gemiddelde kleinste kwadraten

† KCCQ-23 CSS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score. De KCCQ-23 CSS is afgeleid van de totale symptoomscore (TSS) en de Physical Limitations (PL)-score van de KCCQ-23. De CSS loopt van 0 tot 100, waarbij hogere scores staan voor een betere gezondheidstoestand. Een significant behandelingseffect op de KCCQ-23 CSS ten gunste van mavacamten werd voor het eerst waargenomen in week 6 en bleef consistent t/m week 30.

‡ HCMSQ SoB = Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness of Breath. De domeinscore HCMSQ SoB meet frequentie en ernst van kortademigheid. De domeinscore HCMSQ SoB loopt van 0 tot 18, waarbij lagere scores staan voor minder kortademigheid. Een significant behandelingseffect op de HCMSQ SoB ten gunste van mavacamten werd voor het eerst waargenomen in week 4 en bleef consistent t/m week 30.

Van verschillende demografische kenmerken, ziektekenmerken bij baseline en gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen werd de invloed op de uitkomsten onderzocht. Resultaten van de primaire analyse was in alle geanalyseerde subgroepen consistent in het voordeel van mavacamten.

VALOR-HCM

De werkzaamheid van mavacamten werd geëvalueerd in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek van 16 weken bij 112 patiënten met symptomatische HOCM die in aanmerking kwamen voor septumreductie (SRT). Patiënten met ernstige symptomatische geneesmiddel-refractaire HOCM en NYHA-klasse III/IV of klasse II met syncope bij inspanning of bijna-syncope werden ook in het onderzoek opgenomen. Patiënten moesten een LVOT-piekgradiënt ≥ 50 mmHg in rust of bij provocatie hebben, en een LVEF ≥ 60%. Patiënten moesten in de afgelopen 12 maanden zijn doorverwezen voor SRT of kwamen hiervoor in aanmerking en overwogen actief om de procedure te plannen.

Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd om eenmaal daags een behandeling met mavacamten of placebo te ontvangen. De dosis werd periodiek aangepast binnen het doseringsbereik van 2,5 mg tot 15 mg om de patiëntrespons te optimaliseren.

De demografische gegevens bij baseline en ziektekenmerken waren evenwichtig verdeeld over de groepen met mavacamten en placebo. De gemiddelde leeftijd was 60,3 jaar, 51% was man, gemiddelde BMI was 31 kg/m², gemiddelde hartfrequentie 64 bpm, gemiddelde bloeddruk 131/74 mmHg en 89% was Kaukasisch. Bij baseline had ongeveer 7% van de gerandomiseerde proefpersonen NYHA-klasse II en 92% had NYHA-klasse III. 46% kreeg monotherapie met bètablokkers, 15% kreeg monotherapie met calciumkanaalblokkers, 33% kreeg een gemengde combinatie van bètablokkers en calciumkanaalblokkers, en 20% kreeg disopyramide als monotherapie of in combinatie met een andere behandeling. In VALOR-HCM waren 45 patiënten 65 jaar of ouder, 24 patiënten kregen mavacamten.

Mavacamten bleek superieur ten opzichte van placebo wat betreft het voldoen aan het primaire samengestelde eindpunt in week 16 (zie tabel 5). Het primaire eindpunt was een samenstelling van

• de beslissing van de patiënt om door te gaan met SRT voorafgaand aan of in week 16 of

• patiënten die in aanmerking blijven komen voor SRT (LVOT-gradiënt van ≥ 50 mmHg en

  NYHA-klasse III-IV, of klasse II met syncope bij inspanning of bijna-syncope) in week 16.

De behandelingseffecten van mavacamten op LVOT-obstructie, functionele capaciteit, gezondheidsstatus en biomarkers van het hart werden onderzocht op verandering van baseline t/m week 16 in LVOT-gradiënt na inspanning, aandeel patiënten met verbetering in NYHA-klasse, KCCQ-23 CSS, NT-proBNP en cardiaal troponine I. In het VALOR-HCM-onderzoek liet hiërarchische toetsing van secundaire werkzaamheidseindpunten een significante verbetering zien in de mavacamten-groep ten opzichte van de placebogroep (zie tabel 5).

Tabel 5: Analyse van de primaire samengestelde en secundaire eindpunten uit het

VALOR-HCM-onderzoek

^* Verschil gemiddelde kleinste kwadraten.

^† KCCQ-23 CSS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score. De KCCQ-23 CSS is afgeleid van de totale symptoomscore (TSS) en de Physical Limitations (PL)-score van de KCCQ-23. De CSS loopt van 0 tot 100, waarbij hogere scores staan voor een betere gezondheidstoestand.

In het VALOR-HCM-onderzoek toonden de secundaire eindpunten van NT-proBNP in week 16 (zie tabel 5) een verlengde afname van baseline na behandeling met mavacamten in vergelijking met placebo, gelijkwaardig aan de afname die zichtbaar was in EXPLORER-HCM in week 30. Verkennende analyse van de ‘left ventricular mass index’ (LVMI) en ‘left atrium volume index’ (LAVI) toonde afnamen in de met mavacamten behandelde patiënten in vergelijking met placebo in EXPLORER-HCM en VALOR-HCM.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met CAMZYOS in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met HCM (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacodynamische eigenschappen

Absorptie

Mavacamten wordt vlot geabsorbeerd met een mediane t_max van 1 uur (bereik: 0,5 tot 3 uur) na orale toediening met een geschatte orale biologische beschikbaarheid van ongeveer 85% binnen het klinische dosisbereik. De toename in blootstelling aan mavacamten is over het algemeen dosisproportioneel na eenmaaldaagse toedieningen van mavacamten (2 mg tot 48 mg).

Na een enkelvoudige dosis van 15 mg mavacamten zijn de C_max en AUC_inf respectievelijk 47% en 241% hoger bij trage CYP2C19 metaboliseerders vergeleken met normale metaboliseerders. De gemiddelde halfwaardetijd is verlengd bij trage CYP2C19 metaboliseerders vergeleken met normale metaboliseerders (respectievelijk 23 dagen vergeleken met 6 tot 9 dagen).

Interindividuele farmacokinetische variabiliteit is matig, met een variatiecoëfficiënt voor blootstelling van ongeveer 30-50% voor C_max en AUC.

Een vetrijke, calorierijke maaltijd vertraagde de absorptie en gaf een mediane t_max van 4 uur (bereik: 0,5 tot 8 uur) in de gevoede toestand, vergeleken met 1 uur in nuchtere toestand. Toediening samen met een maaltijd leidde tot een afname van 12% in AUC_0-inf, deze afname wordt echter niet als klinisch significant beschouwd. Mavacamten mag met of zonder een maaltijd worden toegediend.

Aangezien mavacamten op basis van de klinische respons stapsgewijs wordt verhoogd of verlaagd (zie rubriek 4.2), worden de gesimuleerde steady-state blootstellingen samengevat met gebruikmaking van afzonderlijke doseringen per fenotype (zie tabel 6).

Tabel 6: Gesimuleerde gemiddelde steady-state concentratie per dosis en

CYP2C19-fenotype bij patiënten bij wie de dosis op basis van Valsalva LVOT en LVEF naar effect stapsgewijs is verhoogd of verlaagd

Distributie

In klinische onderzoeken is de plasma-eiwitbinding van mavacamten 97-98%. De concentratieverhouding van bloed tot plasma is 0,79. Het schijnbare verdelingsvolume (Vd/F) varieerde van 114 l tot 206 l. Er zijn geen gerichte onderzoeken uitgevoerd voor het beoordelen van de distributie van mavacamten bij mensen, maar gegevens komen overeen met een hoog distributievolume.

Op basis van 10 mannelijke proefpersonen die 28 dagen mavacamten kregen, werd de hoeveelheid mavacamten die werd gedistribueerd naar sperma beschouwd als laag.

Biotransformatie

Mavacamten wordt uitgebreid gemetaboliseerd, primair via CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%) en CYP2C9 (7,6%), op basis van fenotypering van de reactie in vitro. Het metabolisme zal naar verwachting via alle drie de routes verlopen, en voornamelijk via CYP2C19 bij intermediaire, normale, snelle en ultrasnelle CYP2C19 metaboliseerders. In menselijk plasma zijn 3 metabolieten gevonden. De blootstelling aan het meest overvloedig voorkomende metaboliet MYK-1078 in menselijk plasma was minder dan 4% van de blootstelling aan mavacamten en de blootstelling aan de andere twee metabolieten was minder dan 3% van de blootstelling aan mavacamten, wat erop wijst dat deze een minimale tot geen invloed hebben op de algehele werking van mavacamten. Bij trage CYP2C19 metaboliseerders wordt mavacamten primair gemetaboliseerd door CYP3A4. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het metabolietenprofiel bij trage CYP2C19 metaboliseerders.

Effect van mavacamten op andere CYP-enzymen

Op basis van preklinische gegevens, voor een dosis van maximaal 5 mg bij trage CYP2C19 metaboliseerders en een dosis van maximaal 15 mg bij intermediaire tot ultrasnelle CYP2C19 metaboliseerders, is mavacamten in klinisch relevante concentraties geen remmer van CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 of 3A4.

Effect van mavacamten op transporteiwitten

In vitro-gegevens wijzen erop dat mavacamten geen remmer is van belangrijke effluxtransporteiwitten (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 of MATE2-K) of belangrijke uptaketransporteiwitten (transportpolypeptiden voor organische anionen [OATP's], transporteiwitten voor organische kationen [OCT's] of transporteiwitten voor organische anionen [OAT's]) in therapeutische concentraties, voor een dosis van maximaal 5 mg bij trage CYP2C19 metaboliseerders en een dosis van maximaal 15 mg bij intermediaire tot ultrasnelle CYP2C19 metaboliseerders.

Eliminatie

De klaring van mavacamten uit plasma vindt primair plaats door cytochroom P450-enzymen. De terminale halfwaardetijd is 6 tot 9 dagen bij normale CYP2C19 metaboliseerders en 23 dagen voor trage CYP2C19 metaboliseerders.

De halfwaardetijd is naar schatting 6 dagen voor ultrasnelle CYP2C19 metaboliseerders, 8 dagen voor snelle CYP2C19 metaboliseerders en 10 dagen voor intermediaire CYP2C19 metaboliseerders.

Geneesmiddelaccumulatie vindt plaats met een accumulatieverhouding van ongeveer 2 maal voor C_max en ongeveer 7 maal voor AUC, bij normale CYP2C19 metaboliseerders. De accumulatie hangt af van de status van het metabolisme ten aanzien van CYP2C19, waarbij de grootste accumulatie wordt waargenomen bij trage CYP2C19 metaboliseerders. In steady-state is de verhouding piek- tot dalconcentratie in plasma bij eenmaaldaagse toediening ongeveer 1,5.

Na een enkelvoudige dosis van 25 mg met ¹⁴C gelabeld mavacamten bij normale CYP2C19 metaboliseerders, werd 7% en 85% van de totale radioactiviteit teruggevonden in respectievelijk de ontlasting en urine van normale CYP2C19 metaboliseerders. Onveranderde actieve stof werd voor ongeveer 1% en 3% van de toegediende dosis teruggevonden in respectievelijk de ontlasting en urine.

CYP2C19-fenotype

Polymorf CYP2C19 is het belangrijkste enzym dat betrokken is bij het metabolisme van mavacamten. Iemand met twee normaal werkende allelen is een normale CYP2C19 metaboliseerder (bijv. *1/*1). Iemand met twee niet-functionele allelen is een trage CYP2C19 metaboliseerder (bijv. *2/*2, *2/*3, *3/*3).

De incidentie van het fenotype trage CYP2C19 metaboliseerder loopt uiteen van ongeveer 2% in Kaukasische en 18% in Aziatische populaties.

Lineariteit/non-lineariteit

Blootstelling aan mavacamten nam ongeveer dosisproportioneel toe tussen 2 mg en 48 mg en zal naar verwachting een dosisproportionele toename van de blootstelling opleveren in het therapeutische bereik van 2,5 mg tot 5 mg bij trage CYP2C19 metaboliseerders en van 2,5 mg tot 15 mg bij intermediaire tot ultrasnelle CYP2C19 metaboliseerders.

Bijzondere populaties

Er werden geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van mavacamten met farmacokinetische populatiemodellering op basis van leeftijd, geslacht, ras of etniciteit.

Leverfunctiestoornis

Er is een farmacokinetisch onderzoek met een enkelvoudige dosis uitgevoerd bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A) of matige (Child-Pugh-klasse B) leverfunctiestoornis en in een controlegroep met normale leverfunctie. Blootstelling aan mavacamten (AUC) nam toe met 3,2 maal en 1,8 maal bij patiënten met respectievelijk een lichte en matige functiestoornis vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie. Er was geen effect van de leverfunctie op C_max, wat overeenkomt met geen verandering in de absorptie en/of het distributievolume. De hoeveelheid mavacamten die werd uitgescheiden in urine was in alle 3 de onderzoeksgroepen 3%. Er is geen gericht farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd met patiënten met een ernstige (Child-Pugh-klasse C) leverfunctiestoornis.

Nierfunctiestoornis

Ongeveer 3% van de dosis mavacamten wordt uitgescheiden in de urine als oorspronkelijke stof. Een farmacokinetische populatieanalyse, waarbij de laagste eGFR 29,5 ml/min/1,73m² was, liet geen correlatie zien tussen nierfunctie en blootstelling. Er is geen gericht farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd met patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73m²).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Toxicologische bevindingen hielden over het algemeen verband met nadelige verminderingen van de hartfunctie die overeenkomen met overmatige primaire farmacologie bij gezonde dieren. Deze effecten traden op bij klinisch relevante blootstellingen.

Reproductietoxiciteit en vruchtbaarheid

In reproductietoxiciteitsonderzoeken werd bij geen van de onderzochte doses bewijs gevonden voor een effect van mavacamten op paring en vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten of op de levensvatbaarheid en vruchtbaarheid van nakomelingen van moederdieren. De plasmablootstellingen (AUC) van mavacamten in de hoogste onderzochte doses waren echter lager dan bij mensen in de maximaal aanbevolen dosis bij mensen (MRHD).

Embryofoetale en postnatale ontwikkeling

Mavacamten had een nadelig effect op de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en konijnen. Wanneer mavacamten oraal werd toegediend aan zwangere ratten tijdens de periode van organogenese, werd een lager gemiddeld foetaal lichaamsgewicht, toename in post-implantatieverlies en foetale misvorming (visceraal en skeletaal) waargenomen bij klinisch relevante blootstellingen. Viscerale misvormingen betroffen hartmisvoming bij foetussen, waaronder één volledige situs inversus, en skeletspierstelselafwijkingen werden voornamelijk zichtbaar als een toegenomen incidentie van gefuseerde sternebrae.

Wanneer mavacamten oraal werd toegediend aan zwangere konijnen tijdens de periode van organogenese werden viscerale en skeletspierstelselafwijkingen waargenomen, die bestonden uit misvormingen van de grote bloedvaten (dilatatie van truncus pulmonalis en/of aortaboog), gespleten verhemelte en toegenomen incidentie van gefuseerde sternebrae. Maternale blootstellingsniveaus (AUC) op het doseringsniveau dat geen effect had op de embryofoetale ontwikkeling bij beide diersoorten waren lager dan die bij mensen in de MRHD.

In een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek leidde de toediening van mavacamten aan zwangere ratten vanaf dag 6 van de dracht tot lactatie/postpartum dag 20 niet tot nadelige effecten bij de moederdieren of nageslacht dat vanaf voor de geboorte (in utero) tot en met lactatie dagelijks werd blootgesteld. De maternale blootstelling was lager dan de MRHD. Er is geen informatie beschikbaar over de uitscheiding van mavacamten in dierlijke melk.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Inhoud capsule

Silica, colloïdaal gehydrateerd

Mannitol (E421)

Hypromellose (E464)

Croscarmellosenatrium (E468)

Magnesiumstearaat

Capsulehuls

Alle sterktes

Gelatine

Titaandioxide (E171)

CAMZYOS 2,5 mg harde capsules

Zwart ijzeroxide (E172)

Rood ijzeroxide (E172)

CAMZYOS 5 mg harde capsules

Geel ijzeroxide (E172)

CAMZYOS 10 mg harde capsules

Rood ijzeroxide (E172)

CAMZYOS 15 mg harde capsules

Zwart ijzeroxide (E172)

Drukinkt

Zwart ijzeroxide (E172)

Schellak (E904)

Propyleenglycol (E1520)

Ammoniumhydroxide-oplossing, geconcentreerd (E527) Kaliumhydroxide (E525)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Blister van polyvinylchloride (PVC) / polychloortrifluorethyleen (PCTFE) / aluminiumfolie met 14 harde capsules.

Verpakkingsgrootte van 14, 28 of 98 harde capsules.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/23/1716/001-012

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 juni 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.