Onivyde pegylated liposomal – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml concentraat voor dispersie voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén injectieflacon van 10 ml concentraat bevat 43 mg irinotecan watervrije vrije base (als irinotecansucrosofaatzout in gepegyleerde liposomale vorm).

Eén ml concentraat bevat 4,3 mg irinotecan watervrije vrije base (als irinotecansucrosofaatzout in gepegyleerde liposomale vorm).

Hulpstof met bekend effect

Eén ml concentraat bevat 0,144 mmol (3,31 mg) natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor dispersie voor infusie.

Witte tot lichtgele, ondoorzichtige, isotone, liposomale dispersie.

Het concentraat heeft een pH-waarde van 7,2 en een osmolaliteit van 295 mOsm/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

ONIVYDE pegylated liposomal is geïndiceerd:

• in combinatie met oxaliplatine, 5-fluorouracil (5-FU) en leucovorine (LV) voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas, -in combinatie met 5-FU en LV voor de behandeling van gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas bij volwassen patiënten bij wie de aandoening is verergerd na een behandeling op basis van gemcitabine.

4.2 Dosering en wijze van toediening

ONIVYDE pegylated liposomal dient aan de patiënt te worden voorgeschreven en toegediend door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die ervaring hebben met het geven van kankerbehandelingen.

ONIVYDE pegylated liposomal is niet equivalent aan niet-liposomale vormen van irinotecan en mag hiermee niet worden verwisseld.

Dosering

ONIVYDE pegylated liposomal mag niet als monotherapie worden toegediend en dient te worden voortgezet tot ziekteprogressie of tot het niet meer door de patiënt wordt verdragen.

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met oxaliplatine, 5-fluorouracil en leucovorine ONIVYDE pegylated liposomal oxaliplatine, LV en 5-FU dienen opeenvolgend te worden toegediend. De aanbevolen dosis ONIVYDE pegylated liposomal is 50 mg/m² intraveneus in 90 minuten, gevolgd door oxaliplatine 60 mg/m² intraveneus in 120 minuten, gevolgd door LV 400 mg/m² intraveneus in 30 minuten, gevolgd door 5-FU 2.400 mg/m² intraveneus in 46 uur. Dit schema dient elke 2 weken te worden toegediend.

Oxaliplatine kan worden gestaakt als het niet goed wordt verdragen en behandeling van ONIVYDE pegylated liposoma + 5-FU kan worden voortgezet.

De aanbevolen aanvangsdosis ONIVYDE pegylated liposomal bij patiënten van wie bekend is dat ze homozygoot zijn voor het UGT1A1*28-allel is ongewijzigd en blijft 50 mg/m² intraveneus in 90 minuten toegediend (zie rubriek 5.1 en 5.2).

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met 5-fluorouracil en leucovorine ONIVYDE pegylated liposomal, leucovorine en 5-fluorouracil dienen na elkaar te worden toegediend. De aanbevolen dosering en het bijbehorende behandelingsschema voor ONIVYDE pegylated liposomal zijn als volgt: 70 mg/m² intraveneus, verdeeld over 90 minuten, gevolgd door 400 mg/m² LV intraveneus, verdeeld over 30 minuten, gevolgd

door 2400 mg/m² 5-FU intraveneus, verdeeld over 46 uur, om de 2 weken.

Voor patiënten van wie bekend is dat ze homozygoot zijn voor het UGT1A1*28-allel, dient een lagere aanvangsdosis ONIVYDE pegylated liposomal (van 50 mg/m² te worden overwogen (zie rubriek 4.8 en 5.1). Indien het middel in daaropvolgende cycli wordt verdragen, dient verhoging van de dosis ONIVYDE pegylated liposomal naar 70 mg/m² te worden overwogen.

Premedicatie

Het verdient aanbeveling dat patiënten ten minste 30 minuten vóór de infusie met ONIVYDE pegylated liposomal premedicatie ontvangen met standaarddoses dexamethason (of een equivalente corticosteroïde) in combinatie met een 5-HT₃-antagonist (of een ander anti-emeticum).

Dosisaanpassingen

Voor alle dosisaanpassingen dient te worden uitgegaan van de ergste eerdere toxiciteit. De dosis LV hoeft niet te worden aangepast.

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met oxaliplatine, 5-fluorouracil en leucovorine

Tabel 1: Aanbevolen dosisaanpassingen voor ONIVYDE pegylated liposomal + oxaliplatine/5-FU/LV

* Asthenie en anorexia zijn uitgesloten;

^† NCI CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, huidige versie

Patiënten die homozygoot zijn voor het UGT1A1*28-allel dienen met dezelfde dosis ONIVYDE pegylated liposomal te beginnen en voor hen gelden dezelfde voorschriften voor dosisverlaging.

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met 5-fluorouracil en leucovorine Voor patiënten die beginnen met 50 mg/m² ONIVYDE pegylated liposomal en bij wie de dosis niet wordt verhoogd naar 70 mg/m² is de aanbevolen eerste dosisverlaging naar 43 mg/m² en de tweede dosisverlaging naar 35 mg/m². Bij patiënten die een verdere dosisverlaging nodig hebben, dient de behandeling te worden gestopt.

Bij patiënten van wie bekend is dat ze homozygoot zijn voor het UGT1A1*28-allel en zonder geneesmiddelgerelateerde toxiciteiten tijdens de eerste behandelingscyclus (verlaagde dosis van 50 mg/m²) kan de dosis ONIVYDE pegylated liposomal in volgende cycli worden verhoogd naar een totale dosis van 70 mg/m² op basis van de individuele verdraagbaarheid.

Tabel 2: Aanbevolen dosisaanpassingen voor ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV bij toxiciteiten graad 3 tot 4 voor patiënten die niet homozygoot voor UGT1A1*28 zijn

¹ NCI CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, huidige

² Asthenie en anorexie zijn uitgesloten; bij asthenie en bij anorexie graad 3 is geen dosisaanpassing nodig

Tabel 3: Aanbevolen dosisaanpassingen voor ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV voor toxiciteiten graad 3 tot 4 bij patiënten die homozygoot voor UGT1A1*28 zijn

¹ NCI CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, huidige versie

² Asthenie en anorexie zijn uitgesloten; bij asthenie en bij anorexie graad 3 is geen dosisaanpassing nodig ³ Indien bij verhoging van de dosis ONIVYDE pegylated liposomal naar 70 mg/m² het middel in daaropvolgende cycli wordt verdragen, dienen de aanbevolen dosiswijzigingen conform Tabel 2 te zijn.

Speciale populaties

Leverfunctie afgenomen

Met ONIVYDE pegylated liposomal is geen specifiek onderzoek naar afgenomen leverfunctie uitgevoerd. Het gebruik van ONIVYDE pegylated liposomal dient te worden vermeden bij patiënten met een waarde voor bilirubine > 2,0 mg/dl, of voor aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) > 2,5 maal de bovengrens van normaal of > 5 maal de bovengrens van normaal indien er een levermetastase aanwezig is (zie rubriek 4.4).

Nierfunctie verminderd

Met ONIVYDE pegylated liposomal is geen specifiek onderzoek naar nierfunctieverminderingen uitgevoerd. Bij patiënten met een lichte tot matig ernstige nierfunctievermindering wordt geen dosisaanpassing aanbevolen (zie rubriek 4.4 en 5.2). ONIVYDE pegylated liposomal wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CLcr < 30 ml/min).

Ouderen

Negenenveertig procent (49,6%) in NAPOLI-3 en eenenveertig procent (41%) in NAPOLI-1 van de patiënten die met ONIVYDE pegylated liposomal werden behandeld, was ≥ 65 jaar. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van ONIVYDE pegylated liposomal bij kinderen en adolescenten in de leeftijd ≤ 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

ONIVYDE pegylated liposomal is bestemd voor intraveneus gebruik. Het concentraat dient vóór toediening te worden verdund en dient in 90 minuten te worden gegeven als intraveneuze infusie. Voor meer informatie, zie rubriek 6.6.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel ONIVYDE pegylated liposomal is een cytotoxisch geneesmiddel. Het verdient aanbeveling om tijdens het gebruik of de toediening van ONIVYDE pegylated liposomal handschoenen, een bril en beschermende kleding te dragen. Zwangere personeelsleden mogen ONIVYDE pegylated liposomal niet hanteren.

4.3 Contra-indicaties

Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor irinotecan of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Borstvoeding (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen

ONIVYDE pegylated liposomal is een liposomale vorm van irinotecan met andere farmacokinetische eigenschappen dan niet-liposomaal irinotecan. De dosisconcentratie en -sterkte zijn anders dan bij niet-liposomaal irinotecan.

ONIVYDE pegylated liposomal is niet equivalent aan andere niet-liposomale vormen van irinotecan en mag hiermee niet worden verwisseld.

Bij het beperkte aantal patiënten dat eerder is blootgesteld aan niet-liposomaal irinotecan, is geen gunstig effect van ONIVYDE pegylated liposomal aangetoond.

Myelosuppressie/neutropenie

Het verdient aanbeveling om gedurende de behandeling met ONIVYDE pegylated liposomal een volledige bloedceltelling bij te houden. Patiënten dienen het risico op neutropenie en de betekenis van koorts te kennen. Febriele neutropenie (lichaamstemperatuur > 38°C en neutrofielentelling ≤ 1000 cellen/mm³) dient met spoed in het ziekenhuis te worden behandeld met intraveneuze breedspectrumantibiotica. Bij patiënten met gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom die met ONIVYDE pegylated liposomal werden behandeld, is sepsis met neutropene koorts en dientengevolge septische shock met fatale afloop waargenomen.

Bij patiënten bij wie zich ernstige hematologische voorvallen voordeden, verdient het de voorkeur om de dosis te verlagen of met de behandeling te stoppen (zie rubriek 4.2). Patiënten met ernstig beenmergfalen mogen niet met ONIVYDE pegylated liposomal worden behandeld. Een voorgeschiedenis van eerdere abdominale bestraling verhoogt het risico op ernstige neutropenie en febriele neutropenie na behandeling met ONIVYDE pegylated liposomal. Het verdient aanbeveling om nauwlettend bloedtellingen uit te voeren en het gebruik van myeloïde groeifactoren dient te worden overwogen bij patiënten met een voorgeschiedenis van abdominale bestraling. Er dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij patiënten die gelijktijdig ONIVYDE pegylated liposomal krijgen toegediend en worden bestraald.

Patiënten bij wie de glucuronidatie van bilirubine gebrekkig verloopt, zoals patiënten met het syndroom van Gilbert, hebben mogelijk een grotere kans op myelosuppressie wanneer zij ONIVYDE pegylated liposomal toegediend krijgen.

Immunosuppressieve effecten en vaccins

De toediening van levende of levende verzwakte vaccins aan patiënten die immuungecompromitteerd zijn door chemotherapeutica, zoals ONIVYDE pegylated liposomal, kan leiden tot ernstige of fatale infecties; derhalve dient vaccinatie met een levend vaccin te worden vermeden. Dode of geïnactiveerde vaccins mogen worden toegediend; de reactie op dergelijke vaccins kan echter minder sterk zijn.

Interacties met sterke CYP3A4-inductoren

ONIVYDE pegylated liposomal mag niet worden toegediend met sterke CYP3A4-enzyminductoren zoals anticonvulsiva (fenytoïne, fenobarbital of carbamazepine), rifampicine, rifabutine en sint-janskruid, tenzij er geen andere behandelmogelijkheden zijn. De juiste aanvangsdosis voor patiënten die dergelijke anticonvulsiva of andere sterke inductoren gebruiken, is niet vastgesteld. Er dient te worden overwogen om deze ten minste 2 weken voor aanvang van de behandeling met ONIVYDE pegylated liposomal te vervangen door niet-enzyminducerende behandelingen (zie rubriek 4.5).

Interacties met sterke CYP3A4-remmers of sterke UGT1A1-remmers

ONIVYDE pegylated liposomal mag niet worden toegediend met sterke CYP3A4-enzymremmers (bijvoorbeeld grapefruitsap, claritromycine, indinavir, itraconazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol). Met het gebruik van sterke CYP3A4-remmers dient ten minste 1 week voor aanvang van de behandeling met ONIVYDE pegylated liposomal te worden gestopt.

ONIVYDE pegylated liposomal mag niet worden toegediend met sterke UGT1A-remmers (bijvoorbeeld atazanavir, gemfibrozil, indinavir), tenzij er geen andere behandelmogelijkheden zijn.

Diarree

ONIVYDE pegylated liposomal kan ernstige en levensbedreigende diarree veroorzaken. ONIVYDE pegylated liposomal mag niet worden toegediend aan patiënten met darmobstructie en chronische inflammatoire darmziekte.

Diarree kan vroeg (begin ≤ 24 uur na aanvang van het gebruik van ONIVYDE pegylated liposomal) of laat (> 24 uur) optreden (zie rubriek 4.8).

Bij patiënten met vroege diarree of cholinerge symptomen dient profylactische of therapeutische atropine te worden overwogen, tenzij deze gecontra-indiceerd is. Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht van het risico op verlate diarree, die een verzwakkend effect kan hebben en ‒ in zeldzame gevallen ‒ levensbedreigend kan zijn doordat een aanhoudend dunne of waterdunne stoelgang kan leiden tot dehydratie, verstoorde elektrolytenhuishouding, colitis, gastro-intestinale ulceratie, infectie of sepsis.

Zodra de eerste niet-ingedikte stoelgang zich voordoet, dient de patiënt te beginnen met het drinken van grote hoeveelheden dranken met elektrolyten. De patiënt dient loperamide (of een equivalent) voorhanden te hebben voor de behandeling van late diarree. Een behandeling met loperamide dient te worden ingesteld zodra er sprake is van ongevormde of dunne stoelgang of zodra de darmbewegingen frequenter zijn dan normaal (maximaal 16 mg/dag). Loperamide dient te worden gegeven totdat de patiënt ten minste 12 uur lang geen diarree meer heeft gehad. Om te helpen ernstige diarree te vermijden, dient te worden gestopt met alle producten die lactose bevatten, de hydratatie te worden gehandhaafd en een vetarm dieet te worden gevolgd.

Indien diarree blijft optreden terwijl de patiënt al meer dan 24 uur loperamide gebruikt, dient extra ondersteuning met orale antibiotica (bijvoorbeeld fluoroquinolon gedurende 7 dagen) te worden overwogen. Loperamide mag niet langer dan 48 opeenvolgende uren worden gebruikt vanwege risico op paralytische ileus. Indien diarree langer dan 48 uur aanhoudt, dient te worden gestopt met het gebruik van loperamide, dient de concentratie elektrolyten in lichaamsvloeistoffen te worden gecontroleerd en vervangen, en dient de ondersteuning met antibiotica te worden voortgezet totdat de begeleidende symptomen verdwenen zijn.

Een nieuwe behandelingscyclus mag pas beginnen als de diarree is afgenomen tot ≤ graad 1 (2 à 3 extra stoelgangen per dag vergeleken met de frequentie vóór de behandeling). Na diarree graad 3 of 4 dient de volgende dosis ONIVYDE pegylated liposomal te worden verlaagd (zie rubriek 4.2).

Cholinerge reacties

Vroeg optredende diarree kan gepaard gaan met cholinerge symptomen zoals rinitis, verhoogde speekselvloed, overmatig blozen, diaforese, bradycardie, miose en hyperperistaltiek. Bij cholinerge symptomen dient atropine te worden toegediend.

Overgevoeligheidsreacties, inclusief acute infusiegerelateerde reacties

De infusiereacties die werden gemeld bij patiënten die met ONIVYDE pegylated liposomal werden behandeld, bestonden voornamelijk uit rash, urticaria, periorbitaal oedeem of pruritus. Nieuwe voorvallen (allemaal graad 1 of graad 2) deden zich over het algemeen vroeg tijdens de behandeling met ONIVYDE pegylated liposomal voor; bij slechts 2 op de 10 patiënten deden de voorvallen zich voor na de vijfde dosis. Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen, waaronder een acute infusiereactie, reactie anafylactisch anafylactoïd en angio-oedeem. Bij ernstige overgevoeligheidsreacties dient te worden gestopt met het gebruik van ONIVYDE pegylated liposomal (zie rubriek 4.2).

Eerdere Whipple-procedure

Patiënten met een voorgeschiedenis van een Whipple-procedure hebben een grotere kans op ernstige infecties na het gebruik van ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met 5-FU en leucovorine. Patiënten dienen op infectieverschijnselen te worden gecontroleerd.

Vaatstoornissen

ONIVYDE pegylated liposomal is in verband gebracht met trombo-embolische voorvallen zoals longembolie, veneuze trombose en arteriële trombo-embolie. Er dient een grondige medische voorgeschiedenis te worden opgenomen om patiënten met meerdere risicofactoren naast het onderliggende neoplasma te identificeren. Patiënten dienen op de hoogte te worden gesteld van de tekenen en symptomen van trombo-embolie en geadviseerd te worden om onmiddellijk contact op te nemen met hun arts of verpleegkundige in het geval zulke tekenen of symptomen optreden.

Longvergiftiging

Interstitiële longziekte (ILD)-achtige voorvallen met fatale gevolgen hebben zich voorgedaan bij patiënten die niet-liposomaal irinotecan toegediend kregen. In het NAPOLI-3-onderzoek werd pneumonitis gemeld bij 0,3% van de patiënten die ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met oxaliplatine en 5-FU/LV kregen. Tot de risicofactoren behoren bestaande longziekten, het gebruik van pneumotoxische geneesmiddelen, koloniestimulerende factoren of eerder bestraald zijn. Patiënten met risicofactoren dienen voor en tijdens de behandeling met ONIVYDE pegylated liposomal nauwlettend te worden gecontroleerd op ademhalingssymptomen. Bij een klein percentage van de patiënten die waren ingeschreven voor een klinisch onderzoek met irinotecan, werd bij röntgenonderzoek van de thorax een reticulo-nodulair patroon waargenomen. Bij nieuwe of progressieve dyspneu, hoesten en koorts dient de behandeling met ONIVYDE pegylated liposomal te worden onderbroken, in afwachting van diagnostische evaluatie. Bij patiënten met een bevestigde diagnose van ILD dient de behandeling met ONIVYDE pegylated liposomal te worden gestaakt (zie rubriek 4.2).

Leverfunctie afgenomen

Patiënten met hyperbilirubinemie hadden hogere concentraties voor totaal SN-38 (zie rubriek 5.2). Derhalve is het risico op neutropenie verhoogd. De volledige bloedtelling dient regelmatig te worden bepaald bij patiënten met totaal bilirubine 1,0-2,0 mg/dl. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een afgenomen leverfunctie (bilirubine > 2 maal bovengrens van normaal (ULN); transaminasen > 5 maal ULN). Voorzichtigheid is geboden wanneer ONIVYDE pegylated liposomal wordt gegeven in combinatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen, met name bij patiënten met een reeds afgenomen leverfunctie.

Patiënten met ondergewicht (Quetelet-index < 18,5 kg/m²)

Tijdens NAPOLI-1 deden zich bij 5 van de 8 patiënten met ondergewicht bijwerkingen graad 3 of 4 voor, meestal myelosuppressie, terwijl bij 7 van de 8 patiënten een dosisaanpassing nodig was, zoals dosisuitstel, dosisverlaging of stoppen met de dosis. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ONIVYDE pegylated liposomal bij patiënten met een Quetelet-index < 18,5 kg/m².

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat 33,1 mg natrium per injectieflacon, wat overeenkomt met 1,65% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Naar informatie over geneesmiddelinteracties met ONIVYDE pegylated liposomal wordt verwezen in gepubliceerde wetenschappelijke literatuur voor niet-liposomaal irinotecan.

Interactie met betrekking tot het gebruik van ONIVYDE pegylated liposomal

Sterke CYP3A4-inductoren

Bij patiënten die tegelijkertijd niet-liposomaal irinotecan en de CYP3A4-enzyminducerende anticonvulsiva fenytoïne, fenobarbital of carbamazepine krijgen, is de blootstelling aan irinotecan sterk verminderd (vermindering van AUC met 12% met sint-janskruid, 57%-79% met fenytoïne, fenobarbital of carbamazepine) en SN-38 (vermindering van AUC met 42% bij combinatie met sint-janskruid, 36%-92% bij combinatie met fenytoïne, fenobarbital of carbamazepine). Derhalve kan de gelijktijdige toediening van ONIVYDE pegylated liposomal met inductoren van CYP3A4 de systemische blootstelling van ONIVYDE pegylated liposomal verminderen.

Sterke CYP3A4-remmers en UGT1A1-remmers

Bij patiënten die tegelijkertijd niet-liposomaal irinotecan en ketoconazol, een CYP3A4- en UGT1A1-remmer krijgen, is de blootstelling aan SN-38 109% groter. Derhalve kan de gelijktijdige toediening van ONIVYDE pegylated liposomal met andere remmers van CYP3A4 (bijvoorbeeld grapefruitsap, claritromycine, indinavir, itraconazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol) de systemische blootstelling van ONIVYDE pegylated liposomal vergroten. Gezien de geneesmiddelinteractie van niet-liposomaal irinotecan en ketoconazol kan de gelijktijdige toediening van ONIVYDE pegylated liposomal met andere remmers van UGT1A1 (bijvoorbeeld atazanavir, gemfibrozil, indinavir, regorafenib) de systemische blootstelling van ONIVYDE pegylated liposomal ook vergroten.

Bij gelijktijdige toediening van ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV veranderen de farmacokinetische eigenschappen van ONIVYDE pegylated liposomal niet, uitgaande van de farmacokinetische populatieanalyse.

Antineoplastische middelen (waaronder flucytosine als een prodrug voor 5-fluorouracil) Bijwerkingen van irinotecan, zoals myelosuppressie, kunnen verergerd worden door andere antineoplastische middelen met een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel.

Er is geen interactie van ONIVYDE pegylated liposomal met andere geneesmiddelen bekend.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/contraceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen gedurende de behandeling met ONIVYDE pegylated liposomal en 7 maanden daarna effectieve contraconceptie te gebruiken. Mannen dienen gedurende de behandeling met ONIVYDE pegylated liposomal en in de 4 maanden daarna condooms te gebruiken.

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van ONIVYDE pegylated liposomal bij zwangere vrouwen. ONIVYDE pegylated liposomal kan bij toediening aan zwangere vrouwen schadelijk zijn voor de foetus, aangezien de werkzame stof irinotecan embryotoxisch en teratogeen is gebleken bij dieren (zie rubriek 5.3). Uitgaande van de resultaten van dieronderzoeken en het werkingsmechanisme van irinotecan, mag ONIVYDE pegylated liposomal derhalve niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met liposomaal irinotecan noodzakelijk maakt. Indien ONIVYDE pegylated liposomal tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of indien de patiënt tijdens de behandeling zwanger wordt, dient de patiënt op de hoogte te worden gesteld van het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of ONIVYDE pegylated liposomal dan wel metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Vanwege de kans op ernstige bijwerkingen van ONIVYDE pegylated liposomal bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, is ONIVYDE pegylated liposomal gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3). Tot één maand na de laatste dosis mag de patiënt geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van ONIVYDE pegylated liposomal op de menselijke vruchtbaarheid. Gebleken is dat niet-liposomaal irinotecan bij dieren atrofie van zowel de mannelijke als de vrouwelijke voortplantingsorganen veroorzaakte na meerdere dagelijkse doses irinotecan (zie rubriek 5.3). Voordat er met ONIVYDE pegylated liposomal wordt gestart, overweeg patiënten te adviseren over de bewaring van gameten.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

ONIVYDE pegylated liposomal heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Gedurende de behandeling dient de patiënt voorzichtigheid te betrachten tijdens het rijden of het bedienen van machines.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met oxaliplatine, 5-fluorouracil en leucovorine (NALIRIFOX)

De volgende bijwerkingen, gerelateerd aan de toediening van ONIVYDE pegylated liposomal, werden gemeld bij 370 patiënten die werden behandeld in combinatie met oxaliplatine/5-FU/LV, die niet eerder chemotherapie hadden gekregen voor gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom. De vaakst voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥ 20%) waren diarree, nausea, braken, verminderde eetlust, vermoeidheid, asthenie, neutropenie, neutrofielentelling verlaagd en anemie. De vaakst voorkomende hevige bijwerkingen (≥ 5% graad 3 of 4) waren diarree, nausea, braken, verminderde eetlust, vermoeidheid, asthenie, neutropenie, neutrofielentelling verlaagd, anemie en hypokaliëmie. De vaakst voorkomende ernstige bijwerkingen (≥ 2%) waren diarree, nausea, braken en dehydratie. De bij ONIVYDE pegylated liposomal waargenomen bijwerkingen die leidden tot permanente stopzetting traden op bij 9,5% van de patiënten. De vaakst voorkomende bijwerking die leidde tot stopzetting was neutropenie.

Dosisverlagingen van ONIVYDE pegylated liposomal als gevolg van bijwerkingen (ongeacht de beoordeling van causaliteit) vonden plaats bij 52,4% van de patiënten. De vaakst voorkomende bijwerkingen waarvoor dosisverlaging nodig was (≥ 5%) waren diarree, nausea, neutropenie en neutrofielentelling verlaagd.

ONIVYDE pegylated liposomal werd onthouden als gevolg van bijwerkingen (ongeacht de beoordeling van causaliteit) bij 1,9% van de patiënten. De vaakst voorkomende bijwerkingen waarvoor onderbreking nodig was, waren overgevoeligheid en infusiegerelateerde reacties die bij 0,5% van de patiënten optraden.

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met 5-fluorouracil en leucovorine De onderstaande bijwerkingen, die verband houden met de toediening van ONIVYDE pegylated liposomal, werden gemeld bij 264 patiënten met gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom die behandeld werden na ziekteprogressie na therapie op basis van gemcitabine. De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥ 20%) van ONIVYDE pegylated liposomal+ 5-FU/LV waren: diarree, nausea, braken, verminderde eetlust, neutropenie, vermoeidheid, asthenie, anemie, stomatitis en pyrexie. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen (≥ 2%) van de behandeling met ONIVYDE pegylated liposomal waren diarree, braken, febriele neutropenie, nausea, pyrexie, sepsis, dehydratie, septische shock, pneumonie, acuut nierfalen en trombocytopenie. De percentages bijwerkingen die leidden tot het staken van de behandeling waren 11% voor de ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV-arm.

De vaakst gemelde bijwerkingen die leidden tot het staken van de behandeling waren infectie en diarree voor de ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV-arm.

Tabel met bijwerkingen

De in deze paragraaf beschreven bijwerkingen zijn afgeleid van onderzoeksgegevens en postmarketingervaring van ONIVYDE pegylated liposomal.

De bijwerkingen die zich kunnen voordoen tijdens de behandeling met ONIVYDE pegylated liposomal zijn hieronder weergegeven, gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie (tabel 4). Binnen elke systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gerangschikt op volgorde van afnemende ernst. De frequentiecategorieën die voor bijwerkingen worden gebruikt, zijn: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000)* en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 4: Bijwerkingen gemeld bij patiënten die werden behandeld met ONIVYDE pegylated liposomal

* Zelden voorkomend, kan niet worden geschat uit het NAPOLI-1-onderzoek vanwege de kleine steekproefgrootte.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Myelosuppressie

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met oxaliplatine, 5-fluorouracil en leucovorine Fatale voorvallen waren febriele neutropenie of pancytopenie, die elk bij 0,3% van de patiënten in de NALIRIFOX-arm optraden.

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met 5-fluorouracil en leucovorine Myelosuppressie (neutropenie/leukopenie, trombocytopenie en anemie) kwam vaker voor in de arm met ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV dan in de controlearm met 5-FU/LV.

Neutropenie/leukopenie

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met oxaliplatine, 5-fluorouracil en leucovorine Leukopenie van graad 3 of 4 trad op bij 0,8% van de patiënten die NALIRIFOX kregen. Tijdens NAPOLI-3, waarin ONIVYDE pegylated liposomal plus oxaliplatine/5-FU/LV (NALIRIFOX) werd vergeleken met gemcitabine plus nab-paclitaxel (Gem+NabP), lieten de veiligheidsgegevens een hogere incidentie van neutropenie gemeld in de Gem+NabP-arm zien. Neutropenie van graad 3 of 4, neutrofielentelling verlaagd en febriele neutropenie traden op bij respectievelijk 14,1%, 9,7% en 1,9% van de patiënten die NALIRIFOX kregen.

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met 5-fluorouracil en leucovorine Neutropenie/leukopenie was de meest opvallende relevante hematologische toxiciteit. Neutropenie graad 3 of hoger kwam vaker voor bij patiënten die werden behandeld met ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV (27,4%) dan bij patiënten die werden behandeld met 5-FU/LV (1,5%). Neutropene koorts/sepsis kwam vaker voor in de arm die de combinatie ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV kreeg (bij 4 patiënten, oftewel 3,4%) dan in de controlearm die 5-FU/LV kreeg (bij 1 patiënt, oftewel 0,7%).

De mediane tijd tot nadir voor neutropenie ≥ graad 3 is 23 dagen (bereik: 8-104 dagen) na de eerste dosis van de behandeling met ONIVYDE pegylated liposomal.

Trombocytopenie

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met oxaliplatine, 5-fluorouracil en leucovorine Trombocytopenie graad 3 of 4 deed zich voor bij 0,5% van de patiënten die NALIRIFOX kregen.

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met 5-fluorouracil en leucovorine Trombocytopenie graad 3 of hoger deed zich voor bij 2,6% van de patiënten die werden behandeld met ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV en bij 0% van de patiënten die werden behandeld met 5-FU/LV.

Anemie

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met oxaliplatine, 5-fluorouracil en leucovorine Anemie graad 3 of 4 deed zich voor bij 7,3% van de patiënten die NALIRIFOX kregen.

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met 5-fluorouracil en leucovorine Anemie graad 3 of hoger deed zich voor bij 10,3% van de patiënten die werden behandeld met ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV en bij 6,7% van de patiënten die werden behandeld met 5-FU/LV.

Acuut nierfalen

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met oxaliplatine, 5-fluorouracil en leucovorine Tijdens NAPOLI-3 deed nierfunctie verminderd zich voor bij 0,3% van de patiënten en was graad 3 of 4, deed renaal falen van graad 1 tot 4 zich voor bij 0,5% van de patiënten en daarvan was 0,3% graad 3 of 4, deed acuut nierletsel van graad 1 tot 4 zich voor bij 1,1% van de patiënten en daarvan was 0,8% graad 3 of 4 bij patiënten die NALIRIFOX kregen, Bloedcreatinine verhoogd van graad 1 tot 4 deed zich voor bij 1,4% van de patiënten en daarvan was 0,3% graad 3 of 4, creatinineklaring renaal verlaagd van graad 1 of 2 deed zich voor bij 0,3% van de patiënten die NALIRIFOX kregen. Er was één geval (0,3%) van renaal falen met een fatale uitkomst in de NALIRIFOX-arm.

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met 5-fluorouracil en leucovorine Tijdens NAPOLI-1 zijn nierfunctiestoornis en acuut nierfalen vastgesteld, doorgaans bij patiënten bij wie zich volumedepletie voordoet ten gevolge van nausea/braken en/of diarree. Acuut nierfalen werd gemeld bij 6 van de 117 patiënten (5,1%) in de arm met ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV.

Diarree en gerelateerde bijwerkingen

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met oxaliplatine, 5-fluorouracil en leucovorine Tijdens NAPOLI-3 toonden veiligheidsgegevens een hogere incidentie in de NALIRIFOX-arm voor alle graden en voor graad 3 of 4. Diarree van graad 1 tot 4 deed zich voor bij 64,3% van de patiënten en diarree van graad 3 of 4 deed zich voor bij 19,5% van de patiënten die NALIRIFOX kregen. Manifestaties van cholinerge reacties zoals rinitis, rinorroe, speekselhypersecretie, overmatig blozen, opvlieger en traanproductie verhoogd werden gemeld bij patiënten die NALIRIFOX kregen.

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met 5-fluorouracil en leucovorine Tijdens NAPOLI-1 kwam diarree graad 3 of 4 voor bij 12,8% van de patiënten die ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV kregen. Bij patiënten die late diarree kregen, was de mediane tijd tot de aanvang van late diarree 8 dagen, gerekend vanaf de vorige dosis ONIVYDE pegylated liposomal. Vroege diarree, doorgaans beginnend ≤ 24 uur na toediening van de dosis, kan zich voordoen en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Vroege diarree kan ook vergezeld gaan van cholinerge symptomen zoals rinitis, speekselhypersecretie, overmatig blozen, diaforese, bradycardie, miose en hyperperistaltiek, die buikkrampen kan veroorzaken. Vroege diarree deed zich voor bij 29,9% van de patiënten en cholinerge voorvallen deden zich voor bij 3,4% van de patiënten die ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV kregen.

Infusiereactie

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met oxaliplatine, 5-fluorouracil en leucovorine Tijdens NAPOLI-3 deed infusiegerelateerde reactie zich voor bij 1,4% van de patiënten die NALIRIFOX kregen, Al deze reacties waren licht of matig (graad 1 en 2).

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met 5-fluorouracil en leucovorine Tijdens NAPOLI-1 werden acute infusiereacties gemeld bij 6,8% van de patiënten in de arm met ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV.

Andere speciale populaties

Ouderen

Over het geheel genomen werden er wat veiligheid betreft geen grote klinische verschillen gemeld tussen patiënten ≥ 65 jaar en patiënten < 65 jaar.

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met oxaliplatine, 5-fluorouracil en leucovorine In NAPOLI-3 was de mediane leeftijd 65 jaar (bereik: 20 tot 85), was 50,1% van de patiënten ten minste 65 jaar oud en 6,9% van de patiënten 75 jaar of ouder. De veiligheidsgegevens per leeftijdsgroep waren in lijn met de gegevens van de NALIRIFOX-arm in de gehele populatie.

ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met 5-fluorouracil en leucovorine In NAPOLI-1 werd een hogere frequentie van stopzetting van de behandeling opgemerkt bij patiënten van ≥ 65 jaar en < 65 jaar die met ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV werden behandeld (respectievelijk 14,8% t.o.v. 7,9%) en verdwenen in sommige gevallen de bijwerkingen niet. Bijwerkingen graad 3 of hoger en ernstige door de behandeling veroorzaakte bijwerkingen kwamen vaker voor bij patiënten < 65 jaar (84,1% en 50,8%) dan bij patiënten ≥ 65 jaar (68,5% en 44,4%). Bij patiënten > 75 jaar (n=12) daarentegen was vaker sprake van ernstige bijwerkingen, dosisuitstel, dosisverlaging en staking van de behandeling dan bij patiënten ≤ 75 jaar (n=105) bij behandeling met ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV tijdens het onderzoek naar pancreasadenocarcinoom.

Aziatische populatie

Tijdens NAPOLI-1 werd bij Aziatische patiënten vergeleken met Kaukasische patiënten een lagere incidentie van diarree gezien (14 van de 73 Kaukasische patiënten (19,2%) had diarree graad 3 of hoger en 1 van de 33 Aziatische patiënten (3,3%) had diarree graad 3 of hoger), maar een hogere incidentie en ernst van neutropenie. Wat betreft patiënten die ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV kregen, was de incidentie van neutropenie graad 3 of hoger bij Aziatische patiënten hoger (18 van de 33, oftewel 55%) dan bij Kaukasische patiënten (13 van de 73, oftewel 18%). Neutropene koorts/neutropenische sepsis werd gemeld bij 6% van de Aziatische patiënten en bij 1% van de Kaukasische patiënten. Dit is consistent met de farmacokinetische populatieanalyse waaruit bij Aziaten een lagere blootstelling aan irinotecan bleek en een hogere blootstelling aan de actieve metaboliet SN-38 dan bij Kaukasische patiënten.

Patiënten met een leverfunctie afgenomen

Tijdens klinische onderzoeken met niet-liposomaal irinotecan dat volgens een wekelijks doseringsschema werd toegediend, hadden patiënten met matig verhoogde totaalbilirubine in serum bij baseline (1,0 à 2,0 mg/dl) een significant grotere kans op neutropenie graad 3 of 4 tijdens de eerste cyclus dan patiënten met bilirubinespiegels lager dan 1,0 mg/dl.

Patiënten met het UGT1A1-allel

Personen die 7/7 homozygoot zijn voor het UGT1A1*28-allel, hebben een verhoogde kans op neutropenie veroorzaakt door niet-liposomaal irinotecan. Tijdens NAPOLI-1 was de frequentie van neutropenie graad 3 of hoger bij deze patiënten (2 van de 7, oftewel 28,6%) vergelijkbaar met de frequentie bij patiënten die niet homozygoot voor het UGT1A1*28-allel waren en een aanvangsdosis ONIVYDE pegylated liposomal van 70 mg/m² kregen (30 van de 110, oftewel 27,3%) (zie rubriek 5.1). Deze waarneming werd in NAPOLI-3 niet geëvalueerd.

Patiënten met ondergewicht (Quetelet-index < 18,5 kg/m²)

Tijdens NAPOLI-1 deed zich bij 5 van de 8 patiënten met ondergewicht een bijwerking graad 3 of 4 voor, meestal myelosuppressie, terwijl bij 7 van de 8 patiënten een dosisaanpassing nodig was, zoals dosisuitstel, dosisverlaging of stoppen met de dosis (zie rubriek 4.4). Deze waarneming werd in NAPOLI-3 niet geëvalueerd.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Tijdens klinische onderzoeken werd ONIVYDE pegylated liposomal in doses van maximaal 210 mg/m² toegediend aan patiënten met diverse vormen van kanker. De bijwerkingen bij deze patiënten waren vergelijkbaar met de bijwerkingen die werden gemeld bij de aanbevolen dosis en het aanbevolen behandelingsschema.

Er zijn gevallen gemeld van overdosering met niet-liposomaal irinotecan in doses tot maximaal circa tweemaal de aanbevolen therapeutische dosis irinotecan, die dodelijk kan zijn. De belangrijkste bijwerkingen die werden gemeld, waren ernstige neutropenie en ernstige diarree.

Er is geen antidotum bekend tegen overdosering van ONIVYDE pegylated liposomal. Er dient maximale ondersteunende zorg te worden gegeven om dehydratie ten gevolge van diarree te voorkomen en eventuele infectieuze complicaties te behandelen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: topo-isomerase-I-remmers. ATC-code: L01CE02

Werkingsmechanisme

De werkzame stof in ONIVYDE pegylated liposomal is irinotecan (topo-isomerase-I-remmer), omhuld door een lipide dubbellagig blaasje of liposoom.

Irinotecan is een camptothecinederivaat. Camptothecines fungeren als specifieke remmers van het enzym DNA-topo-isomerase I. Irinotecan en zijn actieve metaboliet SN-38 binden zich reversibel aan het topo-isomerase I-DNA-complex en veroorzaken laesies in enkelstrengs DNA die de replicatievork van het DNA blokkeren en verantwoordelijk zijn voor de cytotoxiciteit. Irinotecan wordt door carboxylesterase gemetaboliseerd tot SN-38. SN-38 is ongeveer 1000 maal krachtiger dan irinotecan als remmer van topo-isomerase I dat gezuiverd is van tumorcellijnen bij zowel mensen als knaagdieren.

Farmacodynamische effecten

In diermodellen is aangetoond dat ONIVYDE pegylated liposomal de plasmaconcentraties van irinotecan vergroot en de blootstelling aan de actieve metaboliet SN-38 op de plaats van de tumor verlengt.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

NAPOLI-3

De veiligheid en werkzaamheid van ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met oxaliplatine, 5-fluorouracil en leucovorine (NALIRIFOX) werden geëvalueerd in NAPOLI-3, een gerandomiseerd, multicenter, open-label onderzoek met werkzame controle bij 770 patiënten met gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom die niet eerder chemotherapie in de metastatische situatie hadden gekregen. De randomisatie werd gestratificeerd naar regio, levermetastasen en ECOG-prestatiestatus. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar het krijgen van een van de volgende behandelingen:

NALIRIFOX: ONIVYDE pegylated liposomal 50 mg/m² als intraveneus infuus in 90 minuten, gevolgd door oxaliplatine 60 mg/m² als intraveneus infuus in 120 minuten, gevolgd door leucovorine 400 mg/m² intraveneus in 30 minuten, gevolgd door 5-FU 2.400 mg/m² intraveneus in 46 uur, elke 2 weken toegediend.

Gem+NabP: Nab-paclitaxel 125 mg/m² als intraveneus infuus in 35 minuten, gevolgd door gemcitabine 1.000 mg/m² intraveneus in 30 minuten op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen.

Bij patiënten die homozygoot zijn voor het UGT1A1*28-allel werd ONIVYDE pegylated liposomal gestart in dezelfde dosis (50 mg/m² ONIVYDE pegylated liposomal) en werd de veiligheid nauwlettend bewaakt.

De behandeling werd voortgezet tot door RECIST v1.1 gedefinieerde ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De tumorstatus werd beoordeeld bij baseline en elke 8 weken daarna door de onderzoeker volgens RECIST v1.1.

De voornaamste uitkomstmaten voor de werkzaamheid waren algehele overleving (OS), progressievrije overleving (PFS) en objectief responspercentage (ORP).

De demografische gegevens en patiëntkenmerken bij baseline waren: mediane leeftijd van 65 jaar (bereik: 20-85); 50% 65 jaar of ouder; 56% man; 83% wit; 5% Aziatisch; 3% zwart of Afro-Amerikaans; ECOG-prestatiestatus van 0 bij 43% of 1 bij 57% van de patiënten; 87% levermetastasen.

NAPOLI-3 liet een statistisch significante verbetering zien in OS en PFS voor de NALIRIFOX-arm ten opzichte van de Gem+NabP-arm volgens de oorspronkelijke stratadefinitie in het statistisch analyseplan. Bij de eindanalyse was de mediane OS 11,1 maanden (95%-BI: 10,0; 12,1; HR 0,84 (95%-BI: 0,71; 0,99); p = 0,04) voor de NALIRIFOX-arm en 9,2 maanden (95%-BI: 8,3; 10,6) voor de Gem+NabP-arm. De resultaten van een bijgewerkte OS-analyse zijn samengevat in tabel 5 en afbeelding 1 (OS).

Tabel 5: Werkzaamheidsresultaten uit het klinische onderzoek NAPOLI-3

NALIRIFOX = ONIVYDE pegylated liposomal + oxaliplatine/5-fluorouracil/leucovorine; Gem+NabP = gemcitabine + nab-paclitaxel

* Op basis van het gestratificeerde proportionele risicomodel van Cox naar ECOG-prestatiestatus bij baseline, regio (Noord-Amerika, Oost-Azië en rest van de wereld) en levermetastasen ** Patiënten werden gecensureerd wanneer er opvolgende antikankertherapie werd gestart of bij terugtrekking van toestemming voor het onderzoek of bij verlies voor follow-up of indien er 2 opeenvolgende tumorbeoordelingen werden gemist, en gevolgd op basis van progressie of dood † Op basis van gestratificeerde logrank-toets.

Afkortingen: CR = complete respons, PR = partiële response; BI = betrouwbaarheidsinterval

Afbeelding 1: Kaplan-Meier-curve voor bijgewerkte algehele overleving, afsluitingsdatum = 03 oktober 2023 in NAPOLI-3

NAPOLI-1

De veiligheid en werkzaamheid van ONIVYDE pegylated liposomal zijn onderzocht tijdens een multinationaal, gerandomiseerd, open-label, gecontroleerd klinisch onderzoek (NAPOLI–1) waarbij twee behandelingsschema´s werden getest voor patiënten met gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom bij wie sprake was van gedocumenteerde ziekteprogressie na gemcitabine of een behandeling waarvan gemcitabine deel uitmaakte. Het onderzoek was bedoeld om de klinische werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van ONIVYDE pegylated liposomal als monotherapie of ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV ten opzichte van een actieve controlearm met 5-FU/LV.

Patiënten aan wie na randomisatie ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV werd toegewezen, kregen om de twee weken in 90 minuten een dosis ONIVYDE pegylated liposomal van 70 mg/m² als intraveneuze infusie toegediend, gevolgd door intraveneuze toediening in 30 minuten van 400 mg/m² LV, gevolgd door intraveneuze toediening in 46 uur van 2400 mg/m² 5-FU. Patiënten die homozygoot waren voor het UGT1A1*28-allel, kregen een lagere aanvangsdosis ONIVYDE pegylated liposomal (zie rubriek 4.2). Patiënten aan wie na randomisatie 5-FU/LV werd toegewezen, kregen op dag 1, 8, 15 en 22 van een zesweekse cyclus in 30 minuten

intraveneus 200 mg/m² Leucovorine toegediend, gevolgd door intraveneuze toediening in 24 uur van 2000 mg/m² 5-FU. Patiënten aan wie na randomisatie ONIVYDE pegylated liposomal als monotherapie werd toegewezen, kregen om de 3 weken in 90 minuten 100 mg/m² toegediend als intraveneuze infusie.

De voornaamste geschiktheidscriteria voor patiënten met gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom in het klinisch onderzoek NAPOLI-1 waren een Karnofsky-score ≥ 70, normale bilirubinespiegel, transaminasespiegels ≤ 2,5 maal ULN of ≤ 5 maal ULN voor patiënten met levermetastasen, en albumine ≥ 3,0 g/dl.

In totaal werden 417 patiënten gerandomiseerd in de arm met ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV (N=117), de arm met ONIVYDE pegylated liposomal als monotherapie (N=151) en de arm met 5-FU/LV (N=149). De demografische kenmerken en de kenmerken van de aandoening bij registratie waren evenwichtig verdeeld over de onderzoeksarmen.

In de intent-to-treat populatie (allen gerandomiseerd) was de mediane leeftijd 63 jaar (bereik: 31-87 jaar), 57% was van het mannelijke geslacht, 61% was Kaukasisch en 33% was Aziatisch. De gemiddelde albuminespiegel bij baseline was 3,6 g/dl en de Karnofsky-score bij baseline was 90-100 bij 55% van de patiënten. De volgende ziektekenmerken waren geïncludeerd: 68% van de patiënten had levermetastasen en 31% longmetastasen; 12% van de patiënten had geen eerdere metastasebehandelingen gevolgd, 56% van de patiënten had 1 eerdere metastasebehandeling gevolgd en 32% van de patiënten had 2 of meer eerdere metastasebehandelingen gevolgd.

De patiënten kregen de behandeling tot ziekteprogressie of onhandelbare toxiciteit. De primaire uitkomstmaat was algehele overleving. Aanvullende uitkomstmaten waren progressievrije overleving en objectief responspercentage (ORP). De resultaten zijn opgenomen in tabel 6. De algehele overleving wordt verduidelijkt in afbeelding 2.

Tabel 6: Werkzaamheidsresultaten van het klinisch onderzoek NAPOLI-1

¹ Mediaan is de Kaplan-Meier-schatting voor de mediane overlevingstijd ² Volgens RECIST-richtlijnen, versie 1.1.

³ Cox-modelanalyse

⁴ Niet-gestratificeerde logrank-toets

⁵ Gebaseerd op normale benadering

⁶ Fishers exacte toets

Afkortingen: 5-FU/LV=5-fluorouracil/leucovorine; BI=betrouwbaarheidsinterval

Afbeelding 2: Kaplan-Meier-curve voor algehele overleving in NAPOLI-1

Bij het beperkte aantal patiënten dat eerder is blootgesteld aan niet-liposomaal irinotecan, is geen gunstig effect van ONIVYDE pegylated liposomal aangetoond.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ONIVYDE pegylated liposomal in alle subgroepen van pediatrische patiënten met pancreaskanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De liposomenomhulling van irinotecan verlengt de circulatie en beperkt de distributie ten opzichte van niet-liposomaal irinotecan.

De plasmafarmacokinetiek van totaal irinotecan en totaal SN-38 werd geëvalueerd bij kankerpatiënten die ONIVYDE pegylated liposomal kregen, als monotherapie of als onderdeel van combinatiechemotherapie, in doses tussen 35 en 155 mg/m² bij 1.058 patiënten met kanker aan de hand van farmacokinetische populatieanalyse. De farmacokinetische parameters van totaal irinotecan en SN-38-analyten na de toediening van 70 mg/m² ONIVYDE pegylated liposomal als monotherapie of als onderdeel van combinatie-chemotherapie en 50 mg/m² in het NALIRIFOX-schema (ONIVYDE pegylated liposomal/oxaliplatine/5-FU/LV) zijn weergegeven in tabel 7.

Tabel 7: Samenvatting van geometrisch gemiddelde (geometrische VC) totaal irinotecan en totaal SN-38

AUC_SS: oppervlakte onder de plasmaconcentratiecurve bij steady-state per twee weken t_1/2: terminal eliminatiehalfwaardetijd

C_max = maximale plasmaconcentratie

VC = variatiecoëfficiënt

* ONIVYDE pegylated liposomal/oxaliplatine/5-FU/leucovorine (NAPOLI-3) ** ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU/leucovorine (NAPOLI-1)

Distributie

Uit directe meting van liposomaal irinotecan blijkt dat 95% van het irinotecan tijdens de circulatie in de omhulling blijft. Niet-liposomaal irinotecan vertoont een groot distributievolume (138 l/m²). Het distributievolume van ONIVYDE pegylated liposomal is 4 l (verkregen uit farmacokinetische populatieanalyse), hetgeen erop duidt dat ONIVYDE pegylated liposomal grotendeels in vasculaire vloeistof blijft.

De plasma-eiwitbinding van ONIVYDE pegylated liposomal is verwaarloosbaar klein (< 0,44% van totaal irinotecan in ONIVYDE pegylated liposomal). De plasma-eiwitbinding van niet-liposomaal irinotecan is matig (30% tot 68%) en SN-38 bindt zich in hoge mate aan menselijke plasma-eiwitten (circa 95%).

Biotransformatie

Irinotecan dat vrijkomt uit de liposomenomhulling, volgt een vergelijkbare metabole route als gemeld bij niet-liposomaal irinotecan.

De metabole omzetting van irinotecan naar de actieve metaboliet SN-38 wordt gemedieerd door carboxylesterase-enzymen. In-vitro-onderzoeken wijzen erop dat irinotecan, SN-38 en een andere metaboliet, aminopentaan carbonzuur (aminopentane carboxylic acid, APC), cytochroom P-450-isozymen niet remmen. SN-38 wordt vervolgens hoofdzakelijk door het enzym UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) geconjugeerd tot een glucuronidemetaboliet. Het effect van UGT1A1 is verminderd bij personen met genetische polymorfismen die leiden tot verminderde enzymactiviteit zoals het polymorfisme UGT1A1*28. In de farmacokinetische populatieanalyse was er geen significant verband tussen UGT1A1*28-polymorfisme (7/7 homozygoot (8%) tegenover niet-7/7 homozygoot) en SN-38-klaring.

Eliminatie

De dispositie van ONIVYDE pegylated liposomal en niet-liposomaal irinotecan bij mensen is nog niet volledig opgehelderd.

De uitscheiding in de urine van niet-liposomaal irinotecan is 11% tot 20%; SN-38 < 1%; en SN-38-glucuronide 3%. De cumulatieve uitscheiding in gal en urine van irinotecan en zijn metabolieten (SN-38 en SN-38-glucuronide) gedurende een periode van 48 uur na toediening van niet-liposomaal irinotecan bij twee patiënten liep uiteen van circa 25% (100 mg/m²) tot 50% (300 mg/m²).

Nierfunctie verminderd

Er is geen specifiek farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een nierfunctie verminderd. De creatinineklaring bleek geen significante covariabele op SN-38-klaring. Er waren onvoldoende gegevens over patiënten met een ernstige nierfunctie verminderd (CLcr < 30 ml/min) om de invloed ervan op de farmacokinetiek te kunnen beoordelen (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Leverfunctie afgenomen

Er is geen specifiek farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctie afgenomen. In een farmacokinetische populatieanalyse werd een verhoogde bilirubinespiegel geassocieerd met een lagere SN-38-klaring. Een bilirubinespiegel van 1,14 mg/dl (95e percentiel van de algehele populatie) leidt tot een verhoging van de AUC van SN-38 van 32% in vergelijking met de mediane bilirubinespiegel van 0,44 mg/dl (van de 1.055 patiënten die in het model werden geëvalueerd hadden 54 een bilirubinespiegel ≥ 1,14 mg/dl). Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten met bilirubine >2,8 mg/dl. Er bestond echter geen effect van verhoogde ALAT/ASAT-spiegels op totale SN-38-spiegels. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten met totaalbilirubine van meer dan tweemaal ULN.

Andere speciale populaties

Leeftijd en geslacht

De farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten in de leeftijd van 20 tot 87 jaar, van wie 11% in eerdere onderzoeken en 6,9% in NAPOLI-3 75 jaar of ouder was, duidt erop dat leeftijd geen klinisch effect van betekenis had op de blootstelling aan irinotecan en SN-38.

Geslacht bleek een significante covariabele in de farmacokinetische populatieanalyse met een verhoging van de AUC van irinotecan van 28% en een klinisch betekenisvolle verhoging van de AUC van SN-38 van 32% bij vrouwen, wanneer niet werd gecorrigeerd voor andere covariabelen.

Etniciteit

Uit farmacokinetische populatieanalyse blijkt dat de AUC van irinotecan 32% lager is, en klinisch betekenisvol, bij deelnemers van Aziatische etnische afkomst dan bij deelnemers met een andere etnische afkomst.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)

NAPOLI-3

In de blootstelling-veiligheidsanalyse gericht op de gegevens van 360 in het NAPOLI-3-onderzoek opgenomen proefpersonen die behandeld werden met 50 mg/m² ONIVYDE pegylated liposomal in combinatie met 5-FU, LV en oxaliplatine leek de kans op diarree van graad 3 en hoger of neutropenie van graad 3 of hoger toe te nemen met toenemende blootstelling aan zowel irinotecan als SN-38. De blootstelling-werkzaamheidsrelatie bleek niet statistisch significant te zijn.

NAPOLI-1

In een gepoolde analyse van 353 patiënten ging een hogere plasmaconcentratie SN-38 C_max gepaard met een verhoogde kans op neutropenie en ging een hogere plasmaconcentratie totaal irinotecan C_max gepaard met een verhoogde kans op diarree.

In NAPOLI-1 gingen hogere plasmablootstellingen van totaal irinotecan en SN-38 voor patiënten in de arm met de ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV-behandeling gepaard met een langere algehele overleving en progressievrije overleving en een hoger ORP (objectief responspercentage).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitonderzoeken met een enkele dosis en herhaalde doses bij muizen, ratten en honden waren de doelorganen van toxiciteit het maag-darmkanaal en het bloed. De ernst van effecten was dosisgerelateerd en reversibel. Het no-observed-adverse-effect level (NOAEL) bij ratten en honden na een in 90 minuten toegediende intraveneuze infusie, gedurende 18 weken eenmaal per 3 weken, met ONIVYDE pegylated liposomal was 155 mg/m².

In farmacologische veiligheidsonderzoeken bij honden had ONIVYDE pegylated liposomal geen invloed op cardiovasculaire, hemodynamische, elektrocardiografische of ademhalingsparameters bij doses tot maximaal 18 mg/kg of 360 mg/m². In de toxiciteitonderzoeken met herhaalde doses bij ratten waren er geen bevindingen die wezen op CZS-gerelateerde toxiciteit.

Mogelijke genotoxiciteit en carcinogeniteit

Er zijn geen genotoxiciteitsonderzoeken uitgevoerd met ONIVYDE pegylated liposomal. Niet-liposomaal irinotecan en SN-38 waren in vitro genotoxisch tijdens de test op chromosoomafwijking van CHO-cellen en de micronucleustest in vivo bij muizen. In andere onderzoeken met irinotecan is echter bij de Ames-test aangetoond dat ze geen mutageen potentieel hebben.

Er zijn geen carcinogeniteitonderzoeken uitgevoerd met ONIVYDE pegylated liposomal. Voor niet-liposomaal irinotecan bij ratten die gedurende 13 weken eenmaal per week werden behandeld met de maximale dosis van 150 mg/m², werden 91 weken na het einde van de behandeling geen behandelinggerelateerde tumoren gemeld. Onder deze omstandigheden was er een significante lineaire trend met dosis voor de incidentie van een combinatie van endometriale stromale poliepen en endometriumstromacelsarcomen van de cornu uteri. Vanwege zijn werkingsmechanisme wordt irinotecan beschouwd als mogelijk carcinogeen.

Reproductietoxiciteit

Er zijn met ONIVYDE pegylated liposomal geen onderzoeken uitgevoerd naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Niet-liposomaal irinotecan was bij ratten en konijnen teratogeen in doses lager dan de therapeutische dosis voor mensen. Bij ratten waren de jongen van behandelde dieren die externe abnormaliteiten vertoonden, verminderd vruchtbaar. Dit gold niet voor jongen die morfologisch normaal waren. Bij zwangere ratten was het placentagewicht verlaagd en bij de jongen deden zich een verminderde levensvatbaarheid van de foetussen en meer afwijkend gedrag voor.

Niet-liposomaal irinotecan veroorzaakte bij zowel ratten als honden atrofie van de mannelijke voortplantingsorganen na meerdere dagelijkse doses van respectievelijk 20 mg/kg en 0,4 mg/kg. Deze effecten waren na staken van de behandeling reversibel.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Liposoomvormende lipiden

1,2-distearoyl-SN-glycero-3-fosfocholine (DSPC)

Cholesterol

N-(carbonyl-methoxypolyethyleenglycol-2000)-1,2-distearoyl-SN-glycero-3-fosfo-ethanolamine (MPEG-2000-DSPE)

Overige hulpstoffen

Sucrose-octasulfaat

2- [ 4- (2-hydroxyethyl)piperazine-1-yl] ethaansulfonzuur (HEPES-buffer) Natriumchloride

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

3 jaar.

Na verdunning

De chemische en fysische stabiliteit van de verdunde dispersie voor infusie is aangetoond bij 15ºC-25ºC gedurende 6 uur of in de koelkast (2ºC-8ºC) gedurende maximaal 24 uur. Vanuit microbiologisch oogpunt dient elk product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en bewaarcondities in gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Injectieflacon van type I-glas met een grijze stop van chlorobutyl en aluminium verzegeling met dop, met daarin 10 ml concentraat.

Elke verpakking bevat één injectieflacon.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

ONIVYDE pegylated liposomal is een cytotoxisch geneesmiddel. Bij het gebruik dient dan ook voorzichtigheid in acht te worden genomen. Het verdient aanbeveling om tijdens het gebruik of de toediening van ONIVYDE pegylated liposomal handschoenen, een bril en beschermende kleding te dragen. Als de dispersie in contact komt met de huid, dient de huid onmiddellijk grondig te worden gewassen met water en zeep. Indien de dispersie in contact komt met slijmvliezen, dienen deze grondig te worden uitgespoeld met water. Zwangere personeelsleden mogen ONIVYDE pegylated liposomal niet hanteren in verband met de cytotoxische aard van het geneesmiddel.

Bereiding van de dispersie en toediening

ONIVYDE pegylated liposomal wordt geleverd als een steriele liposomale dispersie in een concentratie van 4,3 mg/ml en dient vóór toediening te worden verdund met behulp van een naald die niet groter dan 21 gauge is. Verdunnen met 5% glucoseoplossing voor injectie of 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie ter bereiding van een dispersie met de juiste dosis ONIVYDE pegylated liposomal, verdund tot een eindvolume van 500 ml. Meng de verdunde dispersie door deze voorzichtig om te keren. De verdunde dispersie is helder tot licht wit tot licht opaalachtig en vrij van zichtbare deeltjes.

Voor eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas dient ONIVYDE pegylated liposomal te worden toegediend vóór oxaliplatine, gevolgd door LV, gevolgd door 5-FU. Voor behandeling van gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas bij volwassen patiënten die na therapie op basis van gemcitabine progressie hebben vertoond, dient ONIVYDE pegylated liposomal te worden toegediend vóór LV gevolgd door 5-FU. ONIVYDE pegylated liposomal mag niet worden toegediend als bolusinjectie of als onverdunde dispersie.

Bij de voorbereiding van de infusie dient aseptisch te worden gewerkt. ONIVYDE pegylated liposomal is uitsluitend voor eenmalig gebruik.

Voorzichtigheid moet worden betracht om extravasatie te voorkomen en de infuusplaats dient te worden gecontroleerd op ontstekingsverschijnselen. Mocht zich extravasatie voordoen, dan verdient het aanbeveling de desbetreffende plaats af te spoelen met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie en/of steriel water en ijs aan te brengen.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Frankrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/16/1130/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 oktober 2016

Datum van laatste verlenging: 16 juli 2021

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.