Onerji – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Onerji (60 mg + 7,5 mg)/ml oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml bevat 60 mg levodopa en 7,5 mg carbidopa (als monohydraat).

Elke flacon van 7,2 ml bevat 432 mg levodopa en 54 mg carbidopa (als monohydraat).

Hulpstof met bekend effect

Elke ml bevat 3 mg polysorbaat 80.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor infusie (infusie).

Heldere, geelachtige oplossing. De pH is 9,3 tot 9,7 en de osmolaliteit is ongeveer 900 tot 1.100 mOsm/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Onerji is geïndiceerd voor de behandeling van motorische fluctuaties bij patiënten met gevorderde ziekte van Parkinson die onvoldoende onder controle zijn met orale antiparkinsongeneesmiddelen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Onerji wordt toegediend met een orale ochtenddosis van levodopa. Zo nodig kan aanvullend oraal levodopa worden voorgeschreven. Indien nodig kunnen andere klassen van geneesmiddelen voor de ziekte van Parkinson er gelijktijdig mee worden gebruikt, zo nodig in aangepaste dosering.

De maximaal aanbevolen dagelijkse dosis Onerji is 720 mg van de component levodopa en 90 mg van de component carbidopa. De behandeling met Onerji bestaat uit een geïndividualiseerde dosis overdag, die over een periode van 18 uur wordt toegediend en ongeveer 3 uur vóór het verwachte uur van ontwaken van de patiënt start, en een vaste dosis ’s nachts die over een periode van 6 uur wordt toegediend.

Instructies voor instellen en titratie

• Stap 1: De equivalente dagelijkse totale dosis van oraal levodopa moet berekend worden met behulp van de juiste omrekeningsfactoren voor levodopa (tabel 1).
• Stap 2: Onerji moet ingesteld worden met de volledige dosis (720 mg levodopa) samen met een orale ochtenddosis van levodopa. Als patiënten voorafgaand aan het instellen van Onerji meer dan 720 mg van de equivalente dagelijkse totale dosis van oraal levodopa gebruikten, dan moet aanvullend oraal levodopa worden toegevoegd gedurende de dag als compensatie voor het verschil tussen hun equivalente dagelijkse totale dosis van oraal levodopa minus de 720 mg levodopa die Onerji levert en de ochtenddosis van oraal levodopa. Als een catechol-O-methyltransferase- (COMT-) remmer gelijktijdig wordt toegediend met Onerji, dan moet de vermenigvuldigingsfactor voor de COMT-remmer worden toegepast op de component levodopa van Onerji.
• Stap 3: Aanvullend oraal levodopa moet aangepast worden, indien nodig. Als patiënten hun totale dagelijkse dosis levodopa moeten verlagen, dan moet eerst de aanvullende dosis van oraal levodopa worden aangepast en daarna de Onerji-dosis worden verlaagd op basis van tabel 2.

De equivalente dagelijkse totale dosis van oraal levodopa berekenen

De equivalente dagelijkse dosis van levodopa afkomstig uit orale formuleringen van levodopa, rekening houdend met therapie met een COMT-remmer, moet bepaald worden in overeenstemming met onderstaande omrekeningsfactoren (tabel 1).

Tabel 1 De equivalenten van levodopa berekenen

Optimalisatie en onderhoud

De dagelijkse dosis levodopa van Onerji wordt voorgeschreven door de arts in overeenstemming met de behoeften van de patiënt, waarbij uit 8 schema’s wordt gekozen die variëren van 370 mg tot 720 mg (tabel 2).

Tabel 2 Dagelijkse dosis levodopa van Onerji

Onderbreking van de therapie

Doorgaans moet een plotselinge stopzetting of snelle dosisverlaging van Onerji, zonder toediening van een alternatieve dopaminomimetische therapie, worden vermeden om het risico op ontwenningsgeïnduceerde hyperpyrexie en verwarring te beperken.

Als de patiënt de behandeling met Onerji moet stopzetten, moet de dosis geleidelijk worden verlaagd of moet de patiënt worden overgeschakeld naar oraal levodopa.

Gedurende korte periodes (minder dan 3 uur), bijvoorbeeld wanneer de patiënt een douche neemt, kan de behandeling met Onerji worden onderbroken zonder verdere maatregelen te nemen.

Bij een langdurige onderbreking van de therapie (langer dan 3 uur) of wanneer die wordt verwacht, moeten patiënten het advies krijgen oraal levodopa te gebruiken, volgens de instructies van de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, tot de behandeling met Onerji kan hervat worden.

Het wordt aanbevolen een geneesmiddel van oraal levodopa als back-up voor te schrijven voor het geval dat toediening van Onerji wordt onderbroken.

Bijzondere populaties

Ouderen

Bij patiënten van 85 jaar en ouder moet een aanpassing van de dosis met voorzichtigheid gebeuren.

Verminderde nier-/leverfunctie

Onderzoek naar de farmacokinetiek van Onerji is niet uitgevoerd bij patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie.

De dosering met Onerji wordt individueel bepaald met titratie tot een optimaal effect (dat overeenkomt met individueel geoptimaliseerde plasmablootstellingen van levodopa en carbidopa); daarom wordt bij een dosistitratie op indirecte wijze rekening gehouden met potentiële effecten van een verminderde lever- of nierfunctie op de blootstelling aan levodopa en carbidopa (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Onerji bij pediatrische patiënten voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.

Wijze van toediening

Onerji wordt toegediend als een continue subcutane infusie, 24 uur per dag met een geneesmiddeltoedieningspomp.

Onerji mag uitsluitend met een van de volgende toedieningssystemen worden gebruikt:

• Yurway-toedieningssysteem dat bestaat uit een Yurway oplaadbare pomp en steriele

  Yurway-medicatiepatroon voor eenmalig gebruik (reservoirs) met bevestigde flaconadapters. Het Yurway-toedieningssysteem wordt gebruikt met steriele infuussets voor eenmalig gebruik. Zie voor gedetailleerde instructies de Gebruikershandleiding voor het

  Yurway-toedieningssysteem.

• Crono Twin ND-pomp die gebruikmaakt van steriele spuiten voor eenmalig gebruik

  (reservoirs), flaconadapters en infuussets. Zie voor gedetailleerde instructies de Gebruiksaanwijzing voor Crono Twin ND.

Onerji mag niet worden toegediend met een andere geneesmiddeltoedieningspomp. Alleen het Yurway-toedieningssysteem en de Crono Twin ND zijn compatibel bevonden met Onerji. Beide toedieningssystemen kunnen geprogrammeerd worden voor afgifte van stroomsnelheden overdag en ’s nachts via twee infuusplaatsen volgens de voorgeschreven schema’s van Onerji bij patiënten met de ziekte van Parkinson, en vastgesteld is dat ze een gelijkwaardige prestatie leveren.

Voordat met thuisgebruik wordt gestart, moet de arts beoordelen of de patiënt het Yurway-toedieningssysteem of de Crono Twin ND op veilige wijze zelfstandig kan gebruiken. Na de training moeten patiënten die niet alle kritieke taken op veilige wijze kunnen uitvoeren, het systeem met de ondersteuning van een getrainde verzorger gebruiken. Alleen patiënten en/of verzorgers die een training hebben gekregen en bekwaam zijn bevonden, mogen het Yurway-toedieningssysteem of de Crono Twin ND thuis bedienen. Een opfristraining moet worden gegeven als er problemen worden vastgesteld bij het gebruik (zie rubriek 6.6).

De aanbevolen locaties voor de infusies zijn de buik, de zijden en de buitenkant van de bovenbenen. Indien nodig kan ook de posterolaterale bovenarm worden gebruikt. De ondersteuning van een terdege opgeleide verzorger kan nodig zijn voor bepaalde moeilijk te bereiken infuusplaatsen, zoals de zijden.

Patiënten en (indien van toepassing) hun verzorger moeten de instructie krijgen dat ze de infuusplaatsen elke dag moeten afwisselen, waarbij ze dezelfde infuusplaats gedurende ten minste 2 weken niet opnieuw mogen gebruiken, en dat ze de infuusplaats moeten reinigen met een desinfectiemiddel zoals aanbevolen door hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. De canules moeten ten minste 5 cm van elkaar worden geplaatst en ten minste 5 cm van de navel verwijderd zijn. Aanbrengen van infusen op huidlaesies (bijv. nodules, hematoom, gebieden met erytheem of oedeem) of boven bot en bloedvaten en op tatoeages of littekenweefsel moet vermeden worden (zie rubriek 4.4).

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Nauwekamerhoekglaucoom.

• Gelijktijdige toediening van niet-selectieve monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) (bijv.

  fenelzine, tranylcypromine).

• Patiënten met significante cognitieve functiestoornis.
• Aandoeningen waarbij adrenergica gecontra-indiceerd zijn, bijv. feochromocytoom, hyperthyroïdie en syndroom van Cushing.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Somnolentie en episoden van plotselinge slaap

Levodopa is in verband gebracht met somnolentie en episoden van plotselinge slaap (zie rubriek 4.7). Plotselinge slaap tijdens dagelijkse activiteiten, in sommige gevallen zonder zich ervan bewust te zijn of waarschuwingssignalen, zijn zeer zelden gemeld. Patiënten moeten hierover worden geïnformeerd en moeten geadviseerd worden om voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines tijdens de behandeling (zie rubriek 4.7). Patiënten die somnolentie en/of een episode van plotselinge slaap hebben ervaren, mogen geen voertuig besturen of machines bedienen. Bovendien kan een dosisverlaging of beëindiging van de therapie overwogen worden.

Ontwenningsgeïnduceerde hyperpyrexie en verwarring

Een symptomencomplex dat lijkt op neuroleptisch maligne syndroom (gekenmerkt door verhoogde temperatuur, spierrigiditeit, veranderd bewustzijn en instabiliteit van het autonome zenuwstelsel) zonder ander duidelijke etiologie, is gemeld in verband met een snelle dosisverlaging, ontwenning of verandering van dopaminerge therapie (zie rubriek 4.2).

Cardiovasculaire ischemische voorvallen

Levodopa moet met voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten met een ernstige cardiovasculaire aandoening. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct die residuele atriale, nodale of ventriculaire aritmieën hebben, moet de hartfunctie met bijzondere zorg worden gemonitord tijdens de periode van aanpassingen van de initiële dosis Onerji.

Hallucinaties, psychose, verwarring

Bij patiënten die levodopa gebruiken, is er een verhoogd risico op hallucinaties en psychose.

Hallucinaties kunnen kort na het instellen van de therapie met levodopa voorkomen en reageren mogelijk op een dosisverlaging van levodopa.

Hallucinaties kunnen gepaard gaan met verwarring, insomnia en excessief dromen. Abnormaal denken en gedrag kunnen voorkomen met een of meerdere symptomen, waaronder paranoïde ideatie, wanen, hallucinaties, verwarring, psychoseachtig gedrag, desoriëntatie, agressief gedrag, agitatie en delirium.

Patiënten met een ernstige psychotische stoornis of een voorgeschiedenis van een psychotische stoornis moeten met voorzichtigheid worden behandeld met Onerji vanwege het risico op verergerende psychose.

Bovendien kunnen geneesmiddelen die de effecten van dopamine tegengaan om psychose te behandelen, de symptomen van de ziekte van Parkinson verergeren en de doeltreffendheid van Onerji verminderen.

Impulsbeheersing, compulsief gedrag

Tijdens het gebruik van een of meerdere geneesmiddelen voor de ziekte van Parkinson die een versterkend effect hebben op de centrale dopaminerge tonus, kunnen patiënten last krijgen van intens dwangmatig gokken, verhoogd libido, intens dwangmatig geld uitgeven, eetbuien of dwangmatig eten en/of ander dwangmatig gedrag, en van een onvermogen om dit dwangmatige gedrag te beheersen.

In sommige gevallen, maar niet alle, is gemeld dat dit dwangmatig gedrag stopte wanneer de dosis werd verlaagd of de behandeling met het geneesmiddel werd stopgezet. Omdat patiënten dit gedrag mogelijk niet herkennen als abnormaal, is het belangrijk dat voorschrijvers aan patiënten of hun verzorgers specifiek vragen naar de ontwikkeling van nieuw of toegenomen dwangmatig gokken, verhoogd libido, ongecontroleerd geld uitgeven, eetbuien of dwangmatig eten, of ander dwangmatig gedrag tijdens de behandeling met Onerji.

Als een patiënt dergelijk dwangmatig gedrag ontwikkelt, moet overwogen worden de dosis te verlagen of de behandeling met Onerji stop te zetten.

Orthostatische hypotensie

Levodopa kan orthostatische hypotensie veroorzaken. Onerji moet met voorzichtigheid worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen die kunnen leiden tot orthostatische hypotensie, bijv. antihypertensiva.

Dyskinesie

Levodopa-bevattende producten kunnen dyskinesie veroorzaken. Een dosisverlaging van Onerji of andere geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson kan nodig zijn.

Reacties op infuusplaats

Onerji is in verband gebracht met lokale reacties op de infuusplaats. Patiënten moeten de instructie krijgen dat ze de infuusplaatsen elke dag moeten afwisselen, waarbij ze dezelfde infuusplaats gedurende ten minste 2 weken niet opnieuw mogen gebruiken, en dat ze de infuusplaats moeten reinigen met een desinfectiemiddel. De canules moeten ten minste 5 cm van elkaar worden geplaatst en ten minste 5 cm van de navel verwijderd zijn. Aanbrengen van infusen op huidlaesies (bijv. nodules, hematoom, infectie, gebieden met erytheem of oedeem) of boven bot en bloedvaten en op tatoeages of littekenweefsel moet vermeden worden.

Patiënten moeten de instructie krijgen dat ze zorgvuldig moeten letten op veranderingen van de huid op de infuusplaats die kunnen duiden op een potentiële infectie, zoals roodheid in combinatie met warmte, zwelling en pijn, met name indien dit gepaard gaat met koorts. De meeste reacties van infectie van de infuusplaats kunnen worden opgelost met topische of orale antibiotica en vereisen niet de stopzetting van de behandeling met Onerji. In ernstigere gevallen van infectie van de infuusplaats (bijv. cellulitis of abces) kan een ziekenhuisopname nodig zijn voor intraveneuze antibiotica, drainage van een abces en/of verwijdering van geïnfecteerd huidweefsel.

Neuropathie

Nadat de behandeling met Onerji is gestart, moeten patiënten klinisch worden gemonitord op neuropathie, met name patiënten met reeds bestaande neuropathie en patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken of patiënten met medische aandoeningen die in verband worden gebracht met neuropathie. Bij patiënten die na het starten van de behandeling tekenen en symptomen van neuropathie ontwikkelen, moeten vitamine B6, vitamine B9 en vitamine B12 worden bepaald (zie rubriek 4.8). In geval van deficiënties, met name wanneer aanzienlijk lage waarden worden waargenomen, moeten deze worden aangevuld.

Vitamine B6-tekort

Behandeling met levodopa / carbidopa kan leiden tot een tekort aan vitamine B6, wat het risico op epileptische aanvallen kan verhogen, met name bij patiënten die hogere doses krijgen en/of een slechte voedingstoestand hebben. Het monitoren van pyridoxine (vitamine B6)-spiegels en suppletie met vitamine B6 dient te worden overwogen bij patiënten die hoge doses levodopa / carbidopa gebruiken en bij patiënten met klinische verschijnselen die wijzen op een vitamine B6-tekort.

Depressie en suïcidaliteit

Alle patiënten moeten zorgvuldig worden geobserveerd op de ontwikkeling van depressie met suïcidale neigingen.

Chronisch openkamerhoekglaucoom

Patiënten kunnen met voorzichtigheid worden behandeld met Onerji, mits de intraoculaire druk goed onder controle is en de patiënt tijdens de behandeling zorgvuldig wordt gemonitord op veranderingen in de intraoculaire druk.

Peptisch-ulcusziekte

Bij patiënten met een voorgeschiedenis van peptisch ulcus kan een behandeling met levodopa de kans op een bloeding van het bovenste deel van het maag-darmkanaal vergroten.

Laboratoriumcontrole

Periodieke evaluatie van de lever-, hematopoëtische, cardiovasculaire en nierfunctie worden aanbevolen tijdens langdurige behandeling.

Interferentie met laboratoriumtests

Levodopa kan leiden tot een fout-positieve reactie voor ketonlichamen in de urine wanneer een teststrip wordt gebruikt voor het bepalen van ketonurie; deze reactie verandert niet door het urinemonster te koken. Fout-negatieve testwaarden kunnen voorkomen door het gebruik van glucoseoxidasetestmethoden voor glucosurie. Voorzichtigheid is geboden bij de interpretatie van de plasma- en urinemetingen van catecholaminen, omdat behandeling met levodopa kan leiden tot hogere waarden ervan.

Hulpstof

Dit geneesmiddel bevat 3 mg polysorbaat 80 in elke ml. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met Onerji. De volgende interacties zijn bekend van de generieke combinatie levodopa/carbidopa.

Niet-selectieve monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers)

Levodopa is gecontra-indiceerd bij patiënten die worden behandeld met niet-selectieve monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) (bijv. fenelzine, tranylcypromine; zie rubriek 4.3), omdat gelijktijdige toediening van levodopa met niet-selectieve MAO-remmers kan leiden tot een hypertensieve crisis. Ten minste 14 dagen voordat een behandeling met Onerji wordt gestart, moet de behandeling met deze remmers worden stopgezet.

Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van Onerji met de volgende geneesmiddelen:

Selectieve monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers)

Het gebruik van selectieve MAO-B-remmers (bijv. rasagiline en selegiline) in combinatie met levodopa kan gepaard gaan met orthostatische hypotensie. Patiënten die deze geneesmiddelen gebruiken, moeten worden gemonitord.

COMT-remmers (tolcapon, entacapon, opicapon)

COMT-remmers verhogen de biologische beschikbaarheid van levodopa. Een aanpassing van de dosis Onerji kan nodig zijn.

Amantadine

Amantadine heeft een synergistisch effect in combinatie met levodopa en kan de aan levodopa gerelateerde voorvallen van verstoorde nier- en leverfunctie doen toenemen. Een aanpassing van de dosis Onerji kan nodig zijn.

Tricyclische antidepressiva

In zeldzame gevallen zijn bijwerkingen gemeld, waaronder hypertensie en dyskinesie, als gevolg van de gelijktijdige toediening van tricyclische antidepressiva en levodopa.

Antihypertensiva

Het gelijktijdige gebruik van levodopa/carbidopa met antihypertensiva kan leiden tot symptomatische posturale hypotensie. Na het instellen van een behandeling met Onerji of een dosisverhoging ervan kan een dosisverlaging van de antihypertensiva nodig zijn.

Dopamine D2-receptorantagonisten en isoniazide

Dopamine D2-receptorantagonisten (bijv. fenothiazinen, butyrofenonen, risperidon en metoclopramide) en isoniazide kunnen het therapeutische effect van levodopa verminderen. Patiënten moeten gemonitord worden op verergering van de symptomen van de ziekte van Parkinson.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van levodopa/carbidopa bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek met levodopa en carbidopa is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Onerji wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Borstvoeding

Levodopa en mogelijk de metabolieten van levodopa worden uitgescheiden in de moedermelk. Er zijn aanwijzingen dat borstvoeding onderdrukt wordt tijdens behandeling met levodopa.

Het is niet bekend of carbidopa of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Uit dieronderzoek is gebleken dat carbidopa wordt uitgescheiden in de moedermelk.

Er is onvoldoende informatie over de effecten van levodopa/carbidopa of hun metabolieten op pasgeborenen/zuigelingen. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Onerji.

Vruchtbaarheid

Bij ratten die levodopa/carbidopa kregen, zijn in onderzoek naar de reproductie geen effecten op de vruchtbaarheid waargenomen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Levodopa/carbidopa heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, omdat het gebruik gepaard kan gaan met somnolentie, episoden van plotselinge slaap, duizeligheid en orthostatische hypotensie. Daarom is tijdens een behandeling met Onerji voorzichtigheid geboden bij het besturen van een voertuig of bedienen van machines. Patiënten die somnolentie en/of episoden van plotselinge slaap ervaren, moeten geadviseerd worden om geen voertuig te besturen of activiteiten te ondernemen (bijv. machines bedienen) tot dergelijke terugkerende episoden en somnolentie zijn verdwenen (zie rubriek 4.4).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen die gemeld zijn met Onerji, waren reacties op de infuusplaats waaronder nodule (70,4%), hematoom (64,9%), pijn (23,2%), infectie (19,3%), erytheem (18,4%), eschar (12,9%) en dyskinesie (11,5%). Zie rubriek 4.4 voor beperkende maatregelen.

Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

In tabel 3 hieronder zijn bijwerkingen die van Onerji verwacht worden weergegeven volgens systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie. Frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 3 Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

¹ Gegroepeerde termen die nauw gerelateerde voorkeurstermen omvatten. ² Zie beschrijving van geselecteerde bijwerkingen.

³ Deze bijwerkingen zijn niet gemeld met Onerji, maar worden verwacht voor oraal levodopa.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Reacties op infuusplaats

De meest voorkomende bijwerkingen in verband met Onerji waren reacties op de infuusplaats (88,8% van de patiënten gedurende een gemiddelde blootstelling aan de behandeling van 1,6 jaar), waaronder nodules, hematoom, pijn, infectie, erytheem, eschar en zwelling. De meeste van de reacties op de infuusplaats waren licht van aard, niet-ernstig en konden door de patiënten zelf worden behandeld. Infecties op de infuusplaats zijn gemeld bij 19,3% van de patiënten en verdwenen in de meeste gevallen met topische of orale antibiotica, terwijl voor sommige gevallen intraveneuze antibiotica en/of incisie en drainage nodig waren. Zie rubriek 4.4 voor beperkende maatregelen.

Dyskinesie

Dyskinesie is gemeld als bijwerking bij 11,5% van de patiënten met de ziekte van Parkinson die werden behandeld met Onerji. De meeste voorvallen van dyskinesie waren licht of matig van aard en verdwenen vanzelf of na een dosisverlaging van levodopa. Bij 1% van de patiënten werd de behandeling stopgezet vanwege dyskinesie.

Neuropathie

In klinische onderzoeken ontwikkelde 3% van de patiënten met de ziekte van Parkinson die behandeld werden met Onerji, perifere neuropathie (zie rubriek 4.4). Alle gevallen zijn geclassificeerd als subacuut of chronisch, en 84% van de voorvallen was licht of matig van aard. Neuropathie werd vaak gekenmerkt als zijnde sensorisch of sensomotorisch. De meeste gevallen zijn gemeld in verband met lage vitamine B-waarden (78% van de gevallen; 61%, 39% en 17% met respectievelijk lage vitamine B6-, vitamine B9- en vitamine B12-waarden) en een hoge dagelijkse dosis levodopa. Bij 0,7% van de patiënten werd de behandeling stopgezet vanwege neuropathie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In het geval van een overdosering met Onerji, moet de infusie worden stopgezet en moet de geneesmiddeltoedieningspomp worden losgekoppeld.

Doorgaans is de behandeling van een overdosering hetzelfde als die van een overdosering van levodopa. Pyridoxine heeft geen effect bij het omkeren van de werking van levodopa/carbidopa.

Patiënten moeten gemonitord worden en ondersteunende zorg moet verstrekt worden. Elektrocardiografische monitoring moet gebruikt worden en de patiënt moet nauwlettend worden geobserveerd op de ontwikkeling van hartritmestoornissen; indien nodig moet een gepaste therapie met antiaritmica worden gegeven.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antiparkinsongeneesmiddelen, dopa en dopaderivaten, ATC-code: N04BA02.

Werkingsmechanisme

Levodopa

Levodopa, de metabole precursor van dopamine, passeert de bloed-hersenbarrière en wordt in de hersenen omgezet in dopamine. Het is vermoedelijk het mechanisme waarmee levodopa de symptomen van de ziekte van Parkinson behandelt.

Carbidopa

Levodopa wordt in extracerebrale weefsels snel gedecarboxyleerd tot dopamine, waardoor slechts een klein deel van een toegediende dosis in ongewijzigde vorm wordt getransporteerd naar het centrale zenuwstelsel. Carbidopa is een decarboxylaseremmer. Omdat de decarboxylaseremmende activiteit ervan beperkt is tot extracerebrale weefsels, is door toediening van carbidopa in combinatie met levodopa meer levodopa beschikbaar voor de hersenen. De toevoeging van carbidopa aan levodopa vermindert de perifere effecten (bijv. nausea en braken) door decarboxylering van levodopa; carbidopa vermindert echter niet de bijwerkingen die veroorzaakt worden door de effecten van levodopa op het centrale zenuwstelsel.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van Onerji is bestudeerd in een klinisch onderzoek dat is uitgevoerd bij patiënten met de ziekte van Parkinson die motorische fluctuaties hadden die niet verder konden worden verbeterd met een aanpassing van antiparkinsongeneesmiddelen.

Dit onderzoek bestond uit de volgende opeenvolgende perioden:

(a) een 4 tot 6 weken durende, open-label aanpassingsperiode met oraal levodopa/carbidopa met onmiddellijke afgifte;

(b) een 4 tot 6 weken durende, open-label overschakelingsperiode naar Onerji, naar behoefte aangevuld met oraal levodopa/carbidopa met onmiddellijke afgifte;

(c) een 12 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind dubbel-dummyonderzoek met parallelle groepen en actief controlemiddel (de onderhoudsperiode).

Patiënten (met gemodificeerde Hoehn en Yahr-schaal ≤ 3 in het ‘on’-stadium) kwamen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als zij met de huidige behandeling dagelijks gemiddeld ten minste 2,5 uur ‘off’-tijd hadden, met ten minste 4 doses/dag van een levodopa/DOPA-decarboxylaseremmer (of ten minste 3 doses/dag van een levodopa/DOPA-decarboxylaseremmer met vertraagde afgifte) en minimaal 400 mg/dag van een equivalent van levodopa. Gelijktijdige behandeling met dopamineagonisten, selectieve monoamineoxidase-B-remmers, amantadine en anticholinergica was toegestaan, mits de doses voorafgaand aan de inschrijving stabiel waren.

Patiënten mochten geen noodmedicatie van levodopa of catechol-O-methyltransferaseremmers krijgen tijdens het onderzoek.

In het onderzoek werden 381 patiënten opgenomen. Daarvan werden 259 patiënten gerandomiseerd (1:1) naar toediening van oraal carbidopa/levodopa met onmiddellijke afgifte (n = 131) of Onerji (n = 128), in de doses die tijdens de aanpassings- en overschakelingsperiode werden bepaald, met ten minste één dosis oraal carbidopa/levodopa met onmiddellijk afgifte ’s ochtends. Onerji of de placebo-oplossing werd continu gedurende een periode van 24 uur subcutaan toegediend met behulp van een geneesmiddeltoedieningspompsysteem.

Van de 259 gerandomiseerde patiënten (63,7% mannen) waren bij de inschrijving de gemiddelde leeftijd (63,5 jaar, waarbij 44,8% van de patiënten 65 jaar of ouder), de gemiddelde duur van de ziekte van Parkinson (9,6 jaar), de gemiddelde duur van motorische fluctuaties (4,5 jaar), de dagelijkse gemiddelde ‘on’-tijd zonder beperkende dyskinesie (9,4 uur) en de dagelijkse gemiddelde ‘off’-tijd (6,07 uur) gelijkmatig verdeeld tussen de behandelingsgroepen.

Bij de randomisatie (uitgangssituatie) was de gemiddelde (standaarddeviatie) totale dagelijkse dosis levodopa 1.237 (447) mg bij patiënten die gerandomiseerd waren naar Onerji (met inbegrip van aanvullend carbidopa/levodopa met onmiddellijke afgifte) en 1.065 (409) mg bij patiënten die gerandomiseerd waren naar carbidopa/levodopa met onmiddellijke afgifte.

Het primaire werkzaamheidseindpunt in het onderzoek was de gemiddelde verandering vanaf de uitgangssituatie tot week 12 van de totale dagelijkse gemiddelde ‘on’-tijd zonder beperkende dyskinesie, op basis van een dagboek voor de ziekte van Parkinson, genormaliseerd tot een periode van 16-uur wakker zijn. De Onerji-groep vertoonde superieure werkzaamheid voor het primaire eindpunt in vergelijking met de groep van levodopa/carbidopa met onmiddellijke afgifte (1,72 uur; p < 0,0001). Tussen de groepen was er ook een statistisch significant verschil voor de gemiddelde verandering in ‘off’-tijd (belangrijk secundair eindpunt), in het voordeel van de Onerji-groep, in vergelijking met levodopa/carbidopa met onmiddellijke afgifte (-1,4 uur; p < 0,0001) (tabel 4, figuur 1).

Tabel 4 Verandering vanaf de uitgangssituatie tot week 12 voor ‘on’-tijd zonder beperkende dyskinesie en voor ‘off’-tijd

Figuur 1 Primaire analyse – Kleinste-kwadratengemiddelden (standaardfout) volgens bezoek, van genormaliseerde ‘on’-tijd zonder dyskinesie (uur), actuele waarden (van ITT-set)

Aangep.: aangepast (kleinste-kwadratengemiddelden); DBD1: dubbelblinde periode dag 1; DBDD: dubbelblind, dubbel-dummy; DBW1/4/8/12: dubbelblinde periode week 1/4/8/12; IR: immediate release (onmiddellijke afgifte); IRD1: open-label aanpassingsperiode dag 1 met levodopa/carbidopa met onmiddellijke afgifte (IR-LD/CD); ND: Onerji; NDD1: open-label overschakelingsperiode naar Onerji dag 1; SE: standard error (standaardfout).

Bij elk bezoek na de uitgangssituatie is een analyse voor actuele waarden afzonderlijk en op eenzelfde manier uitgevoerd als die voor de primaire analyse met gebruikmaking van de covariantieanalyse (ANCOVA) met GLM-procedure in SAS^® na meervoudige imputatie met een aanname van missing at random (MAR, ontbreekt bij randomisatie).

Statistische significantie is ook bereikt voor andere secundaire eindpunten volgens de vooraf gedefinieerde hiërarchie met gebruikmaking van de vaste sequentiebenadering (tabel 5).

Tabel 5 Andere secundaire eindpunten

^a Verandering in kleinste-kwadratengemiddelde vanaf de uitgangssituatie, gebaseerd op een covariantieanalyse

^b Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) deel II Motor

Aspects of Experiences of Daily Living (M-EDL)

^c p-waarde < 0,0001

^d Kleinste kwadraten voor percentages gebaseerd op General Linear Mixed Model (GLIMMIX)

Elektrofysiologie van het hart

Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van Onerji, met inbegrip van een grondig QT- (TQT-) onderzoek met carbidopa, zijn geen relevante effecten op elektrocardiografische parameters waargenomen.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Onerji in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van de ziekte van Parkinson (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Onerji is een 8:1 levodopa/carbidopa-oplossing die direct in de subcutane holte wordt toegediend.

Na toediening van Onerji bij gezonde vrijwilligers zijn ‘near steady state’-plasmawaarden van levodopa bereikt binnen ongeveer 2 uur na de verwachte ontwaaktijd (zie rubriek 4.2), die behouden bleven tijdens de infusie overdag.

Figuur 2 hieronder geeft de blootstelling aan levodopa weer na toediening van Onerji gedurende 24 uur.

Figuur 2 Plasmaconcentraties (ng/ml) van levodopa na toediening van Onerji gedurende

24 uur

Onerji-dosis 720/90 mg levodopa/carbidopa geïnfundeerd gedurende 24 uur met 0,08 ml/u gedurende 0 tot 6 u en 0,64 ml/u gedurende 6 tot 24 uur.

De pijl bij t = 0 geeft het begin weer van de infusiesnelheid ’s nachts; de pijl bij t = 6 geeft het begin weer van de infusiesnelheid overdag die kan aangepast worden in overeenstemming met de verwachte ontwaaktijd; de pijl bij t = 9 geeft de verwachte ontwaaktijd weer (zie rubriek 4.2).

De geschatte biologische beschikbaarheid van levodopa van Onerji ten opzichte van de orale levodopa/carbidopa-tabletten met onmiddellijke afgifte is 1,3 maal hoger.

De geschatte biologische beschikbaarheid van carbidopa van Onerji ten opzichte van de orale levodopa/carbidopa-tabletten met onmiddellijke afgifte is 5,7 maal hoger.

De absorptie van levodopa en carbidopa van Onerji wordt niet beïnvloed door de locatie van de infuusplaats.

Distributie

Levodopa wordt voor ongeveer 10 tot 30% gebonden aan plasma-eiwitten. Levodopa wordt tot in de hersenen getransporteerd door het dragermechanisme voor grote neutrale aminozuren.

Carbidopa wordt voor ongeveer 36% gebonden aan plasma-eiwitten. Carbidopa passeert de bloed-hersenbarrière niet.

Biotransformatie

Levodopa ondergaat metabolisering via 4 routes: De 2 belangrijkste routes zijn de decarboxylering door DOPA-decarboxylase tot dopamine, dat verder kan worden gemetaboliseerd tot de vorming van 3,4-dihydroxyfenylazijnzuur en homovanillezuur en, in mindere mate, de 3-O-methylering door catechol-O-methyltransferase (COMT) tot de vorming van 3-O-methyldopa. Andere metabole routes zijn transaminering door tyrosineaminotransferase, en oxidering door tyrosinase of andere oxidanten.

Carbidopa wordt gemetaboliseerd tot 3 belangrijke metabolieten (2-methyl-3-methoxy-4 hydroxy-fenylpropionzuur, 2-methyl-3,4-dihydroxy-fenylpropionzuur) en 3-hydroxy-α-methyl-fenylpropionzuur. Deze 3 metabolieten worden voornamelijk in ongewijzigde vorm of als glucuronideconjugaten geëlimineerd in de urine. Ongewijzigd carbidopa neemt 30% van de totale uitscheiding in urine voor zijn rekening.

Eliminatie

De eliminatiehalfwaardetijd van levodopa, afkomstig van Onerji, in plasma bedraagt ongeveer 2,3 uur. De eliminatiehalfwaardetijd van carbidopa, afkomstig van Onerji, in plasma bedraagt ongeveer 2,7 uur.

Lineariteit

Onerji vertoont een dosisproportionele farmacokinetiek voor zowel levodopa als carbidopa bij blootstellingen die overeenkomen met het goedgekeurde doseringsbereik.

Bijzondere populaties

Ouderen

De impact van leeftijd op de farmacokinetiek van levodopa en carbidopa na infusie van Onerji is niet specifiek geëvalueerd. In de farmacokinetische populatieanalyse (leeftijdsbereik: 20-84 jaar) zijn voor leeftijd geen trends waargenomen voor levodopa en carbidopa. Bij patiënten van 85 jaar en ouder moet een aanpassing van de dosis met voorzichtigheid gebeuren.

Verminderde nier- of leverfunctie

De farmacokinetiek van Onerji bij proefpersonen met een verminderde nier- en/of leverfunctie is niet vastgesteld. Levodopa en carbidopa worden voornamelijk via niet-renale routes geëlimineerd. Volgens de farmacokinetische populatieanalyse kan de creatinineklaring een invloed hebben op de eliminatie van carbidopa; de omvang van het effect voor een creatinineklaring hoger dan 30 ml/min wordt echter niet als klinisch betekenisvol beschouwd. Bij patiënten met een ernstig verstoorde nier- of leverfunctie moet een aanpassing van de dosis met voorzichtigheid gebeuren.

Lichaamsgewicht

De impact van het lichaamsgewicht op de farmacokinetiek van levodopa na infusie van Onerji is niet specifiek geëvalueerd. Volgens de farmacokinetische populatieanalyse (gewichtsbereik: 43-136 kg) kan het lichaamsgewicht een invloed hebben op het distributievolume en daardoor ook op de blootstelling aan levodopa en carbidopa. Aangezien doses op basis van de klinische respons worden geïndividualiseerd, is een aanpassing op basis van lichaamsgewicht echter niet nodig.

Geslacht of ras

De impact van het geslacht op de farmacokinetiek na infusie van Onerji is niet specifiek geëvalueerd. Op basis van de farmacokinetische populatieanalyse was de klaring van levodopa bij vrouwen 13% lager dan bij mannen.

Na toediening van Onerji waren de blootstellingen aan carbidopa en levodopa bij Japanse proefpersonen vergelijkbaar met die bij Kaukasische proefpersonen.

Een aanpassing van de dosis op basis van geslacht of ras is niet nodig.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. In onderzoeken op het gebied van reproductietoxiciteit hebben zowel levodopa als de combinatie van levodopa/carbidopa bij konijnen viscerale en skeletmisvormingen veroorzaakt.

Effecten die zijn waargenomen in een onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij minivarkens, dat is uitgevoerd met de formulering van Onerji, via subcutane infusie toegediend, waren beperkt tot reacties op de infuusplaatsen. In dit onderzoek waren systemische blootstellingen aan levodopa en carbidopa in de geteste maximumdosis respectievelijk bijna 6-8 maal en 1,5 maal hoger dan blootstellingen bij mensen bij de aanbevolen maximumdosis.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Arginine

Ascorbinezuur (E300)

Acetylcysteïne

Polysorbaat 80 (E433)

Water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende flacon

3 jaar.

Na opening

Onmiddellijk gebruiken. Het geneesmiddel moet binnen 24 uur (infusieperiode) worden gebruikt.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de vriezer (-25°C tot -15°C).

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Onerji moet vóór gebruik worden ontdooid. Nadat Onerji uit de vriezer is gehaald, mag het gedurende ten minste 5 uur niet worden gebruikt.

De uiterste gebruiksdatum, 45 dagen na de datum van ontdooien, moet worden genoteerd in het daarvoor bestemde veld op de doos.

Na ontdooien: bewaren beneden 25°C. Niet in de koelkast of opnieuw in de vriezer bewaren. Gebruiken binnen 45 dagen (de uiterste gebruiksdatum op de oorspronkelijke verpakking).

Gebruik Onerji niet als de uiterste gebruiksdatum en/of uiterste houdbaarheidsdatum zijn verstreken.

Slechts 2 flacons mogen tegelijkertijd uit de verpakkingsdoos worden genomen voor toediening van de dagelijkse dosis.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Heldere glazen flacon van type I met een chloorbutylrubber stop en een koningsblauwe plastic flip-offdop met aluminium verzegeling.

Elke flacon bevat 7,2 ml oplossing voor infusie.

Verpakkingsgrootte met 30 flacons.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

• Onerji-flacons zijn uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
• De dagelijkse dosis voor infusie moet onmiddellijk vóór toediening worden bereid om te zorgen dat de periode tussen de start van het bereiden tot het einde van de dagelijkse toediening niet langer is dan 25 uur.
• Als een onderdeel of de verpakking ervan beschadigd is, mag het niet worden gebruikt; het moet op veilige wijze worden afgevoerd en een nieuw artikel moet gebruikt worden.
• Onerji mag uitsluitend worden gebruikt als de kleur van de oplossing geelachtig is.
• Onerji mag niet worden gebruikt als de oplossing niet helder is of deeltjes bevat en/of als de oplossing bruin is.
• Als de oplossing luchtbelletjes bevat, moet gewacht worden tot deze zijn verdwenen en mag pas daarna de blauwe dop van de flacon worden verwijderd.
• Gebruik niet de tanden om de blauwe dop van de Onerji-flacon te verwijderen.
• De grijze rubberen stop boven op de Onerji-flacon mag niet worden aangeraakt om risico op contaminatie tot een minimum te beperken.
• Als Onerji wordt gemorst, moet het onmiddellijk worden opgeruimd om accidenteel contact met de huid en de ogen te voorkomen.
• Het reservoir (Yurway-medicatiepatroon als een Yurway-toedieningssysteem wordt gebruikt of spuit als de Crono Twin ND-pomp wordt gebruikt) moet vervangen worden als er Onerji op is gemorst.
• De flacon en flaconadapter moeten worden afgevoerd na overdracht van het geneesmiddel naar het reservoir.
• Al het resterende geneesmiddel in de reservoirs aan het einde van de dagelijkse infusie moet vernietigd worden.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Onerji wordt subcutaan toegediend en mag uitsluitend met een van de volgende toedieningssystemen worden gebruikt:

• Yurway-toedieningssysteem, dat bestaat uit een Yurway oplaadbare pomp, een steriele

  Yurway-medicatiepatroon voor eenmalig gebruik (reservoir) voor de Onerji-oplossing met bevestigde flaconadapters. Het wordt gebruikt met steriele infuussets voor eenmalig gebruik. Raadpleeg bij gebruik van het Yurway-toedieningssysteem de Gebruikershandleiding voor het Yurway-toedieningssysteem voor gedetailleerde instructies.

• Crono Twin ND-pomp, die gebruikmaakt van steriele spuiten voor eenmalig gebruik

  (reservoirs), flaconadapters en infuussets. Raadpleeg bij gebruik van de Crono Twin ND de Gebruiksaanwijzing voor Crono Twin ND voor gedetailleerde instructies.

De patiënt en de verzorger (indien van toepassing) moeten voorafgaand aan het gebruik van het Yurway-toedieningssysteem of de Crono Twin ND een terdege training krijgen, die zo nodig moet worden herhaald. Alleen patiënten en hun verzorgers die een training hebben gekregen en bekwaam zijn bevonden, mogen de infusiepompen gebruiken.

Een overzicht van het bereiden van de Onerji-infusie voor toediening wordt in de bijsluiter gegeven.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Tanabe Pharma GmbH

Schiessstrasse 47

40549 Düsseldorf

Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/26/2026/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 april 2026

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.