Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/12,5 mg / 40 mg/25 mg filmomhulde tablet – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/12,5 mg, filmomhulde tabletten Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/25 mg, filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/12,5 mg, filmomhulde tabletten: Elke filmomhulde tablet bevat 40 mg olmesartanmedoxomil en 12,5 mg hydrochloorthiazide.

Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/25 mg, filmomhulde tabletten: Elke filmomhulde tablet bevat 40 mg olmesartanmedoxomil en 25 mg hydrochloorthiazide.

Hulpstof met bekend effect

Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten: Elke filmomhulde tablet bevat 290,7 mg lactosemonohydraat.

Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/25 mg filmomhulde tabletten: Elke filmomhulde tablet bevat 278,2 mg lactosemonohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/12,5 mg, filmomhulde tabletten:

Gele, filmomhulde, ovale, biconvexe tabletten met de inscriptie “L347” aan de ene zijde en vlak aan de andere zijde.

Afmeting: 16 mm x 7,5 mm.

Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/25 mg, filmomhulde tabletten:

Gele, filmomhulde, ovale, biconvexe tabletten met de inscriptie “L348” aan de ene zijde en vlak aan de andere zijde.

Afmeting: 16 mm x 7,5 mm.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van essentiële hypertensie.

Een vaste dosiscombinatie Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/12,5 mg en 40 mg/25 mg is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen bij wie het gebruik van alleen olmesartanmedoxomil 40 mg de bloeddruk onvoldoende onder controle brengt.

RVG 117756-7

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen

De aanbevolen dosering is één tablet Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/12,5 mg of 40 mg/25 mg per dag.

Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/12,5 mg kan worden toegediend aan patiënten bij wie het gebruik van alleen olmesartanmedoxomil 40 mg de bloeddruk onvoldoende onder controle brengt.

Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/25 mg kan gebruikt worden bij patiënten bij wie de combinatie Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/12,5 mg de bloeddruk niet adequaat onder controle brengt.

Patiënten die olmesartanmedoxomil en hydrochloorthiazide apart innemen kunnen eveneens Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/12,5 mg of 40 mg/25 mg krijgen zolang de dosis van beide componenten onveranderd blijft.

Olmesartan medoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/12,5 mg of 40 mg/25 mg kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Ouderen (65 jaar of ouder)

Bij ouderen wordt dezelfde dosis van het combinatieproduct aangeraden als bij volwassenen.

De bloeddruk moet nauwgezet gecontroleerd worden.

Nierinsufficiëntie

Het gebruik van Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min). Door de beperkte ervaring bij het gebruik van hoge doses olmesartanmedoxomil bij patiënten met een milde tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-60 ml/min) bedraagt de maximale dosis 20 mg olmesartanmedoxomil eenmaal daags en wordt regelmatige controle geadviseerd. Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/12,5 mg en 40 mg/25 mg is daarom gecontra-indiceerd in elk stadium van een nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).

Leverinsufficiëntie

Bij patiënten met een milde leverinsufficiëntie moet Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/12,5 mg en 40 mg/25 mg met de nodige voorzichtigheid gebruikt worden (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Bij patiënten met een verminderde leverfunctie die tevens een diureticum en/of ander anti-hypertensivum nemen, wordt aangeraden de bloeddruk en nierfunctie nauwkeurig te bewaken. Bij patiënten met een matige leverinsufficiëntie wordt een aanvangsdosering van 10 mg olmesartanmedoxomil per dag aangeraden en de maximale dosering mag niet hoger zijn dan 20 mg olmesartanmedoxomil per dag. Er is geen ervaring in het gebruik van olmesartanmedoxomil bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie.

RVG 117756-7

Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/12,5 mg en 40 mg/25 mg mag daarom niet gebruikt worden bij patiënten met een matige tot ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.3 en 5.2), evenals bij cholestase en bij een galobstructie (zie rubriek 4.3).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/12,5 mg en 40 mg/25 mg bij kinderen en adolescenten tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Dit middel kan met of zonder voeding worden ingenomen. De tablet moet ingeslikt worden met voldoende vloeistof (bv. één glas water). De tablet mag niet gekauwd worden en dient elke dag op hetzelfde tijdstip te worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of voor andere van sulfonamiden afgeleide substanties (daar hydrochloorthiazide een van de sulfonamiden afgeleid geneesmiddel is).
• Nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
• Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie, hyponatriëmie en symptomatische hyperurikemie.
• Matige of ernstige leverinsufficiëntie, cholestase en galwegobstructie (zie rubriek 5.2).
• Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
• Het gelijktijdig gebruik van Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Intravasculaire volumedepletie

Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosering, kan voorkomen bij patiënten die een volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van een therapie met een sterk werkzaam diureticum, een zoutarm dieet, diarree of braken. Een dergelijke toestand moet gecorrigeerd worden voordat Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz toe te dienen.

Overige condities met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem

Bij patiënten bij wie de vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem afhankelijk zijn (bijvoorbeeld patiënten met een ernstig congestief hartfalen of onderliggende nierziekten, inclusief stenose van de nierarterie) is de behandeling met geneesmiddelen die dit systeem beïnvloeden geassocieerd met acute hypotensie, azotemie, oligurie of, in zeldzame gevallen, acuut nierfalen.

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

RVG 117756-7

Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.

Renovasculaire hypertensie

Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie als patiënten met bilaterale nierarteriestenose of stenose van de arterie naar slechts één functionerende nier behandeld worden met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden.

Nierinsufficiëntie en niertransplantatie

Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz mag niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min).

De maximale dosering olmesaran medoxomil bij patiënten met een milde tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 30 - 60 ml/min) is 20 mg olmesartanmedoxomil eenmaal daags. Echter, bij dergelijke patiënten dient Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 20 mg/12,5 mg en 20 mg/25 mg met voorzichtigheid toegediend te worden en wordt een periodieke controle van de kalium-, creatinine en urinezuurspiegels aanbevolen. Een thiazide-diuretica geassocieerde azotemie kan optreden bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Indien progressieve nierinsufficiëntie manifest wordt, is een nauwkeurige herbeoordeling van de behandeling noodzakelijk en moet het stoppen van de diuretische therapie overwogen worden.

Het gebruik van Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/12,5 mg en 40 mg/25 mg zijn daarom gecontra-indiceerd in elk stadium van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).

Er is geen ervaring met een gelijktijdige toediening van olmesartanmedoxomil en hydrochloorthiazide bij patiënten met een recente niertransplantatie.

Leverinsufficiëntie

Op dit moment is er geen ervaring met het gebruik van olmesartanmedoxomil bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Bij patiënten met een matige leverinsufficiëntie is 20 mg olmesartanmedoxomil de maximale dosering per dag.

Bovendien kunnen bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leveraandoening kleine veranderingen in de waterhuishouding en de elektrolytenbalans, gedurende de thiazide-therapie, aanleiding geven tot hepatisch coma.

Het gebruik van Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/12,5 mg en 40 mg/25 mg is gecontra-indiceerd bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie, cholestase en galblaasobstructie (zie rubrieken 4.3 en 5.2). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een milde leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie

Zoals geldt voor andere vasodilatoren is extra voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan aorta- of mitralisklepstenose of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.

RVG 117756-7

Primair aldosteronisme

Patiënten met primair aldosteronisme reageren in het algemeen niet op antihypertensiva die hun werking uitoefenen door inhibitie van het renine-angiotensinesysteem. Het gebruik van Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz wordt daarom bij dergelijke patiënten niet aanbevolen.

Metabole en endocriene effecten

Thiazide-diuretica kunnen de glucosetolerantie verminderen. Bij patiënten met diabetes kunnen dosisaanpassingen van insuline of de orale anti-diabetica nodig zijn (zie rubriek 4.5). Tijdens behandeling met thiaziden kan diabetes mellitus manifest worden.

Een toename van de cholesterol- en triglyceridenwaarden zijn bekende ongewenste effecten bij een thiazide-therapie.

Bij sommige patiënten die thiazide-diuretica nemen kan hyperurikemie voorkomen of kan het ontstaan van jicht bespoedigd worden.

Verstoring van het elektrolytenbalans

Bij elke patiënt die een diureticatherapie ontvangt, moeten regelmatig -met gepaste intervallen- de serum-elektrolytenwaarden bepaald worden.

Thiaziden, waaronder hydrochloorthiazide, kunnen een verstoring veroorzaken in de waterhuishouding of de elektrolytbalans in het lichaam (o.a. hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose). Signalen die wijzen op een verstoorde water- of elektrolytenbalans zijn: een droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, onrustig zijn, spierpijnen of -kramp, spiermoeheid, hypotensie, oligurie, tachycardie en gastro-intestinale ongemakken zoals misselijkheid en braken (zie rubriek 4.8).

Het risico op een hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een snelle diurese, bij patiënten die onvoldoende elektrolyten oraal innemen en patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH (zie rubriek 4.5).

Daarentegen kan door het olmesartanmedoxomilcomponent van Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz hyperkaliëmie veroorzaakt worden door antagonisme van de angiotensine II-receptoren (AT₁) Dit kan met name voorkomen indien er sprake is van nierinsufficiëntie en/of hartfalen en diabetes mellitus. Bij risicopatiënten wordt een adequate controle van de serumkaliumwaarden aanbevolen. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kalium bevattende zoutvervangers en andere geneesmiddelen die de serumkaliumwaarden kunnen doen stijgen (bijvoorbeeld heparine) dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij gelijktijdige toediening met samen met Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz (zie rubriek 4.5).

Er zijn geen aanwijzingen dat olmesartanmedoxomil een door diuretica geïnduceerde hyponatriëmie zou verminderen of voorkomen. Het chloride-tekort is meestal mild en behoeft doorgaans geen behandeling.

Thiaziden kunnen de calciumexcretie in de urine verminderen en het is mogelijk dat er een tijdelijke, lichte verhoging van de serumcalciumwaarden optreedt, zonder dat er een aandoening van het calciummetabolisme bekend is. Hypercalciëmie kan een symptoom van een verborgen

RVG 117756-7

hyperparathyroïdie zijn. Het gebruik van thiaziden moet gestaakt worden vóór het uitvoeren van tests voor de parathyroïde functie.

Thiaziden kunnen de excretie van magnesium in de urine verhogen, wat kan leiden tot een hypomagnesiëmie.

Bij warm weer kan een verdunnings-hyponatriëmie optreden bij oedemateuze patiënten.

Lithium

Zoals met andere geneesmiddelen die angiotensine II-receptorantagonisten en thiaziden bevatten, wordt het gelijktijdig gebruik van lithium en Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Spruw-achtige enteropathie

Zeer zelden komt bij patiënten die olmesartan nemen een ernstige vorm van chronische diarree met substantieel gewichtsverlies voor. De klachten beginnen van enkele maanden tot jaren na het opstarten van de olmesartan therapie en worden mogelijk veroorzaakt door een lokaal vertraagde overgevoeligheidsreactie.

Een intestinale biopsie bij de getroffen patiënten toont vaak een villi atrofie aan. Indien een patient deze sympthomen onwikkelt tijdens een behandeling met olmesartan en wanneer er geen andere etiologie uitgesproken aanwezig is, moet de olmesartan therapie onmiddellijk gestaakt worden en mag deze niet heropgestart worden. Indien de diarree niet

verbetert tijdens de week die volgt op het stopzetten van de olmesartan therapie moet overwogen worden om een specialist te raadplegen (bv. Gastro-enteroloog).

Choroïdale effusie, acute myopie en secundaire gesloten hoek glaucoom

Hydrochloorthiazide, een sulfonamide, kan een idiosyncratische reactie veroorzaken, die leidt tot choroïdale effusie met gezichtsvelddefect, voorbijgaande myopie en een acuut nauwe-kamerhoek glaucoom. Symptomen hiervan zijn een acuut verminderd zicht of oogpijn. Kenmerkend is dat deze symptomen optreden binnen enkele uren tot weken na de eerste inname van hydrochloorthiazide. Onbehandeld acuut gesloten hoek glaucoom kan leiden tot een blijvend verlies van het zicht. Als eerste stap wordt de hydrochloorthiazide therapie zo snel als mogelijk stopgezet. Een onmiddellijke medische of chirurgische interventie moet overwogen worden als de intra-oculaire druk niet onder controle kan gebracht worden. Allergie voor sulfonamiden of penicilline is een risico verhogende factor om acuut gesloten hoek glaucoom te ontwikkelen.

Niet-melanome huidkanker

Er is een verhoogd risico op niet-melanome huidkanker (NMSC) [basaalcelcarcinoom (BCC) en plaveiselcelcarcinoom (SCC)] bij blootstelling aan een toenemende cumulatieve dosis hydrochloorthiazide (HCTZ) waargenomen bij twee epidemiologische onderzoeken op basis van het Deense Nationaal Kankerregister. De fotosensibiliserende werking van HCTZ zou kunnen werken als een mogelijk mechanisme voor NMSC.

Patiënten die HCTZ innemen moeten worden geïnformeerd over het risico op NMSC en moet worden geadviseerd hun huid regelmatig te controleren op nieuwe laesies en verdachte huidlaesies onmiddellijk te melden. Er dienen mogelijke preventieve maatregelen zoals beperkte blootstelling aan zonlicht en uv-stralen en, in het geval van blootstelling, afdoende bescherming aan de patiënten te worden aanbevolen

RVG 117756-7

om het risico op huidkanker tot een minimum te beperken. Verdachte huidlaesies moeten onmiddellijk worden onderzocht, mogelijk met inbegrip van histologisch onderzoek van biopsieën. Het gebruik van HCTZ bij patiënten die eerder NMSC hebben gehad moet mogelijk ook worden heroverwogen (zie ook rubriek 4.8).

Acute respiratoire toxiciteit

Er zijn zeer zeldzame ernstige gevallen van acute respiratoire toxiciteit, waaronder ‘acute respiratory distress’-syndroom (ARDS), gemeld na inname van hydrochloorthiazide. Longoedeem ontwikkelt zich doorgaans binnen minuten tot uren na inname van hydrochloorthiazide. Bij aanvang omvatten de symptomen dyspneu, koorts, verslechtering van de longfunctie en hypotensie. Als de diagnose ARDS wordt vermoed, dient de behandeling met Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz te worden gestaakt en een passende behandeling te worden gegeven. Hydrochloorthiazide mag niet worden toegediend aan patiënten bij wie eerder ARDS optrad na inname van hydrochloorthiazide.

Etnische verschillen

Net als bij alle andere angiotensine II-receptorantagonisten, is het bloeddrukverlagend effect van olmesartanmedoxomil en hydrochloorthiazide iets minder sterk bij negroïde patiënten dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk vanwege een hogere prevalentie van een lage reninestatus bij de negroïde hypertensieve populatie.

Zwangerschap

Therapie met angiotensine II-receptorantagonisten dient niet te worden gestart tijdens de zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor het gebruik tijdens de zwangerschap, tenzij het voortzetten van de therapie met de angiotensine II-receptorantagonist noodzakelijk wordt geacht. Als een zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk gestaakt te worden en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6).

Intestinaal angio-oedeem

Intestinaal angio-oedeem is gemeld bij patiënten die werden behandeld met angiotensine II-receptorantagonisten, [waaronder olmesartan] (zie rubriek 4.8). Bij deze patiënten deden zich buikpijn, misselijkheid, braken en diarree voor. De symptomen verdwenen na stopzetting van angiotensine II-receptorantagonisten. Wanneer intestinaal angio-oedeem wordt vastgesteld, moet het gebruik van olmesartan worden gestaakt en moet gepaste monitoring plaatsvinden tot de symptomen volledig zijn verdwenen.

Overige

Net als bij alle andere antihypertensiva, kan een excessieve bloeddrukverlaging bij patiënten met ischemische hartziekten of een ischemische cerebrale vasculaire aandoening leiden tot een myocardinfarct of een beroerte.

Overgevoeligheidsreacties voor hydrochloorthiazide kunnen bij alle patiënten voorkomen, bij patiënten zonder of met een voorgeschiedenis van allergieën of bronchiaal astma, maar zijn meer waarschijnlijk bij patiënten mèt een dergelijke voorgeschiedenis.

Er is melding gemaakt van exacerbatie of activering van systemische lupus erythematodes bij gebruik van thiazide-diuretica.

RVG 117756-7

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Potentiële interacties gerelateerd aan zowel olmesartanmedoxomil als hydrochloorthiazide

Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen

Lithium

Omkeerbare verhogingen van serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld gedurende gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers en zelden met angiotensine II-receptorantagonisten. Bovendien wordt de renale klaring van lithium verminderd door thiazide-diuretica, waardoor de kans op een lithiumintoxicatie stijgt. Daarom wordt de combinatie van Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz met lithium niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gecombineerd gebruik noodzakelijk is, moeten de serumlithiumwaarden zorgvuldig gecontroleerd worden.

Gelijktijdig gebruik met voorzorg

Baclofen

Potentiëring van het antihypertensieve effect kan voorkomen.

NSAID’s (Niet Steroïdale Anti-Inflammatoire Geneesmiddelen)

Het gebruik van NSAID’s (als acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), COX-2-remmers en niet-selectieve NSAID’s) kan het antihypertensieve effect van de thiazide-diuretica en angiotensine II-receptorantagonisten verminderen.

Bij sommige patiënten met een gecompromitteerde nierfunctie (bijvoorbeeld gedehydrateerde patiënten of ouderen met gecompromitteerde nierfunctie) kan de gelijktijdige toediening van angiotensine II-receptorantagonisten en middelen die het cyclo-oxygenase remmen, resulteren in een verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief een mogelijk acuut nierfalen, welke meestal omkeerbaar is. Daarom dient de combinatie met voorzichtigheid te worden toegediend, vooral bij ouderen. Patiënten moeten adequaat gehydrateerd zijn en controle van de nierfunctie moet in overweging worden genomen bij aanvang van de combinatietherapie en periodiek daarna.

Gelijktijdig gebruik waarmee rekening gehouden moet worden

Amifostine

Potentiëring van het antihypertensieve effect kan voorkomen.

Andere antihypertensiva

Het bloeddrukverlagend effect van Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz kan verhoogd worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.

Alcohol, barbituraten, narcotica en antidepressiva

Potentiëring van orthostatische hypotensie kan voorkomen.

Potentiële interacties gerelateerd aan olmesartanmedoxomil

RVG 117756-7

Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen

ACE-inhibitoren, angiotensin-II-receptorantagonisten of aliskiren

De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op

het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).

Geneesmiddelen die de kaliumspiegels beïnvloeden

Op basis van ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem beïnvloeden, is bekend dat de serumkaliumwaarden kunnen toenemen bij gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangende middelen welke kalium bevatten of andere geneesmiddelen welke de serumkaliumwaarden kunnen verhogen (b.v. heparine, ACE-remmers) (zie rubriek 4.4). Het bewaken van de serumkaliumwaarden wordt aanbevolen wanneer Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz samen met andere geneesmiddelen, die de kaliumbalans beïnvloeden, moet worden gebruikt.

Colesevelam, galzuur afscheidende component

Bij gelijktijdige toediening met de galzuur afscheidende component colesevelamhydrochloride vermindert de systemische blootstelling en piek plasmaconcentratie van olmesartan en het vermindert de t_1/2. De geneesmiddeleninteractie daalt wanneer olmesartanmedoxomil ten minste 4 uur voor colesevelamhydrochloride toegediend werd. Het moet overwogen worden om olmesartanmedoxomil ten minste 4 uur voor colesevelamhydrochloride toe te dienen (zie rubriek 5.2).

Additionele informatie

Bij behandeling met een antacidum (aluminium-magnesiumhydroxide) werd een bescheiden daling van de biologische beschikbaarheid van olmesartan waargenomen.

Olmesartanmedoxomil had geen significant effect op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van warfarine of de farmacokinetiek van digoxine.

Bij gezonde personen had het gelijktijdig gebruik van olmesartanmedoxomil en pravastatine geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van elk van beide componenten.

Olmesartan had geen klinisch relevante remmende werking op de menselijke cytochroom P450 enzymen 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4 in vitro en geen of een minimaal inducerend effect op de activiteiten van het cytochroom P450 bij ratten. Er zijn geen klinisch relevante interacties te verwachten tussen olmesartan en geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door genoemde cytochroom P450 enzymen.

Potentiële interacties gerelateerd aan hydrochloorthiazide

Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen

Geneesmiddelen die de kaliumspiegels beïnvloeden

Het kaliumverlagend effect van hydrochloorthiazide (zie rubriek 4.4) kan gepotentieerd worden door gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die geassocieerd zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (o.a. kaliuretische diuretica, laxantia, corticosteroïden, ACTH, amfotericine,

RVG 117756-7

carbenoxolon, natrium-penicilline G of salicylzuurderivaten). Dergelijk gelijktijdig gebruik wordt derhalve niet aanbevolen.

Gelijktijdig gebruik met voorzorg

Calciumzouten

Thiazide-diuretica kan de serumcalciumwaarden verhogen doordat ze de uitscheiding van calcium verminderen. Indien het nodig is calciumsupplementen voor te schrijven dan moeten ook de serumcalciumwaarden gecontroleerd worden en op basis hiervan dient de dosis van het supplement aangepast te worden.

Colestyramine en colestipol

In aanwezigheid van anion-uitwisselende harsen is de opname van hydrochloorthiazide verminderd.

Digitalisglycosiden

Thiaziden-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kan het ontstaan van een digitalis-geïnduceerde hartritmestoornis bevorderen.

Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoring van de kaliumwaarden in het bloed Periodieke controle van de serumkaliumwaarden en ECG wordt aanbevolen wanneer Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz gebruikt wordt samen met andere geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoring van de kaliumwaarden in het bloed (b.v. digitalisglycosiden en anti-aritmica) en met de volgende torsade de pointes (ventriculaire tachycardie-)inducerende geneesmiddelen (waaronder enkele anti-aritmica), daar hypokaliëmie een predisponerende factor is voor het ontstaan van torsade de pointes (ventriculaire tachycardie):

• Klasse Ia anti-aritmica (b.v. kinidine, hydrokinidine, disopyramide)
• Klasse III anti-aritmica (b.v. amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide)
• Sommige anti-psychotica (b.v. thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine, cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol).
• Andere (b.v. bepridil, cisapride, difemanil, erytromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfenadine, vincamycine IV).

Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (b.v. tubocurarine)

Het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia kan versterkt worden door hydrochloorthiazide.

Anticholinergica (b.v. atropine, biperiden)

Verhoging van de biologische beschikbaarheid van diuretica van het thiazide-type door vermindering van de gastro-intestinale motiliteit en een minder frequente maaglediging.

Antidiabetische geneesmiddelen (orale geneesmiddelen en insuline)

Behandeling met thiaziden kan de glucosetolerantie beïnvloeden. Aanpassing van de dosis van het antidiabetisch geneesmiddel kan nodig zijn (zie rubriek 4.4).

Metformine

Metformine moet met voorzichtigheid worden gebruikt vanwege het risico op melkzuurvergiftiging door hydrochloorthiazide geïnduceerd nierfalen.

Bèta-blokkers en diazoxide

RVG 117756-7

Het hyperglycemisch effect van bèta-blokkers en diazoxide kan versterkt worden door thiaziden.

Bloeddrukverhogende amines (b.v. noradrenaline)

Het effect van bloeddrukverhogende amines kan verminderd zijn.

Geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van jicht (b.v. probenecide, sulfinpyrazon en allopurinol)

Aanpassing van de dosis van uricosurische geneesmiddelen kan nodig zijn omdat hydrochloorthiazide de serumurinezuurspiegel kan verhogen. Een verhoging van de dosis probenecide of sulfinpyrazon kan nodig zijn. Het gelijktijdig gebruik van thiaziden kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties op allopurinol verhogen.

Amantadine

Thiaziden kunnen het risico op bijwerkingen die worden veroorzaakt door amantadine verhogen.

Cytotoxische geneesmidddelen (b.v. cyclofosfamide, methotrexaat)

Thiaziden kunnen de renale excretie van cytotoxische geneesmidddelen verminderen en hun myelosuppressieve effecten versterken.

Salicylaten

Hydrochloorthiazide kan het toxisch effect op het centraal zenuwstelsel van een hoge dosis salicylaten versterken.

Methyldopa

Er bestaan geïsoleerde rapporten over hemolytische anemie optredend bij gelijktijdig gebruik van hydrochloorthiazide en methyldopa.

Ciclosporine

Gelijktijdige behandeling met ciclosporine kan het risico op hyperurikemie en jicht-achtige complicaties doen toenemen.

Tetracyclines

Gelijktijdige toediening van tetracyclines met thiazide-diuretica verhoogt het risico op een door tetracycline geïnduceerde toename van ureum. Deze interactie is waarschijnlijk niet van toepassing voor doxycycline.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Rekening houdende met de effecten op de zwangerschap, van elk van de componenten van dit combinatiegeneesmiddel, wordt het gebruik van Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz niet aangeraden tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Olmesartan medoxomil:

Het gebruik van angiotensine II-receptor antagonisten wordt niet aangeraden tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine II-receptor antagonisten

RVG 117756-7

is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine II-receptor antagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.

Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine II-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie rubriek 5.3: ‘’Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek’’).

Als blootstelling aan angiotensine II-receptor antagonisten vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.

Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine II-receptorant agonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Hydrochloorthiazide

Er is slechts beperkte ervaring met het gebruik van hydrochloorthiazide tijdens zwangerschap, met name in het eerste trimester. Onderzoek bij dieren is niet toereikend.

Hydrochloorthiazide passeert de placenta. Op basis van de farmacologische werkzaamheid van hydrochloorthiazide kan het gebruik hiervan tijdens het tweede en derde trimester de foetoplacentaire perfusie verstoren en leiden tot foetale en neonatale effecten zoals icterus, verstoring van de elektrolytenbalans en trombocytopenie.

Hydrochloorthiazide dient niet te worden gebruikt voor zwangerschapsoedeem, zwangerschapshypertensie of pre-eclampsie, vanwege het risico op een verminderd plasmavolume en placentaire hypoperfusie, terwijl het geen positieve invloed op het ziektebeeld heeft.

Hydrochloorthiazide dient niet te worden gebruikt voor essentiële hypertensie bij zwangere vrouwen, behalve bij zeldzame gevallen waarbij er geen andere behandeling mogelijk is.

Borstvoeding

Olmesartanmedoxomil

Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz tijdens het geven van borstvoeding, wordt Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz niet aanbevolen en wordt de voorkeur gegeven

RVG 117756-7

aan alternatieve behandelingen met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens borstvoeding; met name wanneer het gaat om het zogen van pasgeborenen of vroeggeborenen.

Hydrochloorthiazide

Hydrochloorthiazide wordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. Thiaziden in hoge dosis die een intense diurese geven, kunnen de melkafgifte verhinderen.

Het gebruik van Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz tijdens de borstvoeding wordt niet aangeraden. Als Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz gebruikt wordt tijdens de borstvoeding, dient de dosis zo laag mogelijk gehouden te worden.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz heeft een milde tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die een bloeddrukverlagende therapie volgen kunnen zich soms duizelig of vermoeid voelen waardoor hun reactievermogen afneemt.

4.8 Bijwerkingen

De meest frequent gemelde bijwerkingen tijdens een olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide 40 mg/12,5 mg en 40 mg/25 mg behandeling waren hoofdpijn (2,9%), duizeligheid (1,9%) en vermoeidheid (1,0%).

Hydrochloorthiazide kan een volumedepletie veroorzaken of verergeren, wat kan leiden tot een verstoring van de elektrolytenbalans. (zie rubriek 4.4).

Het veiligheidsprofiel van olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide 40 mg/12,5 mg en 40 mg/25 mg werd in klinische studies onderzocht bij 3.709 patiënten die olmesartan in combinatie met hydrochloorthiazide ontvingen.

Andere bijwerkingen die gerapporteerd werden met de vaste dosiscombinatie van olmesartanmedoxomil en hydrochloorthiazide in de lagere dosis 20 mg/12,5 mg en 20 mg /25 mg kunnen ook bijwerkingen zijn voor olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide 40 mg/12,5 mg en 40 mg/25 mg.

In onderstaande tabel staan de bijwerkingen die waargenomen werden tijdens de klinische onderzoeken, de veiligheidsonderzoeken na registratie en de spontane bijwerkingen tijdens de behandeling met olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide, alsook de bijwerkingen die bekend zijn uit het veiligheidsprofiel van elk van de individuele componenten; olmesartanmedoxomil en hydrochloorthiazide.

De volgende terminologie wordt gebruikt om de frequentie van de bijwerkingen weer te geven: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

RVG 117756-7

RVG 117756-7

RVG 117756-7

RVG 117756-7

Rabdomyolyse werd in enkele alleenstaande gevallen gemeld bij gelijktijdige inname met angiotensine II-receptorblokkers.

* Niet-melanome huidkanker: Op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen (zie ook rubriek 4.4 en 5.1).

** Na het in de handel brengen zijn gevallen gemeld van auto-immuunhepatitis met een latentie van enkele maanden tot jaren, die reversibel waren na de stopzetting van olmesartan.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de effecten of behandeling van een overdosering van olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide. De patiënt moet nauwgezet bewaakt worden en de behandeling moet symptomatisch en ondersteunend zijn. De behandeling hangt af van de tijd sinds de inname en van de ernst van de symptomen. Voorgestelde maatregelen omvatten het opwekken van braken van de patiënt en/of een maagspoeling. Actieve kool kan nuttig zijn bij de behandeling van een overdosis. Serumelektrolytenwaarden en serumcreatininewaarden moeten regelmatig gecontroleerd worden.

Als hypotensie optreedt, dient de patiënt in rugligging te worden geplaatst en zout- en volumesuppletie dient snel toegediend te worden.

De meest waarschijnlijke effecten van overdosering met olmesartanmedoxomil zijn hypotensie en tachycardie; een bradycardie kan ook optreden. Een overdosering met hydrochloorthiazide gaat gepaard met een verlies aan elektrolyten (hypokaliëmie, hypochloriëmie) en dehydratatie ten gevolge van de excessieve diurese. De meest voorkomende symptomen van een overdosering zijn

RVG 117756-7

misselijkheid en slaperigheid. Hypokaliëmie kan leiden tot spierspasme en/of hartritmestoornissen geassocieerd met gelijktijdig gebruik van digitalis-glycosiden of bepaalde anti-aritmica benadrukken.

Er is geen informatie beschikbaar over de dialyseerbaarheid van olmesartan of hydrochloorthiazide.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Middelen die werken op het renine-angiotensinesysteem, Angiotensine II-receptorantagonisten en diuretica, ATC-Code: C09DA08

Werkingsmechanisme / farmacodynamische effecten:

Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz is een combinatie van een angiotensine II-receptorantagonist, olmesartanmedoxomil, en een thiazide-diureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze twee geneesmiddelen heeft een complementair antihypertensief effect waardoor de bloeddruk meer verlaagd wordt dan waartoe elk van deze stoffen op zichzelf toe in staat is.

Een eenmaal daagse dosering Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz zorgt voor een effectieve en gelijkmatige verlaging van de bloeddruk gedurende 24 uur.

Olmesartanmedoxomil is een oraal toegediende, actieve, selectieve angiotensine II-receptor (type AT1) antagonist. Angiotensine II is het primair vaso-actief hormoon van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem en speelt een significante rol in de pathofysiologie van hypertensie. De effecten van angiotensine II zijn: vasoconstrictie, stimulatie van de synthese en afgifte van aldosteron, stimulatie van het hart en natriumreabsorbtie in de nier. Olmesartan blokkeert de vasoconstrictie en de aldosteronsecretie van angiotensine II door zijn verbinding met de AT1-receptor in de weefsels te blokkeren, waaronder het vasculaire gladde spierweefsel en de bijnier. De werking van olmesartan hangt niet af van de bron of de syntheseroute van het angiotensine II. Het selectieve antagonisme van de angiotensine II (AT1)-receptoren door olmesartan resulteert in een verhoging van de plasmareninespiegels en angiotensine I en II-concentraties en enige daling van de plasma-aldosteronconcentraties.

Bij hypertensie veroorzaakt olmesartanmedoxomil een dosisafhankelijke, langdurige verlaging van de arteriële bloeddruk. Er is geen bewijs van hypotensie na de eerste dosering, van tachyfylaxie tijdens langdurig behandelen of van een rebound-hypertensie wanneer de behandeling abrupt gestopt wordt.

Een eenmaal daagse dosering van olmesartanmedoxomil geeft effectieve en gelijkmatige daling van de bloeddruk gedurende 24 uur. Een eenmaal daagse dosering geeft soortgelijke dalingen van de bloeddruk als een dosering van tweemaal daags bij dezelfde totale dagelijkse dosis.

Bij een continue behandeling wordt 8 weken na de aanvang van de therapie een maximale bloeddrukverlaging bereikt, hoewel een aanzienlijk deel van het bloeddrukverlagend effect al na 2 weken behandeling wordt waargenomen.

Het effect van olmesartanmedoxomil op de mortaliteit en morbiditeit is nog niet bekend.

RVG 117756-7

De “Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention” (ROADMAP) studie bij 4.447 patiënten met type 2-diabetes, normo-albuminurie en ten minste één additionele cardiovasculaire risicofactor, onderzochten of een behandeling met olmesartan het ontstaan van micro-albuminurie kon vertragen. Gedurende de mediaan opvolgingsperiode van 3,2 jaar kregen de patiënten ofwel olmesartan of placebo samen met andere antihypertensiva, ACE-inhibitoren en ARB’s uitgezonderd.

Op het primaire eindpunt, toonde de studie een significante vermindering van het risico aan voor het ontstaan van micro-albuminurie bij gebruik van olmesartan. Na correctie voor de bloeddruk verschillen, was deze vermindering echter niet langer statistisch significant. 8,2% (178 op 2.160) van de patiënten in de olmesartangroep en 9,8% (210 op 2.139) in de placebo groep ontwikkelden micro-albuminurie. Wat de secundaire eindpunten betreft, kwamen cardiovasculaire aandoeningen voor bij 96 patiënten (4,3%) met olmesartan en 94 patiënten (4,2%) met placebo. De incidentie van de cardiovasculaire mortaliteit was hoger met olmesartan in vergelijking tot de placebobehandeling (15 patiënten (0,7%) versus 3 patiënten (0,1%)), dit ondanks vergelijkbare ratio’s voor niet-fatale stroke (14 patiënten (0,6%) versus 8 patiënten (0,4%)), niet-fataal myocardinfarct (17 patiënten (0,8%) versus 26 patiënten (1,2%)) en niet-cardiovasculaire mortaliteit (11 patiënten (0,5%) versus 12 patiënten (0,5%)). De algemene mortaliteit met olmesartan was numeriek verhoogd (26 patiënten (1,2%) versus 15 patiënten (0,7%)), wat vooral het gevolg was van het hoger aantal fatale cardiovasculaire aandoeningen.

Het “Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial” (ORIENT) onderzocht het effect van olmesartan op de renale en cardiovasculaire bevindingen bij 577 gerandomiseerde Japanse en Chinese type 2-diabetespatiënten met progressieve nefropathie.

Tijdens de mediaan opvolgingsperiode van 3,1 jaar, kregen patiënten ofwel olmesartan ofwel placebo samen met andere antihypertensiva, waaronder ACE-inhibitoren.

Het primair meervoudige eindpunt (tijd tot de eerste verdubbeling van de serumcreatininewaarden, eindstadium renale aandoening, overlijden door alle oorzaken) kwam voor bij 116 patiënten in de olmesartan-groep (41,1%) en 129 patiënten in de placebogroep (45,4%) (HR 0,97 (95% BI 0,75 tot 1,24); p=0,791). Het secundair meervoudige cardiovasculair eindpunt kwam voor bij 40 met olmesartan behandelde patiënten (14,2%) en bij 53 met placebo behandelde patiënten (18,7%). Dit meervoudig cardiovasculair eindpunt omvatte cardiovasculair overlijden bij 10 (3,5%) patiënten die olmesartan kregen versus 3 (1,1%) patiënten die een placebo kregen, algemene mortaliteit 19 (6,7%) versus 20 (7,0%), niet-fatale beroerte 8 (2,8%) versus 11 (3,9%) en niet-fatale myocardinfarct 3 (1,1%) versus 7 (2,5%), respectievelijk.

Hydrochloorthiazide is een thiazide-diureticum. Het antihypertensieve mechanisme van thiazide-diuretica is nog niet volledig bekend. Thiazide-diurectica hebben een directe invloed op de elektrolytenreabsorbtie in de niertubuli, waardoor de uitscheiding van natrium en chloride verhoogd wordt in nagenoeg vergelijkbare hoeveelheden. Door de diuretische werking van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume, verhoogt de plasma-renine activiteit en verhoogt de aldosteronsecretie. Daardoor stijgt het verlies aan kalium en bicarbonaat via de urine en dalen de serumkaliumwaarden. De renine-aldosteron koppeling wordt geregeld door angiotensine II. Het toevoegen van een angiotensine II-receptorantagonist neigt daardoor het kaliumverlies door thiazide-diuretica om te keren. Het diuretisch effect wordt na 2 uur merkbaar en een maximale diuretische activiteit wordt 4 uur na inname van hydrochloorthiazide bereikt en de werking houdt 6 tot 12 uur aan.

Epidemiologische studies hebben aangetoond dat een langdurige monotherapie behandeling met hydrochloorthiazide het risico op cardiovasculaire mortaliteit of morbiditeit doet dalen.

RVG 117756-7

Klinische werkzaamheid en veiligheid:

De combinatie van olmesartanmedoxomil en hydrochloorthiazide geeft een additieve daling van de bloeddruk die doorgaans toeneemt met de dosis van elk van de componenten.

In gepoolde placebo-gecontroleerde studies werd, na correctie van de placebo-waarden, een systolisch/diastolische bloeddrukdaling waargenomen van 12/7 mmHg en 16/9 mmHg na toediening van respectievelijk 20 mg/12,5 mg en 20 mg/25 mg olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide.

Wanneer aan patiënten bij wie de bloeddruk onvoldoende gecontroleerd is door olmesartanmedoxomil 20 mg in monotherapie, 12,5 mg respectievelijk 25 mg hydrochloorthiazide toegevoegd werd, werd bij een 24-uur ambulante systolische/diastolische bloeddrukmeting een bijkomende bloeddrukdaling vastgesteld van 7/5 mmHg respectievelijk 12/7 mmHg in vergelijking met de olmesartanmedoxomil monotherapie uitgangswaarden.

Wanneer de additionele gemiddelde systolische/diastolische bloeddrukdalingen werden gemeten, bedroegen de gemeten waarden 11/10 mmHg respectievelijk 16/11 mmHg op het eind van het doseringsinterval (‘at trough’) ten opzichte van de uitgangswaarden.

De werkzaamheid van de combinatie olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide bleef gehandhaafd gedurende een lange termijn behandeling (1 jaar). Het stopzetten van de olmesartanmedoxomil therapie, al dan niet met een gelijktijdige hydrochloorthiazide therapie, gaf geen aanleiding tot “rebound” hypertensie.

De vaste dosiscombinatie van olmesartanmedoxomil en hydrochloorthiazide 40 mg/12,5 mg en 40 mg/25 mg werden onderzocht in drie klinische studies waar 1.482 hypertensiepatiënten aan deelnamen.

Een dubbelblinde studie bij essentiële hypertensie onderzocht de effectiviteit van olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide 40 mg/12,5 mg combinatietherapie in vergelijking tot de olmesartanmedoxomil 40 mg monotherapie. De gemiddelde diastolische bloeddruk (in zitpositie) werd als primaire effectiviteit parameter gehanteerd. De systolische/diastolische bloeddruk was gedaald met 31,9/18,9 mmHg in de combinatiegroep en met 26,5/15,8 mmHg in de monotherapiegroep (p< 0,0001) na 8 weken behandeling.

In de tweede fase van deze dubbelblinde niet gecontroleerde studie, resulteerde een optitratie van de “non-responders” op olmesartanmedoxomil monotherapie 40 mg naar olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide 40 mg/12,5 mg alsook van olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide 40 mg/12,5 mg naar olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide 40 mg/25 mg in een verdere relevante daling van de systolische/diastolische bloeddruk. Hierdoor werd aangetoond dat optitratie klinisch relevant is om een verdere daling van de bloeddruk te realiseren.

Een tweede dubbelblind, gerandomiseerde en placebogecontroleerde studie onderzocht de effectiviteit van het toevoegen van hydrochloorthiazide aan patiënten waarvan de bloeddruk, na 8 weken therapie met olmesartanmedoxomil 40 mg, onvoldoende onder controle was. De patiënten vervolgden hun olmesartanmedoxomil 40 mg therapie of hydrochloorthiazide 12,5 mg, respectievelijk 25 mg werd

RVG 117756-7

toegevoegd voor een periode van 8 weken. Een vierde groep werd gerandomiseerd en kreeg olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide 20 mg/12,5 mg.

Het toevoegen van hydrochloorthiazide 12,5 mg of 25 mg resulteerde in een verdere daling van de systolische/diastolische bloeddruk met 5,2/3,4 mmHg (p< 0,0001) en respectievelijk 7,4/5,3 mmHg (p< 0,0001) in vergelijking tot de olmesartanmedoxomil 40 mg monotherapie.

Het statistisch significante verschil in de reductie van de systolische bloeddruk tussen patiënten die olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide 40 mg/12,5 mg in vergelijking tot patiënten die olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide 20 mg/12,5 mg ontvingen bedraagt 2,6mmHg en is in het voordeel van de hogere dosis (p=0,0255). Het verschil in de diastolische bloeddruk bedroeg 0,9 mmHg. Ambulante bloeddrukmetingen gebaseerd op de gemiddelde schommelingen tijdens een 24-uurs meting overdag en ‘s nachts voor de diastolische en systolische bloeddruk bevestigden de conventioneel gemeten bloeddrukwaarden.

Nog een dubbelblind, gerandomiseerde studie vergeleek de effectiviteit van een combinatietherapie met olmesartan medoxomil/hydrochloorthiazide 20 mg/25 mg met olmesartan medoxomil/hydrochloorthiazide 40 mg/25 mg bij patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende onder controle was na 8 weken behandelen met olmesartanmedoxomil 40 mg.

Na 8 weken van combinatietherapie, was de systolische/diastolische bloeddruk significant gereduceerd in vergelijking met de baseline met 17,1/10,5 mmHg in de olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide 20 mg/25 mg groep en 17,4/11,2 mmHg in de olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide 40 mg/25 mg groep. Het verschil tussen beide behandelde groepen was niet statistisch significant wanneer de bloeddruk conventioneel gemeten werd. Dit kan verklaard worden door het gekende “flat-dose” respons effect bij angiotensine II-receptorantagonisten zoals olmesartanmedoxomil.

Een klinisch belangrijk en statistisch significant verschil ten voordele van olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide 40 mg/25 mg in vergelijking tot olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide 20 mg/25 mg werd vastgesteld tijdens een 24-uurs ambulante meting bij dag en bij nacht voor de diastolische en systolische bloeddruk.

Het antihypertensieve effect van olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide was vergelijkbaar ongeacht de leeftijd, het geslacht of de diabetes status.

Niet-melanome huidkanker: Op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen. Eén onderzoek omvatte een populatie die bestond uit 71 533 gevallen van BCC en 8629 gevallen van SCC die werden gekoppeld aan respectievelijk 1 430 833 en 172 462 populatiecontroles. Een hoog gebruik van HCTZ (≥50 000 mg cumulatief) werd in verband gebracht met een aangepaste AR van 1,29 (95% BI: 1,23-1,35) voor BCC en 3,98 (95% BI: 3,68-4,31) voor SCC. Er werd voor zowel BCC als SCC een duidelijk cumulatief dosisafhankelijk verband waargenomen. Een ander onderzoek wees op een mogelijk verband tussen lipkanker (SCC) en blootstelling aan HCTZ: 633 gevallen van lipkanker werden gekoppeld aan 63 067 populatiecontroles met behulp van een risicogestuurde bemonsteringsstrategie. Er werd een cumulatief dosisafhankelijk verband aangetoond met een aangepaste AR van 2,1 (95% BI: 1,7-2,6) stijgend tot AR 3,9 (3,0-4,9) voor hoog gebruik (~25 000 mg) en AR 7,7 (5,7-10,5) voor de hoogste cumulatieve dosis (~100 000 mg) (zie ook rubriek 4.4).

RVG 117756-7

Bijkomende informatie:

In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.

ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade. VA NEPHRON D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.

In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden ingenomen bij patiënten met diabetische nefropathie.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten. Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie en distributie

Olmesartanmedoxomil

Olmesartanmedoxomil is een prodrug. Tijdens de absorptie uit het maagdarmkanaal wordt het snel door esterasen uit de darmmucosa en in het portale bloed omgezet in olmesartan, de farmacologisch actieve metaboliet. Er is geen onaangetastolmesartanmedoxomil of een intacte zijketen medoxomil gedetecteerd in het plasma of in de excreta. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van olmesartan uit een tabletformulering was 25,6%.

De gemiddelde piekplasmaconcentratie (C_max) van olmesartan wordt bereikt binnen de 2 uur die volgen op een orale inname van olmesartanmedoxomil. De olmesartan plasmaconcentraties stijgen ongeveer lineair bij toenemende enkelvoudige orale doseringen tot zo’n 80 mg.

Voedsel heeft een minimaal effect op de biologische beschikbaarheid van olmesartan. Daarom kan olmesartanmedoxomil zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.

Er zijn geen klinisch relevante geslachtsafhankelijke verschillen in de farmacokinetiek van olmesartan waargenomen.

Olmesartan bindt sterk aan de plasmaproteïnen (99,7%), maar het potentieel voor klinisch significante eiwitbindingverdringingsinteracties tussen olmesartan en andere gelijktijdig toegediende, sterk eiwitgebonden geneesmiddelen is laag (wat bevestigd wordt door het ontbreken van een klinisch

RVG 117756-7

significante interactie tussen olmesartanmedoxomil en warfarine). De binding van olmesartan aan bloedcellen is te verwaarlozen. Het gemiddelde verdelingsvolume na intraveneuze dosering is laag (16-29 liter).

Hydrochloorthiazide

De gemiddelde tijd om de maximale plasmaconcentratie aan hydrochloorthiazide te bereiken bedraagt 1,5 tot 2 uur na orale inname van olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide combinatiepreparaat. Hydrochloorthiazide is voor 68% gebonden aan de plasma-eiwitten en het schijnbaar distributievolume bedraagt 0,83 – 1,14 liter/kg.

Biotransformatie en eliminatie

Olmesartan medoxomil

De totale plasmaklaring was 1,3 liter/uur (CV, 19%) en was relatief langzaam vergeleken met de hepatische bloedstroom (ca. 90 liter/uur). Na een enkele orale dosering van 14C-gemerkt olmesartan medoxomil, werd 10-16% van de toegediende radioactiviteit in de urine uitgescheiden (de overgrote meerderheid binnen 24 uur na toediening van de dosis) en de rest in de feces. Op basis van de systemische beschikbaarheid van 25,6% kan worden berekend dat geabsorbeerd olmesartan geklaard wordt door zowel excretie via de nieren (ca. 40%) als hepato-biliaire excretie (ca. 60%). Alle radioactiviteit werd geïdentificeerd als olmesartan. Geen andere significante metaboliet werd gevonden. Het enterohepatische hergebruik van olmesartan is minimaal. Omdat een groot deel van olmesartan via de galwegen wordt uitgescheiden, is de toepassing ervan bij patiënten met een galwegobstructie gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

De terminale eliminatiehalfwaardetijd varieerde tussen de 10 en 15 uur na herhaalde orale toediening. De steady state werd na de eerste paar toedieningen bereikt en er was geen verdere accumulatie na 14 dagen van herhaald doseren. De renale klaring was circa 0,5-0,7 liter per uur en deze was dosisonafhankelijk.

Hydrochloorthiazide

Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd in het menselijk lichaam en wordt nagenoeg volledig als onveranderd actief produkt uitgescheiden in de urine. Binnen 48 uur na inname wordt ongeveer 60% van de oraal toegediende dosis als onveranderd actief geneesmiddel geëlimineerd. De renale klaring bedraagt 250-300 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide is 10 tot 15 uur.

Olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide

De systemische beschikbaarheid van hydrochloorthiazide wordt met ongeveer 20% verminderd wanneer het samen met olmesartanmedoxomil wordt toegediend. Deze geringe daling heeft geen klinische relevantie. De kinetiek van olmesartan is onveranderd indien het samen met hydrochloorthiazide wordt toegediend.

Farmacokinetische eigenschappen bij speciale populaties

Ouderen (65 jaar en ouder)

Bij hypertensieve patiënten nam de AUC in steady state toe met ca. 35% bij ouderen (65-75 jaar) en met ca. 44% bij ouderen van ≥ 75 jaar, vergeleken met de jongere leeftijdsgroep (zie rubriek 4.2).

RVG 117756-7

Een beperkte hoeveelheid data suggereert dat de systemische klaring van hydrochloorthiazide verminderd is bij zowel gezonde als hypertensieve ouderen, vergeleken met jonge, gezonde vrijwilligers.

Nierinsufficiëntie

Bij patiënten met nierinsufficiëntie nam de AUC bij steady state toe met 62%, 82% en 179% bij patiënten met respectievelijk milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen uit de controlegroep (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

De maximale dosis bij patiënten met een milde tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-60 ml/min) bedraagt 20 mg olmesartanmedoxomil eenmaal daags. Het gebruik van olmesartanmedoxomil bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) wordt niet aangeraden.

De halfwaardetijd van hydrochloorthiazide is verlengd bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Leverinsufficiëntie

Na een enkelvoudige orale toediening waren de AUC-waarden van olmesartan respectievelijk 6% en 65% hoger bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen uit de controlegroep. Het ongebonden deel van olmesartan 2 uur na inname bij gezonde personen, patiënten met milde en matige leverinsufficiëntie was resp. 0,26%, 0,34% en 0,41%. Na herhaalde toediening waren de gemiddelde AUC-waarden van olmesartan 65% hoger bij patiënten met matige leverinsufficiëntie vergeleken met gezonde personen uit de controlegroep. De gemiddelde C_max-waarden voor olmesartan bij de patiënten met leverinsufficiëntie en gezonde personen waren gelijk.

Bij patiënten met een matige leverinsufficiëntie, wordt aangeraden de therapie te starten met 10 mg olmesartanmedoxomil per dag en de maximale dosis mag niet meer zijn dan 20 mg éénmaal daags.

Olmesartanmedoxomil is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).

Leverinsufficiëntie beïnvloedt de farmacokinetiek van hydrochloorthiazide niet significant.

Interacties met de werkzame stof

Colesevelam, galzuur afscheidende component:

Bij gelijktijdige toediening van 40 mg olmesartanmedoxomil en 3750 mg colesevelam hydrochloride aan gezonde personen leidt dit tot 28% reductie van de C_max en tot 39% reductie van de AUC voor olmesartan. Het effect was minder uitgesproken, 4% en 15% reductie van de C_max en AUC respectievelijk, wanneer olmesartanmedoxomil toegediend werd 4 uur voor colesevelamhydrochloride. De eliminatie halfwaardetijd van olmesartan werd gereduceerd met 50 – 52% onafhankelijk of dit samen of 4 uur voor colesevelamhydrochloride werd ingenomen. (Zie rubriek 4.5).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De mogelijke toxiciteit van het combinatiepreparaat olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide werd gedurende 6 maanden onderzocht in een herhaalde orale dosis toxiciteitsstudie bij honden en ratten.

Zoals voor elk van de individuele componenten en ook bij de andere geneesmiddelen uit deze klasse is de nier het belangrijkste toxicologisch doelorgaan van de combinatietherapie. De combinatie van olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide veroorzaakte functionele veranderingen van de nier

RVG 117756-7

(toename van het ureumstikstof en creatinine in het bloed). Hoge doseringen veroorzaakten tubulaire degeneratie en regeneratie in de nieren van ratten en honden, dit waarschijnlijk door een verandering van de renale hemodynamiek (verminderde nierperfusie als gevolg van de hypotensie met tubulaire hypoxie en tubulaire celdegeneratie tot gevolg). De combinatie van olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide veroorzaakte bij ratten een daling van de rode bloedcel parameters (erytrocyten, hemoglobine en hematocriet) alsook een afname van het gewicht van het hart.

Deze effecten werden ook waargenomen bij andere AT1-receptorantagonisten en ACE-remmers. Ze lijken veroorzaakt te worden door de farmacologische werking van hoge doses olmesartanmedoxomil, maar lijken geen klinische relevantie te hebben binnen de voor de mens aanbevolen therapeutische doseringen.

Genotoxiciteitsstudies, die gebruik maken van de combinatie olmesartanmedoxomil en hydrochloorthiazide alsmede van beide individuele componenten, hebben geen klinisch relevante genotoxiciteit aangetoond.

Het carcinogene potentieel van een combinatie van olmesartan medoxomil en hydrochloorthiazide werd niet onderzocht aangezien er geen bewijs was van relevante carcinogene effecten voor de twee afzonderlijke componenten onder klinische gebruiksomstandigheden.

Er was geen bewijs van teratogeniciteit bij muizen en ratten die met het olmesartanmedoxomil/hydrochloorthiazide combinatiepreparaat behandeld werden. Zoals verwacht bij deze klasse van producten werd foetotoxiciteit vastgesteld bij ratten: het gewicht van de foetus daalt significant wanneer het moederdier tijdens de draagtijd behandeld wordt met het combinatiepreparaat (zie rubrieken 4.3 en 4.6).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:

lactosemonohydraat

microkristallijn cellulose

laag gesubstitueerde hydroxypropylcellulose

hydroxypropylcellulose

magnesiumstearaat

Tabletomhulling:

polyethyleenglycol

hydroxypropylmethylcellulose

titaniumdioxide (E 171)

geel ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

RVG 117756-7

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz is verpakt in de volgende verpakkingsgrootten:

Al//AL blisterverpakkingen: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90 en 98 filmomhulde tabletten.

PVC/PVDC//AL blisterverpakkingen: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90 en 98 filmomhulde tabletten

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sandoz B.V.

Hospitaaldreef 29

1315 RC Almere

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/12,5 mg RVG 117756

Olmesartanmedoxomil/Hydrochloorthiazide Sandoz 40 mg/25 mg RVG 117757

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 3 maart 2016.

Datum van laatste verlenging: 30 april 2020

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.4 en 4.8: 19 februari 2025.