Okedi – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

OKEDI 75 mg poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie met verlengde afgifte

OKEDI 100 mg poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie met verlengde afgifte

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

OKEDI 75 mg poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie met verlengde afgifte

1 voorgevulde spuit bevat 75 mg risperidon.

OKEDI 100 mg poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie met verlengde afgifte

1 voorgevulde spuit bevat 100 mg risperidon.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie met verlengde afgifte.

Voorgevulde spuit met poeder

Wit tot wit-gelig, niet-geaggregeerd poeder.

Voorgevulde spuit met reconstitutievloeistof

Heldere oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

OKEDI is geïndiceerd voor de behandeling van schizofrenie bij volwassenen bij wie de verdraagbaarheid en doeltreffendheid zijn vastgesteld met oraal risperidon.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

OKEDI moet om de 28 dagen met een intramusculaire (i.m.) injectie worden toegediend. De behandeling met OKEDI moet worden ingesteld in overeenstemming met de klinische context van de patiënt:

Patiënten met een geschiedenis van een eerdere respons op risperidon die op dit moment gestabiliseerd zijn met orale antipsychotica (lichte tot matige psychotische symptomen) Patiënten die gestabiliseerd zijn met oraal risperidon, kunnen zonder voorafgaande titratie overschakelen naar OKEDI.

Patiënten die gestabiliseerd zijn met andere orale antipsychotica (andere dan risperidon), moeten worden getitreerd met oraal risperidon voordat een behandeling met OKEDI wordt ingesteld. De duur van de titratieperiode moet lang genoeg zijn (ten minste 6 dagen) om de verdraagbaarheid en de respons op risperidon te kunnen bevestigen.

Patiënten die nooit eerder met oraal risperidon zijn behandeld

Voor patiënten die mogelijk in aanmerking komen voor toediening van OKEDI en NIET eerder zijn behandeld met risperidon, moeten de verdraagbaarheid en de mate van respons op risperidon worden bevestigd met een periode van behandeling met oraal risperidon voordat een behandeling met OKEDI wordt ingesteld. Aanbevolen wordt dat de titratieperiode ten minste 14 dagen is.

Overschakelen van oraal risperidon naar OKEDI

De aanbevolen doses oraal risperidon en OKEDI die nodig zijn om een vergelijkbare blootstelling aan de actieve fractie in de evenwichtstoestand te handhaven, zijn als volgt:

Van een voorafgaande dosis oraal risperidon van 3 mg/dag naar OKEDI injectie 75 mg om de 28 dagen

Van een voorafgaande dosis oraal risperidon van 4 mg/dag of hoger naar OKEDI injectie

100 mg om de 28 dagen

OKEDI moet ongeveer 24 uur na de laatste dosis oraal risperidon worden ingesteld. Dosisaanpassingen van OKEDI mogen om de 28 dagen plaatsvinden. Doorgaans wordt een onderhoudsdosis van 75 mg OKEDI om de 28 dagen aanbevolen. Sommige patiënten kunnen echter baat hebben bij 100 mg OKEDI om de 28 dagen, in overeenstemming met de klinische respons en verdraagbaarheid van de patiënt. Bij gebruik van OKEDI wordt noch een oplaaddosis noch aanvullend oraal risperidon aanbevolen.

Overschakelen van risperidon injectie met langdurige werking per twee weken naar OKEDI Wanneer wordt overgeschakeld van risperidon injectie met langdurige werking per twee weken, moet OKEDI worden ingesteld in plaats van de eerstvolgende volgens schema ingeplande injectie van risperidon met langdurige werking per twee weken (d.w.z. twee weken na de laatste injectie van risperidon met langdurige werking per twee weken). Vervolgens moet OKEDI worden voortgezet met intervallen van 28 dagen. Gelijktijdig gebruik van oraal risperidon wordt niet aanbevolen.

Wanneer patiënten die eerder gestabiliseerd zijn met risperidon injectie met langdurige werking per twee weken, worden overgeschakeld naar OKEDI, is de aanbevolen dosis voor handhaving van een vergelijkbare blootstelling aan de actieve fractie in de evenwichtstoestand als volgt:

37,5 mg risperidon met langdurige werking per twee weken naar OKEDI injectie 75 mg om de 28 dagen

50 mg risperidon met langdurige werking per twee weken naar OKEDI injectie 100 mg om de 28 dagen

Overschakelen van OKEDI naar oraal risperidon

Wanneer patiënten terug overschakelen van OKEDI injectie naar een behandeling met oraal risperidon, moet rekening worden gehouden met de kenmerken van verlengde afgifte van de OKEDI-formulering. In het algemeen wordt aanbevolen om 28 dagen na de laatste toediening van OKEDI te starten met de behandeling met oraal risperidon.

Gemiste doses

Gemiste doses voorkomen

Om te voorkomen dat een dosis, om de 28 dagen toegediend, wordt gemist, mogen de patiënten de injectie krijgen tot 3 dagen vóór het tijdpunt van 28 dagen. Als een dosis met een vertraging van 1 week wordt toegediend, daalt de mediane dalconcentratie met ongeveer 50% tijdens die week. Het klinische belang daarvan is niet bekend. Als de dosis vertraagd wordt toegediend, moet de volgende injectie met een interval van 28 dagen worden ingepland in overeenstemming met de laatste datum van injectie.

Speciale populaties

Ouderen

De werkzaamheid en veiligheid van OKEDI bij ouderen > 65 jaar zijn niet vastgesteld voor de OKEDI suspensie voor injectie met verlengde afgifte. Bij ouderen moet OKEDI met voorzichtigheid worden gebruikt. Vóór toediening van OKEDI moet de verdraagbaarheid van ≥ 3 mg oraal risperidon per dag op betrouwbare wijze zijn vastgesteld.

In het algemeen is de aanbevolen dosering van risperidon voor oudere patiënten met een normale nierfunctie dezelfde als die voor volwassen patiënten met een normale nierfunctie. Er moet echter overwogen worden te starten met 75 mg OKEDI als dat klinisch gepast wordt geacht (zie Nierfunctiestoornis hieronder voor doseringsadvies bij patiënten met een nierfunctiestoornis).

Nierfunctiestoornis

OKEDI is niet systematisch onderzocht bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Voor patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 60 tot 89 ml/min) is voor OKEDI geen dosisaanpassing nodig.

OKEDI wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min).

Leverfunctiestoornis

OKEDI is niet systematisch onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Patiënten met een leverfunctiestoornis hebben een verhoogde plasmaconcentratie van de vrije fractie van risperidon.

Bij deze groepen patiënten moet OKEDI met voorzichtigheid worden gebruikt. Een zorgvuldige titratie met oraal risperidon (halvering van de startdoses en langzamere titratie) alvorens een behandeling met OKEDI in een dosis van 75 mg in te stellen, wordt aanbevolen als de verdraagbaarheid van een orale dosis van ten minste 3 mg is bevestigd.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van OKEDI bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

OKEDI is uitsluitend bestemd voor intramusculair gebruik en mag niet intraveneus of subcutaan (zie rubriek 4.4 en 6.6) of via enige andere toedieningsweg worden toegediend. Het moet door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg worden toegediend.

OKEDI moet door middel van intramusculaire injectie diep in de deltaspier of bilspier worden toegediend met een gepaste steriele naald. Voor toediening in de deltaspier moet de naald van 1 inch worden gebruikt, waarbij injecties in de twee deltaspieren moeten worden afgewisseld. Voor toediening in de bilspier moet de naald van 2 inch worden gebruikt, waarbij injecties in de twee bilspieren moeten worden afgewisseld.

Onmiddellijk vóór toediening van een injectie moet de voorgevulde spuit met OKEDI-poeder worden gereconstitueerd met de voorgevulde spuit met het bijbehorende oplosmiddel.

De reconstitutieprocedure moet plaatsvinden in overeenstemming met de Gebruiksaanwijzing; zie rubriek 6.6. Een onjuiste reconstitutie zou van invloed kunnen zijn op correct oplossen van het poeder en in geval van toediening zou dit kunnen leiden tot een hogere piekwaarde van risperidon in de eerste uren (overdosering) en een lagere AUC van de volledige dosis gedurende de behandeling (onderdosering).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Voor niet eerder met risperidon behandelde patiënten wordt aanbevolen om vast te stellen of oraal risperidon wordt verdragen voordat een behandeling met OKEDI wordt ingesteld (zie rubriek 4.2). Bij de beoordeling van de behoeften aan behandeling en de mogelijke noodzaak om de behandeling te kunnen staken, moet rekening worden gehouden met de langdurige afgifte van het geneesmiddel en de lange eliminatiehalfwaardetijd van risperidon.

Oudere patiënten met dementie

Toegenomen mortaliteit bij ouderen met dementie

OKEDI is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie. Daarom mag het niet worden gebruikt bij deze groep patiënten. In een meta-analyse van 17 gecontroleerde onderzoeken met atypische antipsychotica, waaronder risperidon, was de mortaliteit bij oudere patiënten met dementie die werden behandeld met atypische antipsychotica verhoogd in vergelijking met placebo. In placebogecontroleerde onderzoeken met oraal risperidon bij deze populatie bedroeg de incidentie van mortaliteit 4% voor patiënten behandeld met risperidon tegenover 3,1% voor patiënten behandeld met placebo. De oddsratio (95% exact betrouwbaarheidsinterval) was 1,21 (0,7; 2,1). De gemiddelde leeftijd (spreiding) van de patiënten die overleden, was 86 jaar (spreiding 67-100). Uit gegevens van twee grote observationele onderzoeken is gebleken dat bij ouderen met dementie die met klassieke antipsychotica worden behandeld, eveneens een licht verhoogd risico op overlijden bestaat in vergelijking met ouderen die niet worden behandeld. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een goed onderbouwde schatting te geven van de precieze omvang van het risico, en de oorzaak van dit toegenomen risico is niet bekend. Het is niet duidelijk in hoeverre de bevindingen van verhoogde mortaliteit in observationele onderzoeken kunnen worden toegeschreven aan de werkzame stof van het antipsychoticum, en niet aan bepaalde kenmerken van de patiënten.

Gelijktijdig gebruik met furosemide

In de placebogecontroleerde onderzoeken met risperidon bij oudere patiënten met dementie werd een hogere incidentie van mortaliteit waargenomen bij patiënten die werden behandeld met een combinatie van furosemide en risperidon (7,3%; gemiddelde leeftijd 89 jaar, spreiding 75-97) dan bij patiënten die werden behandeld met alleen risperidon (3,1%; gemiddelde leeftijd 84 jaar, spreiding 70-96) of alleen furosemide (4,1%; gemiddelde leeftijd 80 jaar, spreiding 67-90). De verhoogde mortaliteit bij patiënten behandeld met furosemide plus risperidon werd in twee van de vier klinische onderzoeken waargenomen. Gelijktijdig gebruik van risperidon met andere diuretica (voornamelijk thiazidediuretica gebruikt in een lage dosis) werd niet in verband gebracht met vergelijkbare bevindingen.

Er werd geen pathofysiologisch mechanisme vastgesteld dat deze bevinding kan verklaren en er is geen consistent patroon van doodsoorzaken waargenomen. Toch is voorzichtigheid geboden en moeten de risico’s en voordelen van deze combinatie of gelijktijdige behandeling met andere krachtige diuretica worden afgewogen voordat wordt beslist deze te gebruiken. Er was geen verhoogde incidentie van mortaliteit bij patiënten die andere diuretica gebruikten en gelijktijdig met risperidon werden behandeld. Ongeacht de behandeling was dehydratie een algemene risicofactor voor mortaliteit en daarom moet dit bij oudere patiënten met dementie zorgvuldig worden vermeden.

Cerebrovasculaire bijwerkingen

In gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij patiënten met dementie die werden behandeld met bepaalde atypische antipsychotica, werd er een ongeveer 3 maal zo hoog risico op cerebrovasculaire bijwerkingen waargenomen. De gepoolde gegevens van zes placebogecontroleerde onderzoeken met risperidon bij voornamelijk oudere patiënten (> 65 jaar) met dementie toonden aan dat cerebrovasculaire bijwerkingen (ernstige en niet-ernstige gevallen samen) optraden bij 3,3% (33/1009) van de patiënten behandeld met risperidon en bij 1,2% (8/712) van de patiënten behandeld met placebo. De oddsratio (95% exact betrouwbaarheidsinterval) was 2,96 (1,34; 7,50). Het mechanisme achter dit verhoogde risico is niet bekend. Een verhoogd risico kan niet worden uitgesloten voor andere antipsychotica of andere patiëntenpopulaties.

OKEDI moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met risicofactoren voor een beroerte.

Orthostatische hypotensie

Vanwege de alfablokkerende werking van risperidon kan (orthostatische) hypotensie optreden. Sommige gevallen van hypotensie of orthostatische hypotensie zijn gemeld tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van OKEDI bij doses die varieerden van 50 mg tot 100 mg. In de postmarketingsituatie werd klinisch significante hypotensie waargenomen bij gelijktijdig gebruik van risperidon en antihypertensiva. OKEDI moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die bekend zijn met een cardiovasculaire aandoening (bijv. hartfalen, myocardinfarct, geleidingsstoornissen, dehydratie, hypovolemie of cerebrovasculaire aandoening). Als klinisch relevante orthostatische hypotensie blijft aanhouden, moet het risico tegen de voordelen van verdere behandeling met OKEDI worden afgewogen.

Leukopenie, neutropenie en agranulocytose

Er zijn gevallen van leukopenie, neutropenie en agranulocytose gemeld bij gebruik van risperidon. Agranulocytose is zeer zelden gemeld (< 1/10 000 patiënten) tijdens de postmarketingbewaking.

Patiënten met een geschiedenis van een klinisch significant laag aantal witte bloedcellen (WBC) of een geneesmiddelgeïnduceerde leukopenie/neutropenie moeten tijdens de eerste paar maanden van de behandeling gemonitord worden en stopzetten van de behandeling met OKEDI moet worden overwogen bij het eerste teken van een klinisch significante afname van WBC bij afwezigheid van andere oorzakelijke factoren.

Patiënten met klinisch significante neutropenie moeten zorgvuldig worden gemonitord voor koorts of andere symptomen of tekenen van infectie en moeten onmiddellijk worden behandeld als dergelijke symptomen of tekenen optreden. Patiënten met ernstige neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1 × 10⁹/l) moeten de behandeling met OKEDI stopzetten en moeten hun WBC laten controleren tot deze hersteld zijn.

Tardieve dyskinesie/extrapiramidale symptomen (TD/EPS)

Geneesmiddelen met antagonistische eigenschappen op de dopaminereceptor zijn in verband gebracht met de inductie van tardieve dyskinesie (TD), gekenmerkt door ritmisch optredende onwillekeurige bewegingen, vooral van de tong en/of het gezicht. Het optreden van extrapiramidale symptomen (EPS) is een risicofactor voor TD. Als tekenen en symptomen van TD optreden, moet overwogen worden om de behandeling met alle antipsychotica stop te zetten.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die psychostimulantia (bijv. methylfenidaat) in combinatie met risperidon krijgen, omdat EPS kunnen optreden wanneer een van de geneesmiddelen of beide worden aangepast. Het wordt aanbevolen de behandeling met het stimulans geleidelijk af te bouwen (zie rubriek 4.5).

Maligne neurolepticasyndroom (MNS)

Het optreden van maligne neurolepticasyndroom (MNS), gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, autonome instabiliteit, veranderd bewustzijn en verhoogde serumconcentraties van creatinefosfokinase, werd gemeld bij behandeling met antipsychotica. Bijkomende tekenen kunnen zijn: myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. In dit geval moet de behandeling met OKEDI worden stopgezet.

Ziekte van Parkinson en Lewy body-dementie

Artsen moeten de risico’s tegen de voordelen afwegen wanneer ze OKEDI voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson of met Lewy body-dementie (LBD). De ziekte van Parkinson kan verergeren bij gebruik van risperidon. Beide groepen kunnen een verhoogd risico hebben op maligne neurolepticasyndroom en ook op een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica; deze patiënten werden uitgesloten van klinische onderzoeken. Deze verhoogde gevoeligheid kan zich behalve als extrapiramidale symptomen ook manifesteren als verwardheid, verzwakking, instabiele houding met veelvuldig vallen.

Hyperglykemie en diabetes mellitus

Hyperglykemie, diabetes mellitus en verergering van reeds bestaande diabetes zijn tijdens de behandeling met risperidon gemeld. In sommige gevallen is een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld, wat een predisponerende factor kan zijn. Een verband met ketoacidose is zeer zelden gemeld en met diabetisch coma zelden. In overeenstemming met de gebruikte richtlijnen voor antipsychotica is gepaste klinische monitoring raadzaam. Patiënten behandeld met OKEDI moeten worden gemonitord voor symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte) en patiënten met diabetes mellitus moeten regelmatig gemonitord worden voor verslechtering van de glucosecontrole.

Gewichtstoename

Bij het gebruik van risperidon is aanzienlijke gewichtstoename gemeld. Het gewicht moet regelmatig worden gemonitord.

Hyperprolactinemie

Hyperprolactinemie is een bijwerking die vaak voorkomt bij een behandeling met risperidon. Een evaluatie van de plasmawaarde van prolactine wordt aanbevolen bij patiënten met aanwijzingen van mogelijke prolactinegerelateerde bijwerkingen (bijv. gynaecomastie, menstruatiestoornissen, anovulatie, vruchtbaarheidsstoornis, verminderd libido, erectiele disfunctie en galactorroe).

Onderzoeken in weefselculturen duiden erop dat de celgroei in borsttumoren bij de mens mogelijk gestimuleerd wordt door prolactine. Hoewel er tot op heden geen duidelijk verband met de toediening van antipsychotica werd aangetoond in klinische en epidemiologische onderzoeken, is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een relevante medische voorgeschiedenis. OKEDI moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met reeds bestaande hyperprolactinemie en bij patiënten met mogelijke prolactineafhankelijke tumoren.

Verlenging van het QT-interval

Verlenging van het QT-interval is zeer zelden gemeld. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van risperidon aan patiënten met een bekende cardiovasculaire aandoening, verlenging van het QT-interval in de familieanamnese, bradycardie of elektrolytstoornissen (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie), omdat dit het risico op aritmogene effecten kan verhogen. Voorzichtigheid is ook geboden bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.

Epileptische aanvallen

OKEDI moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van epileptische aanvallen of andere aandoeningen waardoor hun drempel voor epileptische aanvallen mogelijk is verlaagd.

Priapisme

Priapisme kan voorkomen bij behandeling met OKEDI als gevolg van zijn blokkerende werking van de alfa-adrenerge receptoren.

Regulering van de lichaamstemperatuur

Aan antipsychotica wordt de eigenschap toegeschreven dat ze het vermogen van het lichaam om de basale lichaamstemperatuur te verlagen, verstoren. Gepaste zorg wordt aanbevolen wanneer OKEDI wordt voorgeschreven aan patiënten die in omstandigheden zullen verkeren die kunnen bijdragen tot een verhoging van de basale lichaamstemperatuur, bijv. overmatige inspanning, blootstelling aan extreme hitte, gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen met anticholinerge werking, of die onderhevig zijn aan dehydratie.

Anti-emetisch effect

In preklinische onderzoeken met risperidon werd een anti-emetisch effect waargenomen. Als dit effect bij mensen optreedt, kan het de tekenen en symptomen van overdosering met bepaalde geneesmiddelen of van aandoeningen zoals darmobstructie, syndroom van Reye en een hersentumor maskeren.

Veneuze trombo-embolie

Er zijn gevallen van veneuze trombo-embolie (VTE) gemeld bij gebruik van antipsychotica. Omdat patiënten die met antipsychotica worden behandeld vaak verworven risicofactoren voor VTE vertonen, moeten alle mogelijke risicofactoren voor VTE vóór en tijdens de behandeling met OKEDI vastgesteld worden en moeten preventieve maatregelen worden genomen.

Intraoperatief floppy iris-syndroom

Intraoperatief floppy iris-syndroom (IFIS) is waargenomen tijdens cataractoperaties bij patiënten die werden behandeld met risperidon (zie rubriek 4.8).

IFIS kan het risico op oogcomplicaties tijdens en na de operatie verhogen. Huidig of eerder gebruik van geneesmiddelen met een anti-alfa-1a-adrenerg effect moet voorafgaand aan de operatie aan de oogchirurg bekend worden gemaakt. Het mogelijke voordeel van stopzetting van de alfa-1-blokkerende behandeling voorafgaand aan de cataractoperatie is niet vastgesteld en moet worden afgewogen tegen het risico van stopzetting van de behandeling met antipsychotica.

Overgevoeligheid

Hoewel de verdraagbaarheid van oraal risperidon moet worden vastgesteld voordat een behandeling wordt ingesteld bij patiënten die niet eerder zijn behandeld met risperidon, zijn tijdens postmarketingervaring met parenteraal risperidon in zeldzame gevallen anafylactische reacties gemeld bij patiënten die oraal risperidon eerder goed hadden verdragen. Als overgevoeligheidsreacties optreden, moet het gebruik van OKEDI worden gestaakt, moet worden gestart met algemene ondersteunende maatregelen zoals klinisch gepast en moet de patiënt worden gemonitord tot de tekenen en symptomen verdwijnen.

Reconstitutie en toediening

De werkzaamheid kan uitblijven als de reconstitutie niet correct heeft plaatsgevonden (zie rubriek 4.2 en 6.6).

Voorzichtigheid is geboden om te voorkomen dat OKEDI onbedoeld in een bloedvat of onderhuids weefsel wordt geïnjecteerd. Bij intraveneuze toediening is de verwachting dat als gevolg van de kenmerken van OKEDI onmiddellijk een solide massa ontstaat die de naald blokkeert. Hierdoor kan een bloeding optreden op de injectieplaats. Bij een subcutane toediening kan de injectie pijnlijker zijn en is het de verwachting dat risperidon langzamer wordt afgegeven.

Als een dosis incorrect intraveneus of subcutaan wordt toegediend, mag de dosis niet worden herhaald, omdat de resulterende blootstelling aan het geneesmiddel moeilijk te bepalen is. De patiënt moet nauwlettend worden gemonitord en behandeld zoals klinisch aangewezen tot aan de eerstvolgende ingeplande injectie met OKEDI met een interval van 28 dagen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De interacties van OKEDI met gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen zijn niet systematisch geëvalueerd. De interactiegegevens die in deze rubriek worden gegeven, zijn gebaseerd op onderzoeken met oraal risperidon.

Interacties gerelateerd aan de farmacodynamiek

Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen

Voorzichtigheid is geboden wanneer OKEDI wordt voorgeschreven in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, zoals antiaritmica (bijv. kinidine, disopyramide, procaïnamide, propafenon, amiodaron, sotalol), tricyclische antidepressiva (met name amitriptyline), tetracyclische antidepressiva (met name maprotiline), bepaalde antihistaminica, andere antipsychotica, bepaalde antimalariamiddelen (met name kinine en mefloquine) en geneesmiddelen die de elektrolytenhuishouding verstoren (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie), bradycardie, of geneesmiddelen die het metabolisme van risperidon in de lever remmen. Deze lijst is indicatief en niet uitputtend.

Centraal werkende geneesmiddelen en alcohol

Vanwege het verhoogde risico op sedatie moet OKEDI met voorzichtigheid worden gebruikt in combinatie met andere centraal werkzame stoffen, waaronder met name alcohol, opiaten, antihistaminica en benzodiazepinen.

Levodopa en dopamineagonisten

OKEDI kan het effect van levodopa en andere dopamineagonisten antagoneren. Als deze combinatie noodzakelijk wordt geacht, vooral in het eindstadium van de ziekte van Parkinson, moet voor iedere behandeling de laagste effectieve dosis worden voorgeschreven.

Geneesmiddelen met hypotensieve werking

In de postmarketingsituatie werd klinisch significante hypotensie waargenomen bij gelijktijdig gebruik van risperidon en antihypertensiva.

Psychostimulantia

Het gecombineerde gebruik van psychostimulantia (bijv. methylfenidaat) met OKEDI kan leiden tot extrapiramidale symptomen wanneer een van beide behandelingen of beide behandelingen worden gewijzigd (zie rubriek 4.4).

Paliperidon

Gelijktijdig gebruik van OKEDI met paliperidon wordt niet aanbevolen, omdat paliperidon de actieve metaboliet van risperidon is en de combinatie van de twee kan leiden tot aanvullende blootstelling aan de actieve fractie.

Interacties gerelateerd aan de farmacokinetiek

OKEDI wordt voornamelijk gemetaboliseerd via cytochroom P (CYP) 2D6 en in mindere mate via CYP3A4. Zowel risperidon als de actieve metaboliet ervan, 9-hydroxy-risperidon, zijn substraten van P-glycoproteïne (P-gp). Stoffen die de activiteit van CYP2D6 veranderen, of stoffen die de activiteit van CYP3A4 en/of P-gp sterk remmen of induceren, kunnen de farmacokinetiek van de actieve fractie van risperidon beïnvloeden.

Sterke CYP2D6-remmers

Gelijktijdige toediening van OKEDI met een sterke CYP2D6-remmer kan de plasmaconcentratie van risperidon verhogen, maar in mindere mate die van de actieve fractie. Hogere doses van een sterke CYP2D6-remmer kunnen de concentratie van de actieve fractie van risperidon verhogen (bijv. paroxetine; zie hieronder). De verwachting is dat andere CYP2D6-remmers, zoals kinidine, de plasmaconcentratie van risperidon op een vergelijkbare manier kunnen beïnvloeden. Wanneer gelijktijdige behandeling met paroxetine, kinidine of een andere sterke CYP2D6-remmer, in het bijzonder bij hogere doses, wordt gestart of gestaakt, moet de arts de dosering van OKEDI opnieuw evalueren.

CYP3A4- en/of P-gp-remmers

Gelijktijdige toediening van OKEDI met een sterke CYP3A4- en/of P-gp-remmer kan de plasmaconcentratie van de actieve fractie van risperidon aanzienlijk verhogen. Wanneer gelijktijdige behandeling met itraconazol of een andere sterke CYP3A4- en/of P-gp-remmer wordt gestart of gestaakt, moet de arts de dosering van OKEDI opnieuw evalueren.

CYP3A4- en/of P-gp-inductoren

Gelijktijdige toediening van OKEDI met een sterke CYP3A4- en/of P-gp-inductor kan de plasmaconcentratie van de actieve fractie van risperidon verlagen. Wanneer gelijktijdige behandeling met carbamazepine of een andere sterke CYP3A4- en/of P-gp-inductor wordt gestart of gestaakt, moet de arts de dosering van OKEDI opnieuw evalueren. CYP3A4-inductoren oefenen hun effect uit op een tijdsafhankelijke manier en het kan minstens 2 weken duren voordat ze hun maximale effect bereiken na de start van de toediening. Omgekeerd kan het bij stopzetting minstens 2 weken duren voordat de CYP3A4-inductie afneemt.

Geneesmiddelen met een sterke eiwitbinding

Wanneer risperidon gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen met een sterke eiwitbinding, vindt er geen klinisch relevante verdringing van een van de geneesmiddelen van de plasma-eiwitten plaats.

Bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen moet de betreffende productinformatie worden geraadpleegd voor informatie over de metabolisatieroute en de mogelijke noodzaak om de dosering aan te passen.

Voorbeelden

Voorbeelden van geneesmiddelen die mogelijk interactie vertonen of waarvan is gebleken dat ze geen interactie vertonen met risperidon, staan hieronder vermeld:

Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van risperidon

Antibacteriële middelen:

• Erytromycine, een matige CYP3A4-remmer en P-gp-remmer, verandert de farmacokinetiek van risperidon en van de actieve fractie niet.

• Rifampicine, een sterke CYP3A4-inductor en een P-gp-inductor, verlaagde de

  plasmaconcentratie van de actieve fractie.

Anticholinesterasen:

• Donepezil en galantamine, beide CYP2D6- en CYP3A4-substraten, vertonen geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van risperidon en van de actieve fractie. Anti-epileptica:
• Van carbamazepine, een sterke CYP3A4-inductor en een P-gp-inductor, is aangetoond dat het de plasmaconcentratie van de actieve fractie verlaagt. Vergelijkbare effecten kunnen worden waargenomen met bijv. fenytoïne en fenobarbital, die ook CYP3A4-leverenzymen en P-glycoproteïne induceren.
• Topiramaat verlaagde de biologische beschikbaarheid van risperidon matig, maar niet die van de actieve fractie. Daarom is deze interactie waarschijnlijk niet van klinisch belang. Antimycotica:

• Bij een dosering van 200 mg/dag verhoogde itraconazol, een sterke CYP3A4-remmer en een

  P-gp-remmer, de plasmaconcentratie van de actieve fractie met ongeveer 70% bij doses risperidon van 2 tot 8 mg/dag.

• Bij een dosering van 200 mg/dag verhoogde ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer en een

  P-gp-remmer, de plasmaconcentratie van risperidon en verlaagde het de plasmaconcentratie van 9-hydroxy-risperidon.

Antipsychotica:

• Fenothiazinen kunnen de plasmaconcentratie van risperidon verhogen, maar niet die van de actieve fractie.

Antivirale middelen:

• Proteaseremmers: er zijn geen gegevens beschikbaar van formeel onderzoek; aangezien ritonavir een sterke CYP3A4-remmer en een zwakke CYP2D6-remmer is, verhogen ritonavir en met ritonavir gebooste proteaseremmers echter mogelijk de concentratie van de actieve fractie van risperidon.

Bètablokkers:

• Sommige bètablokkers kunnen de plasmaconcentratie van risperidon verhogen, maar niet die van de actieve fractie.

Calciumantagonisten:

• Verapamil, een matige CYP3A4-remmer en een P-gp-remmer, verhoogt de plasmaconcentratie van risperidon en van de actieve fractie.

Gastro-intestinale geneesmiddelen:

• H2-receptorantagonisten: cimetidine en ranitidine, beide zwakke CYP2D6- en

  CYP3A4-remmers, verhoogden de biologische beschikbaarheid van risperidon, maar die van de actieve fractie slechts minimaal.

SSRI’s en tricyclische antidepressiva:

• Fluoxetine, een sterke CYP2D6-remmer, verhoogt de plasmaconcentratie van risperidon, maar in mindere mate die van de actieve fractie.
• Paroxetine, een sterke CYP2D6-remmer, verhoogt de plasmaconcentratie van risperidon, maar bij doseringen tot 20 mg/dag in mindere mate die van de actieve fractie. Hogere doses paroxetine kunnen de concentratie van de actieve fractie van risperidon echter verhogen.
• Tricyclische antidepressiva kunnen de plasmaconcentratie van risperidon verhogen, maar niet die van de actieve fractie. Amitriptyline heeft geen invloed op de farmacokinetiek van risperidon of van de actieve antipsychotische fractie.
• Sertraline, een zwakke CYP2D6-remmer, en fluvoxamine, een zwakke CYP3A4-remmer, gaan bij doseringen tot 100 mg/dag niet gepaard met klinisch significante veranderingen in de concentratie van de actieve fractie van risperidon. Doses sertraline of fluvoxamine hoger dan 100 mg/dag kunnen echter de concentratie van de actieve fractie van risperidon verhogen.

Effect van risperidon op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen

Anti-epileptica:

• Risperidon vertoont geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van valproaat of topiramaat.

Antipsychotica:

• Aripiprazol, een CYP2D6- en CYP3A4-substraat: risperidon-tabletten of -injecties hadden geen invloed op de farmacokinetiek van het totaal van aripiprazol en de actieve metaboliet ervan, dehydroaripiprazol.

Digitalisglycosiden:

• Risperidon vertoont geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van digoxine. Lithium:
• Risperidon vertoont geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van lithium.

Gelijktijdig gebruik van risperidon met furosemide

Zie rubriek 4.4 voor verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met dementie die gelijktijdig furosemide krijgen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van risperidon bij zwangere vrouwen.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Neonaten die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan antipsychotica (waaronder risperidon), lopen na de bevalling risico op bijwerkingen, waaronder extrapiramidale symptomen en/of ontwenningsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn meldingen geweest van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, somnolentie, ademnood en voedingsstoornis. Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gemonitord.

OKEDI mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij er een duidelijke noodzaak is.

Borstvoeding

Fysisch-chemische gegevens duiden op uitscheiding van risperidon/metabolieten in de moedermelk. Risico voor met moedermelk gevoede kinderen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met OKEDI moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Risperidon verhoogt de prolactinespiegel. Hyperprolactinemie kan GnRH in de hypothalamus onderdrukken, wat resulteert in een verminderde secretie van gonadotropine in de hypofyse. Op zijn beurt kan dit de reproductieve functie remmen door de steroïdogenese in de geslachtsklieren bij zowel vrouwelijke als mannelijke patiënten te verminderen.

In de niet-klinische onderzoeken zijn geen relevante effecten waargenomen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Door de mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het gezichtsvermogen (zie rubriek 4.8) kan OKEDI geringe of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Daarom moeten patiënten worden geadviseerd om geen voertuigen te besturen of machines te bedienen totdat bekend is hoe zij op het geneesmiddel reageren.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gemelde bijwerkingen in een klinisch fase 3-onderzoek zijn: bloed prolactine verhoogd (11,7%), hyperprolactinemie (7,2%), acathisia (5,5%), hoofdpijn (4,8%), somnolentie (4,1%), gewicht verhoogd (3,8%), injectieplaatspijn (3,1%) en duizeligheid (3,1%).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Hieronder staan alle bijwerkingen die met risperidon zijn gemeld in klinische onderzoeken en bij postmarketingervaring, volgens frequentiecategorie bepaald op basis van klinische onderzoeken met risperidon.

De volgende termen en frequenties worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1 000, < 1/100), zelden (≥ 1/10 000, < 1/1 000) en zeer zelden (< 1/10 000).

Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Injectieplaatsreacties

De vaakst gemelde bijwerking gerelateerd aan de injectieplaats was pijn. In het fase 3-onderzoek meldden 14 van de 386 patiënten (3,6%) 18 voorvallen van injectieplaatsreacties na 2 827 injecties (0,6%) met OKEDI. De meeste van deze reacties werden gemeld met een lichte tot matige ernst. Evaluaties van de injectieplaatspijn door de proefpersonen die gebaseerd waren op een visuele analoge schaal bleken in de loop van de tijd af te nemen in frequentie en intensiteit.

Hartaandoeningen

Posturele orthostatische tachycardie-syndroom

Klasse-effecten

Zeer zeldzame gevallen van verlenging van het QT-interval, ventriculaire aritmieën (ventrikelfibrilleren, ventriculaire tachycardie), plotselinge dood, hartstilstand en torsade de pointes zijn met risperidon gemeld in de postmarketingsituatie.

Veneuze trombo-embolie

Er zijn gevallen van veneuze trombo-embolie, waaronder gevallen van longembolie en gevallen van diepe veneuze trombose, gemeld met antipsychotica (frequentie niet bekend).

Veranderingen in lichaamsgewicht

Gegevens afkomstig van een 12 weken durend, dubbelblind (DB), placebogecontroleerd onderzoek wezen uit dat er een gemiddelde gewichtstoename was ten opzichte van het uitgangsgewicht: 1,4 (-8 tot 18) kg; 0,8 (-8 tot 47) kg en 0,2 (-12 tot 18) kg na behandeling met respectievelijk OKEDI 75 mg, OKEDI 100 mg en placebo.

Aanvullende informatie over speciale populaties

Pediatrische patiënten

Er is geen informatie beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van OKEDI bij kinderen.

Oudere patiënten

Er is beperkte informatie beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van OKEDI bij oudere patiënten met schizofrenie of dementie. In klinische onderzoeken met oraal risperidon werden bij oudere patiënten met dementie, in vergelijking met andere volwassenen, transient ischaemic attack en cerebrovasculair accident gemeld met een frequentie van respectievelijk 1,4% en 1,5%. Daarnaast werden de volgende bijwerkingen gemeld met een frequentie van ≥ 5% bij oudere patiënten met dementie en met ten minste een tweemaal hogere frequentie dan werd gezien bij andere volwassen populaties: urineweginfectie, perifeer oedeem, lethargie en hoesten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

In het algemeen zijn de gemelde tekenen en symptomen deze die voortvloeien uit de bekende farmacologische effecten van risperidon in overdreven mate. Deze omvatten sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, en extrapiramidale symptomen. Bij overdosering werden verlenging van het QT-interval en convulsies gemeld. Torsade de pointes is gemeld bij een gecombineerde overdosering van risperidon en paroxetine.

In geval van een acute overdosering, moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van polyfarmacie.

Behandeling

De luchtwegen moeten worden vrijgemaakt en vrijgehouden, en er moet worden gezorgd voor een goede zuurstofvoorziening en beademing. Er moet onmiddellijk worden gestart met cardiovasculaire monitoring die moet bestaan uit een continue elektrocardiografische monitoring om mogelijke aritmieën op te sporen.

Er is geen specifiek antidotum tegen OKEDI. Daarom moeten gepaste ondersteunende maatregelen worden genomen. Hypotensie en circulatoire collaps moeten worden behandeld met gepaste maatregelen zoals intraveneuze toediening van vocht en/of sympathicomimetica. In geval van ernstige extrapiramidale symptomen moet een anticholinergicum worden toegediend. De patiënt moet verder medisch nauwlettend worden gemonitord tot de patiënt herstelt.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, andere antipsychotica, ATC-code: N05AX08.

Werkingsmechanisme

Risperidon is een selectieve monoaminerge antagonist met unieke eigenschappen. Het heeft een sterke affiniteit voor serotoninerge 5-HT2- en dopaminerge D2-receptoren. Risperidon bindt ook aan alfa 1-adrenerge receptoren en, met lagere affiniteit, aan H1-histaminerge en alfa 2-adrenerge receptoren. Risperidon heeft geen affiniteit voor cholinerge receptoren. Hoewel risperidon een krachtige D2-antagonist is, wat geacht wordt de positieve symptomen van schizofrenie te verbeteren, veroorzaakt het minder verlaging van de motorische activiteit en inductie van katalepsie dan klassieke antipsychotica. Evenwicht tussen centraal serotonine- en dopamineantagonisme kan de kans op extrapiramidale bijwerkingen verminderen en de therapeutische activiteit uitbreiden tot de negatieve en affectieve symptomen van schizofrenie.

Farmacodynamische effecten

Klinische werkzaamheid

fase 3-multicenteronderzoek met parallelle groepen. In het onderzoek werden patiënten opgenomen

n

s

risperidon, kregen geen oraal risperidon bij de screening en startten onmiddellijk na de randomisatie

:

re

n,

Tabel 1: Gemiddelde verandering in totale PANSS- en CGI-S-score aan het einde van het onderzoek (dag 85) t.o.v. de uitgangssituatie (mITT-populatie)

a Gegevens werden geanalyseerd met behulp van een gemengd model met herhaalde metingen (Mixed Model Repeated Measures, MMRM).

b Verschil (OKEDI min placebo) in gemiddelde verandering in kleinste kwadraten ten opzichte van de uitgangssituatie, aangepast met behulp van de methode van Lawrence en Hung.

c De CGI-S-score (Clinical Global Impression – Severity) stelt de clinicus één vraag: “Rekening houdend met uw algemene klinische ervaring met deze specifieke populatie, in welke mate is de patiënt geestelijk ziek op dit moment?”, hetgeen wordt beoordeeld op de volgende zeven-puntenschaal: 1 = normaal, helemaal niet ziek; 2 = minimaal geestelijk ziek; 3 = licht ziek; 4 = matig ziek; 5 = matig ernstig ziek; 6 = ernstig ziek; 7 = bij de meest ernstig zieke patiënten.

vs Placebo

OKEDI 75 mg **

*

**

**

**

**

** **

OKEDI 100 mg *

*

**

**

**

**

**

**

** **

** p < 0,01; *** p < 0,001; **** p < 0,0001.

Figuur 1: Verandering in totale PANSS-score op elk tijdpunt in de DB fase t.o.v. de uitgangsscore (mITT-populatie)

0 4 8 15 29 57

-32

-24

-16

-8

DB onderzoeksdag

Placebo OKEDI 75 mg OKE Het belangrijkste secundaire werkzaamheidseindpunt werd gedefinieerd als de gemiddelde verandering vanaf de uitgangssituatie op dag 85 op de CGI-S-score (Clinical Global Impression − Severity). Vergeleken met placebo vertoonden beide behandelingsgroepen met OKEDI statistisch significant betere CGI-S-scores vanaf dag 8 (een daling van de score met -0,4 (0,05) en -0,6 (0,05) ten opzichte van de uitgangsscore voor respectievelijk 75 mg en 100 mg).

Het totale responspercentage (daling van de totale PANSS-score met > 30% en/of CGI-I-score met 2 ‘veel verbeterd’ of 1 ‘zeer veel verbeterd’) bij het eindpunt voor OKEDI was 56% en statistisch significant vanaf dag 8 en dag 15 voor beide doses in vergelijking met placebo.

De werkzaamheid van OKEDI op lange termijn (12 maanden) werd beoordeeld in een open-label extensie van het hoofdonderzoek bij 215 patiënten met schizofrenie. Het extensieonderzoek was open voor opname van patiënten uit de DB fase (rollover-patiënten) en stabiele patiënten die niet eerder in het onderzoek waren opgenomen (de novo patiënten). De de novo patiënten werden overgeschakeld van oraal risperidon naar OKEDI 75 mg of 100 mg. De werkzaamheid bleef in de loop van de tijd behouden met een recidiefpercentage van 10,7% (95%-BI; 6,9% tot 15,6%) en een remissiepercentage van 61,0% (95%-BI; 53,7% tot 68,4%).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Risperidon wordt gemetaboliseerd tot 9-hydroxy-risperidon, dat eenzelfde farmacologische activiteit vertoont als risperidon (zie Biotransformatie en eliminatie).

Absorptie

OKEDI bevat risperidon in een suspensie-afgiftesysteem dat een gecombineerd absorptieproces vertoont. Na intramusculaire injectie wordt onmiddellijk op het moment van de injectie een kleine hoeveelheid geneesmiddel afgegeven die onmiddellijk plasmaspiegels geeft. Na een eerste piekconcentratie daalt de gemiddelde plasmaconcentratie aanhoudend tot en met dag 14, waarna deze opnieuw stijgt totdat een tweede piek wordt bereikt tussen ongeveer dag 21 en dag 24. Na de tweede piek nam de plasmaconcentratie geleidelijk af in de loop van de tijd. De suspensie vormt een depot dat een aanhoudende, therapeutische plasmaconcentratie geeft die over het interval van 28 dagen behouden blijft.

Na een enkele i.m. injectie met OKEDI 75 mg en 100 mg wordt 2 uur na de toediening een gemiddelde concentratie van de actieve fractie van respectievelijk 13 ± 9 ng/ml en 29 ± 13 ng/ml bereikt. De plasmaconcentratie van de actieve fractie één maand na de toediening was respectievelijk 17 ± 8 ng/ml en 21 ± 17 ng/ml, en bij de meeste patiënten is het geneesmiddel 75 dagen na toediening volledig uitgescheiden, waarbij de waarden van de actieve fractie lager zijn dan 1 ng/ml.

De gemiddelde dalconcentratie in plasma (C_dal) en de gemiddelde piekplasmaconcentratie (C_max) van de actieve fractie na herhaalde intramusculaire injecties met OKEDI worden gegeven in Tabel 2.

Tabel 2: C_dal en C_max van de actieve fractie na herhaalde intramusculaire injecties met OKEDI

a Samenvatting van gesimuleerde schattingen van farmacokinetische variabelen na de 3^de dosis OKEDI 75 mg met behulp van het farmacokinetische populatiemodel

b Samenvatting van de statistieken van farmacokinetische variabelen na de 4^de dosis OKEDI 100 mg afkomstig van klinisch onderzoek met meervoudige doses

SD: standaarddeviatie

Concentraties in de evenwichtstoestand voor de typische proefpersoon werden na de eerste dosis bereikt.

De gemiddelde blootstelling in de evenwichtstoestand was vergelijkbaar voor de deltaspier en de bilspier als injectieplaats.

Distributie

Risperidon wordt snel verdeeld. Het verdelingsvolume bedraagt 1-2 l/kg. In plasma wordt risperidon gebonden aan albumine en aan alfa 1-zuur-glycoproteïne. De binding van risperidon aan plasma-eiwit bedraagt 90%, die van 9-hydroxy-risperidon is 77%.

Biotransformatie en eliminatie

Risperidon wordt door CYP2D6 omgezet tot 9-hydroxy-risperidon, dat eenzelfde farmacologische activiteit heeft als risperidon. Risperidon en 9-hydroxy-risperidon vormen samen de actieve fractie. Bij CYP2D6 is sprake van genetisch polymorfisme. Bij de snelle metaboliseerders van CYP2D6 wordt risperidon snel omgezet tot 9-hydroxy-risperidon, terwijl dit bij de slechte metaboliseerders van CYP2D6 veel langzamer plaatsvindt. Hoewel bij de snelle metaboliseerders de concentratie van risperidon lager en de concentratie van 9-hydroxy-risperidon hoger is dan bij de slechte metaboliseerders, is de farmacokinetiek van de combinatie van risperidon met 9-hydroxy-risperidon (d.w.z. de actieve fractie), na enkelvoudige dosis en na meervoudige doses, vergelijkbaar bij snelle en slechte metaboliseerders van CYP2D6.

Een andere metabolisatieroute van risperidon is N-dealkylering. In-vitro-onderzoeken met levermicrosomen van de mens hebben aangetoond dat risperidon bij een klinisch relevante concentratie de omzetting van geneesmiddelen die omgezet worden door

cytochroom P450-iso-enzymen (waaronder CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 en CYP3A5) niet in aanzienlijke mate remt. Eén week na toediening is 70% van de dosis uitgescheiden in de urine en 14% in de feces. In urine vertegenwoordigen risperidon en 9-hydroxy-risperidon 35-45% van de dosis. De rest bestaat uit inactieve metabolieten. Na orale toediening aan psychotische patiënten wordt risperidon uitgescheiden met een halfwaardetijd van ongeveer 3 uur. De eliminatiehalfwaardetijd van 9-hydroxy-risperidon en van de actieve fractie is 24 uur.

De actieve fractie is binnen 75 dagen na toediening van OKEDI uitgescheiden, waarbij de waarde van de actieve fractie bij de meeste patiënten lager is dan 1 ng/ml.

OKEDI injectie versus oraal risperidon

De aanvankelijke plasmaspiegels van OKEDI waren binnen het blootstellingsbereik dat is waargenomen met 3-4 mg oraal risperidon. De blootstelling in evenwichtstoestand na OKEDI 100 mg, vergeleken met 4 mg oraal risperidon was 39% hoger voor AUC en 32% voor C_max en was vergelijkbaar voor C_min. Simulaties op basis van farmacokinetische populatiemodellering tonen aan dat blootstelling aan OKEDI 75 mg vergelijkbaar is met 3 mg oraal risperidon in de evenwichtstoestand.

Wanneer wordt overgeschakeld van oraal risperidon naar OKEDI, is de voorspelde blootstelling aan de actieve fractie binnen een vergelijkbaar bereik, met inbegrip van de piekconcentraties.

Lineariteit/non-lineariteit

OKEDI vertoonde een lineaire en dosisproportionele farmacokinetiek bij doses van 75 mg en 100 mg.

Ouderen

OKEDI is niet systematisch onderzocht bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).

Nierfunctiestoornis

OKEDI is niet systematisch onderzocht bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring 60 tot 89 ml/min) die OKEDI toegediend kregen, vertoonden een blootstelling aan de actieve fractie die vergelijkbaar is met die bij patiënten met een normale nierfunctie.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over een matige of ernstige nierfunctiestoornis.

Leverfunctiestoornis

OKEDI is niet systematisch onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis.

Body mass index (BMI)

Farmacokinetische populatiesimulaties hebben mogelijke stijgingen in de plasmaconcentratie van OKEDI aangetoond bij obese of morbide obese vrouwen in vergelijking met patiënten met een normaal gewicht, waarbij de klinische impact niet significant is.

Geslacht, ras en rookgewoonten

Een farmacokinetische populatieanalyse bracht geen duidelijk effect aan het licht van geslacht, ras of rookgewoonten op de farmacokinetiek van risperidon of van de actieve fractie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In-vitro- en in-vivo-dieronderzoeken tonen aan dat risperidon bij hoge doses een verlenging van het QT-interval kan veroorzaken, wat in verband is gebracht met een theoretische verhoging van het risico op torsade de pointes bij patiënten.

In (sub)chronische toxiciteitsonderzoeken met oraal risperidon, waarbij toediening werd gestart bij seksueel onrijpe ratten en honden, waren dosisafhankelijke effecten aanwezig in de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen en in de borstklieren. Deze effecten hielden verband met de verhoogde prolactinewaarden in serum, die het gevolg waren van de blokkerende werking van risperidon op de dopamine D2-receptor. Daarnaast duiden onderzoeken in weefselculturen erop dat de celgroei in borsttumoren bij de mens mogelijk gestimuleerd wordt door prolactine.

De belangrijkste effecten van behandeling met OKEDI na chronische (12 maanden intramusculaire toediening) toxiciteitsonderzoeken bij honden en konijnen stemden overeen met de bevindingen na orale distributie van risperidon bij ratten en honden, en hielden verband met de farmacologische effecten van risperidon.

Bij toxiciteitsonderzoeken met 12 cycli bij honden en konijnen werden na intramusculaire toediening van OKEDI lokale veranderingen, knobbels, op de injectieplaats waargenomen. Ze bestonden uit een granulomateuze ontsteking van de spieren als gevolg van lichaamsvreemde deeltjes, waarbij deze kon worden toegeschreven aan de natuurlijke respons van het lichaam op de aanwezigheid van een lichaamsvreemde stof. Andere lokale veranderingen die bij 15 mg/kg (risperidon) werden waargenomen bij konijnen, hielden verband met het gehalte van dimethylsulfoxide (DMSO). Al deze veranderingen waren uitsluitend lokaal en er waren aanwijzingen voor omkeerbaarheid. Bij honden werd onmiddellijk na toediening voorbijgaande pijn waargenomen die verband hield met het gehalte van DMSO.

Er waren geen aanwijzingen voor genotoxisch potentieel voor risperidon of voor OKEDI.

In carcinogeniciteitsonderzoeken met oraal risperidon bij ratten en muizen werd een toename waargenomen van adenomen van de hypofyse (muis), van de endocriene pancreas (rat) en van de borstklieren (beide diersoorten). Deze tumoren kunnen in verband worden gebracht met een verlengd dopamine D2-antagonisme en hyperprolactinemie. De relevantie van deze tumorbevindingen bij knaagdieren met betrekking tot het risico voor mensen is niet bekend.

Risperidon was niet teratogeen bij ratten en konijnen. In onderzoeken met risperidon naar de reproductie bij ratten werden bijwerkingen gezien op het paargedrag van de ouders, en op het geboortegewicht en de overleving van de nakomelingen. Bij ratten werd intra-uteriene blootstelling aan risperidon in verband gebracht met cognitieve gebreken op volwassen leeftijd. Andere dopamineantagonisten hebben bij toediening aan drachtige dieren negatieve effecten op de motorische en leerontwikkeling van de nakomelingen veroorzaakt.

In een toxiciteitsonderzoek bij jonge ratten werden een verhoogde mortaliteit bij jongen en een vertraagde fysieke ontwikkeling waargenomen. In een 40 weken durend onderzoek met jonge honden was de seksuele rijping vertraagd. Op basis van de oppervlakte onder de curve (area under the curve, AUC) werd de groei van de pijpbeenderen niet beïnvloed bij honden bij een blootstelling van 3,6 maal de maximale humane blootstelling bij adolescenten (1,5 mg/dag), terwijl effecten op de pijpbeenderen en de seksuele rijping werden waargenomen bij 15 maal de maximale humane blootstelling bij adolescenten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Voorgevulde spuit met poeder

Poly(D,L-lactide-co-glycolide)

Voorgevulde spuit met oplosmiddel

Dimethylsulfoxide

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

OKEDI moet na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30 °C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Voorgevulde spuit met poeder

Spuit van cyclisch olefine polymeer met een dop voor de tuit en een stop voor de plunjer bestaande uit chloorbutylrubber bedekt met polytetrafluorethyleen.

Voorgevulde spuit met oplosmiddel

Spuit van cyclisch olefine polymeer met een dop voor de tip bestaande uit chloorbutylrubber, en een stop voor de plunjer bestaande uit broombutylrubber bedekt met ethyleen-tetrafluorethyleen copolymeer.

Tussen de doses wordt een onderscheid gemaakt met behulp van de kleur die wordt gebruikt voor de vingerflens van de voorgevulde spuit met oplosmiddel: 100 mg (blauw) en 75 mg (rood).

Het oplosmiddel voor reconstitutie is verkrijgbaar in de volgende doseringssterkten:

• Voorgevulde spuit met oplosmiddel met 0,383 ml dimethylsulfoxide (oplosmiddel voor

  OKEDI 75 mg).

• Voorgevulde spuit met oplosmiddel met 0,490 ml dimethylsulfoxide (oplosmiddel voor

  OKEDI 100 mg).

Elke doos met kit van OKEDI bevat:

• Een zak van aluminiumfolie met één voorgevulde spuit met poeder en een sachet met silicagel als droogmiddel.
• Een zak van aluminiumfolie met één voorgevulde spuit met het oplosmiddel en een sachet met silicagel als droogmiddel.
• Eén steriele naald voor injectie van 2 inch (0,90 x 51 mm [20G]) met veiligheidskapje die gebruikt wordt voor toediening in de bilspier.
• Eén steriele naald voor injectie van 1 inch (0,80 x 25 mm [21G]) met veiligheidskapje die gebruikt wordt voor toediening in de deltaspier.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

BELANGRIJKE INFORMATIE

• Uitsluitend voor intramusculair gebruik.
• De injectie moet onmiddellijk na reconstitutie bij de patiënt worden toegediend.
• Twee steriele naalden met veiligheidskapje voor toediening worden meegeleverd voor de deltaspier of bilspier als injectieplaats. Voorafgaand aan de toediening kiest u er één.
• Lees de volledige instructies vóór gebruik. De volledige gebruiksaanwijzing en de instructies voor hanteren van OKEDI worden in de bijsluiter gegeven (zie Instructies voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg).

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A.

Julián Camarillo, 35

28037 Madrid

Spanje

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

OKEDI 75 mg poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie met verlengde afgifte

EU/1/21/1621/001

OKEDI 100 mg poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie met verlengde afgifte

EU/1/21/1621/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 februari 2022

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.