Rxulti – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

RXULTI 0,25 mg filmomhulde tabletten

RXULTI 0,5 mg filmomhulde tabletten

RXULTI 1 mg filmomhulde tabletten

RXULTI 2 mg filmomhulde tabletten

RXULTI 3 mg filmomhulde tabletten

RXULTI 4 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

RXULTI 0,25 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 0,25 mg brexpiprazol.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat ongeveer 45,8 mg lactose (als monohydraat).

RXULTI 0,5 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 0,5 mg brexpiprazol.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat ongeveer 45,5 mg lactose (als monohydraat).

RXULTI 1 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 1 mg brexpiprazol.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat ongeveer 45 mg lactose (als monohydraat).

RXULTI 2 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 2 mg brexpiprazol.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat ongeveer 44,1 mg lactose (als monohydraat).

RXULTI 3 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 3 mg brexpiprazol.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat ongeveer 43,1 mg lactose (als monohydraat).

RXULTI 4 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 4 mg brexpiprazol.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat ongeveer 42,2 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

RXULTI 0,25 mg filmomhulde tabletten

Lichtbruin, rond, 6 mm in diameter, ondiep convex en met schuine rand, gegraveerd met BRX en 0.25 aan één zijde.

RXULTI 0,5 mg filmomhulde tabletten

Lichtoranje, rond, 6 mm in diameter, ondiep convex en met schuine rand, gegraveerd met BRX en 0.5 aan één zijde.

RXULTI 1 mg filmomhulde tabletten

Lichtgeel, rond, 6 mm in diameter, ondiep convex en met schuine rand, gegraveerd met BRX en 1 aan één zijde.

RXULTI 2 mg filmomhulde tabletten

Lichtgroen, rond, 6 mm in diameter, ondiep convex en met schuine rand, gegraveerd met BRX en 2 aan één zijde.

RXULTI 3 mg filmomhulde tabletten

Lichtpaars, rond, 6 mm in diameter, ondiep convex en met schuine rand, gegraveerd met BRX en 3 aan één zijde.

RXULTI 4 mg filmomhulde tabletten

Wit, rond, 6 mm in diameter, ondiep convex en met schuine rand, gegraveerd met BRX en 4 aan één zijde.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

RXULTI is geïndiceerd voor de behandeling van schizofrenie bij volwassenen en jongeren in de leeftijd van 13 jaar en ouder.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassen patiënten

De aanbevolen aanvangsdosering van brexpiprazol is 1 mg eenmaal daags op dag 1 tot en met 4. Op basis van de klinische respons van de patiënt en de verdraagbaarheid kan de dosis brexpiprazol geleidelijk worden opgebouwd naar 2 mg eenmaal daags op dag 5 tot en met dag 7 en daarna tot 4 mg op dag 8.

Het aanbevolen streefdosisbereik is 2 mg tot 4 mg eenmaal daags. De maximale aanbevolen dagelijkse dosis is 4 mg.

Pediatrische patiënten

De aanbevolen aanvangsdosering van brexpiprazol is 0,5 mg eenmaal daags op dag 1 tot en met 4. De dosis brexpiprazol dient geleidelijk te worden opgebouwd naar 1 mg eenmaal daags op dag 5 tot en met dag 7 en daarna naar 2 mg op dag 8. Op basis van klinische respons en verdraagbaarheid kunnen er wekelijkse dosisverhogingen plaatsvinden met toenames van 1 mg.

Het aanbevolen streefdosisbereik is 2 mg tot 4 mg eenmaal daags. De maximale aanbevolen dagelijkse dosis is 4 mg.

Van andere antipsychotica overgaan op brexpiprazol

Bij het overgaan van andere antipsychotica op brexpiprazol dient geleidelijk kruislings op- en afbouwen te worden overwogen, met taperen van de eerdere behandeling terwijl de behandeling met brexpiprazol wordt ingesteld.

Van brexpiprazol overgaan op andere antipsychotica

Bij het overgaan van brexpiprazol op andere antipsychotica hoeven de betrokken geneesmiddelen niet geleidelijk kruislings te worden op- en afgebouwd. Het nieuwe antipsychoticum dient in zijn laagste dosis te worden ingesteld terwijl met brexpiprazol wordt gestopt. Er dient rekening mee te worden gehouden dat de plasmaconcentratie van brexpiprazol geleidelijk zal afnemen en in 1 tot 2 weken volledig uitgespoeld zal zijn.

Speciale populaties

Ouderen

De veiligheid en werkzaamheid van brexpiprazol bij de behandeling van schizofrenie bij patiënten van 65 jaar en ouder zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 5.2). Het is niet mogelijk om voor deze populatie aanbevelingen te doen over een minimale effectieve/veilige dosis.

Nierinsufficiëntie

De maximale aanbevolen dosis bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie is verlaagd tot 3 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.2).

Leverinsufficiëntie

De maximale aanbevolen dosis bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score ≥ 7) is verlaagd tot 3 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.2).

Langzame CYP2D6-metaboliseerders

Dosisaanpassingen tot de helft van de aanbevolen doses zijn nodig bij patiënten van wie bekend is dat ze langzame CYP2D6-metaboliseerders zijn. Er zijn verdere dosisaanpassingen nodig tot een kwart van de aanbevolen dosis voor bekende langzame CYP2D6-metaboliseerders die sterke of matige CYP3A4-remmers gebruiken (zie rubriek 4.5 en 5.2).

Dosisaanpassingen als gevolg van interacties

Bij patiënten die gelijktijdig sterke CYP3A4-remmers/inductoren of sterke CYP2D6-remmers gebruiken, dient de dosis aangepast te worden. Als er wordt gestopt met de CYP3A4-remmer/inductor of CYP2D6-remmer, kan het zijn dat de dosis brexpiprazol moet worden teruggebracht naar de dosis die werd gebruikt voordat de gelijktijdige therapie werd ingesteld (zie rubriek 4.5). In het geval van bijwerkingen ondanks aanpassingen van de dosis RXULTI, dient de noodzaak van gelijktijdig gebruik van RXULTI en de CYP2D6-remmer of CYP3A4-remmer herbeoordeeld te worden.

Tabel 1: Aanpassingen van de dosis RXULTI bij patiënten die langzame CYP2D6-metaboliseerders zijn en voor gelijktijdig gebruik met CYP-remmers

Patiënten die sterke CYP3A4-inductoren gebruiken

Als brexpiprazol gelijktijdig met sterke CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine) wordt gebruikt bij een patiënt met een stabiele dosis brexpiprazol, is het noodzakelijk om de dagelijkse dosis brexpiprazol over een periode van 1 tot 2 weken stapsgewijs op te titreren tot tweemaal de aanbevolen dosis. Als op basis van de klinische respons daarna verdere dosisaanpassingen vereist zijn, kan de dosis verhoogd worden tot maximaal driemaal de aanbevolen dagelijkse dosis. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 12 mg wanneer brexpiprazol gelijktijdig met sterke CYP3A4-inductoren wordt gebruikt. Het verdient de voorkeur om de dosis brexpiprazol te verdelen over 2 toedieningen per dag, omdat een eenmaaldaagse dosering leidt tot fluctuaties met hoge pieken en dalen (zie rubriek 4.5). CYP3A4-inductoren oefenen hun werking op een tijdsafhankelijke wijze uit. Het kan minstens 2 weken na het begin van de behandeling duren tot een maximaal effect wordt bereikt. Omgekeerd kan het na het stoppen van de behandeling minstens 2 weken duren tot de CYP3A4-inductie afneemt.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van brexpiprazol bij kinderen en adolescenten onder de 13 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

De filmomhulde tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gedurende de antipsychotische behandeling, kan het verscheidene dagen tot enige weken duren voordat verbetering van de klinische toestand van de patiënt optreedt. Patiënten dienen tijdens deze gehele periode nauwkeurig te worden gevolgd.

Suïcide-ideatie en suïcidaal gedrag

Het optreden van suïcidaal gedrag is inherent aan psychotische stoornissen en stemmingswisselingen en is in sommige gevallen gemeld op een vroeg moment na instelling op een antipsychotische behandeling of overgang op een andere antipsychotische behandeling, waaronder behandeling met brexpiprazol (zie rubriek 4.8). Hoogrisicopatiënten dienen bij antipsychotische behandeling zorgvuldig in de gaten te worden gehouden.

Hart- en vaataandoeningen

Brexpiprazol is niet geëvalueerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct/ischemische hartziekte of klinisch significante hart- en vaatziekte, aangezien zulke patiënten werden uitgesloten van deelname aan klinische onderzoeken.

Brexpiprazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende hart- en vaatziekte (voorgeschiedenis van myocardinfarct of ischemische hartziekte, hartfalen of hartgeleidingsstoornissen), cerebrovasculaire ziekte, aandoeningen die patiënten predisponeren voor hypotensie (dehydratie, hypovolemie en behandeling met antihypertensiva) of hypertensie (waaronder versnelde of maligne).

QT-verlenging

Bij patiënten die met antipsychotica worden behandeld, kan zich QT-verlenging ontwikkelen. In klinische onderzoeken zijn slechts enkele, niet-ernstige QT-verlengingen gemeld met brexpiprazol. Voorzichtigheid is geboden wanneer brexpiprazol wordt voorgeschreven aan patiënten met bekende hart- en vaatziekte, een familiale voorgeschiedenis van QT-verlenging, verstoorde elektrolytenhuishouding of in geval van gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen waarvan wordt vermoed dat ze het QT-interval verlengen (zie rubriek 4.8 en 5.1).

Veneuze trombo-embolie

Er zijn bij antipsychotische geneesmiddelen gevallen van veneuze trombo-embolie (VTE) gemeld. Omdat bij patiënten die met antipsychotica worden behandeld zich vaak verworven risicofactoren voor VTE voordoen, dienen voorafgaand aan en tijdens de behandeling met brexpiprazol alle mogelijke risicofactoren voor VTE te worden vastgesteld en dienen er preventieve maatregelen te worden genomen.

Orthostatische hypotensie en syncope

Bijwerkingen gerelateerd aan orthostatische hypotensie kunnen onder meer duizeligheid, lichthoofdigheid en tachycardie zijn. Over het algemeen zijn deze risico’s het hoogst aan het begin van de behandeling met antipsychotica en tijdens dosisescalatie. Patiënten met een verhoogd risico van deze bijwerkingen (bijv. ouderen) of met een verhoogd risico van het ontwikkelen van complicaties van hypotensie, zijn onder meer personen met dehydratie, hypovolemie, behandeling met antihypertensiva, voorgeschiedenis van hart- en vaatziekte (bijv. hartfalen, myocardinfarct, ischemie of hartgeleidingsstoornissen), voorgeschiedenis van cerebrovasculaire ziekte, alsmede patiënten die niet eerder met antipsychotica zijn behandeld. Bij zulke patiënten dient een lagere aanvangsdosis en langzamere geleidelijke opbouw te worden overwogen en dienen de orthostatische vitale functies gemonitord te worden (zie rubriek 4.2).

Neuroleptisch maligne syndroom (NMS)

Bij behandeling met antipsychotica, waaronder brexpiprazol, is melding gemaakt van een mogelijk fataal symptomencomplex, het zogenoemde neuroleptisch maligne syndroom (NMS) (zie rubriek 4.8). De klinische verschijnselen van NMS zijn hyperpyrexie, spierstijfheid, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, transpireren en hartritmestoornis). Verdere symptomen kunnen onder meer verhoogd creatinekinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen zijn. Als er zich bij een patiënt klachten en symptomen ontwikkelen die wijzen op NMS of als de patiënt onverklaarde hoge koorts vertoont zonder verdere klinische verschijnselen van NMS, dient er onmiddellijk met brexpiprazol te worden gestopt.

Extrapiramidale symptomen (EPS)

Extrapiramidale symptomen (waaronder acute dystonie) zijn bekende klasse-effecten van antipsychotica. Brexpiprazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van EPS.

Tardieve dyskinesie

Een syndroom met mogelijk irreversibele, onwillekeurige, dyskinetische bewegingen, kan ontstaan bij patiënten die met antipsychotica worden behandeld. Hoewel de prevalentie van het syndroom het hoogst lijkt te zijn bij ouderen, met name oudere vrouwen, is het onmogelijk om aan het begin van antipsychoticumbehandeling afgaande op prevalentieschattingen te voorspellen welke patiënten het syndroom waarschijnlijk zullen ontwikkelen. Als er bij een met brexpiprazol behandelde patiënt klachten en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, moet worden overwogen om de dosis te verlagen of met de behandeling te stoppen. Deze symptomen kunnen na stopzetting van de behandeling tijdelijk verergeren of zelfs ontstaan.

Cerebrovasculaire bijwerkingen

In placebogecontroleerde onderzoeken met enkele antipsychotica bij oudere patiënten met dementie was er een hogere incidentie van cerebrovasculaire bijwerkingen (cerebrovasculaire accidenten en transiënte ischemische aanvallen), waaronder overlijden, in vergelijking met proefpersonen die met placebo werden behandeld.

Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose

Brexpiprazol is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie en wordt niet aanbevolen voor de behandeling van oudere patiënten met dementie, vanwege een verhoogd risico van totale mortaliteit.

Hyperglykemie en diabetes mellitus

Hyperglykemie, in sommige gevallen extreem en geassocieerd met ketoacidose of hyperosmolair coma of overlijden, is gemeld bij patiënten die met atypische antipsychotica werden behandeld. Risicofactoren die patiënten kunnen predisponeren tot ernstige complicaties, zijn onder meer obesitas en familiale voorgeschiedenis van diabetes.

Patiënten die worden behandeld met welk antipsychoticum dan ook, waaronder brexpiprazol, dienen gecontroleerd te worden op klachten en symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakheid). De nuchtere plasmaglucosespiegel dient voor of vlak na het instellen van de antipsychoticumbehandeling te worden gecontroleerd. Tijdens langdurige behandeling dient de plasmaglucosespiegel regelmatig te worden gecontroleerd op verslechtering van de glucosecontrole.

Gewichtstoename en dyslipidemie

Antipsychotica zoals brexpiprazol zijn in verband gebracht met metabole veranderingen, zoals gewichtstoename en dyslipidemie (zie rubriek 4.8). Er is een verhoogde frequentie van gewichtstoename waargenomen bij langere duur van de behandeling met brexpiprazol. Aan het begin van de behandeling dient het lipidenprofiel te worden beoordeeld. Klinische monitoring van het gewicht en lipidenprofiel wordt aanbevolen bij baseline en tijdens behandeling.

Epileptische aanvallen

Net als andere antipsychotica dient brexpiprazol met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen of aandoeningen die de aanvalsdrempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen. Tijdens het gebruik van brexpiprazol zijn epileptische aanvallen gemeld (zie rubriek 4.8).

Regeling van de lichaamstemperatuur

Verstoring van het vermogen van het lichaam om de lichaamskerntemperatuur te verlagen, is toegeschreven aan antipsychotica. Passende zorg wordt aanbevolen bij het voorschrijven van brexpiprazol bij patiënten die omstandigheden zullen ervaren die kunnen bijdragen aan een verhoging van de lichaamskerntemperatuur, bijv. intensieve lichaamsbeweging, blootstelling aan extreme hitte, het gebruik van gelijktijdige geneesmiddelen met anticholinergische werking, of dehydratie.

Dysfagie

Motiliteitsstoornis van de slokdarm en aspiratie zijn in verband gebracht met het gebruik van antipsychotica. Brexpiprazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico van aspiratiepneumonie.

Impulscontrolestoornissen

Impulscontrolestoornissen, waaronder gokstoornis, zijn gemeld bij patiënten die met brexpiprazol werden behandeld. Patiënten kunnen tijdens het gebruik van brexpiprazol een verhoogde drang ervaren, met name om te gokken, en het onvermogen om deze drang te beheersen. Andere gemelde soorten drang zijn onder meer compulsief seksueel gedrag, compulsief winkelen, eetbuien en ander impulsief en compulsief gedrag. Patiënten met een voorgeschiedenis van impulscontrolestoornissen kunnen een verhoogd risico lopen en dienen nauwgezet gemonitord te worden. Omdat patiënten dit gedrag mogelijk niet als abnormaal opmerken, is het voor voorschrijvers belangrijk om patiënten of hun verzorgers specifiek te vragen naar de ontwikkeling van nieuwe of toegenomen impulscontrolestoornissen of ander compulsief gedrag tijdens de behandeling met brexpiprazol. Er dient opgemerkt te worden dat impulscontrolesymptomen verband kunnen houden met de onderliggende ziekte; in enkele gevallen werd echter gemeld dat de drang stopte wanneer de dosis werd verlaagd of er met het geneesmiddel werd gestopt. Compulsief gedrag dat niet herkend wordt, kan leiden tot schade voor de patiënt en anderen. Overweeg de dosis te verlagen of met het geneesmiddel te stoppen als een patiënt dergelijke drang ontwikkelt tijdens het gebruik van brexpiprazol (zie rubriek 4.8).

Leukopenie, neutropenie en agranulocytose

Leukopenie, neutropenie en agranulocytose (waaronder fatale gevallen) zijn gemeld tijdens behandeling met antipsychotica. Mogelijke risicofactoren voor leukopenie/neutropenie zijn onder meer pre-existent laag aantal witte bloedcellen (WBC) en voorgeschiedenis van geneesmiddel-geïnduceerde leukopenie/neutropenie. Bij patiënten met een pre-existent laag aantal WBC of een voorgeschiedenis van geneesmiddel-geïnduceerde leukopenie/neutropenie dient het volledig bloedbeeld frequent te worden gecontroleerd tijdens de eerste paar maanden van therapie en dient brexpiprazol te worden stopgezet bij het eerste teken van afname in WBC, bij afwezigheid van andere veroorzakende factoren. Patiënten met neutropenie dienen zorgvuldig gemonitord te worden op koorts of andere klachten of symptomen van infectie, en snel te worden behandeld als zulke klachten of symptomen optreden. Bij patiënten met ernstige neutropenie (absolute

neutrofielentelling < 1.000/mm³) dient te worden gestopt met brexpiprazol en de WBC te worden gevolgd tot herstel.

Prolactine

Brexpiprazol kan de prolactinespiegel verhogen. Verhogingen die samenhangen met behandeling met brexpiprazol zijn over het algemeen licht en kunnen tijdens de toediening afnemen, maar in zeldzame gevallen kan het effect tijdens toediening aanhouden (zie rubriek 4.8).

Lactose

RXULTI filmomhulde tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Brexpiprazol wordt hoofdzakelijk door CYP3A4 en CYP2D6 gemetaboliseerd.

De mate waarin andere geneesmiddelen van invloed kunnen zijn op brexpiprazol

CYP3A4-remmers

Gelijktijdige toediening van ketoconazol (200 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen), een krachtige remmer van CYP3A4, met een enkelvoudige orale dosis van 2 mg brexpiprazol verhoogde de AUC van brexpiprazol met 97 % en veranderde de C_max niet. Op basis van resultaten van interactiestudies wordt dosisaanpassing tot de helft van de dosis brexpiprazol aanbevolen wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met sterke CYP3A4-remmers (itraconazol, ketoconazol, ritonavir en claritromycine).

CYP3A4-inductoren

Gelijktijdige toediening van rifampicine (600 mg tweemaal daags gedurende 12 dagen), een krachtige CYP3A4-inductor, met een enkelvoudige orale dosis van 4 mg brexpiprazol leidde tot een afname van respectievelijk ongeveer 31 % en 73 % in de C_max en AUC van brexpiprazol. Als brexpiprazol gelijktijdig met sterke CYP3A4-inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital, rifampicine, sint-janskruid) wordt gebruikt, wordt de totale dagelijkse benodigde dosis brexpiprazol met ongeveer een factor drie verhoogd tot driemaal de aanbevolen dagelijkse dosis. Eenmaaldaagse dosering van brexpiprazol in geval van gelijktijdige toediening met CYP3A4-inductoren leidt tot fluctuaties met hoge pieken en dalen (zie rubriek 4.2).

CYP2D6-remmers

Gelijktijdige toediening van een enkelvoudige orale dosis van 2 mg brexpiprazol met kinidine (324 mg/dag gedurende 7 dagen), een krachtige remmer van CYP2D6, verhoogde de AUC van brexpiprazol met 94 % en veranderde de C_max niet. Op basis van resultaten van interactiestudies wordt dosisaanpassing tot de helft van de dosis brexpiprazol aanbevolen wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met sterke CYP2D6-remmers (kinidine, paroxetine en fluoxetine).

Op basis van schattingen uit de farmacokinetische populatieanalyse hebben normale CYP2D6-metaboliseerders die zowel CYP3A4- als CYP2D6-remmers krijgen of langzame CYP2D6-metaboliseerders die sterke CYP3A4-remmers krijgen naar verwachting een 4-voudige tot 5-voudige verhoging van de brexpiprazolconcentraties, en wordt dosisaanpassing tot een kwart van de dosis voor deze personen aanbevolen (zie rubriek 4.2).

De mate waarin brexpiprazol van invloed kan zijn op andere geneesmiddelen

Op basis van resultaten van in-vitro-onderzoek is het onwaarschijnlijk dat brexpiprazol klinisch belangrijke farmacokinetische interacties veroorzaakt met geneesmiddelen die door cytochroom-P450-enzymen worden gemetaboliseerd. Brexpiprazol heeft geen invloed op de absorptie van geneesmiddelen die substraten zijn van de transporteiwitten van borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) en van P-glycoproteïne (P-gp).

Als brexpiprazol gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze QT-verlenging veroorzaken (bijv. moxifloxacine) of een verstoorde elektrolytenhuishouding veroorzaken (bijv. diuretica zoals furosemide, bendroflumethiazide), is voorzichtigheid geboden.

Als brexpiprazol gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de concentratie creatinekinase (CK) verhogen, bijv. statines zoals simvastatine, dient het mogelijke additieve effect met door brexpiprazol geïnduceerde CK-verhoging in aanmerking genomen te worden.

Farmacodynamische interacties

Er is op dit moment geen informatie over farmacodynamische interacties van brexpiprazol. Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig voorschrijven van andere geneesmiddelen. Aangezien de effecten van brexpiprazol primair het centraal zenuwstelsel betreffen, is voorzichtigheid geboden wanneer brexpiprazol wordt gebruikt in combinatie met alcohol of andere centraal werkende geneesmiddelen met overlappende bijwerkingen zoals opiaten als codeïne of morfine (zie rubriek 4.8).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van brexpiprazol bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Brexpiprazol wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Neonaten die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan antipsychotica (inclusief brexpiprazol) lopen het risico op bijwerkingen, waaronder extrapiramidale symptomen en/of onthoudingsverschijnselen, die na de bevalling in ernst en duur kunnen variëren. Er is melding gemaakt van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, somnolentie, ademnood en voedingsstoornis. Deze pasgeborenen dienen daarom zorgvuldig te worden gemonitord.

Borstvoeding

Het is niet bekend of brexpiprazol/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat brexpiprazol/metabolieten in de melk van ratten wordt/worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met brexpiprazol moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Het effect van brexpiprazol op de vruchtbaarheid bij de mens is niet onderzocht. Uit dieronderzoek is verminderde vruchtbaarheid bij vrouwelijke dieren gebleken (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Brexpiprazol heeft geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, vanwege mogelijke effecten op het zenuwstelsel zoals sedatie en duizeligheid, wat vaak voorkomende bijwerkingen zijn (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst waargenomen bijwerkingen bij volwassenen waren acathisie (5,6 %) en gewichtstoename (3,9 %) en bij jongeren waren het nausea (6,4%), somnolentie (4,5%) en acathisie (3,6%).

Getabelleerde lijst van bijwerkingen

De incidenties van de bijwerkingen van brexpiprazoltherapie staan in onderstaande tabel weergegeven. De tabel is gebaseerd op bijwerkingen die gemeld werden in kortdurende placebogecontroleerde klinische fase 2- en 3-onderzoeken bij volwassenen met relevante therapeutische doses (2 mg tot 4 mg) en in kortdurende placebogecontroleerde klinische pediatrische fase 3-onderzoeken met relevante therapeutische doses (1 mg tot 4 mg).

Alle bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

¹ Omvat ook sedatie en hypersomnie

² De indeling van verhoogd bloedprolactine is gebaseerd op PCR-criteria (PCR: Potentially clinically relevant, mogelijk klinisch relevant) van > 1 × bovengrens van normaal (ULN).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Volwassenen

Extrapiramidale symptomen (EPS)

Acathisie was de vaakst gemelde EPS-gerelateerde bijwerking in de groep van brexpiprazol 2 mg/dag tot 4 mg/dag (5,6 %) in vergelijking met 4,5 % bij placebo, gevolgd door tremor (2,7 %) in vergelijking met 1,2 % bij placebo.

De incidenties van andere EPS-gerelateerde bijwerkingen die gemeld zijn in kortdurende, gecontroleerde onderzoeken zijn dyskinesie (0,4 %), extrapiramidale stoornis (1,8 %) en parkinsonisme (0,4 %). Zie rubriek 4.4.

Acathisie

Uit onderzoeken met een vaste dosis is een dosis-responsrelatie voor acathisie gebleken bij patiënten die werden behandeld met brexpiprazol, waarbij de frequentie toenam bij hogere doses. De incidentie van acathisie bedroeg in de groepen met 1 mg/dag, 2 mg/dag en 4 mg/dag brexpiprazol respectievelijk 3,0 % 4,6 % en 6,5 %, vergeleken met 5,2 % van de proefpersonen in de placebogroep.

De incidentie van acathisie in de kortdurende, gecontroleerde onderzoeken (5,4 %) was vergelijkbaar met de incidentie in de langdurige, open-label onderzoeken (5,7 %).

Suïcidaal gedrag

In kortdurende, gecontroleerde onderzoeken werden aan suïcidaal gedrag gerelateerde, tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (treatment emergent adverse events - TEAE’s) gemeld voor 8 proefpersonen (0,5 %, 2 ernstige voorvallen, 1 leidend tot stopzetting) in de brexpiprazol-behandelingsgroep en 3 proefpersonen (0,4 %, geen ervan ernstig) in de placebogroep. In langdurige, open-label onderzoeken werden aan suïcidaal gedrag gerelateerde TEAE’s gemeld bij 23 proefpersonen (1,6 %). In totaal deed zich in het klinische ontwikkelingsprogramma van brexpiprazol voor schizofrenie één sterfgeval als gevolg van suïcide voor, maar dit hield naar oordeel van de onderzoeker geen verband met het geneesmiddel. In de postmarketingsituatie zijn spontane meldingen van voltooide suïcide en suïcidepoging gedaan. Zie rubriek 4.4.

QT-verlenging

In de kortdurende, gecontroleerde onderzoeken met brexpiprazol werden 3 TEAE’s gerelateerd aan QT-verlenging gemeld in de 2 mg- tot 4 mg-groep (0,3 %) vergeleken met 3 TEAE’s (0,5 %) gemeld bij proefpersonen die placebo kregen. De incidentie van TEAE’s in langdurige onderzoeken was vergelijkbaar met die van de kortdurende onderzoeken.

De effecten van brexpiprazol in therapeutische (4 mg) en supratherapeutische (12 mg) doses op het QT-interval werden geëvalueerd bij proefpersonen met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo- en positief gecontroleerd (moxifloxacine) onderzoek met parallelle groepen. Subgroepanalyses uit dit onderzoek wezen erop dat de QT_c-verlenging groter was bij vrouwelijke proefpersonen dan bij mannen (zie rubriek 4.4, 4.5 en 5.1).

Gewichtstoename

In kortdurende, gecontroleerde onderzoeken was het percentage proefpersonen met klinisch significante gewichtstoename (toename ≥ 7 % ten opzichte van baseline in lichaamsgewicht) in de brexpiprazol 2 mg/dag- tot 4 mg/dag-groep 9,1 %, vergeleken met 3,8 % in de placebogroep. In het langdurige open-label onderzoek was het percentage proefpersonen met klinisch significante gewichtstoename (toename ≥ 7 % in lichaamsgewicht) op enig bezoekmoment 20,7 %, en 0,4 % van de proefpersonen stopte als gevolg van gewichtstoename. Bij proefpersonen met een gewichtstoename ten opzichte van baseline van ≥ 7 % nam het gewicht in de loop van de tijd toe, met een gemiddelde gewichtstoename van maximaal 10,2 kg in week 52. De gemiddelde verandering in lichaamsgewicht voor de gehele brexpiprazolgroep was in het langdurige open-label onderzoek 2,1 kg in week 52. Zie rubriek 4.4.

Prolactine

De incidentie van verhoogd bloedprolactine was 0,9 % in de 2 mg- tot 4 mg-brexpiprazolgroep, in vergelijking met 0,5 % in de placebogroep in kortdurende, gecontroleerde onderzoeken. In kortdurende onderzoeken werden bij vrouwen hogere frequenties van verhoogd prolactine (1,5 % tegenover 0,60 %) waargenomen dan bij mannen. Daarnaast waren de frequenties van prolactinestijgingen > 1 × ULN in de 2 mg- tot 4 mg-brexpiprazolgroep 13,7 % bij vrouwen tegenover 6,4 % in de placebogroep en 11,1 % bij mannen tegenover 10,3 % in de placebogroep. Zie rubriek 4.4.

Neuroleptisch maligne syndroom

Bij behandeling met brexpiprazol is melding gemaakt van een mogelijk fataal symptomencomplex, het zogenoemde neuroleptisch maligne syndroom (NMS) (zie rubriek 4.4).

Nausea

Voor nausea was de incidentie in de groep met 2 mg- tot 4 mg-brexpiprazol over het geheel genomen 2,3 % in de kortdurende, gecontroleerde onderzoeken, vergeleken met 2,0 % in de placebogroep. Voor braken waren deze incidenties 1,0 % in de met brexpiprazol behandelde groep vergeleken met 1,2 % in de placebogroep.

In termen van verschillen tussen de geslachten werden bij vrouwen hogere frequenties van nausea (4,8 % versus 2,8 %) en van braken (4,6 % versus 1,4 %) waargenomen dan bij mannen, bij de met brexpiprazol behandelde proefpersonen in kortdurende onderzoeken. Wat betreft proefpersonen die placebo kregen was de frequentie voor nausea 2,8 % voor mannen versus 3,2 % voor vrouwen, terwijl de frequentie voor braken 3,0 % voor mannen versus 2,6 % voor vrouwen was (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Schizofrenie bij jongeren van 13 jaar en ouder

Naar verwachting zullen de frequentie, de aard en de ernst van de bijwerkingen bij jongeren dezelfde zijn als die bij volwassenen.

Extrapiramidale symptomen (EPS)

In kortdurende onderzoeken was acathisie de vaakst gemelde EPS-gerelateerde bijwerking in de groep van brexpiprazol 1 mg/dag tot 4 mg/dag (3,6 %) in vergelijking met 2,9 % bij placebo. De incidenties van andere EPS-gerelateerde bijwerkingen die gemeld zijn in kortdurende gecontroleerde onderzoeken bij pediatrische patiënten, waren spierstijfheid (0,9 %), hypokinesie (0,9 %) en tremor (0,9 %).

Acathisie

De incidentie van acathisie bij de met brexpiprazol behandelde pediatrische proefpersonen in een kortdurend, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek was 3,6 % vergeleken met 2,9 % voor de met placebo behandelde proefpersonen.

De incidentie van acathisie in het langdurige, open-label onderzoek was 5,1 %. Zie rubriek 4.4.

Suïcidaal gedrag

In het kortdurende gecontroleerde onderzoek werd een TEAE van suïcidaal gedrag gemeld bij 1 proefpersoon (0,9 %, niet-ernstig voorval) in de brexpiprazol-behandelingsgroep en bij geen in de placebogroep. In het langdurige open-label onderzoek werden TEAE’s van suïcidaal gedrag gemeld bij 9 proefpersonen (3,1 %). Zie rubriek 4.4.

QT-verlenging

E zijn geen TEAE’s gerelateerd aan QT-verlenging gemeld in de onderzoeken naar schizofrenie bij jongeren. Het veiligheidsprofiel dat bij de jongeren werd waargenomen, wordt als vergelijkbaar beschouwd met dat wat bij de volwassen patiënten werd waargenomen (zie rubriek 4.4).

Gewichtstoename

In een kortdurend, gecontroleerd onderzoek was het percentage proefpersonen met klinisch significante gewichtstoename (toename ≥ 7 % ten opzichte van baseline in lichaamsgewicht) 8,2 % in de met brexpiprazol behandelde groep, vergeleken met 4,9 % in de placebogroep. De gemiddelde gewichtstoename vanaf baseline tot het laatste bezoek was 0,8 kg bij de met brexpiprazol behandelde proefpersonen en 0,0 kg in de met placebo behandelde groep. Om te corrigeren voor normale groei werden z-scores afgeleid (gemeten in standaardafwijkingen [SD]), die normaliseren voor natuurlijke groei van kinderen en jongeren door vergelijkingen met standaarden voor populaties van dezelfde leeftijd en hetzelfde geslacht. Een verandering in de z-score van < 0,5 SD wordt als niet klinisch significant beschouwd. In dit onderzoek werd er geen verandering in de gemiddelde z-score vanaf baseline tot het laatste bezoek waargenomen in de met brexpiprazol en placebo behandelde groepen. 4,5 % van de proefpersonen in de brexpiprazolgroep en 3,9 % van de proefpersonen in de placebogroep had een toename van de z-score voor het voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde lichaamsgewicht van minstens 0,5 SD ten opzichte van baseline. TEAE’s van gewichtstoename werden gemeld bij 1,7 % van alle patiënten in de brexpiprazolgroep vergeleken met 3,4 % in de placebogroep. Zie rubriek 4.4.

In het langdurige open-label onderzoek was het percentage proefpersonen met klinisch significante gewichtstoename (toename van ≥ 7 % vanaf baseline in lichaamsgewicht) bij elk willekeurig bezoek 47,3 % in de met brexpiprazol behandelde groep. De gemiddelde verandering in z-score vanaf baseline tot het laatste bezoek was 0,00 SD voor lichaamsgewicht, terwijl 21,8 % van de patiënten een toename in de z-score voor het voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde lichaamsgewicht van minstens 0,5 SD ten opzichte van baseline had. TEAE’s van gewichtstoename werden waargenomen bij 10,9 % van de proefpersonen, terwijl TEAE’s van verhoogde eetlust, toegenomen BMI en tailleomvang toenamen, gemeld bij respectievelijk twee, één en één proefpersoon.

Prolactine

In het kortdurende onderzoek werden er geen tijdens de behandeling opkomende bijwerkingen in verband met verhoogde prolactine gemeld. De frequenties van prolactinestijgingen > 1 × ULN in de 2 mg- tot 4 mg-brexpiprazolgroep waren 26,8 % bij meisjes tegenover 6,3 % in de placebogroep en 24,5 % bij jongens tegenover 6 % in de placebogroep. In het langdurige onderzoek meldde 2,0 % van de proefpersonen TEAE’s van verhoogde bloedprolactine en meldde 0,7 % van de proefpersonen TEAE’s van hyperprolactinemie. Zie rubriek 4.4.

Neuroleptisch maligne syndroom

In de onderzoeken naar schizofrenie bij jongeren zijn er geen TEAE’s in verband met NMS gemeld. Het bij de jongeren waargenomen veiligheidsprofiel wordt beschouwd als vergelijkbaar met het profiel dat werd waargenomen bij de volwassen patiënten (zie rubriek 4.4).

Nausea

Er zijn TEAE‘s van nausea gemeld in de onderzoeken naar schizofrenie bij jongeren. Het bij de jongeren waargenomen veiligheidsprofiel wordt beschouwd als vergelijkbaar met het profiel dat werd waargenomen bij de volwassen patiënten.

Somnolentie, inclusief sedatie en hypersomnie

In kortdurend onderzoek was de incidentie van somnolentie-gerelateerde TEAE’s (sedatie, somnolentie, hypersomnie) 7,3% in de brexpiprazol 2-4 mg-groep vergeleken met 6,7% in de placebogroep. In een langdurig open-label onderzoek was de incidentie van somnolentie-gerelateerde TEAE’s (sedatie, somnolentie, hypersomnie) 12,6%. Deze TEAE’s waren licht tot matig van intensiteit.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Maagspoeling en behandeling met een emeticum kan onmiddellijk na overdosering nuttig zijn. Bij overdosering dient een elektrocardiogram te worden opgenomen en indien verlenging van het QT-interval aanwezig is, dient hartbewaking te worden ingesteld.

In andere gevallen dient de behandeling van overdosering gericht te zijn op ondersteunende therapie, luchtwegverzekering, zuurstoftoevoer en beademing en behandeling van symptomen. Totdat de patiënt hersteld is, dient nauwgezet medisch toezicht en bewaking te worden voortgezet.

Oraal geactiveerde kool en sorbitol (50 g/240 ml), één uur na een orale dosis van 2 mg brexpiprazol toegediend, verlaagde de C_max en AUC van brexpiprazol met respectievelijk ongeveer 5 % tot 23 % en 31 % tot 39 %. Er is echter onvoldoende informatie beschikbaar over het therapeutisch potentieel van geactiveerde kool bij het behandelen van een overdosering van brexpiprazol.

Hoewel er geen informatie is over het effect van hemodialyse bij het behandelen van een overdosering van brexpiprazol, is het onwaarschijnlijk dat hemodialyse nuttig is bij de behandeling van overdosering, aangezien brexpiprazol sterk aan plasmaeiwitten is gebonden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Psycholeptica, overige antipsychotica, ATC-code: N05AX16

Werkingsmechanisme

Brexpiprazol is een atypisch antipsychoticum. Vermoedelijk wordt de farmacologie van brexpiprazol gemedieerd door een modulerende activiteit op de serotonine- en dopaminesystemen, die een partiële agonistische activiteit op serotonerge 5-HT_1A- en dopaminerge D₂-receptoren combineert met antagonistische activiteit op serotonerge 5-HT_2A-receptoren, met vergelijkbaar hoge affiniteiten voor al deze receptoren (Ki: 0,1 nM tot 0,5 nM). Brexpiprazol vertoont ook antagonistische activiteit op noradrenerge α_1B/2C-receptoren met affiniteit in hetzelfde subnanomolaire Ki-bereik (Ki: 0,2 nM tot 0,6 nM).

Farmacodynamische effecten

Invloeden van genetische variatie op de farmacodynamische respons op brexpiprazol zijn niet onderzocht.

Effecten op het QT-interval

De effecten van brexpiprazol op het QT-interval werden geëvalueerd bij patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis. In de totale analyse verlengde brexpiprazol het QT_c-interval niet in een klinisch relevante mate na therapeutische en supratherapeutische doses (4 mg/dag, n = 62, of 12 mg/dag, n = 53) en er werd geen correlatie gezien tussen brexpiprazolconcentraties en QT_c-verlenging.

Subgroepanalyses uit het grondige QT_c-onderzoek wezen erop dat de QT_c-verlenging groter was bij vrouwelijke proefpersonen dan bij mannen. In de brexpiprazol 4 mg/dag-groep was de maximale, voor placebo gecorrigeerde gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in het QT_cI-interval 5,2 ms (90 %-BI: 1,5; 8,9) bij mannen (n = 48) en 15,0 ms (90 %-BI: 7,7; 22,3) bij vrouwen (n = 14) 6 uur na toediening. In de brexpiprazol 12 mg/dag-groep was de maximale, voor placebo gecorrigeerde gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in het QT_cI-interval 2,9 ms (90 %-BI: –1,2; 6,9) bij mannen (n = 40) 12 uur na toediening en 10,4 ms (90 %-BI: 2,7; 18,2) bij vrouwen (n = 13) 24 uur na toediening. Vanwege het kleinere aantal vrouwelijke dan mannelijke proefpersonen in het onderzoek kunnen geen definitieve conclusies worden getrokken.

Klinische werkzaamheid

Volwassenen:

De werkzaamheid en veiligheid van brexpiprazol bij de behandeling van volwassenen met schizofrenie werden onderzocht in twee multinationale en één regionaal (Japan), 6 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken met vaste dosis (onderzoeken 1 tot 3), een multinationaal, 6 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek met actieve referentie (quetiapine) en flexibele dosis (onderzoek 4), en één multinationaal, placebogecontroleerd, 52 weken durend onderhoudsonderzoek (onderzoek 5). Aan de onderzoeken namen 2.690 patiënten in de leeftijd van 18 jaar tot 65 jaar deel.

In onderzoeken 1, 2 en 3 werd brexpiprazol geleidelijk opgebouwd zoals beschreven in rubriek 4.2: 1 mg gedurende 4 dagen, gevolgd door 2 mg op dagen 5 tot 7. Op dag 8 werd voor sommige behandelingsgroepen de dosis verhoogd tot 4 mg.

Kortdurende onderzoeken

In de drie kortdurende onderzoeken met vaste dosis (onderzoeken 1, 2 en 3) werden de proefpersonen gerandomiseerd naar brexpiprazol 2 mg eenmaal daags, 4 mg eenmaal daags of placebo.

In onderzoek 4 werden de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van brexpiprazol beoordeeld in een flexibel dosisbereik van 2 mg/dag tot 4 mg/dag en 400 mg tot 800 mg quetiapine met verlengde afgifte (XR) voor gevoeligheid van de assay. In kortdurende onderzoeken werd het primaire werkzaamheidseindpunt gedefinieerd als de gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 6 in totale scores op de Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), een lijst met meerdere items bestaande uit vijf factoren voor het evalueren van positieve symptomen, negatieve symptomen, gedesorganiseerde gedachten, ongecontroleerde vijandigheid/opwinding en angst/depressie.

Het voornaamste secundaire eindpunt in onderzoeken 1, 2 en 4 was de Clinical Global Impression of Severity (CGI-S) van schizofrenie, een beoordeling door de clinicus van de ernst van de ziekte op 7 punten. De CGI-S werd ook in onderzoeken 3 en 5 als secundair eindpunt beoordeeld.

De effecten van brexpiprazol werden ook geëvalueerd aan de hand van een aantal van tevoren gespecificeerde secundaire eindpunten: de specifieke aspecten van symptomen van schizofrenie (PANSS Positive Subscale score, PANSS Negative Subscale score, PANSS Excited Component [PEC] score, PANSS Marder-factoren positief, negatief, gedesorganiseerde gedachten, ongecontroleerde vijandigheid/opwinding en angst/depressie), en analyses van respons (gedefinieerd als 30 % verbetering in totale PANSS-score in vergelijking met baseline of een CGI-I-score van 1 [zeer veel verbeterd] of 2 [veel verbeterd]).

De werkzaamheid werd aangetoond in onderzoek 1 voor zowel brexpiprazol 2 mg/dag als 4 mg/dag, en gerepliceerd in onderzoek 2 uitsluitend voor brexpiprazol 4 mg/dag en in onderzoek 3 uitsluitend voor brexpiprazol 2 mg/dag.

In het flexibele-dosisonderzoek 4 hadden proefpersonen in week 6 in de brexpiprazol-behandelingsgroep numeriek grotere verbeteringen op de totale PANSS-score dan de proefpersonen in de placebogroep, hoewel het verschil in week 6 geen statistische significantie bereikte voor de primaire werkzaamheidsanalyse (p = 0,0560; zie tabel 2). In hetzelfde onderzoek werd het actieve referentiemiddel, quetiapine XR, toegevoegd uitsluitend voor assaygevoeligheid, gescheiden van placebo.

Tabel 2: Primaire werkzaamheidsresultaten voor 6 weken durende onderzoeken naar schizofrenie

SD standaarddeviatie

SF standaardfout

KK-gemiddeld kleinste-kwadraten-gemiddeld

BI Betrouwbaarheidsinterval

* Behandeling statistisch significant superieur ten opzichte van placebo a Verschil (brexpiprazol min placebo) in kleinste-kwadraten-gemiddelde verandering ten opzichte van baseline, in week 6

b Het KK-gemiddelde, 95 %-BI en de p-waarden voor individuele onderzoeken werden als volgt afgeleid van een MMRM-analyse (Mixed effect Model Repeat Measurement, gemengd-effectmodel met herhaalde metingen): vaste effecten van locatie-, behandeling- en behandeling-per-bezoek-interactie, met baseline- en baseline-per-bezoek-interacties als covariaties. Er werd een niet-gestructureerde variantie-covariantiematrixstructuur gebruikt.

De primaire statistische analyse werd uitgevoerd met een MMRM-model met MAR-imputatie (Missing At Random, bij toeval ontbrekende gegevens). Resultaten van een sensitiviteitsanalyse met op placebo gebaseerde meervoudige imputatie (PMI) waren consistent met de primaire analyse.

Resultaten voor de (voornaamste) secundaire uitkomstparameter en aanvullende eindpunten ondersteunden het primaire eindpunt.

In onderzoek 1 werd ook statistisch significant grotere verbetering op de CGI-S, de voornaamste secundaire werkzaamheidsmaat, in week 6 aangetoond voor de dosisgroepen 2 mg/dag en 4 mg/dag in vergelijking met placebo. Wegens de testhiërarchie kan de grotere verbetering die voor zowel 2 mg/dag als 4 mg/dag op de CGI-S werd aangetoond, alleen als ondersteunend voor onderzoeken 2, 3 en 4 worden beschouwd (zie tabel 3).

Tabel 3: Voornaamste secundaire werkzaamheidsresultaten voor 6 weken durende onderzoeken naar schizofrenie

SD standaarddeviatie

SF standaardfout

KK-gemiddeld kleinste-kwadraten-gemiddeld

BI Betrouwbaarheidsinterval

* Behandeling statistisch significant superieur ten opzichte van placebo a Verschil (brexpiprazol min placebo) in kleinste-kwadraten-gemiddelde verandering ten opzichte van baseline, in week 6 b Gemiddelde dosis 3,5 mg/dag

Onderzoek naar aanhouden van werkzaamheid

In onderzoek 5, een langdurig onderzoek opgezet voor het beoordelen van het aanhouden van het effect van brexpiprazol door het beoordelen van de verlenging van de tijd tot dreigend recidief van schizofrenie, werden patiënten met schizofrenie, die reageerden op behandeling met brexpiprazol 1 mg/dag tot 4 mg/dag, gestabiliseerd gedurende 12 weken tot 36 weken en daarna op dubbelblinde wijze gerandomiseerd naar het voortzetten van de behandeling met de stabilisatiedosis brexpiprazol (n = 96) of naar het ontvangen van placebo (n = 104) gedurende 52 weken of tot het optreden van recidief.

In de primaire analyse van de tijd tot dreigend recidief vertoonden de met brexpiprazol behandelde patiënten een significant langere tijd tot recidief vergeleken met patiënten die placebo kregen (p < 0,0001). In week 52 verlaagde brexpiprazol (13,5 %) het risico van dreigend recidief met 71 % vergeleken met placebo (38,5 %). Tijdens de stabilisatie verbeterde brexpiprazol de klinische symptomen (zoals beoordeeld aan de hand van PANSS, CGI-S en CGI-I [analyse van covariantie - ANCOVA - Last Observation Carried Forward (laatste gemeten waarde geteld als eindpunt) - LOCF]) en het functioneren (zoals beoordeeld aan de hand van Global Assessment of Functioning (GAF) [ANCOVA LOCF]). Deze verbeteringen hielden aan gedurende de 52 weken durende dubbelblinde onderhoudsfase bij met brexpiprazol behandelde patiënten, terwijl de naar placebo gerandomiseerde patiënten een verslechtering vertoonden in PANSS-, CGI-S- en CGI-I-, en GAF-scores [ANCOVA LOCF]). Met brexpiprazol werden de symptoombeheersing en het functioneren beter aangehouden dan bij placebo.

Pediatrische patiënten

De werkzaamheid en veiligheid van brexpiprazol bij de behandeling van pediatrische patiënten met schizofrenie werden onderzocht in één 6 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek (onderzoek 6) en een langdurend open-label onderzoek van 24 maanden. Het kortdurende onderzoek omvatte 110 patiënten die gerandomiseerd werden naar brexpiprazol, 101 patiënten naar aripiprazol voor assaygevoeligheid en 104 patiënten naar placebo met een gemiddelde leeftijd van 15 jaar.

In het kortdurende onderzoek (onderzoek 6) kregen de patiënten brexpiprazol 2 tot 4 mg/dag, aripiprazol 10 tot 20 mg/dag of placebo.

Het primaire werkzaamheidseindpunt werd gedefinieerd als de gemiddelde verandering vanaf baseline tot week 6 in de totaalscores van de Positive and Negative Syndrom Scale (PANSS).

Brexpiprazol 2 tot 4 mg/dag en aripiprazol vertoonden statistisch significante verbeteringen vergeleken met placebo in de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in de totaalscore van de PANSS.

Voltooide analyses van het langdurende onderzoek met flexibele doses brexpiprazol 1 tot 4 mg/dag vertoonden een aanhoudende verbetering in symptomen vanaf baseline tot en met maand 24 in de totaalscore van de PANSS.

Tabel 4: Primaire werkzaamheidsresultaten voor 6 weken durend onderzoek naar schizofrenie bij pediatrische patiënten

SD standaarddeviatie

SF standaardfout

KK-gemiddeld kleinste-kwadraten-gemiddeld

BI Betrouwbaarheidsinterval

* Behandeling statistisch significant superieur ten opzichte van placebo a Verschil (brexpiprazol min placebo) in kleinste-kwadraten-gemiddelde verandering ten opzichte van baseline, in week 6

b De werkzaamheidssteekproef omvat behandelde proefpersonen die een baseline-beoordeling en minstens 1 postbaseline-beoordeling hebben voor de totaalscore van de PANSS

Bovendien is een farmacokinetische/farmacodynamische analyse als ondersteunend beschouwd voor de vergelijking van klinische werkzaamheidsgegevens tussen adolescenten en volwassenen met schizofrenie.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Brexpiprazol wordt na toediening van de tablet geabsorbeerd, waarbij piekplasmaconcentraties binnen 4,0 uur na toediening van een enkelvoudige dosis worden bereikt. De absolute orale biologische beschikbaarheid van de tabletformulering is 95,1 %. De steady-state-concentraties van brexpiprazol worden binnen 10 dagen tot 12 dagen van toediening bereikt. Toediening van een tablet van 4 mg brexpiprazol met een vetrijke standaardmaaltijd had geen significante invloed op de C_max of AUC van brexpiprazol. Na enkelvoudige en meervoudige eenmaaldaagse toediening nam de blootstelling aan brexpiprazol (C_max en AUC) evenredig met de toegediende dosis toe. Op basis van in-vivo-onderzoek is brexpiprazol noch een substraat, noch een remmer van effluxtransporteiwitten zoals multi drug resistance (MDR) 1 (P-gp) en BCRP.

Distributie

Het distributievolume van brexpiprazol na intraveneuze toediening is hoog (1,56 l/kg ± 0,418 l/kg), wat duidt op extravasculaire distributie. Brexpiprazol is in plasma in hoge mate eiwitgebonden (meer dan 99 %) aan serumalbumine en α1-zuur glycoproteïne, en de eiwitbinding ervan wordt niet beïnvloed door nier- of leverinsufficiëntie. Op basis van resultaten van in-vitro-onderzoek wordt de eiwitbinding van brexpiprazol niet beïnvloed door warfarine, diazepam en digitoxine.

Biotransformatie

Op basis van in-vitro-onderzoek naar metabolisme met behulp van recombinant humaan cytochroom-P450-enzymsysteem bleek het metabolisme van brexpiprazol hoofdzakelijk gemedieerd te worden door CYP3A4 en CYP2D6, leidend tot de vorming van oxidatieve metabolieten. Op basis van in-vitro-gegevens vertoonde brexpiprazol weinig of geen remming van andere CYP450-iso-enzymen. In vivo wordt het metabolisme van brexpiprazol hoofdzakelijk gemedieerd door CYP3A4 en CYP2D6, leidend tot de vorming van oxidatieve metabolieten, met slechts één in plasma aanwezige metaboliet, DM-3411, met meer dan 10 % plasmablootstelling.

Bij steady state maakt DM-3411 23,1 % tot 47,7 % van de blootstelling aan brexpiprazol (AUC) in plasma uit. Het dient opgemerkt te worden dat preklinisch in-vivo-onderzoek heeft aangetoond dat blootstellingen van de hersenen aan DM-3411 bij klinisch relevante plasmablootstellingen aan brexpiprazol onder de detectielimiet vielen. Daarom wordt DM-3411 niet geacht bij te dragen aan de therapeutische effecten van brexpiprazol.

Eliminatie

Na een enkelvoudige orale dosis van [¹⁴C]-gelabeld brexpiprazol werd ongeveer 24,6 % en 46 % van de toegediende radioactiviteit aangetroffen in respectievelijk de urine en de feces. Minder dan 1 % onveranderd brexpiprazol werd in de urine uitgescheiden en ongeveer 14 % van de orale dosis werd onveranderd in de feces aangetroffen. De schijnbare orale klaring van brexpiprazol-tablet na eenmaaldaagse toediening was 19,8 (± 11,4) ml/u/kg. Na meervoudige eenmaaldaagse toediening van brexpiprazol is de terminale eliminatiehalfwaardetijd van brexpiprazol en de grootste metaboliet ervan, DM-3411, respectievelijk 91,4 uur en 85,7 uur.

Lineariteit/non-lineariteit

De farmacokinetiek van brexpiprazol is dosisproportioneel en tijdsonafhankelijk na enkelvoudige dosis (0,2 mg tot 8 mg) en meervoudige doses (0,5 mg tot 4 mg) bij eenmaaldaagse toediening.

Farmacokinetiek bij bijzondere patiëntengroepen

Leeftijd

Na toediening van een enkelvoudige dosis brexpiprazol (2 mg) vertoonden oudere proefpersonen (ouder dan 65 jaar) een vergelijkbare systemische blootstelling aan brexpiprazol (C_max en AUC) ten opzichte van volwassen proefpersonen (18 jaar tot 45 jaar; zie rubriek 4.2 en 4.4).

Geslacht

Uit farmacokinetische populatieanalyse bleek het geslacht een statistisch significante covariatie. De blootstelling (AUC) aan brexpiprazol bij vrouwen was naar schatting 25 % hoger dan bij mannen (zie rubriek 4.8).

Etniciteit

Hoewel er geen specifiek farmacokinetisch onderzoek is gedaan, leverde farmacokinetische populatieanalyse geen aanwijzingen voor klinisch significante etnisch gerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van brexpiprazol.

CYP2D6-genotype

Uit farmacokinetische populatieanalyse blijkt dat langzame CYP2D6-metaboliseerders een 47 % hogere blootstelling aan brexpiprazol hebben dan normale metaboliseerders (zie rubriek 4.2).

Roken

Op basis van onderzoek met humane leverenzymen in vitro is brexpiprazol geen substraat voor CYP1A2. Daarom zou roken geen effect moeten hebben op de farmacokinetiek van brexpiprazol.

Nierinsufficiëntie

Bij proefpersonen (n = 10) met ernstige nierinsufficiëntie (CL_cr < 30 ml/min) was de AUC van oraal brexpiprazol (enkelvoudige dosis van 3 mg) in vergelijking met overeenkomstige gezonde proefpersonen met 68 % verhoogd, terwijl de C_max onveranderd was. Voor patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring CL_cr < 60 ml/minuut) is de maximale aanbevolen dosis verlaagd tot 3 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2).

Leverinsufficiëntie

Bij proefpersonen (n = 22) met uiteenlopende maten van leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klassen A, B en C) was de AUC van oraal brexpiprazol (enkelvoudige dosis van 2 mg) in vergelijking met overeenkomstige gezonde proefpersonen met 24 % verhoogd bij lichte leverinsufficiëntie, met 60 % verhoogd bij matige leverinsufficiëntie en onveranderd bij ernstige leverinsufficiëntie. Voor patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klassen B en C) is de maximale aanbevolen dosis verlaagd tot 3 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten

Er is een farmacokinetisch onderzoek met meerdere doses (0,5, 1, 2, 3 of 4 mg/dag) uitgevoerd bij 24 pediatrische patiënten van 13 tot 17 jaar oud. De farmacokinetische analyse van de populatie wees erop dat de systemische blootstelling (C_max en AUC) aan brexpiprazol bij pediatrische patiënten (13 tot 17 jaar oud) vergelijkbaar was met de blootstelling van volwassen patiënten in het hele dosisbereik van 0,5 tot 4 mg.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De effecten die werden waargenomen bij onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij ratten en apen hadden hoofdzakelijk betrekking op de buitensporige farmacologische activiteit van brexpiprazol. Op basis van AUC_{0-24 u} bij de maximale aanbevolen dosis bij mensen (maximum recommended human dose - MRHD) van 4 mg/kg konden geen veiligheidsmarges worden afgeleid bij zowel vrouwelijke als mannelijke ratten en apen.

Cardiovasculaire toxiciteit

In onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij mannelijke en vrouwelijke apen en onderzoek naar juveniele toxiciteit bij mannelijke en vrouwelijke honden verlaagde brexpiprazol de bloeddruk en verlengde het QT-interval na orale toediening in veiligheidsfarmacologisch onderzoek bij reuen die bij bewustzijn waren. Het effect van brexpiprazol op de bloeddrukverlaging wordt toegeschreven aan de verwachte blokkade van α1-adrenoreceptoren in perifere bloedvaten.

Genotoxiciteit, carcinogeniteit

In zowel in-vitro- als in-vivo-onderzoek vertoonde brexpiprazol geen genotoxisch vermogen bij klinisch relevante blootstellingen. Oraal toegediend brexpiprazol verhoogde niet de incidentie van tumoren in een twee jaar durend carcinogeniteitsonderzoek bij zowel mannelijke als vrouwelijke ratten en bij mannelijke muizen bij blootstellingen tot 4,4 keer en 3,1 keer zo hoog als de MRHD. Bij vrouwelijke muizen werd een verhoogde incidentie van borstklieradenocarcinoom en adenosquameus carcinoom, en pars-distalisadenoom van de hypofyse waargenomen bij vergelijkbare of zelfs lagere klinisch relevante blootstellingen. Deze door prolactine gemedieerde endocriene tumoren werden ook met andere antipsychotica bij knaagdieren waargenomen en de klinische relevantie ervan is niet bekend.

Reproductietoxiciteit

Na orale toediening had brexpiprazol geen invloed op de vruchtbaarheid bij mannelijke ratten, maar verlengde de diëstrus en verminderde de vruchtbaarheid bij vrouwelijke ratten bij vergelijkbare of zelfs lagere blootstellingsniveaus dan klinisch bereikte blootstellingen bij de MRHD. Significant verhoogd pre-implantatieverlies werd waargenomen bij 4,1 keer de klinische blootstelling bij de MRHD. In embryofoetaal onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit was brexpiprazol niet teratogeen in oraal behandelde ratten tot blootstellingsniveaus (op basis van gegevens bij niet-drachtige ratten) die klinisch worden bereikt bij de MRHD. Bij konijnen werden wervelmisvormingen gezien bij 3 foetussen uit 2 worpen bij voor het moederdier toxische orale brexpiprazoldoses overeenkomend met blootstelling aan ongeveer 16,5 keer de klinische blootstelling bij de MRHD.

Groeivertraging, vertraagde fysieke ontwikkeling en verminderde levensvatbaarheid van de nakomelingen werden waargenomen bij maternaal toxische doses brexpiprazol in een pre-/postnataal onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit met ratten die het middel oraal kregen toegediend.

Na orale toediening bij drachtige ratten werd overdracht van brexpiprazol op foetussen en de melk aangetoond bij concentraties die over het algemeen vergelijkbaar waren met niveaus die in maternaal bloed worden gezien.

Environmental Risk Assessment (ERA)

Brexpiprazol is zeer persistent en zeer bioaccumulerend, maar niet toxisch voor het milieu: mogelijke verrijking van brexpiprazol in voedselketens op land kan een reden tot zorg zijn (zie rubriek 6.6).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Lactose-monohydraat

Maiszetmeel

Microkristallijne cellulose

Hydroxypropylcellulose met lage substitutiegraad

Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearaat

Gezuiverd water

Tabletomhulling

Hypromellose (E464)

Talk (E553b)

Titaandioxide (E171)

RXULTI 0,25 mg filmomhulde tabletten

IJzeroxide (E172) (geel, rood, zwart)

RXULTI 0,5 mg filmomhulde tabletten

IJzeroxide (E172) (geel, rood)

RXULTI 1 mg filmomhulde tabletten

IJzeroxide (E172) (geel)

RXULTI 2 mg filmomhulde tabletten

IJzeroxide (E172) (geel, zwart)

RXULTI 3 mg filmomhulde tabletten

IJzeroxide (E172) (rood, zwart)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

RXULTI 0,25 mg en 0,5 mg filmomhulde tabletten

28 filmomhulde tabletten in aluminium/PVC-blisterverpakkingen.

RXULTI 1 mg filmomhulde tabletten

10, 28 of 56 filmomhulde tabletten in aluminium/PVC-blisterverpakkingen.

RXULTI 2 mg, 3 mg en 4 mg filmomhulde tabletten

28 of 56 filmomhulde tabletten in aluminium/PVC-blisterverpakkingen.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Dit geneesmiddel kan een risico voor het milieu vormen (zie rubriek 5.3). Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 292

1101 CT, Amsterdam

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RXULTI 0,25 mg filmomhulde tabletten

EU/1/18/1294/001 (28 filmomhulde tabletten)

RXULTI 0,5 mg filmomhulde tabletten

EU/1/18/1294/002 (28 filmomhulde tabletten)

RXULTI 1 mg filmomhulde tabletten

EU/1/18/1294/003 (10 filmomhulde tabletten) EU/1/18/1294/004 (28 filmomhulde tabletten) EU/1/18/1294/008 (56 filmomhulde tabletten)

RXULTI 2 mg filmomhulde tabletten

EU/1/18/1294/005 (28 filmomhulde tabletten) EU/1/18/1294/009 (56 filmomhulde tabletten)

RXULTI 3 mg filmomhulde tabletten

EU/1/18/1294/006 (28 filmomhulde tabletten) EU/1/18/1294/010 (56 filmomhulde tabletten)

RXULTI 4 mg filmomhulde tabletten

EU/1/18/1294/007 (28 filmomhulde tabletten) EU/1/18/1294/011 (56 filmomhulde tabletten)

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 juli 2018 Datum van laatste verlenging: 26 mei 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.