Oczyesa – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Oczyesa 20 mg oplossing voor injectie met verlengde afgifte in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke voorgevulde pen van 1 mL bevat octreotidehydrochloride, overeenkomend met 20 mg octreotide.

Hulpstoffen met bekend effect

Oczyesa bevat 63 mg alcohol (ethanol) per dosiseenheid, overeenkomend met 63 mg/1 mL (6,5% w/w), en 408 mg sojaboonfosfatidylcholine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie met verlengde afgifte.

Geelachtige tot gele, heldere vloeistof.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Oczyesa is geïndiceerd voor gebruik als onderhoudsbehandeling bij volwassen patiënten met acromegalie die reageerden op een behandeling met somatostatineanalogen en deze goed verdroegen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosis is 20 mg octreotide om de 4 weken toegediend met een enkele subcutane injectie.

Patiënten die overschakelen van octreotide of lanreotide, moeten de instructie krijgen dat ze hun eerste dosis Oczyesa moeten gebruiken aan het einde van het dagelijkse of maandelijkse doseringsinterval van de vorige behandeling.

In uitzonderlijke omstandigheden (bijvoorbeeld bij een vergeten dosis, therapie-ontrouw) kan Oczyesa maximaal 1 week vóór of 1 week na de geplande 4-wekelijkse dosis worden toegediend.

Controle van de concentratie insulineachtige groeifactor-1 (IGF-1) en beoordeling van de symptomen moeten regelmatig plaatsvinden, naar het oordeel van de arts. Als de IGF-1-waarden niet gehandhaafd blijven na een behandeling met een dosis van 20 mg per maand of als de patiënt de behandeling met Oczyesa niet kan verdragen, moet overwogen worden de behandeling met Oczyesa stop te zetten en de patiënt te laten overstappen op een ander somatostatineanalogon.

Vergeten dosis

Als een dosis is vergeten, moet de volgende dosis Oczyesa zo snel mogelijk worden toegediend.

Speciale populaties

Ouderen

Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor oudere patiënten.

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met levercirrose kan de halfwaardetijd van het geneesmiddel verlengd zijn. Bij deze patiënten wordt aanbevolen de leverfunctie te monitoren (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Oczyesa kan gebruikt worden bij patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis. De klinische respons en de verdraagbaarheid moeten gemonitord worden (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van octreotide bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Subcutaan gebruik.

Voordat Oczyesa wordt ingesteld, moeten patiënten een training in de juiste injectietechniek krijgen. Voor volledige toedieningsinstructies met illustraties, zie de gebruiksaanwijzing aan het einde van de bijsluiter.

Oczyesa moet subcutaan worden geïnjecteerd in de buik, het bovenbeen of de bil.

Patiënten moeten de instructie krijgen dat ze de injectieplaats moeten afwisselen binnen of tussen injectiegebieden.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Tumoruitbreiding

Aangezien groeihormoonproducerende (GH-producerende) hypofysetumoren soms groter kunnen worden, waarbij ernstige complicaties kunnen optreden (bijvoorbeeld gezichtsvelddefecten), is het essentieel dat alle patiënten zorgvuldig worden gemonitord. Als tumoruitbreiding wordt aangetoond, zijn alternatieve behandelingen aan te raden.

Vrouwen die zwanger kunnen worden

De therapeutische voordelen van een verlaging van GH-spiegels en normalisatie van de concentratie IGF-1 bij vrouwelijke acromegaliepatiënten zouden mogelijk de vruchtbaarheid kunnen herstellen. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten indien nodig het advies krijgen om adequate anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met octreotide (zie rubriek 4.6).

Schildklierfunctie

De schildklierfunctie moet gemonitord worden bij patiënten die langdurig worden behandeld met octreotide.

Leverfunctie

De leverfunctie moet gemonitord worden tijdens de behandeling met octreotide.

Cardiovasculair gerelateerde voorvallen

Er zijn vaak gevallen van bradycardie gemeld (zie rubriek 4.8). Een dosisaanpassing van geneesmiddelen zoals bètablokkers, calciumkanaalblokkers of middelen om de vocht- en elektrolytenhuishouding te reguleren, kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.5).

Galblaasgerelateerde voorvallen

Cholelithiase is gemeld tijdens behandeling met octreotide en kan gepaard gaan met cholecystitis en dilatatie van de galwegen (zie rubriek 4.8). Bovendien zijn gevallen van cholangitis gemeld als een complicatie van cholelithiase bij patiënten die injecties met octreotide kregen in de postmarketingsetting.

Echo-onderzoek van de galblaas vóór de start van de behandeling en met tussenperioden van ongeveer 6 tot 12 maanden tijdens de behandeling met octreotide wordt daarom aanbevolen.

Glucosemetabolisme

Vanwege de remmende werking op het groeihormoon, glucagon en insuline kan octreotide invloed hebben op de glucoseregulatie. De postprandiale glucosetolerantie kan minder zijn. Zoals gemeld voor patiënten die werden behandeld met subcutaan octreotide, kan in sommige gevallen een toestand van aanhoudende hyperglykemie worden geïnduceerd als gevolg van chronische toediening (zie rubriek 4.8). Hypoglykemie is ook gemeld (zie rubriek 4.8).

De insulinebehoefte van patiënten die behandeld worden voor diabetes mellitus type I kan verminderd zijn door toediening van octreotide. Bij niet-diabetici en type II-diabetici met gedeeltelijk intacte insulinereserves kan toediening van octreotide leiden tot een toename in postprandiale glykemie. Daarom wordt aanbevolen om de glucosetolerantie en antidiabetische behandeling te monitoren (zie rubriek 4.8).

Voeding

Bij sommige patiënten kan octreotide de absorptie van voedingsvetten veranderen. Verlaagde vitamine B12-spiegels en abnormale Schilling-tests zijn waargenomen bij sommige patiënten die werden behandeld met octreotide. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van een vitamine B12-tekort wordt aanbevolen om tijdens de behandeling met Oczyesa de vitamine B12-spiegels te monitoren.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Cardiovasculaire geneesmiddelen

Een dosisaanpassing van geneesmiddelen die effecten van bradycardie hebben zoals bètablokkers, calciumkanaalblokkers of middelen om de vocht- en elektrolytenhuishouding te reguleren, kan noodzakelijk zijn wanneer Oczyesa gelijktijdig wordt toegediend (zie rubriek 4.4).

Insuline en antidiabetica

Dosisaanpassingen van insuline en antidiabetica kunnen nodig zijn wanneer octreotide gelijktijdig wordt toegediend (zie rubriek 4.4).

Bromocriptine

Gelijktijdige toediening van octreotide en bromocriptine verhoogt de biologische beschikbaarheid van bromocriptine.

Ciclosporine en cimetidine

Het is aangetoond dat injecties met octreotide de intestinale absorptie van ciclosporine verminderen en die van cimetidine vertragen.

Schildklierhormoonvervangende therapie

Octreotide kan invloed hebben op de schildklierfunctie (zie rubriek 4.4 en 4.5). Daarom worden een regelmatige controle van de schildklierfunctie en een klinische controle aanbevolen tijdens een gelijktijdige behandeling met een schildklierhormoonvervangende therapie, omdat dit kan leiden tot een onevenwichtige schildklierfunctie.

Effecten op het metabolisme van andere geneesmiddelen

Beperkte gepubliceerde gegevens duiden erop dat somatostatineanalogen mogelijk de metabole klaring verlagen van verbindingen waarvan bekend is dat deze worden gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen, wat mogelijk wordt veroorzaakt door de onderdrukking van GH. Omdat niet kan worden uitgesloten dat octreotide dit effect zou kunnen hebben, moeten andere geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4 en die een lage therapeutische index hebben (bijvoorbeeld kinidine, terfenadine), met voorzichtigheid worden gebruikt.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten indien nodig het advies krijgen om adequate anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met octreotide (zie rubriek 4.4).

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van octreotide bij zwangere vrouwen en in ongeveer één derde van de gevallen zijn de zwangerschapsuitkomsten niet bekend. De meerderheid van de meldingen werd ontvangen na postmarketinggebruik van octreotide en meer dan 50% van de blootgestelde zwangerschappen werd gemeld bij patiënten met acromegalie. De meeste vrouwen werden blootgesteld aan octreotide tijdens het eerste trimester van de zwangerschap in doses variërend van 100-1.200 microgram/dag kortwerkend subcutaan octreotide of 10-40 mg/maand langwerkend intramusculair octreotide. Aangeboren afwijkingen zijn gemeld in ongeveer 4% van de gevallen van zwangerschap waarvan de uitkomst bekend is. Voor deze gevallen wordt geen causaal verband met octreotide vermoed.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Oczyesa te vermijden tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Het is niet bekend of octreotide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Dieronderzoek heeft excretie van octreotide in de moedermelk aangetoond. Patiënten mogen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Oczyesa.

Vruchtbaarheid

Het is niet bekend of octreotide een effect heeft op de vruchtbaarheid bij mensen. Bij mannelijke nakomelingen van moederdieren die behandeld werden gedurende de dracht en de lactatie, werd late indaling van de testes waargenomen. Octreotide verstoorde de vruchtbaarheid echter niet bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij doses tot 1 mg/kg lichaamsgewicht per dag (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Octreotide heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moet worden geadviseerd voorzichtig te zijn bij het rijden of bedienen van machines als ze duizeligheid, asthenie/vermoeidheid of hoofdpijn ervaren tijdens de behandeling met Oczyesa (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De frequentste bijwerkingen gemeld tijdens de behandeling met octreotide omvatten maagdarmstelselaandoeningen, zenuwstelselaandoeningen, lever- en galaandoeningen, en voedings- en stofwisselingsstoornissen.

De meest gemelde bijwerkingen in klinische onderzoeken met andere formuleringen van octreotide waren diarree, buikpijn, nausea, flatulentie, hoofdpijn, cholelithiase, hyperglykemie en constipatie. Andere vaak gemelde bijwerkingen waren duizeligheid, gelokaliseerde pijn, biliair gruis, schildklierdisfunctie (bijvoorbeeld verlaagd thyroïdstimulerend hormoon [TSH], verlaagd totaal T4 en verlaagd vrij T4), losse stoelgang, verminderde glucosetolerantie, braken, asthenie en hypoglykemie.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De volgende bijwerkingen, weergegeven in tabel 1, zijn verzameld uit klinische onderzoeken met octreotide en postmarketingervaring met de veiligheid van octreotide.

Bijwerkingen (tabel 1) zijn gerangschikt naar frequentie, de meest frequente eerst, met gebruikmaking van de volgende afspraak: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1: Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

a De bijwerkingen en frequenties zijn bepaald op basis van gegevens van andere octreotideproducten. b Erytheem, zwelling, gezwel, pruritus, verharding, pijn, nodule, kneuzing, ongemak, rash, hematoom, oedeem, paresthesie, dermatitis, hemorragie, ontsteking, extravasatie en hypertrofie op/van de injectieplaats.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Galblaasgerelateerde bijwerkingen

Het is aangetoond dat octreotide een remmend effect heeft op de contractiliteit van de galblaas en de uitscheiding van gal, wat kan leiden tot galblaasafwijkingen en tot complicaties. Als galstenen voorkomen, zijn ze doorgaans asymptomatisch. Symptomatische galstenen moeten behandeld worden met een therapie, waarbij ze met galzuren worden opgelost, of met een operatie.

In ACROINNOVA 1 (onderzoek 1) is chronische cholecystitis gemeld door 1 patiënt (2,1%). In ACROINNOVA 2 (onderzoek 2) is cholelithiase gemeld door 6 patiënten (4,4%), en zijn acute cholecystitis en cholecystitis gemeld door telkens 1 patiënt (0,7%).

Maagdarmstelselaandoeningen

In zeldzame gevallen kunnen gastro-intestinale bijwerkingen lijken op acute intestinale obstructie, met progressieve abdominale distensie, ernstige epigastrische pijn, buikgevoeligheid en défense musculaire. Het is bekend dat de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen met de tijd afneemt bij voortzetting van de behandeling met octreotide.

Overgevoeligheids- en anafylactische reacties

Overgevoeligheids- en allergische reacties zijn gemeld tijdens postmarketingervaring met octreotide. Wanneer deze voorkomen, treffen ze meestal de huid, in zeldzame gevallen de mond en de luchtwegen. Er zijn geïsoleerde gevallen van anafylactische shock gemeld.

Injectieplaatsreacties

De meeste injectieplaatsreacties waren tijdelijk, en licht of matig van aard. Geen enkele ervan was ernstig. De meest voorkomende injectieplaatsreacties waren injectieplaatserytheem, zwelling van injectieplaats, injectieplaatspruritus, injectieplaatsverharding, injectieplaatspijn, nodule op injectieplaats en injectieplaatsgezwel.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Hoewel de gemeten fecale excretie van vet kan toenemen, is er tot nu toe geen bewijs dat langdurige behandeling met octreotide heeft geleid tot voedingstekorten als gevolg van malabsorptie.

Hartaandoeningen

Bradycardie is een vaak voorkomende bijwerking van somatostatineanalogen. Veranderingen in het ECG, zoals verlenging van het QT-interval, asverschuivingen, vroegtijdige repolarisatie, lage spanning, R/S-transitie, voortijdige progressie van de R-golf en niet-specifieke ST-T-golfveranderingen, zijn waargenomen met octreotide. De relatie van deze voorvallen met octreotide is niet vastgesteld, omdat veel van deze patiënten onderliggende hartaandoeningen hebben (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Bij volwassenen is een beperkt aantal accidentele overdoseringen van injecties met octreotide gemeld. De doses varieerden van 2.400-6.000 microgram/dag via continue infusie (100-250 microgram/uur) of subcutaan (1.000 microgram driemaal daags) toegediend. De gemelde bijwerkingen waren aritmie, hypotensie, hartstilstand, hersenhypoxie, pancreatitis, hepatische steatose, diarree, zwakheid, lethargie, gewichtsverlies, hepatomegalie en lactaatacidose.

Er zijn geen onverwachte bijwerkingen gemeld bij kankerpatiënten die subcutaan octreotide in doses van 3.000-30.000 microgram/dag in verdeelde doses toegediend kregen.

De behandeling van overdosering is symptomatisch.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: hypofyse- en hypothalamushormonen en analogen, somatostatine en analogen, ATC-code: H01CB02

Werkingsmechanisme

Octreotide is een synthetisch octapeptidederivaat van het natuurlijk voorkomende somatostatine met vergelijkbare farmacologische effecten, maar met een aanzienlijk langere werkingsduur. Het remt pathologisch verhoogde secretie van GH en van peptiden en serotonine geproduceerd in het endocriene gastro-enteropancreatische (GEP-) systeem.

Bij dieren is octreotide een krachtigere remmer van afgifte van GH, glucagon en insuline dan somatostatine, met een grotere selectiviteit voor onderdrukking van GH en glucagon.

Bij gezonde proefpersonen is aangetoond dat octreotide een remmend effect heeft op:

• de afgifte van GH die wordt gestimuleerd door arginine en inspannings- en

  insulinegeïnduceerde hypoglykemie,

• de postprandiale afgifte van insuline, glucagon, gastrine, andere peptiden van het endocriene

  GEP-systeem en door arginine gestimuleerde afgifte van insuline en glucagon,

• de door thyrotropin-releasing hormone (TRH) gestimuleerde afgifte van thyroïdstimulerend hormoon (TSH).

In tegenstelling tot somatostatine heeft octreotide een grotere voorkeur om GH-secretie te remmen dan om insuline te remmen en wordt de toediening ervan niet gevolgd door reboundhypersecretie van hormonen (d.w.z. GH bij patiënten met acromegalie).

Farmacodynamische effecten

Octreotide verlaagt de IGF-1- en GH-spiegels bij patiënten met acromegalie aanzienlijk en normaliseert deze in veel gevallen.

Bij gezonde vrijwilligers is aangetoond dat enkelvoudige, subcutaan toegediende doses octreotide een remmend effect hebben op de contractiliteit van de galblaas en de uitscheiding van gal. In klinische onderzoeken was de incidentie van de vorming van galstenen of biliair gruis aanzienlijk hoger (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Octreotide kan een klinisch significante onderdrukking van TSH veroorzaken (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid en veiligheid van octreotide zijn vastgesteld in twee fase 3-onderzoeken bij patiënten met acromegalie: een 24 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd multicenteronderzoek (onderzoek 1) en een 52 weken durend, open-label multicenteronderzoek (onderzoek 2). Patiënten die onderzoek 1 voltooiden, konden overstappen naar onderzoek 2. Patiënten in beide onderzoeken kregen op het moment van opname in de onderzoeken een stabiele behandeling met de zorgstandaard met injecteerbaar, langwerkend octreotide of lanreotide.

Onderzoek 1 (HS-18-633)

In het onderzoek werden biochemisch gereguleerde patiënten opgenomen die IGF-1-spiegels hadden die bij de screening lager dan of gelijk waren aan de bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN; gemiddelde van twee metingen, aangepast voor leeftijd en geslacht). Patiënten werden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar toediening van octreotide of placebo gedurende 24 weken. Bij de uitgangssituatie was de gemiddelde leeftijd van de patiënten 55 jaar, 56% was vrouw en 96% was wit.

Het primaire eindpunt was het percentage responders, d.w.z. patiënten met een IGF-1-spiegel lager dan of gelijk aan de ULN aan het einde van de gerandomiseerde, dubbelblinde periode (gemiddelde van de metingen in week 22 en week 24). Patiënten die stopten met de behandeling of overschakelden op rescue-medicatie, werden in de analyse beschouwd als non-responders.

Onderzoek 1 voldeed aan het primaire eindpunt van statistische superioriteit voor octreotide ten opzichte van placebo (tabel 2). Aan de belangrijkste secundaire eindpunten werd ook voldaan, met inbegrip van het percentage patiënten die responders waren voor zowel een IGF-1-spiegel lager dan of gelijk aan ULN als een GH-spiegel lager dan 2,5 mcg/L.

Tabel 2: Uitkomsten voor het primaire eindpunt en de belangrijkste secundaire eindpunten

a Mantel-Haenszel-schatting van het gezamenlijk risicoverschil rekening houdend met de vorige behandeling

(langwerkend octreotide of lanreotide) met 95%-betrouwbaarheidsintervallen (BI) en rechtszijdige p-waarden.

b Voor geen enkele patiënt in het onderzoek moest de dosis worden verlaagd.

Gemiddelde IGF-1-spiegels waren stabiel onder de ULN bij patiënten die octreotide kregen en ze stegen boven de ULN in de placebogroep (figuur 1).

Figuur 1: Gemiddelde IGF-1/1×ULN in de loop van de tijd

In een ANCOVA-analyse van de verandering vanaf de uitgangssituatie tot het gemiddelde van week 22/24 voor IGF-1/ULN bedroeg de gemiddelde LS-verandering ten opzichte van de uitgangssituatie 0,04 in de octreotidegroep en 0,52 in de placebogroep. Het gemiddelde verschil tussen de behandelingsgroepen (placebo) was -0,48 (95%-BI: -0,75; -0,22). De p-waarde was 0,0003.

De mediane tijd tot verlies van de IGF-1-respons werd niet bereikt voor patiënten die octreotide kregen en bedroeg 8,4 weken voor patiënten in de placebogroep.

In onderzoek 1 werden de percentages patiënten met een GH-spiegel < 1,0 mcg/L in week 24 beoordeeld als secundair eindpunt. Het percentage patiënten met een gemiddelde GH-spiegel < 1,0 mcg/L in week 24 bedroeg 59,9% in de octreotidegroep en 37,5% in de placebogroep. Het verschil tussen de behandelingsgroepen (placebo) bedroeg 21,3% (95%-BI: -2,6; 45,1%). De p-waarde was 0,0404.

Onderzoek 1 omvatte diverse door de patiënt gerapporteerde uitkomsten, waaronder de Acromegaly Quality of Life (AcroQoL)-vragenlijst en de Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM). In beide behandelingsgroepen stegen de AcroQoL-totaalscore en de TSQM-comfortscore ten opzichte van de uitgangssituatie (d.w.z. tijdens behandeling met langwerkend octreotide of lanreotide) tot week 24, waarbij de stijging groter was in de octreotidegroep dan in de placebogroep; de verschillen tussen octreotide en placebo waren niet significant.

Onderzoek 2 (HS-19-647)

De veiligheid en werkzaamheid van octreotide op lange termijn werden beoordeeld bij 135 patiënten met acromegalie die werden opgenomen in onderzoek 2. 54 patiënten waren afkomstig van onderzoek 1 (36 gerandomiseerd naar octreotide en 18 naar placebo) en 81 patiënten (zowel biochemisch wel als niet onder controle) werden rechtstreeks in onderzoek 2 opgenomen.

Voor patiënten die afkomstig waren uit onderzoek 1 en die in onderzoek 1 octreotide hadden gekregen, bleven de gemiddelde IGF-1-waarden stabiel en lager dan 1 × ULN gedurende een behandeling met octreotide van 52 weken. Voor patiënten die afkomstig waren uit onderzoek 1 en in onderzoek 1 placebo hadden gekregen, keerden de IGF-1-waarden terug naar normaal na de overschakeling op een behandeling met octreotide in onderzoek 2 (figuur 2).

Figuur 2: Gemiddelde IGF-1/ULN tijdens langdurige behandeling voor patiënten afkomstig uit onderzoek 1

N = aantal patiënten met evalueerbare gegevens bij het specifieke bezoek.

Populatieanalyses van de werkzaamheidsgegevens in onderzoek 1 en onderzoek 2 Er werd een farmacokinetisch/farmacodynamisch populatiemodel ontwikkeld dat de impact van octreotide op IGF-1 beschreef. Met het structurele model werd de blootstelling aan octreotide gemodelleerd. Het betrof een indirect responsmodel met geneesmiddeleffecten op de productiesnelheidsconstante van de nulde orde. Geneesmiddeleffecten van octreotide werden beschreven als een remmende E_max-functie.

Simulaties van het effect van octreotide op IGF-1 met gebruikmaking van het model toonde een vergelijkbare IGF-1-respons aan voor Oczyesa 20 mg, om de 4 weken gegeven, in vergelijking met kortwerkend subcutaan octreotide 0,25 mg, driemaal daags gegeven. Bovendien werden vergelijkbare effecten op IGF-1-concentraties in de loop van de tijd waargenomen voor doseringsintervallen die varieerden van 3 tot 5 weken.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De biologische beschikbaarheid van octreotide uit Oczyesa bedroeg 92-98% van die van kortwerkend subcutaan octreotide, en was 4-5 keer hoger dan die van langwerkend intramusculair octreotide, zonder een initiële lag-fase.

De maximumconcentratie van octreotide werd ongeveer 4 uur na de dosis bereikt. Daarna nam de octreotideconcentratie langzaam af met een halfwaardetijd van 9 tot 12 dagen.

Een vergelijkbare blootstelling werd bereikt met Oczyesa, subcutaan geïnjecteerd in de buik, het bovenbeen of de bil.

De farmacokinetische steady state werd bereikt tegen de derde injectie van Oczyesa, om de 4 weken gegeven. Op basis van farmacokinetische populatiemodellering bedroeg de gemiddelde octreotideconcentratie bij steady state 3,1 ng/mL, vergelijkbaar met kortwerkend subcutaan octreotide in een dosis van 0,25 mg 3 maal daags met een injectie gegeven (3,2 ng/mL), maar met minder dagelijkse variatie.

octreotide

placebo in onderzoek 1/

octreotide in onderzoek 2

Distributie

Volgens de gegevens die zijn verkregen met subcutane injectie van kortwerkend octreotide is het distributievolume 0,27 L/kg. Binding aan plasma-eiwit bedraagt 65%. De hoeveelheid aan bloedcellen gebonden octreotide is verwaarloosbaar.

Eliminatie

Volgens de gegevens die zijn verkregen met subcutane injectie van kortwerkend octreotide wordt het grootste deel van het peptide geëlimineerd via de feces, terwijl ongeveer 32% van de dosis onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.

De totale klaring uit het lichaam bedraagt 160 mL/min.

Oczyesa vertoont door de absorptiesnelheid beperkte eliminatie van octreotide met een schijnbare terminale halfwaardetijd van 217 tot 279 uur (9 tot 12 dagen).

Speciale populaties

Ouderen

Er werd geen significant effect van de leeftijd waargenomen op de farmacokinetiek van octreotide (variërend van 18-83 jaar).

Nierfunctiestoornis

Er werd geen significant effect van creatinineklaring (CrCl) waargenomen op de klaring van octreotide, bij analyse van 191 onderzoeksdeelnemers met een normale nierfunctie (CrCl ≥ 90 mL/min), 24 deelnemers met een lichte nierfunctiestoornis (CrCl 60-89 mL/min) en 1 proefpersoon met een matige nierfunctiestoornis (CrCl 30-59 mL/min).

Een nierfunctiestoornis had geen invloed op de totale blootstelling (AUC) aan subcutaan, kortwerkend octreotide.

Leverfunctiestoornis

De eliminatiecapaciteit kan verminderd zijn bij patiënten met levercirrose, maar niet bij patiënten met leververvetting.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Dieronderzoek op het gebied van acute toxiciteit, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeniciteit en reproductietoxiciteit met octreotideacetaat duidde niet op specifieke veiligheidsproblemen bij mensen.

Dieronderzoek op het gebied van reproductie leverde geen bewijs voor teratogene, embryonale/foetale of andere reproductie-effecten als gevolg van octreotide bij ouderlijke doses tot 1 mg/kg/dag. Bij de nakomelingen van ratten werd enige vertraging van de fysiologische groei vastgesteld, die van voorbijgaande aard was en kan worden toegerekend aan GH-remming veroorzaakt door overmatige farmacodynamische activiteit (zie rubriek 4.6).

Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd bij jonge ratten. In de pre- en postnatale ontwikkelingsonderzoeken werd verminderde groei en rijping waargenomen bij de nakomelingen van de eerste generatie (F1) van moederdieren die octreotide kregen gedurende de gehele dracht en lactatieperiode. Late indaling van de testes is waargenomen bij mannelijke F1-nakomelingen, maar de vruchtbaarheid van de mannelijke F1-jongen waarbij dit werd waargenomen, bleef normaal. De hierboven vermelde waarnemingen waren bijgevolg van voorbijgaande aard en worden beschouwd het gevolg te zijn van de GH-remming.

Carcinogeniciteit / chronische toxiciteit

Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd met octreotidehydrochloride. Bij ratten die octreotideacetaat in dagelijkse doses tot 1,25 mg/kg lichaamsgewicht kregen, werden op de subcutane injectieplaats fibrosarcomen waargenomen, voornamelijk bij een aantal mannelijke dieren, na 52, 104 en 113/116 weken. Lokale tumoren kwamen ook voor bij de ratten in de controlegroep, maar de ontwikkeling van deze tumoren werd toegeschreven aan onregelmatige fibroplasie door aanhoudende irriterende effecten op de injectieplaatsen, versterkt door het zure melkzuur/mannitol-vehikel. Deze niet-specifieke weefselreactie bleek met name voor te komen bij ratten. Neoplastische laesies werden niet waargenomen bij muizen die dagelijks subcutane injecties met octreotide in doses tot 2 mg/kg kregen gedurende 98 weken, of bij honden behandeld met dagelijkse subcutane doses octreotide gedurende 52 weken.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Glyceroldioleaat

Sojaboonfosfatidylcholine

Watervrij ethanol

Propyleenglycol (E1520)

Edetinezuur

Ethanolamine

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet in de koelkast bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen zuurstof en licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Voorgevulde pen met 1 mL, geleverd als een steriele, gebruiksklare spuit (glas, type I) voor eenmalig gebruik met zuigerstop (met fluorpolymeer omhuld broombutylrubber), een niet-zichtbare naald (22 gauge) en een beschermdop met naaldbescherming (synthetisch rubber), in een auto-injector.

De voorgevulde pen zit in een verzegeld aluminium zakje. De verpakking bevat een kleine, witte cilinder, die uitsluitend voor bewaardoeleinden wordt bijgeleverd.

Verpakkingsgrootte van 1 voorgevulde pen voor eenmalig gebruik.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Instructies voor gebruik

Uitsluitend voor eenmalig gebruik (de Oczyesa voorgevulde pen niet opnieuw gebruiken).

Niet gebruiken als de Oczyesa voorgevulde pen beschadigd lijkt te zijn.

Niet gebruiken als de verpakking (doos en zakje) of de verzegeling beschadigd is. Dit geneesmiddel niet gebruiken als u zichtbare deeltjes opmerkt of als het niet helder (troebel) is.

Voor volledige instructies voor gebruik, zie de bijsluiter.

Afvoeren

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Camurus AB

Rydbergs torg 4

SE-224 84 Lund

Zweden

medicalinfo@camurus.com

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/25/1938/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 juni 2025

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.