Minrin 4 microgram/ml oplossing voor injectie – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Minrin 4 microgram/ml oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Een ampul à 1 ml oplossing voor injectie bevat 4 microgram desmopressine acetaat per ml, overeenkomend met 3,6 microgram/ml desmopressine.

Hulpstoffen met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat 3,5 mg natrium per ampul, wat overeenkomt met 0,2% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie

De oplossing voor injectie is helder en kleurloos.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Minrin oplossing voor injectie is bestemd voor de diagnose en behandeling van centrale vasopressinegevoelige diabetes insipidus bij die patiënten, bij wie nasale of -in geval van behandeling diabetes insipidus- orale of nasale toediening niet mogelijk is; voor de behandeling van poly-urie en polydipsie als gevolg van hypofysectomie of voor de vaststelling van het renale concentreringsvermogen.

Minrin oplossing voor injectie, kan ook worden toegepast bij patiënten met lichte vormen van hemofilie A of de ziekte van Von Willebrand type I voorafgaande aan kleinere chirurgische ingrepen en voor het verminderen van niet-levensbedreigende bloedingen.

Indien nodig dient cryoprecipitaat te worden gebruikt.

Minrin oplossing voor injectie, kan tevens pre-operatief toegepast worden bij patiënten met uraemie en bij patiënten met sommige plaatjesdefecten, wanneer er sprake is van een verlengde bloedingstijd, teneinde het bloedverlies - en daardoor ook het gebruik van bloedprodukten - te verminderen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Diabetes insipidus behandeling

Minrin oplossing voor injectie is bestemd voor die gevallen waarbij nasale of orale toediening niet mogelijk is. Minrin oplossing voor injectie kan intraveneus of intramusculair worden toegediend. Bij volwassenen is in het merendeel der gevallen 1-4 microgram eenmaal daags voldoende. Bij kinderen en zuigelingen kan een dosering van 400 nanogram (0,1 ml) worden toegediend.

Verdunnen onder aseptische omstandigheden van Minrin oplossing in steriele fysiologische zoutoplossing is mogelijk. De verdunningen dienen echter binnen 12 uur gebruikt te worden.

Bij post-operatieve poly-urie-polydipsie direct na operatie moet Minrin op geleide van de urine-osmolaliteit worden gedoseerd. De dosering is individueel in te stellen 1-4 microgram intraveneus of intramusculair bij volwassenen.

Diagnose van diabetes insipidus

Gebrek aan urineconcentreringsvermogen na wateronthouding gevolgd door het vermogen dit wel te doen na het toedienen van 2 microgram Minrin intramusculair bevestigt de diagnose van craniale diabetes insipidus.

Indien geen concentratie van urine na Minrin-toediening plaatsvindt, kan nefrogene diabetes insipidus tot de mogelijke diagnoses behoren.

Renale functie-test

Bij volwassenen en kinderen ouder dan 1 jaar met normale nierfunctie kunnen zoutconcentraties van ca 700 mOsm/kg in de urine bereikt worden binnen 5 uur na toediening van Minrin.

Bij zuigelingen zijn de bereikte zoutconcentraties ca. 500 mOsm/kg urine.

Voor het bereiken van bovengenoemde zoutconcentraties worden de volgende doseringen van Minrin voorgesteld.

• Volwassenen en kinderen ouder dan 15 jaar: 2-4 microgram intramusculair.
• Kinderen jonger dan 15 jaar: 1-2 microgram intramusculair.

Voor toediening van Minrin dient de blaas te worden geleegd.

Lichte vormen van hemofilie A en de ziekte van Von Willebrand type I of behandeling van bloedingen bij patiënten met een verlengde bloedingstijd ten gevolge van aandoeningen zoals uremie, aangeboren plaatjesfunctiedefecten of bij patiënten met een geïsoleerde verlengde bloedingstijd.

Een uur voor de operatieve ingreep dient Minrin in een dosis van 0,3-0,4 µg/kg lichaamsgewicht intraveneus toegediend te worden. De totale dosis oplossen in 50-100 ml steriele fysiologische zoutoplossing voor injectie en over een periode van 20-30 minuten infuseren. Voor kinderen lichter dan 10 kg wordt aanbevolen de totale dosis op te lossen in 10 ml.

De Minrin-toediening kan eventueel met intervallen van 12-24 uur herhaald worden, indien de factor VIII activiteiten of de bloedingstijd daar aanleiding toe geven (zie rubriek 4.4).

Aangeraden wordt de patiënten ook met een antifibrinolyticum te behandelen (b.v. tranexaamzuur, 1 x daags 1 g oraal, tot 7 dagen na de operatie).

In het geval van hemostatische stoornissen kan het effect van Minrin op bloedstolling individueel sterk verschillen. Bij hemofilie A patiënten, patiënten met de ziekte van Von Willebrand, patiënten met uremie, plaatjesdefecten of een geïsoleerde verlengde bloedingstijd wordt daarom aangeraden enige dagen voor de chirurgische ingreep een proefdosis te geven en het effect op factor VIII en/of bloedingstijd na te gaan.

Nabehandeling met een antifibrinolyticum is niet nodig.

4.3 Contra-indicaties

• overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen)
• habituele of psychogene polydipsie (die leidt tot een urineproductie hoger dan 40 ml/kg/24 uur)
• voorgeschiedenis van instabiele angina en/of bekende of vermoede hartinsufficiëntie, of andere aandoeningen die het gebruik van diuretica vereisen
• vastgestelde hyponatriëmie
• Syndroom van inadequate ADH-secretie (SIADH) t

Daarnaast voor hemostatisch gebruik:

• ziekte van Von Willebrand type IIB.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Wanneer wordt behandeld met Minrin injectie, wordt aanbevolen om de vocht- en elektrolytenbalans te bewaken. Behandeling zonder gelijktijdige verlaging van de vochtinname kan leiden tot vochtretentie en/of hyponatriëmie met of zonder bijbehorende waarschuwingssignalen en symptomen (zie rubriek 4.8).

Daarnaast voor het testen van de nierconcentratiecapaciteit

Wanneer gebruikt voor diagnostische doeleinden, dient de vochtinname om de dorst te lessen beperkt te worden tot maximaal 0,5 liter tussen 1 uur voor tot 8 uur na toediening. De renale concentreringstest bij kinderen jonger dan 1 jaar, dient uitsluitend op strikte indicatie en onder klinische omstandigheden te worden uitgevoerd.

Daarnaast voor gebruik bij bloedstelping

Desmopressine mag in geval van een actieve bloeding, niet langer dan 2 dagen worden toegediend voor ondersteuning van de bloedstelping, omdat langdurig gebruik kan leiden tot tachyfylaxie en verminderde therapeutische werkzaamheid.

Er moeten maatregelen worden genomen om vochtophoping te voorkomen bij patiënten die behandeld moeten worden met diuretica.

Er moet speciale aandacht worden besteed aan het risico van vochtretentie/hyponatriëmie (zie rubriek 4.8). De vochtinname moet zo veel mogelijk beperkt worden en het lichaamsgewicht moet regelmatig worden gecontroleerd. Als er een geleidelijke toename van het lichaamsgewicht is, een daling van het natriumgehalte in het bloed tot onder 130 mmol/l of van de plasma-osmolaliteit tot onder 270 mOsm/kg lichaamsgewicht, moet de vochtinname drastisch worden verminderd en het toedienen van Minrin worden onderbroken.

Minrin-injectie verkort de langere bloedingstijd bij trombocytopenie niet.

Vanwege postmarketing rapportages van zowel veneuze als arteriële trombo-embolische gebeurtenissen, zoals diep veneuze trombose, cerebrale trombose, acuut myocardinfarct en ischemische beroerte in relatie met desmopressine injecties voor hematologische indicaties, moet er voorzichtigheid worden betracht voordat Minrin injectie wordt gebruikt bij patiënten met risicofactoren voor, of een voorgeschiedenis van, trombose, atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen, atherosclerotische cerebrovasculaire aandoeningen of angioplastiek.

Er moet gelet worden op een ernstige blaasaandoening en blaasobstructie voordat met de behandeling van centrale diabetes insipidus wordt begonnen.

Er moeten voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten die risico lopen op verhoogde intracraniale druk.

Baby's, oudere mensen en patiënten met natriumwaarden aan de lage kant van het normaal, kunnen een verhoogd risico op hyponatriëmie hebben.

Behandeling met Minrin injectie moet worden onderbroken of zorgvuldig aangepast tijdens acute bijkomende ziekten die worden gekenmerkt door een vocht- en/of elektrolytenstoornis (zoals systemische infecties, koorts, gastro-enteritis) evenals bij overmatig bloeden, en het vocht- en elektrolytenevenwicht moet zorgvuldig worden gecontroleerd.

Er moet speciale aandacht worden besteed wanneer desmopressine gelijktijdig wordt toegediend met andere geneesmiddelen die de water- en/of natriumhuishouding beïnvloeden (zie rubriek 4.5). Bij patiënten die chronisch behandeld worden met geneesmiddel(en) die de water- en/of natriumhuishouding beïnvloeden, moet de Minrin-injectie pas worden gegeven nadat is bevestigd dat het natriumgehalte normaal is.

Voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen bij patiënten met matige en ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring lager dan 50 ml/min), omdat het antidiuretische effect langer kan aanhouden. Een langdurig antidiuretisch effect kan het risico op hyponatriëmie verhogen als de richtlijnen voor vochtbeperking niet strikt worden gevolgd.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat 3,5 mg natrium per ampul, wat overeenkomt met 0,2% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Speciale aandacht moet worden besteed wanneer desmopressine gelijktijdig wordt toegediend met andere geneesmiddelen die de water- en/of natriumhomeostase beïnvloeden, bijv. opioïden, selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), tricyclische antidepressiva (TCA's), niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), chloorpromazine, carbamazepine en antidiabetica van de sulfonylureagroep, aangezien gelijktijdig gebruik kan leiden tot een verhoogd risico op vochtretentie/hyponatriëmie (zie rubriek 4.4).

Het is onwaarschijnlijk dat desmopressine een interactie heeft met geneesmiddelen die het levermetabolisme beïnvloeden, omdat desmopressine in in vitro studies met humane microsomen geen significant levermetabolisme laat zien.. Formele in vivo interactiestudies zijn echter niet uitgevoerd.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap:

Over het gebruik van desmopressine-acetaat in de zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Er zijn tot dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij dierproeven.

In geval van een stricte indicatie diabetes insipidus kan desmopressine gebruikt worden tijdens zwangerschap. De dosering van desmopressine bij de behandeling van diabetes insipidus gedurende de zwangerschap moet worden afgestemd op de behoefte van de individuele patiënt, daar die kan wijzigen gedurende de zwangerschap.

Borstvoeding:

Resultaten van analyses van melk van zogende moeders die een hoge dosis desmopressine kregen (300 µg intranasaal), geven aan, dat de hoeveelheden desmopressine die overgedragen kunnen worden aan het kind aanzienlijk lager zijn dan de hoeveelheden die nodig zijn om de diurese te beïnvloeden. Er zijn geen ongewenste effecten gezien bij zuigelingen.

Toedienen aan zwangere en zogende vrouwen slechts na zorgvuldig afwegen van de voor- en nadelen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van het farmacodynamisch profiel wordt het geneesmiddel veilig geacht.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest gemelde bijwerking van desmopressine-injectie na de marktintroductie is hyponatriëmie.

Ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde shock, zijn gemeld na marktintroductie (zie rubriek 4.4). Verdere details worden hieronder beschreven onder 'Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen'.

Samengevat overzicht van bijwerkingen

De onderstaande tabel is gebaseerd op de frequentie van bijwerkingen die zijn gemeld in klinische onderzoeken met desmopressine-injectie 4 μg/ml bij volwassenen voor de behandeling van centrale diabetes insipidus en hematologische indicaties (n=53) en desmopressine-injecties 15 μg/ml (n=76), gecombineerd met ervaringen na de marktintroductie.

Reacties die alleen na de marktintroductie zijn waargenomen, zijn toegevoegd in de kolom ‘Niet bekend’. De tabel hieronder toont de frequenties van gemelde bijwerkingen. Bijwerkingen zijn ingedeeld op frequentie en op orgaansysteemklasse. Frequentiecategorieën worden gedefinieerd volgens de volgende conventie: Vaak (≥1/100 tot <1/10); Soms (≥1/1.000 tot <1/100); Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000); Zeer zelden (<1/10.000) en Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1. Frequentie van gemelde bijwerkingen (klinische onderzoeken, spontane meldingen inclusief de literatuur)

1. 1. Uitsluitend voor hematologische indicaties (hoge dosis) en uitsluitend bij patiënten met bekende of in de voorgeschiedenis aanwezige risicofactoren voor trombose, atherosclerotische cardiovasculaire/cerebrovasculaire aandoeningen of een voorgeschiedenis van angioplastiek.
2. 2. Bij hoge doses, voorbijgaande daling van de bloeddruk met een reflextachycardie en blozen van het gezicht op het moment van toediening.
3. 3. Voornamelijk gerapporteerd voor de hematologische indicaties (hoge dosis)

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen:

Hyponatriëmie

Tijdens post-marketing is de meest gemelde bijwerking van desmopressine-injectie hyponatriëmie. Hyponatriëmie kan leiden tot hoofdpijn, misselijkheid, braken, gewichtstoename, malaise, buikpijn, spierkrampen, duizeligheid, verwardheid, verminderd bewustzijn, gegeneraliseerd oedeem, en in ernstige gevallen hersenoedeem, hyponatremische encefalopathie, convulsies en coma. Misselijkheid, hoofdpijn en duizeligheid zijn ook gemeld zonder hyponatriëmie. Hyponatriëmie is een gevolg van het antidiuretisch effect, veroorzaakt door verhoogde water reabsorptie door de renale tubuli en osmotische verdunning van het plasma. Speciale aandacht moet worden gegeven aan de voorzorgen zoals vermeld in rubriek 4.4.

Hyponatriëmie is reversibel. Behandeling moet individueel worden ingesteld en een snelle overcorrectie moet worden voorkomen om het risico op verdere complicaties te verminderen (zie ook rubrieken 4.2 en 4.4)

Overgevoeligheidsreacties

Na marketing zijn overgevoeligheidsreacties gemeld waaronder lokale allergische reacties zoals dyspnoe, erytheem, gegeneraliseerd of lokaal oedeem (perifeer, gezicht), pruritus, uitslag en urticaria, in verband met desmopressine injectie. Meer ernstige overgevoeligheidsreacties zoals anafylactische shock en reactie, en anafylactoïde shock en reactie, zijn ook gezien in relatie met gebruik van desmopressine injectie. Overgevoeligheidsreacties treden meestal snel na toediening op en kunnen voorkomen na zowel eerste gebruik als ook na herhaalde blootstelling aan desmopressine injectie.

Pediatrische patiënten

Gegevens over bijwerkingen uit klinische onderzoeken bij kinderen zijn zeer beperkt.

Andere speciale patiëntgroepen

Ouderen en patiënten met een serumnatriumspiegel in het lagere normale bereik kunnen een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van hyponatriëmie (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Overdosering kan tot waterintoxicatie leiden. Wanneer tijdens de behandeling te grote hoeveelheden water worden toegediend kan overhydratie optreden (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).

Hoewel de behandeling van hyponatriëmie geïndividualiseerd dient te worden, kunnen de volgende algemene aanbevelingen worden gegeven. Hyponatriëmie wordt behandeld door stopzetting van de behandeling met desmopressine, door vochtbeperking en symptomatische behandeling als dat nodig is.

Het antidiuretisch effect kan in geval van overdosering zeer lang aanhouden, zodat eveneens rekening gehouden moet worden met verhoogde interactie met andere geneesmiddelen, die renaal uitgescheiden worden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Vasopressine en analogen

ATC code: H01BA02

Minrin bevat desmopressine, een synthetisch structuur-analoog van het natuurlijke menselijke hypofyse achterkwabhormoon arginine-vasopressine.

Structurele verschillen met vasopressine resulteren in een belangrijke verhoging van de antidiuretische activiteit, terwijl tegelijkertijd de pressoractiviteit aanzienlijk vermindert. De werkingsduur van de antidiuretische activiteit wordt bovendien aanzienlijk verlengd. Na een intraveneuze injectie van 0,5 µg tot 3 µg wordt in het algemeen een werkingsduur van 8 tot 22 uur bereikt. Tevens is Minrin in staat de factor VIII spiegels in het plasma met een factor 3 te doen stijgen. Na een enkelvoudig intraveneus infuus van 0,3-0,4 µg per kg lichaamsgewicht houdt dit effect ca. 2 uur aan. Desmopressine is een sterk werkzame stof met een EC₅₀ van 1,6 pg/ml.

Bij patiënten met de ziekte van Von Willebrand type II is de factor VIII abnormaal. Minrin kan in dit geval thrombocytopenie en thrombocytenaggregatie veroorzaken.

Minrin, intraveneus toegediend, verbetert de hemostase bij patiënten met een verlengde bloedingstijd, veroorzaakt door aandoeningen zoals uraemie, aangeboren plaatjesfunctie-defecten en bij patiënten met een geïsoleerde verlengde bloedingstijd.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Het fictief verdelingsvolume is relatief klein: 0,2 l/kg lichaamsgewicht, hetgeen suggereert dat het peptide zich niet over het intracellulaire compartiment verdeelt. Het is aangetoond dat desmopressine de bloed-hersenen barrière niet passeert.

De eliminatiehalfwaardetijd van desmopressine in plasma varieert van 1,5 - 3,5 uur.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er zijn geen bijzonderheden.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumchloride, verdund zoutzuur, water voor injectie.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Minrin oplossing voor injectie kan, onder aseptische omstandigheden, verdund worden met steriele fysiologische zoutoplossing. De verdunningen dienen binnen 12 uur gebruikt te worden.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar.

Na aanbreken van een ampul of het maken van een verdunning dient de vloeistof binnen 12 uur gebruikt te worden in verband met het ontbreken van conservering.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren bij 2-8 °C. Niet invriezen.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doos met 10 ampullen voor injectie, elk gevuld met 1 ml vloeistof.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzonderheden.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Ferring B.V.

Postbus 184

2130 AD Hoofddorp

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 08868

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 april 1982

Datum van laatste verlenging van de vergunning: 20 april 2017

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 2, 4.2 t/m 4.5 en 4.8: 13 mei 2026