Metformine hydrochloride Inventia 1000 mg tablet met verlengde afgifte – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Metformine hydrochloride Inventia 1000 mg, tabletten met verlengde afgifte

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén tablet met verlengde afgifte bevat 1000 mg metforminehydrochloride.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Tablet met verlengde afgifte

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van type 2 diabetes mellitus bij volwassenen, met name bij patiënten met overgewicht, wanneer de bloedglucosespiegel met alleen dieet en lichaamsbeweging onvoldoende kan worden gereguleerd.

Metformine hydrochloride Inventia 1000 mg tabletten met verlengde afgifte kunnen worden gebruikt als monotherapie of in combinatie met andere orale antidiabetica of met insuline.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen met normale nierfunctie (GFR ≥ 90 ml/min)

Monotherapie bij type 2 diabetes mellitus en combinatie met andere orale antidiabetica:

• U moet Metformine hydrochloride Inventia 1000 mg eenmaal per dag innemen bij de avondmaaltijd. De maximaal aanbevolen dosis is 2 tabletten per dag.
• Metformine hydrochloride Inventia 1000 mg is geïndiceerd als onderhoudstherapie voor patiënten die momenteel behandeld worden met metforminehydrochloride 1000 mg of 2000 mg. Op het moment van overschakelen moet de dagelijkse dosis Metformine hydrochloride Inventia 1000 mg tabletten met verlengde afgifte equivalent zijn aan de huidige dagelijkse dosis metforminehydrochloride.
• Overstappen op metformine hydrochloride Inventia 1000 mg tabletten met verlengde afgifte is niet aanbevolen voor patiënten die dosissen van meer dan 2000 mg metformine innemen. Voor patiënten die niet eerder metformine hebben gebruikt, is de gebruikelijke startdosering één tablet met verlengde afgifte Metformine hydrochloride Inventia 500 mg eenmaal per dag of 750 mg eenmaal per dag bij het avondmaal. Na 10 tot 15 dagen dient de dosering te worden aangepast op basis van bloedglucosebepalingen. Een langzame toename van de dosering kan tolerantie van het maagdarmkanaal verbeteren.

Indien glykemiecontrole niet wordt bereikt met metforminetabletten met verlengde afgifte 2000 mg eenmaal per dag, dient een dosering van tweemaal per dag te worden overwogen, waarbij de doseringen bij het ontbijt en avondeten worden gegeven. Indien glykemiecontrole nog steeds niet wordt bereikt, kunnen patiënten overgaan op standaard metforminetabletten tot een maximale dosering van 3000 mg per dag.

Als er wordt overgestapt van een ander oraal antidiabeticum, moet de titratie worden gestart met Metformine hydrochloride Inventia 500 mg tabletten met verlengde afgifte alvorens over te stappen op Metformine hydrochloride Inventia 1000 mg tabletten met verlengde afgifte zoals hierboven beschreven. De gebruikelijke startdosering is één tablet met verlengde afgifte Metformine hydrochloride Inventia 500 mg eenmaal per dag of 750 mg eenmaal per dag bij het avondmaal.

• Na 10 tot 15 dagen dient de dosering te worden aangepast op basis van bloedglucosebepalingen. Een langzame toename van de dosering kan tolerantie van het maagdarmkanaal verbeteren. De maximale aanbevolen dosering is 2 tabletten per dag.

Combinatie met insuline

Metformine en insuline kunnen worden gebruikt in combinatietherapie om de bloedglucosespiegel beter te reguleren. De gebruikelijke startdosering van Metformine hydrochloride Inventia tabletten met verlengde afgifte is één tablet van 500 mg eenmaal per dag, terwijl de insulinedosering wordt aangepast op basis van bloedglucosebepalingen. Na een aanpassing van de dosis kan overwogen worden om over te schakelen naar Metformine hydrochloride Inventia 1000 mg.

Ouderen

Vanwege het potentieel voor verminderde nierfunctie bij ouderen dient de metforminedosis te worden aangepast op basis van de nierfunctie. Regelmatige beoordeling van de nierfunctie is noodzakelijk (zie rubriek 4.4).

Verminderde nierfunctie

Voor aanvang van de behandeling met metforminebevattende producten dient een GFR te worden bepaald en ten minste jaarlijks daarna. Bij patiënten met een verhoogd risico op verdere progressie van verminderde nierfunctie en bij ouderen dient de nierfunctie vaker te worden bepaald, bijv. iedere 3-6 maanden.

Pediatrische patiënten

Bij afwezigheid van beschikbare gegevens dient Metformine hydrochloride tabletten met verlengde afgifte niet bij kinderen gebruikt te worden.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor metformine of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Alle vormen van acute metabole acidose (zoals melkzuur-acidose, diabetische ketoacidose)
• Diabetisch pre-coma
• Ernstig renaal falen (GFR < 30 ml/min)

• Acute aandoeningen die verandering van de nierfunctie kunnen veroorzaken zoals:

  • dehydratie,
  • ernstige infectie,
  • shock

• Aandoeningen die weefselhypoxie kunnen veroorzaken (met name acute aandoeningen, of verslechtering van chronische ziekten), zoals:

  • gedecompenseerd hartfalen,
  • respiratoir falen,
  • recent myocardinfarct,
  • shock
• Leverinsufficiëntie, acute alcoholintoxicatie, alcoholisme

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Melkzuur-acidose:

Melkzuur-acidose, een zeer zeldzame, maar ernstige metabole complicatie, treedt het vaakst op bij acute verslechtering van de nierfunctie of cardiopulmonale ziekte of sepsis. Accumulatie van metformine treedt op bij acute verslechtering van de nierfunctie en verhoogt het risico op melkzuur-acidose.

In het geval van dehydratie (ernstige diarree of braken, koorts of verlaagde vochtopname) dient metformine tijdelijk gestaakt te worden en wordt de patiënt aanbevolen contact op te nemen met een zorgverlener.

Geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen verstoren (zoals antihypertensiva, diuretica en NSAID’s) dienen met voorzichtigheid gestart te worden bij patiënten die met metformine behandeld worden. Andere risicofactoren voor melkzuur-acidose zijn overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie, slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten en aandoeningen die in verband worden gebracht met hypoxie, evenals gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die tot melkzuur-acidose kunnen leiden (zie rubrieken 4.3 en 4.5).

Patiënten en/of zorgverleners dienen geïnformeerd te worden over het risico op melkzuur-acidose. Melkzuur-acidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn, spierkrampen, asthenie en hypothermie gevolgd door coma. Bij mogelijke symptomen dient de patiënt te stoppen met het innemen van metformine en direct medische hulp te zoeken. Diagnostische laboratoriumbevindingen zijn een verlaagde bloed-pH (< 7,35), een verhoogde plasmalactaatspiegel (> 5 mmol/l) en een verhoogde ‘anion gap’ en lactaat-pyruvaatratio.

Patiënten met een bekende of vermoede mitochondriale ziekte:

Bij patiënten van wie bekend is dat ze een mitochondriale ziekte hebben, zoals mitochondriale encefalopathie met melkzuur-acidose en stroke-like aanvallen (MELAS-syndroom) en van moederszijde geërfde diabetes en doofheid (maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), wordt metformine niet aanbevolen vanwege het risico op exacerbatie van melkzuur-acidose en neurologische complicaties die kunnen leiden tot verergering van de ziekte.

Bij tekenen en symptomen die het MELAS-syndroom of MIDD doen vermoeden na inname van metformine, moet de behandeling met metformine onmiddellijk worden gestaakt en moet onmiddellijk een diagnostische evaluatie plaatsvinden.

Nierfunctie:

De GFR dient te worden bepaald voor aanvang van de behandeling en regelmatig daarna, zie rubriek 4.2. Metformine is gecontra-indiceerd bij patiënten met GFR < 30 ml/min en dient tijdelijk gestaakt te worden bij omstandigheden die de nierfunctie veranderen, zie rubriek 4.3.

Hartfunctie:

Bij patiënten met hartfalen is er een groter risico op hypoxie en renale insufficiëntie. Bij patiënten met stabiel chronisch hartfalen mag metformine worden gebruikt met regelmatige controle van hart- en nierfunctie.

Voor patiënten met acuut en instabiel hartfalen is metformine gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Ouderen:

Gezien de beperkte therapeutische werkzaamheidsgegevens over de risicoreductie of vertraging van diabetes type 2 bij patiënten van 75 jaar en ouder is het niet aanbevolen om metformine op te starten bij deze patiënten.

Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen:

Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot contrast-geïnduceerde nefropathie, met accumulatie van metformine en een verhoogd risico op melkzuur-acidose als gevolg. Metformine dient gestaakt te worden voorafgaand aan of op het moment van de beeldvormingsprocedure en niet te worden hervat tot ten minste 48 uur daarna, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is geëvalueerd en stabiel is bevonden, zie rubrieken 4.2 en 4.5.

Chirurgie:

Metformine moet tijdens een chirurgische ingreep onder algehele, spinale of epidurale anesthesie worden gestaakt. De behandeling mag niet eerder dan 48 uur na chirurgie of hervatting van orale voeding hervat worden, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en stabiel is bevonden.

Andere voorzorgsmaatregelen:

Alle patiënten dienen hun dieet voort te zetten met een regelmatige verdeling van de inname van koolhydraten gedurende de dag. Patiënten met overgewicht dienen hun caloriearme dieet voort te zetten.

De gebruikelijke laboratoriumtests voor controle van de diabetes moeten regelmatig worden uitgevoerd.

Metformine kan een daling van vitamine B12 in de serumspiegels veroorzaken. Het risico op verlaagde vitamine B12-spiegels wordt groter als de dosis metformine hoger is, bij een langere behandelingsduur en/of als patiënten risicofactoren hebben waarvan men weet dat deze een vitamine-B12-deficiëntie kunnen veroorzaken. Als er een vermoeden bestaat van vitamine-B12-deficiëntie (zoals anemie of neuropathie), dan moeten de vitamine B12-serumspiegels goed opgevolgd worden. Mogelijk moet de vitamine B12 regelmatig gemeten worden bij patiënten met risicofactoren voor vitamine-B12-deficiëntie. De behandeling met metformine moet worden voortgezet zolang deze wordt verdragen en er geen contra-indicaties voor zijn en zolang een geschikte correctieve behandeling voor de vitamine-B12-deficiëntie kan worden verstrekt volgens de huidige klinische richtlijnen.

Metformine alleen veroorzaakt nooit hypoglykemie, maar men moet oppassen wanneer het wordt gebruikt in combinatie met insuline of andere orale antidiabetica (bijv. sulfonylureumderivaten of meglitiniden).

De tabletomhulsels kunnen in de feces terechtkomen. Men moet de patiënt vertellen dat dit normaal is.

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen

Alcohol

Alcoholintoxicatie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op melkzuur-acidose, met name in geval van vasten, ondervoeding of afgenomen leverfunctie.

Jodiumhoudende contrastmiddelen

Metformine dient gestaakt te worden voorafgaand aan of op het moment van de beeldvormingsprocedure en niet te worden hervat tot ten minste 48 uur daarna, mits de nierfunctie opnieuw is geëvalueerd en stabiel is bevonden, zie rubrieken 4.2 en 4.4.

Combinaties die speciale voorzorgsmaatregelen vereisen voor gebruik

Sommige geneesmiddelen kunnen de nierfunctie negatief beïnvloeden, wat het risico op melkzuur-acidose kan verhogen, bijv. NSAID's, inclusief selectieve cyclo-oxygenase (COX)-II-remmers, ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten en diuretica, met name lisdiuretica. Wanneer dergelijke middelen gestart of gebruikt worden in combinatie met metformine, is zorgvuldige monitoring van de nierfunctie noodzakelijk.

Geneesmiddelen met intrinsieke hyperglykemische activiteit (bijv. glucocorticoïden (systemisch of lokaal toegediend) en sympathicomimetica.)

Het vaker controleren van de bloedglucosespiegel kan nodig zijn, met name aan het begin van de behandeling. Pas, indien noodzakelijk, de dosis van metformine aan tijdens de behandeling met het andere geneesmiddel en bij het staken daarvan.

Organische kationen-transporters (OCT)

Metformine is een substraat van zowel OCT1- en OCT2-transporters.

Gelijktijdige toediening van metformine met

• OCT1-remmers (zoals verapamil) kan de werkzaamheid van metformine verminderen.
• OCT1-inductoren (zoals rifampicine) kan gastro-intestinale opname en werkzaamheid van metformine verhogen.
• OCT2-remmers (zoals cimetidine, dolutegravir, ranolazine, trimethoprim, vandetanib, isavuconazol) kan de renale eliminatie van metformine verminderen en zo leiden tot een verhoging van de metformine-plasmaconcentratie.
• Remmers van zowel OCT1 als OCT2 (zoals crizotinib, olaparib) zouden de werkzaamheid en de renale eliminatie van metformine kunnen veranderen.

Daarom is voorzichtigheid geboden, vooral bij patiënten met verminderde nierfunctie, wanneer deze middelen samen met metformine worden toegediend, omdat de metformine-plasmaconcentratie zou kunnen toenemen. Indien nodig zou een doseringsaanpassing van metformine overwogen kunnen worden, aangezien OCT-remmers/inductoren de werkzaamheid van metformine kunnen veranderen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Ongereguleerde hyperglykemie tijdens de preconceptionele fase en tijdens de zwangerschap wordt geassocieerd met een verhoogd risico op congenitale afwijkingen, verlies van zwangerschap, zwangerschapsgeïnduceerde verhoogde bloeddruk, pre-eclampsie en perinatale sterfte. Het is belangrijk dat de bloedglucosespiegels gedurende de zwangerschap zo dicht mogelijk bij het normale bereik blijven om het risico op nadelige gevolgen die gerelateerd zijn aan hyperglykemie te verminderen, zowel voor de moeder als voor haar kind.

Metformine dringt door tot in de placenta en de spiegels kunnen even hoog oplopen als de concentraties bij de moeder.

Een grote hoeveelheid gegevens bij zwangere vrouwen (meer dan 1000 blootgestelde uitkomsten) uit een registergebaseerd cohortonderzoek en gepubliceerde gegevens (meta-analyses, klinische onderzoeken en registers) wijzen niet op een verhoogd risico van congenitale afwijkingen of foetotoxiciteit/neonatale toxiciteit na blootstelling aan metformine in de preconceptionele fase en/of tijdens de zwangerschap.

Er is beperkt en niet-sluitend bewijs van het effect van metformine op het gewicht op de lange termijn van kinderen die in utero worden blootgesteld. Metformine lijkt geen invloed te hebben op de motorische en sociale ontwikkeling van kinderen tot 4 jaar oud bij kinderen met blootstelling tijdens zwangerschap, hoewel gegevens over de uitkomsten op de lange termijn beperkt zijn.

Indien klinisch vereist, kan het gebruik van metformine tijdens de zwangerschap en in de preconceptionele fase worden overwogen als toevoeging op of alternatief voor insuline.

Borstvoeding

Metformine wordt bij de mens uitgescheiden in de moedermelk. Er zijn geen ongewenste effecten waargenomen bij pasgeborenen of zuigelingen die borstvoeding kregen. Het geven van borstvoeding tijdens de behandeling met metformine wordt echter niet aanbevolen, omdat er slechts beperkte gegevens beschikbaar zijn. Er dient besloten te worden of er al dan niet gestopt wordt met het geven van borstvoeding, waarbij het voordeel van de borstvoeding moet worden afgewogen tegen het mogelijke risico op bijwerkingen bij het kind.

Vruchtbaarheid

Toediening van hoge doseringen metformine tot 600 mg/kg/dag aan mannetjes- of vrouwtjesratten had geen effect op de vruchtbaarheid van de ratten. Deze hoge dosering is ongeveer drie keer de maximaal aanbevolen humane dagelijkse dosering, op basis van vergelijkingen van lichaamsoppervlakken.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Metformine als monotherapie veroorzaakt geen hypoglykemie en heeft dus geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Wanneer metformine wordt gebruikt in combinatie met andere antidiabetica (bijv. sulfonylureumderivaten, insuline of meglitiniden), dient de patiënt echter te worden gewaarschuwd voor het risico van hypoglykemie.

4.8 Bijwerkingen

In postmarketing-gegevens en in gecontroleerde klinische studies waren de gemelde bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met Metformine hydrochloride tabletten met verlengde afgifte in aard en ernst vergelijkbaar met de bijwerkingen die werden gemeld bij patiënten die behandeld werden met metforminehydrochloride met directe afgifte.

Bij aanvang van de behandeling zijn de meest voorkomende ongewenste reacties misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust, die in de meeste gevallen vanzelf overgaan.

De volgende ongewenste reacties kunnen voorkomen tijdens het gebruik van Metformine hydrochloride tabletten met verlengde afgifte.

Frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak: ≥1/10; vaak ≥1/100, <1/10; soms ≥1/1.000, <1/100; zelden ≥1/10.000, <1/1.000; zeer zelden <1/10.000.

Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen genoemd in volgorde van afnemende ernst.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Vaak:

• Verlaagd vitamine B12/vitamine-B12-deficiëntie (zie rubriek 4.4).

Zeer zelden:

• Melkzuur-acidose (zie 4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak:

• Smaakstoornis

Maag-darmstelselaandoeningen

Zeer vaak:

• Maag-darmstelselaandoening zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust. Deze bijwerkingen komen meestal voor bij aanvang van de behandeling, en ze verdwijnen in de meeste gevallen weer vanzelf. Een langzame verhoging van de dosering kan ook de gastro-intestinale verdraagbaarheid verbeteren.

Lever- en galaandoeningen

Zeer zelden

• Incidentele meldingen van abnormale leverfunctiewaarden of hepatitis, die verdwenen na stopzetting van metformine.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zeer zelden:

• Huidreacties zoals erytheem, pruritus, urticaria

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Bij doseringen metformine tot 85 g is geen hypoglykemie waargenomen, hoewel in dergelijke omstandigheden wel melkzuur-acidose optrad. Een hoge overdosering of gelijktijdige risico’s van metformine kunnen leiden tot melkzuur-acidose. Melkzuur-acidose is een medische noodsituatie en moet in het ziekenhuis behandeld worden. De meest effectieve methode voor de verwijdering van lactaat en metformine is hemodialyse.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

ORALE ANTIDIABETICA

(A10BA02: Maagdarmkanaal en metabolisme)

Werkingsmechanisme

Metformine is een biguanide met bloedglucoseverlagende effecten en verlaagt zowel basale als postprandiale hyperglykemie. Het stimuleert de insulineafscheiding niet en veroorzaakt dus geen hypoglykemie.

Metformine vermindert de basale hyperinsulinemie en vermindert, in combinatie met insuline, de behoefte aan insuline.

Metformine kan het antihyperglykemische effect volgens meerdere mechanismen bereiken:

Metformine vermindert de glucoseproductie in de lever.

Metformine verbetert de perifere glucoseopname en glucosegebruik, deels door verhoging van de insulinegevoeligheid.

Metformine verandert de glucoseabsorptie in de darmen: De opname uit de bloedsomloop neemt toe en absorptie uit de voeding neemt af. Bijkomende mechanismen die toegeschreven worden aan het gastro-intestinaal stelsel zijn een toename van de afgifte van glucagon-achtig peptide 1 (GLP-1) en een afname van galzuurresorptie. Metformine verandert het microbioom van de darmen.

Metformine kan het lipidenprofiel bij personen met hyperlipidemie verbeteren.

In klinische onderzoeken werd het gebruik van metformine geassocieerd met een stabiel lichaamsgewicht of een matig gewichtsverlies.

Metformine is een adenosinemonofosfaat-geactiveerd proteïnekinase (AMPK) en verhoogt het transportvermogen van alle soorten membraanglucosetransporters (GLUT’s).

Klinische werkzaamheid

Behandeling van type 2 diabetes mellitus

De prospectieve, gerandomiseerde (UKPDS)-studie heeft het langetermijnvoordeel aangetoond van intensieve bloedglucoseregulatie bij patiënten met diabetes type 2 en overgewicht die behandeld werden met metformine met directe afgifte als eerstelijnsbehandeling nadat een dieet niet bleek te helpen.

Analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht die behandeld zijn met metformine nadat een dieet alleen faalde, toonde:

• een significante afname van het absolute risico van elke diabetes-gerelateerde complicatie in de metforminegroep (29,8 voorvallen/1000 patiëntjaren) versus alleen dieet (43,3 voorvallen/1000 patiëntjaren), p=0,0023, en versus de gecombineerde sulfonylureumderivaten- en insulinemonotherapiegroepen (40,1 voorvallen/1000 patiëntjaren), p=0,0034.
• een significante afname van het absolute risico van diabetes-gerelateerde mortaliteit: metformine 7,5 voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1000 patiëntjaren, p=0,017;
• een significante afname van het absolute risico van totale mortaliteit: metformine 13,5 voorvallen/1000 patiëntjaren versus alleen dieet 20,6 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,011), en versus de gecombineerde sulfonylureumderivaten- en insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,021);
• een significante afname van het absolute risico van myocardinfarct: metformine 11 voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,01).

Voor metformine gebruikt als tweedelijnstherapie in combinatie met sulfonylureumderivaten, is geen voordeel in de klinische uitkomst aangetoond.

Bij diabetes type 1 is de combinatie van metformine en insuline gebruikt bij geselecteerde patiënten, maar de klinische voordelen van deze combinatie zijn niet formeel bevestigd.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na een orale dosis van de tablet met verlengde afgifte, is metformineabsorptie aanzienlijk vertraagd vergeleken met de tablet met directe afgifte met een T_max bij 7 uur (T_max voor de tablet met directe afgifte is 2,5 uur).

Na een enkele orale dosis van één tablet Metformine hydrochloride 1000 mg tabletten met verlengde afgifte in gevoede toestand wordt een gemiddelde piekplasmaconcentratie van 1214 ng/ml bereikt binnen een mediaan tijdsbestek van 5 uur (bereik van 4 tot 12 uur).

Na een enkele orale dosis van één tablet Metformine hydrochloride 1000 mg tabletten met verlengde afgifte in nuchtere toestand wordt een gemiddelde piekplasmaconcentratie van 962 ng/ml bereikt binnen een mediaan tijdsbestek van 4 uur (bereik van 1 tot 5 uur).

Er is aangetoond dat Metformine hydrochloride 1000 mg tabletten met verlengde afgifte bio-equivalent zijn aan Metformine hydrochloride 500 mg tabletten met verlengde afgifte aan een dosis van 1000 mg wat betreft de C_max en AUC bij gezonde gevoede en nuchtere proefpersonen.

Bij steady state worden de C_max en AUC, net als bij de formulering met directe afgifte, niet proportioneel verhoogd tot de toegediende dosering. De AUC na een enkele orale toediening van metforminetabletten met verlengde afgifte van 2000 mg is vergelijkbaar met de AUC die wordt waargenomen na toediening van metforminetabletten met directe afgifte van 1000 mg tweemaal daags.

De variabiliteit tussen personen van C_max en AUC van metformine met verlengde afgifte is vergelijkbaar met de variabiliteit die wordt waargenomen met metforminetabletten met directe afgifte.

Wanneer twee tabletten met verlengde afgifte van 500 mg worden toegediend in gevoede toestand verhoogt de AUC met ongeveer 70% (zowel C_max als T_max verhogen slechts een beetje).

Wanneer de tablet met verlengde afgifte van 1000 mg wordt toegediend in gevoede toestand verhoogt de AUC met 77% (C_max is 26% hoger en T_max wordt iets uitgesteld met ongeveer 1 uur)

De gemiddelde metformineabsorptie uit de formulering met verlengde afgifte wordt bijna niet veranderd door de samenstelling van de maaltijden.

Er wordt geen accumulatie waargenomen na herhaalde toediening van metformine in de vorm van tabletten met verlengde afgifte tot 2000 mg.

Distributie

De plasma-eiwitbinding is te verwaarlozen. Metformine verdeelt zich in de erytrocyten. De piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment. De rode bloedcellen vertegenwoordigen waarschijnlijk een secundair distributiecompartiment. Het gemiddelde distributievolume ligt tussen 63 en 276 l.

Biotransformatie

Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Bij de mens is geen enkele metaboliet geïdentificeerd.

Eliminatie

De nierklaringswaarde van metformine is > 400 ml/min, wat aangeeft dat metformine wordt geëlimineerd door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Na een orale dosering bedraagt de schijnbaar terminale eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.

Wanneer de nierfunctie verstoord is, daalt de renale klaring proportioneel met de creatinineklaring en daarom wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, wat leidt tot verhoogde metformineconcentraties in het plasma.

Kenmerken van specifieke groepen patiënten

Verminderde nierfunctie

De beschikbare gegevens bij proefpersonen met matige renale insufficiëntie zijn schaars en er kon geen betrouwbare schatting worden gemaakt van de systemische blootstelling aan metformine in deze subgroep in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie. Derhalve dienen aanpassingen van de dosering te worden gedaan op basis van overwegingen ten aanzien van klinische werkzaamheid/verdraagbaarheid (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen op basis van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Magnesiumstearaat, carmellosenatrium, hypromellose 2208 K100M, povidon K90.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Blisterverpakkingen (PVC/PVDC/aluminiumfolie)

Verpakking met 30, 60 en 90 tabletten

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Inventia Healthcare B.V.

Graaf Engelbertlaan 75,

4837 DS, Breda

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 132447

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 7 oktober 2026

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST