Kayshild – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kayshild 0,25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

Kayshild 0,5 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

Kayshild 1 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

Kayshild 1,7 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

Kayshild 2,4 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Kayshild 0,25 mg oplossing voor injectie

Elke voorgevulde pen bevat 1 mg semaglutide* in 1,5 ml oplossing. Eén ml oplossing bevat 0,68 mg semaglutide*. Een voorgevulde pen bevat 4 doses van 0,25 mg.

Kayshild 0,5 mg oplossing voor injectie

Elke voorgevulde pen bevat 2 mg semaglutide* in 3 ml oplossing. Eén ml oplossing bevat 0,68 mg semaglutide*. Een voorgevulde pen bevat 4 doses van 0,5 mg.

Kayshild 1 mg oplossing voor injectie

Elke voorgevulde pen bevat 4 mg semaglutide* in 3 ml oplossing. Eén ml oplossing bevat 1,34 mg semaglutide*. Een voorgevulde pen bevat 4 doses van 1 mg.

Kayshild 1,7 mg oplossing voor injectie

Elke voorgevulde pen bevat 6,8 mg semaglutide* in 3 ml oplossing. Eén ml oplossing bevat 2,27 mg semaglutide*. Een voorgevulde pen bevat 4 doses van 1,7 mg.

Kayshild 2,4 mg oplossing voor injectie

Elke voorgevulde pen bevat 9,6 mg semaglutide* in 3 ml oplossing. Eén ml oplossing bevat 3,2 mg semaglutide*. Een voorgevulde pen bevat 4 doses van 2,4 mg.

*humaan ‘glucagon-like peptide-1’-analoog (GLP-1-analoog), geproduceerd met behulp van recombinant-DNA-techniek in Saccharomyces cerevisiae-cellen.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectie) [FlexTouch]

Heldere en kleurloze isotone oplossing; pH = 7,4

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Kayshild is geïndiceerd in combinatie met dieet en lichaamsbeweging voor de behandeling van volwassenen met niet-cirrotische metabole dysfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH) met matige tot gevorderde leverfibrose (fibrosestadia F2 tot F3).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De onderhoudsdosis van 2,4 mg semaglutide eenmaal per week wordt bereikt door te beginnen met een dosis van 0,25 mg. Om de kans op gastro-intestinale symptomen te verkleinen, moet de dosis over een periode van 16 weken worden verhoogd naar een onderhoudsdosis van 2,4 mg eenmaal per week (zie tabel 1). Overweeg uitstel van dosisverhoging of overweeg verlaging naar de vorige dosis in geval van significante gastro-intestinale symptomen totdat de symptomen zijn verminderd. Wanneer de symptomen zijn verminderd, probeer dan de dosis opnieuw te verhogen.

Tabel 1 Schema voor dosisverhoging

Doses hoger dan 2,4 mg per week worden niet aanbevolen.

Patiënten met diabetes type 2

Overweeg bij patiënten met diabetes type 2 bij het initiëren van de behandeling met semaglutide een dosisverlaging van gelijktijdig gebruikte insuline of insuline-secretagogen (zoals sulfonylureumderivaten) om het risico op hypoglykemie te verlagen, zie rubriek 4.4.

Gemiste dosis

Als een dosis is gemist, dient deze zo snel mogelijk en binnen 5 dagen na de gemiste dosis alsnog te worden toegediend. Als er meer dan 5 dagen verstreken zijn, moet de gemiste dosis worden overgeslagen en moet de volgende dosis op de gebruikelijke geplande dag worden toegediend. In beide gevallen kunnen patiënten vervolgens hun gebruikelijke wekelijkse doseringsschema hervatten. Als er meer doses gemist worden, moet verlaging van de aanvangsdosis voor het herstarten worden overwogen.

Specifieke patiëntgroepen

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van leeftijd. De therapeutische ervaring bij patiënten ≥ 75 jaar is beperkt.

Nierinsufficiëntie

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met lichte of matig ernstige nierinsufficiëntie. Er is beperkte ervaring met het gebruik van semaglutide bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Semaglutide wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) waaronder patiënten met terminale nierziekte (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.2).

Leverinsufficiëntie

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met lichte (Child-Pugh A) of matige (Child-Pugh B) leverinsufficiëntie. Er is beperkte ervaring met het gebruik van semaglutide bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C). Het wordt niet aanbevolen om met semaglutide te starten bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie en het moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2). Bij patiënten met MASH en behoud van de leverfunctie is het veiligheidsprofiel goed vastgesteld (zie rubriek 4.8). Er is beperkte ervaring bij patiënten met MASH en F4c (Child-Pugh A), maar hierbij waren er vergelijkbare veiligheidsresultaten als in onderzoeken bij patiënten met behoud van leverfunctie. Er is geen ervaring bij patiënten met MASH en matige of ernstige leverinsufficiëntie.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van dit middel bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Subcutaan gebruik.

Kayshild moet eenmaal per week worden toegediend op een gewenst moment van de dag, onafhankelijk van de maaltijden.

Het wordt subcutaan geïnjecteerd in de buik, in de dij of in de bovenarm. De injectieplaats kan worden afgewisseld. Het mag niet intraveneus of intramusculair worden toegediend.

De dag van de wekelijkse toediening kan indien nodig worden gewijzigd zolang de tijd tussen twee doses ten minste 3 dagen (> 72 uur) bedraagt. Na selectie van een nieuwe toedieningsdag moet de toediening eenmaal per week worden voortgezet.

Patiënten moet worden geadviseerd de instructies voor het gebruik in de bijsluiter zorgvuldig door te lezen vóór toediening van het geneesmiddel.

Zie rubriek 6.6 voor verdere informatie vóór de toediening.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Aspiratie in verband met algehele anesthesie of diepe sedatie

Er zijn gevallen van pulmonale aspiratie gemeld bij patiënten die GLP-1-receptoragonisten toegediend kregen tijdens algehele anesthesie of diepe sedatie. Daarom moet rekening worden gehouden met het verhoogde risico op residuale maaginhoud als gevolg van vertraagde maaglediging (zie rubriek 4.8) alvorens over te gaan tot procedures met algehele anesthesie of diepe sedatie.

Gastro-intestinale effecten en dehydratie

Gebruik van GLP-1-receptoragonisten kan gepaard gaan met gastro-intestinale bijwerkingen. Dit moet in gedachten worden gehouden bij de behandeling van patiënten met een verminderde nierfunctie, omdat misselijkheid, braken en diarree dehydratie kunnen veroorzaken, wat in zeldzame gevallen kan leiden tot een verslechtering van de nierfunctie (zie rubriek 4.8). Patiënten die worden behandeld met semaglutide moeten geïnformeerd worden over het potentiële risico op dehydratie gerelateerd aan gastro-intestinale bijwerkingen en zij moeten voorzorgsmaatregelen nemen om een vochttekort te voorkomen.

Acute pancreatitis

Acute pancreatitis is waargenomen bij het gebruik van GLP-1-receptoragonisten (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten geïnformeerd worden over de kenmerkende symptomen van acute pancreatitis. Bij verdenking op pancreatitis moet het gebruik van semaglutide worden gestaakt; als pancreatitis bevestigd is, mag niet opnieuw met semaglutide worden begonnen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis.

In afwezigheid van andere tekenen en symptomen van acute pancreatitis zijn verhogingen van pancreatische enzymen op zichzelf niet voorspellend voor acute pancreatitis.

Patiënten met diabetes type 2

Semaglutide mag niet worden gebruikt als vervanging van insuline bij patiënten met diabetes type 2. Semaglutide mag niet worden gebruikt in combinatie met andere GLP-1-receptoragonistproducten. Dat is niet geëvalueerd en een verhoogd risico op bijwerkingen gerelateerd aan overdosering wordt waarschijnlijk geacht.

Hypoglykemie bij patiënten met diabetes type 2

Insuline en sulfonylureumderivaten staan erom bekend hypoglykemie te veroorzaken. Patiënten die worden behandeld met semaglutide in combinatie met een sulfonylureumderivaat of insuline, hebben mogelijk een verhoogd risico op hypoglykemie. Het risico op hypoglykemie kan worden verlaagd door verlaging van de dosis sulfonylureumderivaat of insuline bij het starten van de behandeling met een GLP-1-receptoragonist. De toevoeging van dit middel bij patiënten die werden behandeld met insuline, is niet geëvalueerd.

Diabetische retinopathie bij patiënten met diabetes type 2

Bij patiënten met diabetische retinopathie die worden behandeld met semaglutide, is een verhoogd risico op de ontwikkeling van complicaties van diabetische retinopathie waargenomen (zie rubriek 4.8). Snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie is in verband gebracht met een tijdelijke verergering van diabetische retinopathie, maar andere mechanismen kunnen niet worden uitgesloten. Patiënten met diabetische retinopathie die semaglutide gebruiken, moeten nauwgezet worden gevolgd en behandeld volgens klinische richtlijnen.

Er is geen ervaring met dit middel bij patiënten met diabetes type 2 met ongecontroleerde of mogelijk instabiele diabetische retinopathie. Bij deze patiënten wordt behandeling met dit middel niet aanbevolen.

Niet-arteritische anterieure ischemische opticusneuropathie (NAION)

Gegevens uit epidemiologische onderzoeken wijzen op een verhoogd risico op niet-arteritische anterieure ischemische opticusneuropathie (NAION) tijdens de behandeling met semaglutide. Er is geen tijdsinterval vastgesteld voor wanneer NAION zich kan ontwikkelen na het begin van de behandeling. In geval van een plotseling verlies van gezichtsvermogen is een oogheelkundig onderzoek vereist, en behandeling met semaglutide moet worden stopgezet als NAION wordt bevestigd (zie rubriek 4.8).

Patiënten met gastroparese

Patiënten met gastroparese die worden behandeld met semaglutide kunnen ernstigere of hevigere gastro-intestinale bijwerkingen ervaren. Semaglutide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiënten, en semaglutide wordt niet aanbevolen bij ernstige gastroparese (zie rubriek 4.8).

Niet onderzochte populaties

De veiligheid en werkzaamheid van dit middel zijn niet onderzocht bij patiënten:

• met diabetes type 1,
• met ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2),
• met matige of ernstige leverinsufficiëntie en MASH (zie rubriek 4.2),
• met congestief hartfalen klasse IV volgens de New York Heart Association (NYHA). Gebruik bij deze patiënten wordt niet aanbevolen.

Er is beperkte ervaring met dit middel bij patiënten:

• in de leeftijd van 75 jaar of ouder (zie rubriek 4.2),
• met matige of ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2),
• met inflammatoire darmziekten (IBD, Inflammatory Bowel Disease),
• MASH en BMI < 25 kg/m² (of BMI < 23 kg/m² bij Aziatische populatie). Voorzichtigheid is geboden bij gebruik bij deze patiënten.

Natriumgehalte

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Semaglutide vertraagt de maaglediging en kan mogelijk de absorptie van gelijktijdig toegediende orale geneesmiddelen beïnvloeden. Er werd echter geen klinisch relevant effect op de snelheid van maaglediging waargenomen met semaglutide 2,4 mg, waarschijnlijk als gevolg van een tolerantie-effect. Semaglutide moet met de nodige voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten die orale geneesmiddelen krijgen waarvoor snelle gastro-intestinale absorptie nodig is.

Warfarine en andere coumarinederivaten

Semaglutide veranderde de totale blootstelling aan of de C_max van R- en S-warfarine niet na een enkele dosis warfarine (25 mg). De farmacodynamische effecten van warfarine zoals gemeten volgens de internationale genormaliseerde ratio (INR) werden niet op een klinisch relevante manier beïnvloed. Er zijn echter gevallen van verminderde INR gemeld bij gelijktijdig gebruik van acenocoumarol en semaglutide. Bij het initiëren van de behandeling met semaglutide bij patiënten die warfarine of andere coumarinederivaten gebruiken, wordt frequente controle van de INR aanbevolen.

Paracetamol

Semaglutide vertraagt de snelheid van maaglediging zoals vastgesteld aan de hand van de farmacokinetiek van paracetamol tijdens een gestandaardiseerde maaltijdtest. De AUC_{0-60 min} en C_max van paracetamol daalden met respectievelijk 27% en 23% na gelijktijdig gebruik met semaglutide 1 mg. De totale blootstelling aan paracetamol (AUC_{0-5 uur}) veranderde niet. Er werd geen klinisch relevant effect op paracetamol waargenomen met semaglutide. Er is geen dosisaanpassing voor paracetamol nodig wanneer het samen met semaglutide wordt toegediend.

Orale anticonceptiva

Semaglutide zal naar verwachting de werking van orale anticonceptiva niet verminderen. Het veranderde de totale blootstelling aan ethinylestradiol en levonorgestrel niet in een klinisch relevante mate toen gelijktijdig met semaglutide een oraal contraceptivum (0,03 mg ethinylestradiol/0,15 mg levonorgestrel) werd toegediend. De blootstelling aan ethinylestradiol werd niet beïnvloed; bij steady state werd een stijging van 20% waargenomen voor blootstelling aan levonorgestrel. De C_max werd voor geen van de stoffen beïnvloed.

Atorvastatine

Semaglutide veranderde de totale blootstelling aan atorvastatine niet na toediening van een enkelvoudige dosis atorvastatine (40 mg). De C_max van atorvastatine daalde met 38%. Dit werd beoordeeld als niet klinisch relevant.

Digoxine

Semaglutide veranderde de totale blootstelling aan of de C_max van digoxine niet na een enkelvoudige dosis digoxine (0,5 mg).

Metformine

Semaglutide veranderde de totale blootstelling aan of de C_max van metformine niet na een dosering van 500 mg tweemaal daags gedurende 3,5 dagen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met semaglutide (zie rubriek 4.5).

Zwangerschap

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van semaglutide bij zwangere vrouwen. Semaglutide mag daarom niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Indien een patiënte zwanger wenst te worden of zwanger wordt, moet de behandeling met semaglutide worden gestaakt. Semaglutide dient ten minste 2 maanden voor een geplande zwangerschap te worden gestaakt vanwege de lange halfwaardetijd (zie rubriek 5.2).

Borstvoeding

Bij zogende ratten werd semaglutide uitgescheiden in de melk. Een risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Semaglutide mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Het effect van semaglutide op de vruchtbaarheid bij mensen is niet bekend. Semaglutide had geen effect op de vruchtbaarheid bij mannetjesratten. Bij vrouwtjesratten werden een toename van de oestruslengte en een kleine vermindering van het aantal ovulaties waargenomen bij doses die geassocieerd zijn met verlies van lichaamsgewicht van het moederdier (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Semaglutide heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid kan echter worden ervaren, vooral tijdens de periode van dosisverhoging (zie rubriek 4.8). Wanneer duizeligheid optreedt, moet voorzichtigheid worden betracht bij het besturen van een voertuig of bij het bedienen van machines.

Patiënten met diabetes type 2

Indien semaglutide wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat of insuline, moet patiënten worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te nemen om hypoglykemie te voorkomen tijdens het besturen van voertuigen en het gebruik van machines (zie rubriek 4.4).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest gemelde bijwerkingen tijdens behandeling met semaglutide in de klinische fase 3-studie bij MASH (ESSENCE, zie rubriek 5.1) waren gastro-intestinale aandoeningen zoals nausea (36,1%), diarree (26,8%), constipatie (22,1%) en braken (18,5%), en vermoeidheid (zie rubriek ‘Beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen’).

Tabel met lijst van de bijwerkingen

In tabel 2 staan bijwerkingen die gemeld zijn bij semaglutide. De getoonde frequenties zijn de hoogste als er een verschil is waargenomen in meldingen tussen het klinisch fase 3-onderzoek bij MASH (ESSENCE, zie rubriek 5.1), fase 3a-studies voor gewichtsbeheersing (STEP 1-4) en postmarketingmeldingen.

De bijwerkingen zijn onderverdeeld naar MedDRA-systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep, worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2 Bijwerkingen

1. a) zie hieronder voor een beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
2. b) hoofdzakelijk waargenomen in de periode van dosisverhoging
3. c) gegroepeerde voorkeurstermen
4. d) uit postmarketingmeldingen met andere op de markt gebrachte semaglutide-producten
5. e) gegroepeerde term die de voorkeurstermen ingewandenobstructie, ileus, dunnedarmobstructie omvat

Beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen

Gastro-intestinale bijwerkingen

De voorvallen werden het vaakst gemeld tijdens de dosisverhoging. In ESSENCE kwam nausea voor bij 36,1% van de patiënten behandeld met semaglutide (12,4% bij placebo), diarree bij 26,8% (12,2% bij placebo) en braken bij 18,5% (5,6% bij placebo). De meeste bijwerkingen waren mild tot matig van aard en van korte duur. Constipatie kwam voor bij 22,1% van de patiënten behandeld met semaglutide (7,8% bij placebo) en was mild tot matig van aard en van langere duur. In ESSENCE leidden de gastro-intestinale voorvallen bij 1,6% van de patiënten behandeld met semaglutide tot definitieve stopzetting van de behandeling.

In de fase 3a-studies voor gewichtsbeheersing met semaglutide 2,4 mg kwam gedurende de onderzoeksduur van 68 weken nausea voor bij 43,9% van de patiënten behandeld met semaglutide (16,1% bij placebo), diarree bij 29,7% (15,9% bij placebo) en braken bij 24,5% (6,3% bij placebo). De meeste bijwerkingen waren mild tot matig van aard en van korte duur. Constipatie kwam voor bij 24,2% van de patiënten behandeld met semaglutide (11,1% bij placebo) en was mild tot matig van aard en van langere duur. Bij patiënten die werden behandeld met semaglutide was de mediane duur van nausea 8 dagen, braken 2 dagen, diarree 3 dagen en constipatie 47 dagen.

Volgens gegevens uit de fase 3a-onderzoeken voor gewichtsbeheersing met semaglutide 2,4 mg ervaren patiënten met matig ernstige nierinsufficiëntie (eGFR ≥ 30 tot < 60 ml/min/1,73 m²) mogelijk meer gastro-intestinale bijwerkingen bij de behandeling met semaglutide.

Patiënten met gastroparese die worden behandeld met semaglutide kunnen ernstigere of hevigere gastro-intestinale bijwerkingen ervaren.

Acute pancreatitis

De frequentie van acute pancreatitis gemeld in ESSENCE was 0,4% voor semaglutide en 0,5% voor placebo.

De frequentie van na beoordeling bevestigde, acute pancreatitis gemeld in klinische fase 3a-studies voor gewichtsbeheersing met semaglutide 2,4 mg was respectievelijk 0,2% voor semaglutide en < 0,1% voor placebo. In SELECT, het onderzoek naar cardiovasculaire uitkomsten, was de frequentie van na beoordeling bevestigde, acute pancreatitis 0,2% voor semaglutide en 0,3% voor placebo.

Acute galsteenziekte/cholelithiase

In ESSENCE werd cholelithiase gemeld bij 1,4% van de patiënten behandeld met semaglutide en bij 0,8% van de patiënten behandeld met placebo.

In de fase 3a-studies voor gewichtsbeheersing met semaglutide 2,4 mg werd cholelithiase gemeld bij 1,6% en leidde dit tot cholecystitis bij 0,6% van de patiënten behandeld met semaglutide. Cholelithiase en cholecystitis werden gemeld bij respectievelijk 1,1% en 0,3% van de patiënten die placebo kregen.

Hoofdpijn

In ESSENCE werd hoofdpijn gemeld bij 8,0% van de patiënten behandeld met semaglutide en bij 6,3% van de patiënten behandeld met placebo.

In de fase 3a-studies voor gewichtsbeheersing met semaglutide 2,4 mg werd hoofdpijn gemeld bij 12,8% van de patiënten behandeld met semaglutide en bij 8,7% van de patiënten behandeld met placebo.

Haaruitval

In ESSENCE werd haaruitval gemeld bij 1,6% van de patiënten behandeld met semaglutide en bij 0,5% van de patiënten behandeld met placebo.

In de fase 3a-studies voor gewichtsbeheersing met semaglutide 2,4 mg werd haaruitval gemeld bij 2,5% van de patiënten behandeld met semaglutide en bij 1,0% van de patiënten behandeld met placebo. De voorvallen waren voornamelijk mild van aard en de meeste patiënten herstelden tijdens de voortgezette behandeling. Haaruitval werd vaker gemeld bij patiënten met een groter gewichtsverlies (≥ 20%).

Verhoogde hartslag

In ESSENCE werd in week 72 een gemiddelde stijging van 2 slagen per minuut (bpm) ten opzichte van een gemiddelde uitgangswaarde van 75 bpm waargenomen bij patiënten behandeld met semaglutide. Het aandeel patiënten met een maximale toename ten opzichte van de uitgangswaarde van ≥ 10 bpm op elk moment gedurende de behandeling betrof 43,3% in de groep met 2,4 mg semaglutide versus 50,4% in de placebogroep.

In de fase 3a-studies voor gewichtsbeheersing met semaglutide 2,4 mg werd een gemiddelde stijging van 3 slagen per minuut (bpm) ten opzichte van een gemiddelde uitgangswaarde van 72 bpm waargenomen bij patiënten behandeld met semaglutide. Het aandeel patiënten met een toename in hartslag ten opzichte van de uitgangswaarde ≥ 10 bpm op elk moment gedurende de behandeling betrof 67,0% in de semaglutide-groep versus 50,1% in de placebogroep.

Immunogeniciteit

In overeenstemming met de mogelijk immunogene eigenschappen van geneesmiddelen die eiwitten of peptiden bevatten, kunnen patiënten na behandeling met semaglutide antilichamen ontwikkelen. In ESSENCE was het aandeel patiënten dat positief testte op antilichamen tegen semaglutide op een willekeurig tijdstip na aanvang van het onderzoek laag (0,4%).

In de fase 3a-onderzoeken voor gewichtsbeheersing met semaglutide 2,4 mg was het aandeel patiënten dat positief testte op antilichamen tegen semaglutide op een willekeurig tijdstip na aanvang van het onderzoek laag (2,9%), en geen van de patiënten had aan het einde van het onderzoek neutraliserende antilichamen tegen semaglutide of antilichamen tegen semaglutide met endogeen GLP-1-neutraliserend effect. Het is mogelijk dat tijdens de behandeling hoge semaglutide-concentraties de gevoeligheid van de assays hebben verminderd; het risico van fout-negatieve uitslagen kan dus niet worden uitgesloten. Bij patiënten met een positieve testuitslag voor antilichamen tijdens en na de behandeling was de aanwezigheid van antilichamen echter van voorbijgaande aard en had deze geen waarneembaar effect op werkzaamheid en veiligheid.

Dysesthesie

Voorvallen gerelateerd aan een klinisch beeld van veranderd huidgevoel zoals paresthesie, hyperesthesie, pijnlijke huid, gevoelige huid, dysesthesie en een branderig gevoel van de huid werden in ESSENCE gemeld bij 2,9% van de patiënten behandeld met semaglutide en bij 1,5% van de patiënten behandeld met placebo.

In de fase 3a-studies voor gewichtsbeheersing met semaglutide 2,4 mg werden voorvallen gerelateerd aan een klinisch beeld van veranderd huidgevoel gemeld bij 2,1% van de patiënten behandeld met semaglutide 2,4 mg en bij 1,2% van de patiënten behandeld met placebo.

In beide klinische ontwikkelingsprogramma’s waren de voorvallen mild tot matig van aard en de meeste patiënten herstelden terwijl ze de behandeling voortzetten.

Hypoglykemie bij patiënten met diabetes type 2

In ESSENCE werd klinisch significante hypoglykemie (< 3,0 mmol/l) waargenomen bij 6,1% (0,068 voorvallen/patiëntjaar) van de patiënten behandeld met semaglutide, in vergelijking met 5,0% (0,12 voorvallen/patiëntjaar) van de patiënten behandeld met placebo. Ernstige hypoglykemie (waarvoor externe hulp nodig was voor herstel) werd gemeld met semaglutide bij 2,2% van de patiënten (0,015 voorvallen/patiëntjaar) en met placebo bij 0,5% van de patiënten (0,003 voorvallen/patiëntjaar).

In een fase 3a-studie bij volwassenen met overgewicht of obesitas en diabetes type 2 (STEP 2) werd klinisch significante hypoglykemie waargenomen bij 6,2% (0,1 voorvallen/patiëntjaar) van de patiënten behandeld met semaglutide, in vergelijking met 2,5% (0,03 voorvallen/patiëntjaar) van de patiënten behandeld met placebo. Hypoglykemie bij gebruik van semaglutide werd zowel met als zonder gelijktijdig gebruik van sulfonylureumderivaten waargenomen. Eén episode (0,2% van de patiënten, 0,002 voorvallen/patiëntjaar) werd gemeld als ernstig bij een patiënt die niet gelijktijdig werd behandeld met een sulfonylureumderivaat. Het risico op hypoglykemie werd verhoogd als semaglutide werd gebruikt met een sulfonylureumderivaat.

Diabetische retinopathie bij patiënten met diabetes type 2

Een 2 jaar durende klinische studie onderzocht semaglutide 0,5 mg en 1 mg versus placebo bij 3.297 patiënten met diabetes type 2, met een hoog cardiovasculair risico, lange duur van de diabetes en onvoldoende gecontroleerde bloedglucose. In deze studie kwamen meer beoordeelde gevallen van complicaties van diabetische retinopathie voor bij patiënten behandeld met semaglutide (3,0%) in vergelijking met placebo (1,8%). Dit werd waargenomen bij met insuline behandelde patiënten die bekend waren met diabetische retinopathie. Het behandelverschil werd reeds in een vroeg stadium duidelijk en hield gedurende het onderzoek aan.

In ESSENCE werden retinale aandoeningen gemeld bij 3,1% van de patiënten behandeld met semaglutide en bij 4,1% van de patiënten behandeld met placebo. Weinig patiënten meldden diabetische retinopathie (respectievelijk 1,1% en 1,4%).

In een fase 3a-studie bij volwassenen met overgewicht of obesitas en diabetes type 2 (STEP 2) werden retinale aandoeningen gemeld bij 6,9% van de patiënten behandeld met semaglutide 2,4 mg, 6,2% van de patiënten behandeld met semaglutide 1 mg en 4,2% van de patiënten behandeld met placebo. De meeste voorvallen werden gemeld als diabetische retinopathie (respectievelijk 4,0%, 2,7%, en 2,7%) en niet-proliferatieve retinopathie (respectievelijk 0,7%, 0%, en 0%).

Niet-arteritische anterieure ischemische opticusneuropathie (NAION)

Resultaten uit verschillende grote epidemiologische onderzoeken geven aan dat blootstelling aan semaglutide bij volwassenen met diabetes type 2 geassocieerd wordt met een ongeveer tweevoudige toename van het relatieve risico op het ontwikkelen van NAION, wat overeenkomt met ongeveer één bijkomend geval per 10.000 patiëntjaren behandeling.

Pediatrische patiënten

Semaglutide is niet onderzocht bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar met MASH.

In een klinische studie uitgevoerd bij adolescenten van 12 tot 18 jaar met obesitas of overgewicht met ten minste één gewichtsgerelateerde comorbiditeit, werden 133 patiënten blootgesteld aan semaglutide. De onderzoeksduur was 68 weken.

Over het algemeen waren de frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen bij de adolescenten vergelijkbaar met die waargenomen bij de volwassen populatie. Cholelithiase werd gemeld bij 3,8% van de patiënten behandeld met semaglutide en bij 0% van de patiënten behandeld met placebo. Na 68 weken behandeling werden geen effecten op de groei of puberale ontwikkeling gevonden.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Overdosering met semaglutide kan gepaard gaan met gastro-intestinale aandoeningen die kunnen leiden tot dehydratie. In geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd op klinische verschijnselen en moet een geschikte ondersteunende behandeling worden gestart.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, glucagonachtig peptide-1-agonisten (GLP-1-agonisten), ATC-code: A10BJ06

Werkingsmechanisme

Semaglutide is een GLP-1-analoog met 94% sequentiehomologie van humaan GLP-1. Semaglutide fungeert als GLP-1-receptoragonist die zich selectief aan de GLP-1-receptor bindt en deze activeert. Deze receptor is ook het target voor van nature aanwezige GLP-1. GLP-1-receptoren zitten verspreid door het hele lichaam (bijv. pancreas, nieren, hersenen, hart, vasculatuur, immuunsysteem en longen); ze worden echter niet gevonden op levercellen.

Het leverspecifieke werkingsmechanisme is multifactorieel en wordt naar veronderstelling geholpen door verbetering van metabole factoren, waaronder gewichtsverlies, verbeterd glucose- en lipidenmetabolisme en verminderde ontsteking. Semaglutide beïnvloedt gen pathways van zowel ontsteking als fibrose, waardoor het proteomisch patroon van iemand met MASH positief verandert. Bovendien verlaagt semaglutide vetafzetting in de lever.

Semaglutide verlaagt het lichaamsgewicht door de eetlust te verminderen en daardoor ook de energie-inname te verminderen. Bovendien vermindert semaglutide de voorkeur voor vetrijk voedsel.

Verder verlaagt semaglutide de bloedsuikerspiegels op een glucoseafhankelijke manier door stimulatie van de insulinesecretie en verlaging van de glucagonsecretie als de bloedsuikerspiegels hoog zijn. Het mechanisme achter de bloedglucoseconcentratieverlaging omvat ook een lichte vertraging van de maaglediging in de vroege postprandiale fase. Tijdens hypoglykemie vermindert semaglutide de insulinesecretie terwijl de glucagonsecretie niet wordt belemmerd.

Semaglutide heeft een gunstig effect op de lipidenspiegels in het bloed en leidt tot een lagere systolische bloeddruk en verminderde ontsteking. Daarnaast heeft dieronderzoek aangetoond dat semaglutide de ontwikkeling van atherosclerose vertraagt en een ontstekingsremmende werking heeft in het cardiovasculaire systeem.

Farmacodynamische effecten

MASH-ziekteactiviteit

Semaglutide verbetert componenten van de MASH-ziekteactiviteit door vermindering van steatose, ontsteking en ballooning, beoordeeld middels histologisch onderzoek. Bovendien vermindert semaglutide de leversteatose, beoordeeld via transiënte elastografie (TE, transient elastography) met behulp van de Controlled Attenuation Parameter (CAP) en Magnetic Resonance Imaging Proton Density Fat Fraction (MRI-PDFF).

Er zijn ook verbeteringen in de waarden voor alanineaminotransferase‑(ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) waarden waargenomen.

Leverfibrose

Semaglutide vermindert de leverstijfheid, beoordeeld via TE, en vermindert de Enhanced Liver Fibrosis (ELF)-score en de concentratie propeptiden van type III-collageenbiomarker (Pro-C3).

Nuchtere lipiden

Semaglutide verlaagde in vergelijking met placebo de nuchtere triglycerideconcentratie met 17% en verbeterde de HDL-concentratie met 4,7%.

Glucose- en insulinegevoeligheid

Bij patiënten met MASH en diabetes type 2 verlaagde semaglutide het HbA1c met 1,1% in vergelijking met placebo (0%).

Bij patiënten met MASH zonder diabetes type 2 was de geschatte daling bij beoordeling van insulineresistentie in een homeostasemodel (HOMA-IR) groter met semaglutide (-32,5%) dan met placebo (-0,5%).

Glucoseafhankelijke insuline- en glucagonsecretie

Semaglutide verlaagt hoge bloedglucoseconcentraties door stimulatie van de insulinesecretie en verlaging van de glucagonsecretie op een glucoseafhankelijke manier. Met semaglutide was de snelheid van de insulinesecretie bij patiënten met diabetes type 2 vergelijkbaar met die bij gezonde personen.

Tijdens geïnduceerde hypoglykemie veranderde semaglutide in vergelijking met placebo niet de tegenregulatierespons van verhoogd glucagon en belemmerde het niet de verlaging van C-peptide bij patiënten met diabetes type 2.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid en veiligheid van semaglutide zijn beoordeeld in één fase 3-studie (ESSENCE) bij volwassen patiënten met MASH en F2 of F3.

ESSENCE is een 240 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met parallelle groepen en in meerdere centra. Ingeschreven patiënten hadden een baseline- of recente leverbiopsie waaruit klinisch significante metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD) bleek, gedefinieerd als MASH met F2 of F3 en een niet-alcoholische leververvettingsactiviteitsscore (NAS) ≥ 4 met een score van 1 of meer bij steatose, lobulaire ontsteking en hepatocyt-ballooning. De bepaling van de werkzaamheid was gebaseerd op het effect van semaglutide op genezing van steatohepatitis (gedefinieerd als een NAS van 0–1 voor ontsteking, 0 voor ballooning en elke waarde voor steatose [volgens NASH CRN]) zonder verslechtering van leverfibrose (fibrose wordt gegradeerd op de NASH CRN-fibroseschaal van 0 tot 4) en op een verbetering van ten minste één stadium in leverfibrose (gedefinieerd als ≥ 1 graad verbetering op de NASH CRN-fibroseschaal) zonder verslechtering van steatohepatitis (gedefinieerd als geen toename t.o.v. de uitgangswaarde in NAS-score voor ballooning, ontsteking, of steatose) op leverbiopten die 72 weken na aanvang van het onderzoek zijn genomen.

In totaal werden 800 patiënten die waren gerandomiseerd naar semaglutide (534 patiënten) of placebo (266 patiënten) in een verhouding van 2 op 1, opgenomen in de tussentijdse analyse in week 72. Van deze patiënten had 31,3% MASH en F2 en 68,8% had MASH en F3, beoordeeld bij de aanvang van de studie. De gemiddelde leeftijd was 56 jaar en 25,3% was ouder dan 65 jaar. 57,1% was vrouw. De gemiddelde BMI was 34,6 kg/m², 6,6% had een BMI < 25, 72,8% had een BMI ≥ 30 en 55,9% had diabetes type 2. De uitgangswaarde voor leverstijfheid beoordeeld via TE (geom. gemiddelde) was 11,5 kPa, voor de ELF-score (mediaan) 9,9, voor FIB-4 (mediaan) 1,6, voor ALAT (geom. gemiddelde) 56,8 eenheden/l en voor ASAT (geom. gemiddelde) 46,6 eenheden/l.

In week 72 was semaglutide superieur aan placebo voor genezingsaanvang van steatohepatitis zonder verergering van leverfibrose, voor verbeteringsaanvang van leverfibrose zonder verergering van steatohepatitis en voor genezing van steatohepatitis met verbetering van leverfibrose (zie tabel 3). Behandeling met semaglutide resulteerde ook in een groter en aanhoudend gewichtsverlies en verbeteringen in niet-invasieve levergerelateerde tests in vergelijking met placebo in week 72 (zie tabel 3).

De werkzaamheid werd waargenomen ongeacht leeftijd, geslacht, ras en etnische afkomst, evenals fibrosestadium bij aanvang, leverfunctie, BMI, aanwezigheid van diabetes type 2 en niveau van nierfunctie.

Tabel 3 ESSENCE: Resultaten in week 72

ALAT: alanineaminotransferase , ASAT: aspartaataminotransferase, ELF: verhoogde leverfibrose, TE: transiënte elastografie.

* p < 0,0001 (niet-gecorrigeerd 2-zijdig) voor superioriteit.

¹ Genezing van steatohepatitis wordt gedefinieerd als een NAS-score (activiteitsscore voor niet-alcoholische leververvetting, NAFLD) van 0–1 voor ontsteking, 0 voor ballooning en elke waarde voor steatose (volgens het Non-Alcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network [NASH CRN]). Fibrose wordt beoordeeld op de NASH CRN-fibroseschaal van 0 tot 4.

² Ontbrekende observaties werden geïmputeerd met meervoudige imputatie (MI) (multiple imputation) op basis van onvoorwaardelijke referentie.

³ Geschat met een Cochran-Mantel-Haenszel-toets, gestratificeerd naar diabetesstatus bij aanvang en fibrosestatus bij aanvang.

⁴ Verbetering van fibrose wordt gedefinieerd als ≥ 1 graad verbetering op de NASH CRN-fibroseschaal. Geen verergering van steatohepatitis wordt gedefinieerd als geen toename t.o.v. de uitgangswaarde in NAS-score voor ballooning, ontsteking, of steatose.

⁵ Genezing van steatohepatitis wordt gedefinieerd als een NAS van 0–1 voor ontsteking, 0 voor ballooning en elke waarde voor steatose (volgens NASH CRN). Verbetering van fibrose wordt gedefinieerd als ≥ 1 graad verbetering op de NASH CRN-fibroseschaal.

⁶ Geschat aan de hand van een ANCOVA-model met behulp van meervoudige imputatie op basis van onvoorwaardelijke referentie.

⁷ Patiënten uit centra met beschikbare apparatuur.

⁸ Geometrisch gemiddelde.

Cardiovasculaire veiligheid

Op basis van de bevindingen van de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, event-driven SELECT-studie, waarin 17.604 patiënten met vastgestelde cardiovasculaire ziekte en een BMI ≥ 27 kg/m2 werden geïncludeerd, is er geen aanwijzing voor een nadelig cardiovasculair veiligheidsprobleem met een hazardratio (HR) van 0,80 [0,72; 0,90] [95%-BI] voor major adverse cardiovascular events (MACE) — gedefinieerd als een samengesteld eindpunt bestaande uit cardiovasculair overlijden (inclusief onduidelijke doodsoorzaak), niet-fatale myocardinfarcten of niet-fatale beroertes. Elk van de componenten droeg bij aan de reductie van MACE.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Kayshild in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met MASH (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Voorwaardelijke goedkeuring

Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ‘voorwaardelijke toelating’. Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

In vergelijking tot het van nature aanwezige GLP-1 heeft semaglutide een verlengde halfwaardetijd van ongeveer 1 week waardoor het geschikt is voor subcutane toediening eenmaal per week. Het belangrijkste mechanisme van verlengde werking is albuminebinding, wat resulteert in verlaagde renale klaring en bescherming tegen metabole afbraak. Bovendien is semaglutide gestabiliseerd tegen afbraak door het DPP-4-enzym.

Absorptie

De gemiddelde steady-state-concentratie van semaglutide volgend op s.c. toediening van de onderhoudsdosis van semaglutide was ongeveer 80 nmol/l bij patiënten met MASH en F2 of F3, gebaseerd op gegevens van een fase 3a-studie, waarbij 90% van de patiënten gemiddelde concentraties had tussen 52 nmol/l en 122 nmol/l. De steady-state-blootstelling van semaglutide nam proportioneel toe met doses van 0,25 mg tot 2,4 mg eenmaal per week. Steady-state-blootstelling was stabiel in de tijd zoals beoordeeld tot week 72. Vergelijkbare blootstelling werd bereikt met subcutane toediening van semaglutide in de buik, de dij of de bovenarm. De absolute biologische beschikbaarheid van semaglutide bedroeg 89%.

Distributie

Het gemiddelde verdelingsvolume van semaglutide na subcutane toediening bij patiënten met MASH en F2 of F3 was ongeveer 13,7 l. Semaglutide werd in grote mate gebonden aan plasma-albumine (> 99%).

Biotransformatie

Voorafgaand aan de uitscheiding wordt semaglutide in grote mate gemetaboliseerd door proteolytische splitsing van de peptide-hoofdketen en de daaropvolgende bèta-oxidatie van de vetzuur-zijketen. Het enzymneutrale endopeptidase (NEP) is geïdentificeerd als een van de actieve metabole enzymen.

Eliminatie

De primaire excretieroutes van semaglutide-gerelateerd materiaal verlopen via de urine en feces. Ongeveer 3% van de geabsorbeerde dosis werd in de urine als intacte semaglutide uitgescheiden. De klaring van semaglutide bij patiënten met MASH en F2 of F3 was ongeveer 0,05 l/u. Met een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 1 week is semaglutide nog ongeveer 7 weken na de laatste dosis van 2,4 mg in de circulatie aanwezig.

Specifieke patiëntgroepen

Ouderen

Op basis van gegevens uit fase 2- en fase 3-studies bij patiënten van 18–80 jaar had leeftijd geen invloed op de farmacokinetiek van semaglutide.

Geslacht, ras en etniciteit

Geslacht (494 vrouwen, 326 mannen), ras (wit en anders [641 patiënten], Aziatisch [179 patiënten]), en etnische afkomst (hispanic of latino [137 patiënten], niet-hispanic of -latino [683 patiënten]) hadden geen invloed op de farmacokinetiek van semaglutide op basis van gegevens uit fase 2- en fase 3-studies.

Lichaamsgewicht

Lichaamsgewicht had invloed op de blootstelling aan semaglutide. Een hoger lichaamsgewicht ging gepaard met lagere blootstelling; een verschil van 20% in lichaamsgewicht tussen individuen zal resulteren in een verschil in blootstelling van ongeveer 19%. De wekelijkse dosis van 2,4 mg semaglutide bood adequate systemische blootstelling voor een lichaamsgewichtbereik van 42,7 kg tot 206 kg.

Nierinsufficiëntie

Nierinsufficiëntie had geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van semaglutide. Dit werd aangetoond met een enkelvoudige dosis van 0,5 mg semaglutide voor patiënten met verschillende mate van nierinsufficiëntie (mild, matig ernstig, ernstig of patiënten die werden gedialyseerd) ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie. Dit werd ook aangetoond voor patiënten met MASH en mild tot matig ernstige nierinsufficiëntie op basis van gegevens uit fase 2- en fase 3-studies.

Leverinsufficiëntie

Leverinsufficiëntie had geen invloed op de blootstelling aan semaglutide. De farmacokinetiek van semaglutide werd geëvalueerd bij patiënten met verschillende niveaus van leverinsufficiëntie (mild [Child-Pugh A], matig [Child-Pugh B], ernstig [Child-Pugh C]) en ten opzichte van patiënten met een normale leverfunctie in een onderzoek met een enkelvoudige dosis van 0,5 mg semaglutide.

Leverfibrose

Het stadium van leverfibrose (F1 tot F4c) had geen effect op de blootstelling aan semaglutide op basis van gegevens uit fase 2- en fase 3-studies.

Diabetesstatus

Diabetes type 2 had geen enkele invloed op de blootstelling aan semaglutide op basis van gegevens uit fase 2- en fase 3-studies.

Immunogeniciteit

Ontwikkeling van anti-semaglutide-antilichamen kwam niet vaak voor (zie rubriek 4.8) bij de behandeling met semaglutide en de respons leek geen invloed te hebben op de farmacokinetiek van semaglutide.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van semaglutide bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar met MASH zijn niet onderzocht.

De farmacokinetische eigenschappen voor semaglutide werden beoordeeld in een klinisch onderzoek voor adolescente patiënten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met obesitas of overgewicht en ten minste één gewichtsgerelateerde comorbiditeit (124 patiënten, lichaamsgewicht 61,6 kg tot 211,9 kg). De blootstelling aan semaglutide bij adolescenten was gelijk aan die van volwassenen met obesitas of overgewicht.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Preklinische gegevens duiden niet op speciale risico’s voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering of genotoxiciteit.

Niet-letale C-celtumoren in de schildklier van knaagdieren zijn een klasse-effect van GLP-1- receptoragonisten. In 2 jaar durende carcinogeniciteitsonderzoeken bij ratten en muizen veroorzaakte klinisch relevante blootstelling aan semaglutide C-celtumoren in de schildklier. Er zijn geen andere behandelingsgerelateerde tumoren waargenomen. De C-celtumoren bij knaagdieren worden veroorzaakt door een niet-genotoxisch, specifiek GLP-1-receptorgemedieerd mechanisme waarvoor knaagdieren bijzonder gevoelig zijn. De relevantie voor de mens wordt klein geacht, maar kan niet volledig uitgesloten worden.

In vruchtbaarheidsonderzoeken bij ratten had semaglutide geen effect op de paringsprestatie of op de vruchtbaarheid van mannetjesdieren. Bij vrouwtjesratten werden een toename van de oestruscycluslengte en een kleine vermindering van het aantal corpora lutea (ovulaties) waargenomen bij doses die in verband worden gebracht met verlies van lichaamsgewicht bij het moederdier.

In onderzoeken naar embryofoetale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte semaglutide embryotoxiciteit beneden de klinisch relevante blootstelling. Semaglutide veroorzaakte sterke verlaging van het lichaamsgewicht bij het moederdier en verlaging in overleving en groei van het embryo. Bij foetussen werden belangrijke skelet- en viscerale misvormingen waargenomen, met inbegrip van effecten op lange botten, ribben, wervels, staart, bloedvaten en hersenkamers. Mechanistische evaluaties wezen uit dat de embryotoxiciteit gepaard ging met een GLP-1-receptorgemedieerde aantasting van de voedingsstoffenvoorziening aan het embryo via de vruchtzak van de ratten. Vanwege verschillen in vruchtzakanatomie en -functie bij diersoorten en vanwege het ontbreken van GLP-1-receptorexpressie in de vruchtzak van niet-menselijke primaten, wordt dit mechanisme niet van belang geacht voor de mens. Een direct effect van semaglutide op de foetus kan echter niet worden uitgesloten.

In onderzoeken naar de ontwikkelingstoxiciteit bij konijnen en cynomolgus-apen werden bij klinisch relevante blootstellingen verhoogde zwangerschapsverliezen en een lichte toename van foetale afwijkingen waargenomen. De bevindingen vielen samen met een aanzienlijk gewichtsverlies bij het moederdier van maximaal 16%. Het is niet bekend of deze effecten verband houden met afgenomen voedselconsumptie door het moederdier als direct GLP-1-effect.

Postnatale groei en ontwikkeling werden geëvalueerd bij cynomolgus-apen. Pasgeboren dieren waren iets kleiner bij de bevalling, maar herstelden zich tijdens de zoogperiode.

Bij jonge ratten veroorzaakt semaglutide vertraagde seksuele rijping bij zowel de mannetjes als de vrouwtjes. Deze vertragingen hadden geen invloed op de vruchtbaarheid en het voortplantingsvermogen van beide geslachten, noch op het vermogen van de vrouwtjes om de dracht tot een goed einde te brengen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Dinatriumfosfaatdihydraat

Propyleenglycol

Fenol

Zoutzuur (voor pH-aanpassing)

Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

Voor ingebruikname: 3 jaar.

Na ingebruikname: 6 weken. Bewaren beneden 30°C of bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C).

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C‑8°C). Uit de buurt houden van het koelelement. Niet in de vriezer bewaren.

Bewaar de pen, wanneer deze niet wordt gebruikt, met de pendop erop ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na ingebruikname, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Glaspatroon van 1,5 ml of 3 ml (type I-glas) aan het ene uiteinde afgesloten met een rubberen zuiger (chloorbutyl) en aan het andere uiteinde met een aluminium dop met daarin een gelamineerde rubberen laag (broombutyl/polyisopreen). De patroon is gemonteerd in een voorgevulde wegwerppen gemaakt van polypropyleen, polyoxymethyleen, polycarbonaat en acrylonitril-butadieen-styreen.

Verpakkingsgrootte van 1 voorgevulde pen en 4 NovoFine Plus-wegwerpnaalden.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Kayshild mag niet worden gebruikt als de oplossing niet helder en kleurloos is. De pen mag niet meer worden gebruikt als hij bevroren is geweest.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

De pen is voor meervoudig gebruik. Hij bevat vier (4) doses. Nadat de 4 doses zijn geïnjecteerd, kan er nog oplossing over zijn in de pen ondanks dat de toediening correct is uitgevoerd. Eventuele overgebleven oplossing is onvoldoende voor een dosis en de pen moet worden weggegooid.

De patiënt moet worden aangeraden om na elke injectie de injectienaald overeenkomstig de lokale voorschriften weg te gooien en de Kayshild-pen zonder injectienaald erop te bewaren. Zo worden verstopte naalden, besmetting, infectie, lekkage van de oplossing en onnauwkeurige dosering voorkomen.

De pen is alleen voor gebruik door één persoon.

Kayshild kan worden toegediend met wegwerpnaalden van 30G, 31G, en 32G met een maximale lengte van 8 mm.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novo Nordisk A/S

Novo Alle 1

DK-2880 Bagsvaerd

Denemarken

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/26/2019/001

EU/1/26/2019/002

EU/1/26/2019/003

EU/1/26/2019/004

EU/1/26/2019/005

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.