Jylamvo – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Jylamvo 2 mg/ml drank

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén ml oplossing bevat 2 mg methotrexaat.

Hulpstoffen met bekend effect

Eén ml oplossing bevat 2 mg methylhydroxybenzoaat (als het natriumzout) en 0,2 mg ethylhydroxybenzoaat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Drank.

Heldere, gele oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Jylamvo wordt gebruikt bij de volgende indicaties:

Bij reumatologische en dermatologische aandoeningen

• Actieve reumatoïde artritis bij volwassen patiënten.
• Polyartritische vormen van actieve, ernstige juveniele idiopathische artritis (JIA) bij adolescenten en kinderen in de leeftijd vanaf 3 jaar wanneer de respons op niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) onvoldoende is.
• Ernstige therapieresistente invaliderende psoriasis die onvoldoende reageert op andere vormen van behandeling, zoals fototherapie, psoraleen gecombineerd met ultraviolet-A-licht (PUVA) en retinoïden, en ernstige arthritis psoriatica bij volwassen patiënten.

Bij oncologie

• Onderhoudsbehandeling van acute lymfatische leukemie (ALL) bij volwassenen, adolescenten en kinderen in de leeftijd vanaf 3 jaar.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Methotrexaat mag alleen worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met een behandeling met methotrexaat en die volledig op de hoogte zijn van de risico’s van een dergelijke behandeling.

Dosering

Reumatologische en dermatologische aandoeningen

Belangrijke waarschuwing over de dosering van Jylamvo (methotrexaat)

Bij de behandeling van reumatologische aandoeningen of dermatologische aandoeningen mag Jylamvo (methotrexaat) slechts eenmaal per week worden ingenomen. Doseringsfouten tijdens het gebruik van Jylamvo (methotrexaat) kunnen leiden tot ernstige bijwerkingen en zelfs tot overlijden. Lees nauwkeurig deze rubriek van de samenvatting van de productkenmerken.

De voorschrijver moet er zeker van zijn dat patiënten of hun verzorgers zich aan het behandelingsregime van eenmaal per week kunnen houden.

De voorschrijver dient op het voorschrift aan te geven op welke dag het middel dient te worden ingenomen.

De dosis en de behandelingsduur worden voor elke patiënt afzonderlijk bepaald op basis van het klinische beeld van de patiënt en de verdraagbaarheid van methotrexaat. De behandeling van actieve reumatoïde artritis, ernstige JIA, ernstige psoriasis en ernstige arthritis psoriatica is langdurig.

Een wekelijkse dosis van 25 mg (12,5 ml) mag niet worden overschreden. Doseringen hoger dan 20 mg (10 ml)/week kunnen in verband worden gebracht met een significante toename van de toxiciteit, vooral beenmergdepressie.

Gelijktijdig is suppletie met tweemaal per week 5 mg foliumzuur (behalve op de dag van toediening) geïndiceerd als aanvulling.

Dosering bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis

De aanbevolen aanvangsdosis is eenmaal per week 7,5 mg (3,75 ml) methotrexaat. Afhankelijk van de individuele ziekteactiviteit en de verdraagbaarheid bij de patiënt kan de dosis geleidelijk worden verhoogd met 2,5 mg (1,25 ml) per week.

Respons op de behandeling is na ongeveer 4-8 weken te verwachten.

Zodra het gewenste therapeutische resultaat is behaald, dient de dosering geleidelijk te worden teruggebracht naar de laagst mogelijke werkzame onderhoudsdosering.

De symptomen kunnen terugkeren na stopzetting van de behandeling.

Dosering bij kinderen en adolescenten met polyartritische vormen van juveniele idiopathische artritis

Patiënten met JIA moeten altijd worden doorverwezen naar een reumatologieteam dat is gespecialiseerd in de behandeling van kinderen/adolescenten.

De aanbevolen dosering is 10-15 mg (5-7,5 ml)/m² lichaamsoppervlak per week. In therapieresistente gevallen mag de dosering worden verhoogd tot 20 mg (10 ml)/m² lichaamsoppervlak per week. Als de dosis wordt verhoogd, is echter een hogere controlefrequentie geïndiceerd.

Dosering bij volwassenen met een ernstige vorm van psoriasis en volwassen patiënten met arthritis psoriatica

Aanbevolen wordt om één week voor aanvang van de behandeling een testdosis van 2,5-5 mg (1,25-2,5 ml) toe te dienen om vroegtijdig optredende bijwerkingen aan het licht te brengen. Indien de toepasselijke laboratoriumtesten één week later normaal zijn, kan de behandeling worden gestart. De aanbevolen aanvangsdosis is eenmaal per week 7,5 mg (3,75 ml) methotrexaat. De dosis dient geleidelijk te worden verhoogd, maar een dosering van 25 mg methotrexaat per week mag in het algemeen niet worden overschreden. De gebruikelijke dosis is 10 mg–25 mg (5 ml–12,5 ml) eenmaal per week. Doses hoger dan 20 mg (10 ml) per week kunnen in verband worden gebracht met een significante toename van de toxiciteit, vooral beenmergdepressie.

Over het algemeen is respons op de behandeling na 4-8 weken te verwachten. Zodra het gewenste therapeutische resultaat is behaald, dient de dosering geleidelijk te worden teruggebracht naar de laagst mogelijke werkzame onderhoudsdosering.

Oncologie

Dosering bij acute lymfatische leukemie

Bij de onderhoudsbehandeling van ALL bij kinderen van drie jaar en ouder, adolescenten en volwassenen wordt op basis van complexe protocollen een lage dosis methotrexaat gebruikt in combinatie met andere cytostatica. De behandeling dient in overeenstemming te zijn met de huidige behandelingsprotocollen.

Gebruikelijke aanvaarde enkelvoudige doses liggen tussen 20 en 40 mg (10-20 ml)/m² lichaamsoppervlak.

Indien methotrexaat wordt toegediend in combinatie met chemotherapie, dient bij de dosis rekening te worden gehouden met de mogelijke overlappende toxiciteit van de andere

geneesmiddelenbestanddelen.

Hogere doses dienen parenteraal te worden toegediend.

Pediatrische patiënten

Methotrexaat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij pediatrische patiënten. De behandeling dient in overeenstemming te zijn met gepubliceerde behandelingsprotocollen voor kinderen (zie rubriek 4.4).

Doses zijn meestal gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt en de onderhoudsbehandeling is langdurig.

Bijzondere populaties

Verminderde nierfunctie

Methotrexaat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.4).

Voor patiënten met reumatoïde artritis, juveniele artritis, psoriasis en arthritis psoriatica moet de dosis als volgt worden aangepast. Aanbevelingen in gepubliceerde protocollen dienen ook te gelden voor de oncologische indicatie.

Verminderde leverfunctie

Methotrexaat moet, als het middel al wordt gebruikt, met grote voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een significante bestaande of eerder doorgemaakte leveraandoening, vooral als gevolg van alcohol. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij een bilirubinewaarde >5 mg/dl (85,5 µmol/l) (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Pediatrische patiënten

Het gebruik bij kinderen jonger dan 3 jaar wordt niet aanbevolen omdat er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over de werkzaamheid en veiligheid voor deze patiëntengroep.

Ouderen

Bij oudere patiënten (65 jaar en ouder) moet een dosisreductie worden overwogen in verband met een verminderde lever- en nierfunctie en lage foliumzuurreserves op hogere leeftijd. Daarnaast wordt aanbevolen patiënten nauwlettend te controleren op vroegtijdige tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.4, 4.5, 4.8 en 5.2).

Patiënten met een pathologische vochtophoping (pleura-effusie, ascites)

Doordat de halfwaardetijd van methotrexaat bij patiënten met een pathologische vochtophoping met een factor 4 verlengd kan zijn, kan het nodig zijn de dosis te verlagen en in sommige gevallen de toediening van methotrexaat zelfs stop te zetten (zie rubriek 4.4 en 5.2). De mate van dosisverlaging dient per geval te worden bepaald.

Wijze van toediening

Jylamvo is alleen voor oraal gebruik.

Het geneesmiddel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

De drank wordt klaar voor gebruik geleverd en moet worden ingeslikt met wat water om mogelijke resten methotrexaat uit de mondholte te verwijderen.

Er wordt een orale doseerspuit van 10 ml meegeleverd om de voorgeschreven dosis nauwkeurig te kunnen afmeten (zie bijsluiter).

Indien de orale weg niet effectief is, is overstappen op een parenterale formulering geïndiceerd. Dit kan worden gedaan met methotrexaat voor intramusculaire of subcutane toediening en wordt aanbevolen voor patiënten bij wie sprake is van onvoldoende absorptie van de orale vorm van methotrexaat of patiënten die de orale toediening niet goed verdragen.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen;
• verminderde leverfunctie (bilirubinewaarde is >5 mg/dl [85,5 µmol/l]) (zie rubriek 4.2);
• alcoholmisbruik;
• ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring minder dan 30 ml/min) (zie rubriek 4.2);
• reeds bestaande bloedziekten zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie of significante anemie;
• immunodeficiëntie;
• ernstige, acute of chronische infecties zoals tuberculose en hiv;
• stomatitis, ulcera in de mondholte en bekende actieve gastro-intestinale ulcera;
• borstvoeding (zie rubriek 4.6);
• gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins.

Daarnaast voor niet-oncologische indicaties

• Zwangerschap (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De drank bevat 2 mg methotrexaat in 1 ml oplossing; de schaal van de doseerspuit is in ml, niet in mg; er moet op worden gelet dat het juiste doseringsvolume wordt voorgeschreven. Patiënten met reumatologische of dermatologische aandoeningen moeten op eenduidige wijze erop worden gewezen dat de behandeling slechts éénmaal per week mag worden toegediend en niet iedere dag. Onjuist gebruik van methotrexaat kan leiden tot ernstige en zelfs fatale bijwerkingen. Medisch personeel en patiënten moeten hierover duidelijk worden geïnformeerd.

De voorschrijver dient op het voorschrift aan te geven op welke dag het middel dient te worden ingenomen.

De voorschrijver dient ervoor te zorgen dat patiënten begrijpen dat Jylamvo (methotrexaat) slechts eenmaal per week mag worden ingenomen.

Patiënten dienen de instructie te krijgen dat het belangrijk is dat ze zich houden aan toediening van éénmaal per week.

Patiënten moeten tijdens de behandeling zorgvuldig worden gecontroleerd, zodat tekenen van mogelijke toxische effecten of bijwerkingen met zo weinig mogelijk vertraging kunnen worden vastgesteld en beoordeeld.

Daarom mag methotrexaat alleen worden toegediend door of onder toezicht van artsen met kennis en ervaring op het gebied van behandeling met antimetabolieten.

Strikte controle van de patiënt is met name geïndiceerd na voorafgaande radiotherapie (vooral van het bekken), bij een verminderde functie van het hematopoëtische systeem (bijv. na voorafgaande radio- of chemotherapie), een verslechterde algemene gezondheidstoestand alsook gevorderde leeftijd en bij zeer jonge kinderen.

Vanwege het risico op ernstige of zelfs dodelijke toxische reacties moeten patiënten door de behandelend arts uitvoerig worden geïnformeerd over de risico's (waaronder vroegtijdige tekenen en symptomen van toxiciteit) en de aanbevolen veiligheidsmaatregelen. Patiënten dienen erop te worden gewezen dat ze onmiddellijk contact met hun arts moeten opnemen indien symptomen van overdosering optreden en dat de symptomen van overdosering moeten worden gecontroleerd (o.a. door regelmatige laboratoriumonderzoeken).

Doseringen hoger dan 20 mg (10 ml)/week kunnen in verband worden gebracht met een significante toename van de toxiciteit, vooral beenmergdepressie.

Vanwege de vertraagde excretie van methotrexaat bij patiënten met een verminderde nierfunctie is bijzondere voorzichtigheid geboden bij deze patiënten en mogen ze alleen worden behandeld met lage doses methotrexaat (zie rubriek 4.2).

Methotrexaat moet, als het middel al wordt gebruikt, met grote voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een significante leveraandoening, vooral als deze alcohol-gerelateerd is/was.

Vruchtbaarheid

Er is gemeld dat methotrexaat bij de mens tijdens en gedurende korte tijd na de behandeling een nadelig effect op de vruchtbaarheid, oligospermie, menstruele disfunctie en amenorroe veroorzaakt, met gedurende de periode dat het middel wordt toegediend een nadelig effect op de spermatogenese en oögenese - deze effecten lijken echter reversibel te zijn na stopzetting van de behandeling.

Teratogeniciteit – Risico’s voor de voortplanting

Methotrexaat veroorzaakt bij de mens embryotoxiciteit, spontane abortus en foetale defecten. Om die reden moeten de mogelijke effecten op de voortplanting, zwangerschapsverlies en aangeboren misvormingen worden besproken met vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd (zie rubriek 4.6). Bij niet-oncologische indicaties moet de afwezigheid van zwangerschap worden bevestigd voordat Jylamvo wordt gebruikt. Als vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden behandeld, moet tijdens de behandeling en gedurende minstens zes maanden daarna een effectieve vorm van anticonceptie worden gebruikt.

Voor anticonceptie-advies voor mannen, zie rubriek 4.6.

Aanbevolen onderzoeken en veiligheidsmaatregelen

Voorafgaand aan de behandeling of bij hervatting van de behandeling na een herstelperiode Compleet bloedonderzoek met differentiële telling van bloedcellen en bloedplaatjes, bepaling van leverenzymen, bilirubine, serumalbumine, thoraxfoto en nierfunctietests. Indien klinisch geïndiceerd, moeten tuberculose en hepatitis B en C worden uitgesloten.

Tijdens de behandeling

De onderstaande onderzoeken moeten gedurende de eerste twee weken wekelijks worden uitgevoerd, vervolgens gedurende een maand elke twee weken; daarna, afhankelijk van het leukocytenaantal en de stabiliteit van de patiënt, gedurende zes maanden ten minste éénmaal per maand en daarna ten minste éénmaal per drie maanden.

Als de dosis wordt verhoogd, dient een hogere controlefrequentie te worden overwogen. Met name oudere patiënten moeten met korte tussenpozen worden onderzocht op vroege verschijnselen van toxiciteit (zie rubriek 4.2).

• Onderzoek van de mondholte en keel op slijmvliesveranderingen.
• Compleet bloedbeeld met differentiële telling van bloedcellen en bloedplaatjes. Door methotrexaat geïnduceerde hematopoëtische suppressie kan abrupt optreden, bij ogenschijnlijk veilige doses. In geval van een ernstige daling van het aantal leukocyten of bloedplaatjes moet de behandeling onmiddellijk worden gestaakt en passende ondersteunende therapie worden ingesteld. Patiënten moeten worden aangemoedigd om alle tekenen en symptomen die op infectie wijzen bij hun arts te melden. Bij patiënten die gelijktijdig hemotoxische geneesmiddelen gebruiken (bijv. leflunomide), moeten het bloedbeeld en het aantal trombocyten nauwkeurig worden gecontroleerd.

• Leverfunctietests

  De behandeling mag niet worden gestart of moet worden stopgezet als er aanhoudende of significante afwijkingen worden geconstateerd bij leverfunctietests, andere niet-invasieve onderzoeken van leverfibrose, of leverbiopsieën.

  Er zijn tijdelijke stijgingen in transaminasen tot twee of drie keer de bovengrens van de normaalwaarde gemeld bij patiënten met een frequentie van 13-20%. Aanhoudende verhoging van de levergerelateerde enzymwaarden en/of een daling van de serumalbuminewaarde kunnen wijzen op ernstige hepatotoxiciteit. In geval van een aanhoudende stijging van de leverenzymwaarden moet worden overwogen om de dosis te verlagen of de behandeling te staken.

  Histologische veranderingen, fibrose en in zeldzamere gevallen levercirrose worden mogelijk niet voorafgegaan door afwijkende leverfunctietests. Er bestaan gevallen van cirrose waarbij de transaminasen normaal zijn. Daarom moeten niet-invasieve diagnostische methoden voor het monitoren van de toestand van de lever worden overwogen, in aanvulling op leverfunctietests. Leverbiopsie dient op individuele basis te worden overwogen, waarbij rekening moet worden gehouden met de comorbiditeiten en medische voorgeschiedenis van de patiënt en met de risico's van een biopsie. Risicofactoren voor hepatotoxiciteit zijn o.a. eerder overmatig alcoholgebruik, aanhoudend verhoogde leverenzymwaarden, voorgeschiedenis van een leveraandoening, familiaire voorgeschiedenis van een erfelijke leveraandoening, diabetes mellitus, obesitas en eerder contact met hepatotoxische geneesmiddelen of chemicaliën en langdurige behandeling met methotrexaat.

  Tijdens een behandeling met methotrexaat dienen geen additionele hepatotoxische geneesmiddelen te worden gegeven, tenzij dit duidelijk noodzakelijk is. Het gebruik van alcohol moet worden vermeden (zie rubriek 4.3 en 4.5). Bij patiënten die gelijktijdig andere hepatotoxische geneesmiddelen gebruiken, moeten de leverenzymwaarden nauwlettender worden gecontroleerd.

  Extra voorzichtigheid is geboden bij patiënten met insulineafhankelijke diabetes mellitus, aangezien in incidentele gevallen tijdens de behandeling met methotrexaat levercirrose optrad zonder verhogingen van de transaminasewaarden.

• Nierfunctie dient te worden gecontroleerd door middel van nierfunctietests en urineonderzoek.

  Indien de serumcreatininespiegels verhoogd zijn, dient de dosis te worden verlaagd. Indien creatinineklaring minder dan 30 ml/min is, mag de behandeling met methotrexaat niet worden voorgeschreven (zie rubriek 4.2 en 4.3)

  De behandeling met matig hoge en hoge doses methotrexaat mag niet worden gestart bij pH-waarden in de urine lager dan 7,0. Alkalisering van de urine moet ten minste gedurende de eerste 24 uur nadat de toediening van methotrexaat is gestart worden onderzocht door herhaalde controle van de pH (waarde hoger dan of gelijk aan 6,8).

• Onderzoek van de luchtwegen - patiënten moeten worden gecontroleerd op symptomen van een longaandoening en indien nodig moeten longfunctietests worden uitgevoerd. Longgerelateerde symptomen (met name een droge, niet-productieve hoest) of niet-specifieke pneumonitis die tijdens de behandeling met methotrexaat optreedt, kan een teken van potentieel gevaarlijke schade zijn en stopzetting van de behandeling en zorgvuldige controle vereisen. Hoewel de klinische presentatie variabel is, hebben patiënten met door methotrexaat geïnduceerde longaandoeningen doorgaans last van koorts, hoest, dyspneu of hypoxemie. Er moet een thoraxfoto worden genomen om een infectie te kunnen uitsluiten. Er kan acute of chronische interstitiële pneumonie optreden, vaak gepaard gaande met eosinofilie in het bloed, waarbij melding is gemaakt van sterfgevallen. Patiënten moeten worden geïnformeerd over het risico op pneumonie en moeten worden geadviseerd om onmiddellijk contact op te nemen met hun arts wanneer zij een hardnekkige hoest of hardnekkige dyspneu ontwikkelen.

  Daarnaast is pulmonale alveolaire hemorragie gemeld bij gebruik van methotrexaat voor reumatologische en daarmee samenhangende indicaties. Dit voorval kan ook gepaard gaan met vasculitis en andere comorbiditeiten. Wanneer pulmonale alveolaire hemorragie wordt vermoed, moet onmiddellijk onderzoek worden overwogen om de diagnose te bevestigen.

  Het gebruik van methotrexaat moet worden stopgezet bij patiënten met longklachten en er moet onmiddellijk een onderzoek (inclusief thoraxfoto’s) worden uitgevoerd om een infectie of tumoren uit te sluiten. Bij verdenking op een door methotrexaat geïnduceerde longaandoening moet behandeling met corticosteroïden worden ingesteld en mag de behandeling met methotrexaat niet worden hervat.

  Pulmonale symptomen vereisen een snelle diagnose en stopzetting van de behandeling met methotrexaat. Door methotrexaat geïnduceerde longaandoeningen, zoals pneumonitis, kunnen acuut en op elk moment tijdens de behandeling optreden, zijn niet altijd volledig reversibel en zijn reeds bij alle doseringen waargenomen (inclusief de lage dosering van 7,5 mg (3,75 ml)/week).

  Tijdens de behandeling met methotrexaat kunnen zich opportunistische infecties voordoen, waaronder door Pneumocystis jiroveci veroorzaakte pneumonie, die een dodelijke afloop kan hebben. Bij een patiënt die longklachten ontwikkelt, moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van door Pneumocystis jiroveci veroorzaakte pneumonie.

  Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verminderde longfunctie.

  Speciale voorzichtigheid is ook geboden bij aanwezigheid van inactieve, chronische infecties (bijv. herpes zoster, tuberculose, hepatitis B of C) aangezien activering van deze infecties kan optreden.

Verminderde nierfunctie en patiënten die het risico lopen op verminderde nierfunctie Aangezien methotrexaat hoofdzakelijk via de nieren wordt geëlimineerd, zijn bij een verminderde nierfunctie verhoogde concentraties te verwachten, wat kan leiden tot ernstige bijwerkingen. In gevallen van een mogelijk verminderde nierfunctie (bijv. bij oudere patiënten) is controle met kortere tussenpozen vereist. Dit geldt met name bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die invloed hebben op de eliminatie van methotrexaat of die nierschade veroorzaken (bijv. NSAID’s) of die mogelijk kunnen leiden tot hematopoëtische stoornissen.

Indien sprake is van risicofactoren zoals een verminderde nierfunctie, waaronder een licht verminderde nierfunctie, wordt toediening in combinatie met NSAID’s niet aanbevolen. Dehydratie kan eveneens de toxiciteit van methotrexaat versterken. (Zie controle van de nierfunctie.)

Immuunsysteem

Vanwege het effect van methotrexaat op het immuunsysteem kan het middel de respons op vaccinaties verminderen en de uitslag van immunologische tests beïnvloeden. Er mag geen gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins worden toegediend.

Maligne lymfomen

Er kunnen maligne lymfomen ontstaan bij patiënten onder behandeling met een lage dosis methotrexaat; in dat geval moet behandeling worden stopgezet. Als de lymfomen geen spontane regressie vertonen, moet een cytotoxische behandeling worden ingesteld.

Pleurale effusie of ascites

Pleura-effusie en ascites moeten voorafgaand aan de start van de behandeling met methotrexaat worden gedraineerd (zie rubriek 4.2).

Omstandigheden die dehydratie veroorzaken, zoals braken, diarree of stomatitis Omstandigheden die dehydratie veroorzaken, zoals braken, diarree of stomatitis, kunnen de toxiciteit verhogen als gevolg van verhoogde spiegels van de werkzame stof. In dit geval moet de behandeling met methotrexaat worden gestaakt totdat de symptomen verdwenen zijn.

Het is belangrijk binnen 48 uur na aanvang van de behandeling vast te stellen of er sprake is van verhoogde spiegels van de werkzame stof, om mogelijke irreversibele toxiciteit van methotrexaat te voorkomen.

Diarree en stomatitis ulcerosa kunnen tekenen van toxische effecten zijn en vereisen stopzetting van de behandeling om mogelijke hemorragische enteritis en overlijden door darmperforatie te voorkomen. Na het optreden van bloedbraken, zwartgekleurde ontlasting of bloed in de ontlasting moet de behandeling worden stopgezet.

Foliumzuursuppletie

Indien acute toxiciteit van methotrexaat optreedt, dienen patiënten mogelijk te worden behandeld met folinezuur. Bij patiënten met reumatoïde artritis of psoriasis kan suppletie met foliumzuur of folinezuur de toxiciteit verminderen van methotrexaat, zoals gastro-intestinale symptomen, stomatitis, alopecia en verhoogde leverenzymwaarden.

Aanbevolen wordt de concentratie vitamine B12 te controleren voordat de suppletie met foliumzuur wordt gestart, vooral bij volwassenen ouder dan 50 jaar, aangezien de inname van foliumzuur een vitamine B12-deficiëntie kan maskeren.

Vitamineproducten

Vitaminepreparaten of andere producten die foliumzuur, folinezuur of derivaten ervan bevatten, kunnen de effectiviteit van methotrexaat verlagen (zie rubriek 4.2 en 4.5).

Fotosensitiviteit

Fotosensitiviteit in de vorm van extreme reacties van zonnebrand is waargenomen bij sommige personen die methotrexaat gebruikten (zie rubriek 4.8). Blootstelling aan fel zonlicht of uv-straling moet worden vermeden, tenzij dit medisch geïndiceerd is. Patiënten moeten geschikte maatregelen nemen om zichzelf tegen fel zonlicht te beschermen.

Radiodermatitis en zonnebrand kunnen tijdens de behandeling met methotrexaat terugkeren (‘recall’-reacties). Psoriatische laesies kunnen verergeren door uv-straling en gelijktijdige toediening van methotrexaat.

Huidtoxiciteit

Ernstige, soms fatale, dermatologische reacties, waaronder toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) of het syndroom van Stevens-Johnson zijn gemeld na enkelvoudige of meervoudige doses methotrexaat.

Bij behandeling met methotrexaat zijn gevallen van epidermale necrose gemeld, meestal gepaard gaande met leukopenie, trombocytopenie en slijmvlieslaesies (zie rubriek 4.8). Deze huidreactie kan klinisch lijken op het Stevens-Johnson-syndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN). Patiënten dienen te worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen van ernstige cutane bijwerkingen en dienen onmiddellijk medisch advies in te winnen bij hun arts wanneer zij tekenen of symptomen waarnemen die daar indicatief voor zijn. Indien tekenen en symptomen optreden die op deze reacties duiden, dient methotrexaat onmiddellijk te worden gestaakt en dient een passende behandeling te worden gestart. Voor epidermale necrose is behandeling met folinezuur beschreven. Methotrexaat mag niet opnieuw worden toegediend tenzij SJS en TEN zijn uitgesloten.

Encefalopathie/leuko-encefalopathie

Aangezien zich gevallen van encefalopathie/leuko-encefalopathie hebben voorgedaan bij kankerpatiënten die met methotrexaat werden behandeld, kunnen deze ook niet worden uitgesloten bij patiënten met niet-kankergerelateerde indicaties.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)

Gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn gemeld bij patiënten die methotrexaat kregen, meestal in combinatie met andere immunosuppressieve medicatie. PML kan fataal zijn en moet worden overwogen in de differentiaaldiagnose bij immunosuppressieve patiënten met nieuw optredende of verergerende neurologische symptomen.

Waarschuwingen met betrekking tot hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat ook natriummethylparahydroxybenzoaat (E219) en ethylparahydroxybenzoaat (E214). Deze stoffen kunnen allergische reacties veroorzaken (mogelijk vertraagd).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er moet rekening worden gehouden met het risico op interactie tussen NSAID's en methotrexaat bij patiënten met een lage dosis methotrexaat, vooral in het geval van een verminderde nierfunctie. Indien een gecombineerde behandeling vereist is, moeten het bloedbeeld en de leverfunctie worden gecontroleerd. Voorzichtigheid is geboden indien NSAID's en methotrexaat binnen 24 na elkaar worden toegediend, aangezien de plasmaconcentratie van methotrexaat en de toxiciteit hierdoor kunnen toenemen. Uit onderzoek met dieren bleek dat toediening van NSAID's waaronder salicylzuur reductie van de tubulaire secretie van methotrexaat veroorzaakte met verhoogde toxische effecten als gevolg. In klinische onderzoeken waarbij NSAID’s en salicylzuur als adjuvant werden toegediend aan patiënten met reumatoïde artritis werd echter geen toename van bijwerkingen waargenomen. Behandeling van reumatoïde artritis met dergelijke geneesmiddelen kan bij behandeling met een lage dosis methotrexaat worden voortgezet, maar uitsluitend onder nauwlettend medisch toezicht.

Patiënten die tijdens de behandeling met methotrexaat potentieel hepatotoxische geneesmiddelen gebruiken (bijv. leflunomide, azathioprine, sulfasalazine en retinoïden) moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op verhoogde hepatotoxiciteit. Alcoholgebruik moet gedurende de behandeling met methotrexaat worden vermeden (zie rubriek 4.4). Regelmatig alcoholgebruik en toediening van aanvullende hepatotoxische geneesmiddelen verhogen de kans op hepatotoxische bijwerkingen van methotrexaat.

Toediening van aanvullende hemotoxische geneesmiddelen verhoogt de kans op ernstige hemotoxische bijwerkingen van methotrexaat. Gelijktijdige toediening van metamizol en methotrexaat kan de hemotoxische effecten van methotrexaat verergeren, vooral bij ouderen. Daarom moet gelijktijdige toediening worden vermeden.

Er moet rekening gehouden worden met farmacokinetische interacties tussen methotrexaat, anticonvulsiva (verlaagde serummethotrexaatspiegels) en 5-fluorouracil (verhoogde halfwaardetijd van 5-fluorouracil).

Salicylaten, fenylbutazon, difenylhydantoïne (=fenytoïne), barbituraten, kalmerende middelen, orale anticonceptiva, tetracyclinen, amidopyrinederivaten, sulfonamiden, thiazidediuretica, orale hypoglykemica, doxorubicine en p-aminobenzoëzuur verdringen methotrexaat in binding aan serumalbumine en verhogen daarmee de biologische beschikbaarheid en dus de toxiciteit (indirecte dosisverhoging).

Probenecide en zwakke organische zuren kunnen eveneens de tubulaire secretie van methotrexaat reduceren en daarmee ook indirecte dosisverhogingen veroorzaken.

Antibiotica zoals penicilline, glycopeptiden, sulfonamiden, ciprofloxacine en cefalotine kunnen in afzonderlijke gevallen de renale klaring van methotrexaat verlagen, waardoor een stijging van de serumconcentratie van methotrexaat kan optreden in combinatie met hematologische en gastro-intestinale toxiciteit.

Orale antibiotica, zoals tetracyclinen, chlooramfenicol en niet-resorbeerbare breedspectrumantibiotica kunnen de opname van methotrexaat in de darm verlagen of de enterohepatische kringloop belemmeren door remming van de darmflora of suppressie van het bacteriële metabolisme.

In geval van (voorgaande) behandeling met geneesmiddelen die nadelige effecten op het beenmerg kunnen hebben (bijv. sulfonamiden, trimethoprim/sulfamethoxazol, chlooramfenicol, pyrimethamine), moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van hematopoëtische stoornissen.

Gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die foliumzuurdeficiëntie veroorzaken (bijv. sulfonamiden, trimethoprim/sulfamethoxazol), kan de toxiciteit van methotrexaat verhogen. Er moet daarom bijzondere voorzichtigheid worden betracht bij patiënten met een bestaande foliumzuurdeficiëntie.

Omgekeerd kan gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die folinezuur bevatten of van vitaminepreparaten die foliumzuur of derivaten ervan bevatten, de werkzaamheid van methotrexaat verlagen.

De combinatie van methotrexaat en sulfasalazine kan het effect van methotrexaat versterken, aangezien sulfasalazine de foliumzuursynthese remt. Dit kan leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen, hoewel dit in verschillende onderzoeken slechts bij individuele patiënten werd waargenomen.

Ciclosporine kan de werkzaamheid en de toxiciteit van methotrexaat versterken. Er bestaat een risico op overmatige immunosuppressie met een risico op lymfoproliferatie bij gebruik van de combinatie.

Het gebruik van stikstofoxide versterkt het effect van methotrexaat op het metabolisme van folaat, met als gevolg toegenomen toxiciteit zoals ernstige, onvoorspelbare myelosuppressie en stomatitis en in geval van intrathecale toediening een toename van ernstige, onvoorspelbare neurotoxiciteit. Hoewel dit effect kan worden verminderd door toediening van calciumfolinaat, moet het gelijktijdig gebruik van stikstofoxide en methotrexaat worden vermeden.

Gelijktijdige toediening van protonpompremmers als omeprazol of pantoprazol kan leiden tot interacties: gelijktijdige toediening van methotrexaat en omeprazol heeft geleid tot vertraagde eliminatie van methotrexaat via de nieren. In één geval waarbij methotrexaat werd gecombineerd met pantoprazol, werd de renale eliminatie van de metaboliet 7-hydroxymethotrexaat geremd en traden myalgie en rillingen op.

Het gebruik van procarbazine tijdens een behandeling met hoge doses methotrexaat verhoogt het risico op een verminderde nierfunctie.

Overmatige consumptie van dranken die cafeïne of theofylline bevatten (koffie, cafeïnehoudende dranken, zwarte thee) moet gedurende de behandeling met methotrexaat worden vermeden, aangezien het effect van methotrexaat kan worden verminderd door de mogelijke interactie tussen methotrexaat en methylxanthinen op de adenosinereceptoren.

Het gecombineerde gebruik van methotrexaat en leflunomide kan het risico op pancytopenie verhogen.

Vooral in geval van orthopedische ingrepen met een hoog risico op infectie moet voorzichtigheid worden betracht bij de combinatietherapie met methotrexaat en immunomodulerende geneesmiddelen.

Colestyramine kan de non-renale eliminatie van methotrexaat verhogen door verstoring van de enterohepatische kringloop.

In combinatie met andere cytostatica moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van vertraagde klaring van methotrexaat.

Radiotherapie gedurende het gebruik van methotrexaat kan het risico op necrose van de weke delen of van het bot verhogen.

Methotrexaat kan de klaring van theofylline verminderen. Om die reden moeten bij gelijktijdige behandeling met methotrexaat de serumtheofyllineconcentraties worden gecontroleerd.

Gecombineerde toediening van mercaptopurine en methotrexaat kan de biologische beschikbaarheid van mercaptopurine verhogen, mogelijk als gevolg van de remming van het metabolisme van mercaptopurine.

Met het oog op de mogelijke effecten op het immuunsysteem kan methotrexaat leiden tot verkeerde uitslagen van vaccinaties en laboratoriumtests (immunologische technieken om de immuunreactie te beoordelen). Gedurende de behandeling met methotrexaat moet gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins worden vermeden (zie rubriek 4.3 en 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie voor vrouwen

Vrouwen mogen gedurende de behandeling met methotrexaat niet zwanger worden en er moet tijdens de behandeling met methotrexaat en gedurende ten minste 6 maanden daarna een effectieve vorm van anticonceptie worden gebruikt (zie rubriek 4.4). Voorafgaand aan de start van de behandeling moeten vrouwen die zwanger kunnen worden geïnformeerd worden over het risico van misvormingen die in verband worden gebracht met methotrexaat, en een bestaande zwangerschap moet met zekerheid worden uitgesloten door middel van passende maatregelen zoals een zwangerschapstest. Tijdens de behandeling moeten zwangerschapstests worden herhaald indien dit klinisch noodzakelijk is (bijv. na een onderbreking van de anticonceptie). Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden moeten advies krijgen over zwangerschapspreventie en -planning.

Anticonceptie voor mannen

Het is niet bekend of methotrexaat aanwezig is in sperma. Methotrexaat bleek zodanig genotoxisch te zijn in dieronderzoeken, dat het risico op genotoxische effecten op spermacellen niet volledig kan worden uitgesloten. De beperkte klinische gegevens duiden niet op een verhoogd risico op misvormingen of miskramen na paternale blootstelling aan een lage dosis methotrexaat (minder dan 30 mg [15 ml]/week). Voor hogere doses zijn er onvoldoende gegevens om de risico's op misvormingen of miskramen na paternale blootstelling in te schatten.

Als voorzorgsmaatregel wordt aan seksueel actieve mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners aangeraden om betrouwbare anticonceptie te gebruiken tijdens behandeling van de mannelijke patiënt en gedurende minimaal 3 maanden na stopzetting van methotrexaat. Mannen moeten geen sperma doneren tijdens de behandeling of gedurende 3 maanden na stopzetting van methotrexaat.

Zwangerschap

Methotrexaat is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap bij niet-oncologische indicaties (zie rubriek 4.3). Als zwangerschap optreedt tijdens de behandeling met methotrexaat of tot zes maanden daarna, moet medisch advies worden gegeven over het risico op schadelijke effecten voor het kind ten gevolge van de behandeling en moeten echografische onderzoeken worden gedaan om te controleren of de foetus zich normaal ontwikkelt. Uit dieronderzoek met methotrexaat is reproductietoxiciteit gebleken, vooral tijdens het eerste trimester (zie rubriek 5.3). Aangetoond is dat methotrexaat bij de mens teratogeen is; er is gemeld dat methotrexaat foetale sterfte, miskramen en/of congenitale afwijkingen veroorzaakt (bijv. craniofaciaal, cardiovasculair, aan het centraal zenuwstelsel en gerelateerd aan ledematen).

Methotrexaat is een krachtig teratogeen voor de mens, met een verhoogd risico op spontane abortussen, intra-uteriene groeibeperking en aangeboren misvormingen in geval van blootstelling tijdens de zwangerschap.

• Spontane abortussen zijn gemeld bij 42,5% van de zwangere vrouwen die werden blootgesteld aan een behandeling met een lage dosis methotrexaat (minder dan 30 mg [15 ml]/week), vergeleken met een gemeld percentage van 22,5% bij patiënten met dezelfde ziekte die werden behandeld met andere geneesmiddelen dan methotrexaat.
• Ernstige aangeboren afwijkingen kwamen voor bij 6,6% van de levende geboorten bij vrouwen die werden blootgesteld aan een behandeling met een lage dosis methotrexaat (minder dan 30 mg [15 ml]/week) tijdens de zwangerschap, vergeleken met circa 4% van de levende geboorten bij patiënten met dezelfde ziekte die behandeld werden met andere geneesmiddelen dan methotrexaat.

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor methotrexaatblootstelling tijdens de zwangerschap hoger dan 30 mg (15 ml)/week, maar hogere percentages van spontane abortussen en aangeboren misvormingen zijn te verwachten, met name bij doses die vaak gebruikt worden bij oncologische indicaties.

Wanneer de behandeling met methotrexaat voorafgaand aan de conceptie werd stopgezet, werd melding gemaakt van normale zwangerschappen.

Bij gebruik bij oncologische indicaties mag methotrexaat niet tijdens de zwangerschap worden toegediend, met name tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. In elk afzonderlijk geval moet het voordeel van de behandeling worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor de foetus. Als het geneesmiddel tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of als de patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van methotrexaat, dan moet de patiënt op de hoogte worden gesteld van het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Aangezien methotrexaat in de moedermelk overgaat en toxiciteit bij zuigelingen kan veroorzaken, is de behandeling gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3). Als het gebruik van methotrexaat in de periode dat borstvoeding wordt gegeven noodzakelijk wordt, moet de borstvoeding voorafgaand aan de behandeling worden gestaakt.

Vruchtbaarheid

Methotrexaat heeft invloed op de spermatogenese en oögenese en kan de vruchtbaarheid verminderen. Er is gemeld dat methotrexaat bij de mens oligospermie, menstruatiestoornissen en amenorroe veroorzaakt. Deze effecten lijken in de meeste gevallen reversibel te zijn na stopzetting van de behandeling. Bij oncologische indicaties wordt vrouwen die zwanger willen worden genetische consultatie geadviseerd, indien mogelijk voordat de behandeling wordt gestart. Mannen zouden advies moeten inwinnen over de mogelijkheid om sperma op te slaan voordat de behandeling wordt gestart, aangezien methotrexaat genotoxisch kan zijn bij hogere doses (zie rubriek 4.4).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Methotrexaat heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, aangezien tijdens de behandeling klachten van het centraal zenuwstelsel zoals vermoeidheid, duizeligheid of sufheid kunnen optreden.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In het algemeen wordt de incidentie en ernst van de bijwerkingen dosisgerelateerd geacht.

Bij de antineoplastische behandeling zijn myelosuppressie en mucositis de belangrijkste dosisbeperkende toxische effecten van methotrexaat. De ernst van deze reacties hangt af van de dosis, de wijze van gebruik en de duur van de behandeling met methotrexaat. Mucositis treedt doorgaans ongeveer 3 tot 7 dagen na toediening van methotrexaat op, leukopenie en trombocytopenie volgen enkele dagen later. Bij patiënten van wie de eliminatiemechanismen niet zijn aangetast zijn myelosuppressie en mucositis doorgaans reversibel binnen 14 tot 28 dagen.

De ernstigste bijwerkingen van methotrexaat omvatten beenmergsuppressie, pulmonale toxiciteit, hepatotoxiciteit, renale toxiciteit, neurotoxiciteit, trombo-embolische voorvallen, anafylactische shock en het syndroom van Stevens-Johnson.

De meest waargenomen (zeer vaak waargenomen) bijwerkingen van methotrexaat zijn gastro-intestinale stoornissen (bijv. stomatitis, dyspepsie, buikpijn, misselijkheid, verlies van eetlust) en afwijkende uitslagen van leverfunctietesten (bijv. verhoogde waarden van alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT), bilirubine, alkalische fosfatase). Andere vaak optredende bijwerkingen zijn leukopenie, anemie, trombopenie, hoofdpijn, vermoeidheid, sufheid, pneumonie, interstitiële alveolitis/pneumonitis vaak gepaard gaande met eosinofilie, orale ulcera, diarree, exantheem, erytheem en pruritus.

De incidentie en ernst van bijwerkingen zijn afhankelijk van het doseringsniveau en de frequentie van toediening van methotrexaat. Aangezien zelfs bij lage doses ernstige bijwerkingen kunnen optreden, is het echter van groot belang dat de behandelend arts patiënten nauwlettend controleert (zie rubriek 4.4).

Indien ze in een vroeg stadium worden ontdekt, zijn de meeste bijwerkingen reversibel. Indien zich dergelijke bijwerkingen voordoen, dient de dosis te worden verlaagd of de behandeling te worden gestaakt en moeten passende tegenmaatregelen worden genomen (zie rubriek 4.9). De behandeling met methotrexaat mag alleen met bijzondere voorzichtigheid worden hervat na zorgvuldige afweging van de noodzaak van de behandeling, waarbij extra waakzaamheid geboden is in verband met het mogelijk opnieuw optreden van toxiciteit.

Geclassificeerde lijst van bijwerkingen

De frequenties in de tabel worden gedefinieerd volgens de frequentieconventie van MedDRA:

Zeer vaak (≥1/10)

Vaak (≥ 1/100, <1/10)

Soms (≥1/1.000, < 1/100)

Zelden (≥1/10.000, <1/1.000)

Zeer zelden (<1/10.000)

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

¹ kan reversibel zijn - zie rubriek 4.4

² Lymfoom/lymfoproliferatieve aandoeningen: er zijn meldingen geweest van individuele gevallen van lymfoom en andere lymfoproliferatieve aandoeningen die in een aantal gevallen afnamen zodra de behandeling met methotrexaat werd gestaakt. ³ is gemeld bij gebruik van methotrexaat voor reumatologische en daarmee samenhangende indicaties ⁴ zie opmerkingen over leverbiopsie in rubriek 4.4

Pediatrische patiënten

Frequentie, type en ernst van de bijwerkingen bij kinderen en adolescenten komen naar verwachting overeen met de bijwerkingen die werden waargenomen bij volwassenen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen van overdosering

De symptomen na orale overdosering zijn voornamelijk van invloed op het hematopoëtische systeem en het maag-darmstelsel.

Symptomen zijn onder andere leukocytopenie, trombocytopenie, anemie, pancytopenie, neutropenie, myelosuppressie, mucositis, stomatitis, orale ulceratie, misselijkheid, braken, gastro-intestinale ulceratie en bloedingen.

Er zijn gevallen van overdosering gemeld, waarvan sommige met dodelijke afloop, als gevolg van een onjuiste inname van orale methotrexaat per dag in plaats van per week. In deze gevallen zijn de meest voorkomende symptomen hematologische en gastro-intestinale reacties.

Er is melding gemaakt van sterfgevallen als gevolg van sepsis, septische shock, nierfalen en aplastische anemie.

Therapeutische behandeling van overdosering

Calciumfolinaat is het specifieke antidotum voor het neutraliseren van de toxische bijwerkingen van methotrexaat. In geval van onbedoelde overdosering dient binnen één uur intraveneus of intramusculair een dosis calciumfolinaat te worden toegediend die overeenkomt met of hoger is dan de schadelijke dosis methotrexaat. Toediening moet worden voortgezet totdat de serumspiegel van methotrexaat onder de 10^-7 mol/l is gedaald.

In geval van zeer hoge overdosering kan hydratatie en alkalisering van de urine noodzakelijk zijn om precipitatie van methotrexaat en/of metabolieten ervan in de niertubuli te voorkomen. Van hemodialyse noch van peritoneale dialyse is aangetoond dat het de eliminatie van methotrexaat verbetert. Er wordt gemeld dat effectieve klaring van methotrexaat wordt bereikt met acute intermitterende hemodialyse met behulp van een ‘high-flux’-dialysator.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen en immunomodulatoren, immunosuppressiva, overige immunosuppressiva, ATC-code: L04AX03

Werkingsmechanisme

Methotrexaat is een foliumzuurantagonist die als antimetaboliet behoort tot de klasse van de cytotoxische werkzame stoffen. De werkzaamheid berust op competitieve remming van het enzym dihydrofolaatreductase en daardoor remming van de DNA-synthese.

Het is tot op heden nog niet mogelijk om op te helderen of de werkzaamheid van methotrexaat bij de behandeling van psoriasis, arthritis psoriatica en chronische polyartritis terug te voeren is op een anti-inflammatoir of immunosuppressief effect of in welke mate een door methotrexaat geïnduceerde verhoging van de extracellulaire adenosineconcentratie in ontstekingshaarden bijdraagt tot dit effect.

Sterk prolifererend weefsel zoals kwaadaardige cellen, beenmerg, foetale cellen, huidepitheel en slijmvliezen is doorgaans gevoeliger voor dit effect van methotrexaat. Celproliferatie is meestal sterker in kwaadaardige tumoren dan in normaal weefsel en methotrexaat kan daardoor een aanhoudend effect hebben op kwaadaardige groei zonder irreversibele schade aan normaal weefsel te veroorzaken.

Bj psoriasis is de celproliferatie van het epitheel aanzienlijk hoger dan bij normale huid. Dit verschil in celproliferatiesnelheid is het uitgangspunt voor het gebruik van methotrexaat bij zeer ernstige, gegeneraliseerde, behandelingsresistente psoriasis en arthritis psoriatica.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening wordt methotrexaat uit het maag-darmkanaal geabsorbeerd. Bij toediening in lage doses (7,5 mg/m² tot 80 mg/m² lichaamsoppervlak) is de gemiddelde biologische beschikbaarheid van methotrexaat ongeveer 70%, maar aanzienlijke inter- en intra-individuele variaties zijn mogelijk (25-100%). Piekserumconcentraties worden bereikt binnen 1-2 uur.

Gegevens uit een gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met juveniele reumatoïde artritis (van 2,8 tot 15,1 jaar oud) wezen op een grotere orale biologische beschikbaarheid van methotrexaat in nuchtere toestand. Bij kinderen met JIA steeg het dosisgenormaliseerde oppervlakte onder de curve plasmaconcentratie versus tijd (AUC) van methotrexaat met de leeftijd van de kinderen en was deze lager dan bij volwassenen. Het dosisgenormaliseerde AUC van het metaboliet 7-hydroxymethotrexaat was niet afhankelijk van leeftijd.

Distributie

Methotrexaat is voor ongeveer 50% gebonden aan serumeiwitten. Na distributie hoopt het zich voornamelijk op in de lever, nieren en milt in de vorm van polyglutamaten, die gedurende weken of maanden op peil kunnen blijven.

De gemiddelde terminale halfwaardetijd bedraagt 6-7 uur en vertoont aanzienlijke variaties (3-17 uur). De halfwaardetijd kan tot een factor 4 verlengd zijn bij patiënten met een derde distributiecompartiment (pleurale effusie, ascites).

Biotransformatie

Ongeveer 10% van de toegediende dosis methotrexaat wordt in de lever gemetaboliseerd. De belangrijkste metaboliet is 7-hydroxymethotrexaat.

Eliminatie

Excretie vindt voornamelijk in onveranderde vorm plaats door glomerulaire filtratie en actieve secretie in de proximale tubulus via de nieren.

Ongeveer 5-20% van methotrexaat en 1-5% van 7-hydroxymethotrexaat wordt via de gal uitgescheiden. Er is sprake van een geprononceerde enterohepatische kringloop.

De eliminatie bij patiënten met verminderde nierfunctie is duidelijk vertraagd. Er zijn momenteel geen gevallen bekend van verstoorde eliminatie bij patiënten met een verminderde leverfunctie.

Methotrexaat passeert bij ratten en apen de placenta.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Chronische toxiciteit

Uit onderzoeken naar chronische toxiciteit bij muizen, ratten en honden kwamen toxische effecten naar voren in de vorm van gastro-intestinale laesies, myelosuppressie en hepatotoxiciteit.

Mutageen en carcinogeen potentieel

Langlopende onderzoeken bij ratten, muizen en hamsters wezen niet op een tumorigeen potentieel van methotrexaat. Methotrexaat induceert zowel in vitro als in vivo genetische en chromosomale mutaties. Vermoed wordt dat methotrexaat bij de mens een mutageen effect heeft.

Reproductietoxicologie

Er zijn bij vier diersoorten (ratten, muizen, konijnen en katten) teratogene effecten waargenomen. Bij resusapen zijn geen misvormingen vergelijkbaar met die bij de mens opgetreden.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Macrogol 400

Glycerol

Sinaasappelsmaak

Sucralose

Ethylparahydroxybenzoaat (E214)

Natriummethylparahydroxybenzoaat (E219)

Citroenzuurmonohydraat

Tri-natriumcitraat

Gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende fles:

18 maanden.

Na de eerste opening:

3 maanden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet bewaren boven 25 °C.

De fles zorgvuldig gesloten houden (zie rubriek 6.6).

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Fles van 75 ml van amberkleurig type III-glas met een knoeibestendige en kindveilige afsluiting (polypropyleen met afdeklaag van geëxpandeerd polyethyleen) met 60 ml drank.

Elke verpakking bevat één fles, een opzetstuk voor de fles van LDPE en een witte doseerspuit van 10 ml van polypropyleen (met een grote schaalverdeling per ml en een kleine schaalverdeling per 0,25 ml).

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Veilig gebruik

Iedereen die methotrexaat hanteert, moet vóór en na toediening van een dosis de handen wassen. Om het risico van blootstelling te verlagen, moeten ouders en verzorgers tijdens het hanteren van methotrexaat wegwerphandschoenen dragen.

Contact met de huid en slijmvliezen moet worden voorkomen. Als methotrexaat met de huid of slijmvliezen in aanraking komt, moeten deze onmiddellijk grondig met water en zeep worden gewassen.

Gemorst materiaal moet onmiddellijk worden weggeveegd.

Vrouwen die zwanger zijn, zwanger willen worden of borstvoeding geven, mogen methotrexaat niet hanteren.

Ouders, verzorgers en patiënten moeten worden geadviseerd methotrexaat buiten het zicht en bereik van kinderen te houden, bij voorkeur in een afgesloten kast.

Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.

De fles moet zorgvuldig gesloten worden gehouden ter bescherming van de integriteit van het product en om het risico van onbedoeld morsen zoveel mogelijk te verkleinen.

De gebruikelijke voorzichtigheid is geboden bij het hanteren van cytostatica.

Gebruiksaanwijzing van de meegeleverde spuit

1. 1. Draag wegwerphandschoenen tijdens het gebruik.
2. 2. Schud de fles.
3. 3. Verwijder de dop van de fles en duw het opzetstuk voor de fles stevig in de flesopening.
4. 4. Duw de punt van de doseerspuit in de opening in het opzetstuk.
5. 5. Houd de fles ondersteboven.
6. 6. Trek de zuiger LANGZAAM uit de spuit om het geneesmiddel uit de fles in de spuit te zuigen totdat het BREEDSTE gedeelte van de witte zuiger zich op één lijn bevindt met de zwarte markering voor de benodigde dosis op de spuit. Meet NIET in het smalle gedeelte van de zuiger. Als er luchtbellen in de spuit aanwezig zijn, moet u deze handeling herhalen tot alle luchtbellen verdwenen zijn.
7. 7. Draai de fles weer rechtop en verwijder de spuit zorgvuldig uit het opzetstuk, waarbij u de spuit bij de cilinder vasthoudt en niet bij de zuiger.
8. 8. Controleer of de juiste dosis in de spuit zit.
9. 9. Zorg ervoor dat de patiënt rechtop zit of staat voordat u het geneesmiddel toedient.
10. 10. Plaats de punt van de spuit voorzichtig in de mond van de patiënt en richt de spuit op de binnenzijde van de wang.
11. 11. Duw de zuiger langzaam en voorzichtig naar binnen om het geneesmiddel voorzichtig tegen de binnenkant van de wang te spuiten. Duw de zuiger NIET te krachtig naar binnen en spuit het geneesmiddel NIET achter in de mond of keel, omdat de patiënt zich dan kan verslikken. De zuiger moet voorzichtig helemaal naar binnen worden geduwd totdat deze op zijn plaats klikt.
12. 12. Haal de spuit uit de mond van de patiënt.
13. 13. Vraag de patiënt het geneesmiddel door te slikken en wat water te drinken, zodat er geen geneesmiddel in de mond achterblijft.
14. 14. Plaats de dop terug op de fles zonder het opzetstuk te verwijderen. Zorg ervoor dat de dop goed dicht zit.
15. 15. Was de spuit onmiddellijk na gebruik met een vers sopje van warm water en zeep en spoel de spuit goed af. Dompel de spuit onder in water en beweeg de zuiger verschillende keren heen en weer tot alle resten van het geneesmiddel uit de spuit zijn verwijderd, ook uit het uiteinde ervan. Haal de zuiger vervolgens uit de cilinder en was beide grondig in het warme sopje. Spoel de zuiger en de cilinder vervolgens grondig af onder KOUD water, schud het aanhangende water eraf en droog beide onderdelen af met een schone papieren handdoek. De zuiger en de cilinder moeten samen met het geneesmiddel worden bewaard in een schone droge container en voor het volgende gebruik weer in elkaar worden gezet. Alle onderdelen van de spuit moeten vóór het volgende gebruik helemaal droog zijn.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften voor cytotoxische producten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Oresund Pharma ApS

Orient Plads 1

2150 Nordhavn

Denemarken

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/17/1172/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 maart 2017.

Datum van laatste verlenging: 22 november 2021.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).