Hepcludex – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

HEPCLUDEX 2 mg poeder voor oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat bulevirtide-acetaat overeenkomend met 2 mg bulevirtide.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie)

Het poeder is wit tot gebroken wit.

Na reconstitutie: oplossing met een pH van ongeveer 9,0 en osmolaliteit van ongeveer 300 mOsm/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Hepcludex is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met hepatitis delta-virus (HDV) bij plasma- (of serum-) HDV-RNA-positieve volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder met een gewicht van ten minste 10 kg met gecompenseerde leverziekte.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling mag uitsluitend worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met HDV-infectie.

Dosering

Bulevirtide moet eenmaal daags (elke 24 uur ± 4 uur) worden toegediend via subcutane injectie als monotherapie of gelijktijdig met een nucleoside/nucleotide-analoog voor de behandeling van onderliggende hepatitis B-virus (HBV)-infectie.

De aanbevolen dosering bulevirtide bij volwassen patiënten is 2 mg eenmaal daags.

De aanbevolen dosering bulevirtide bij pediatrische patiënten is gebaseerd op het gewicht zoals vermeld in onderstaande tabel.

Dosering voor pediatrische patiënten die bulevirtide 2 mg poeder voor oplossing voor injectie gebruiken

Zie rubriek 4.4 voor informatie over gelijktijdige toediening met nucleoside/nucleotide-analogen voor de behandeling van HBV-infectie.

Behandelingsduur

De optimale behandelingsduur is niet bekend. De behandeling moet worden voortgezet zolang er sprake is van klinisch voordeel.

Stopzetting van de behandeling moet worden overwogen in het geval van aanhoudende (6 maanden) HBsAg-seroconversie of verlies van virologische en biochemische respons.

Gemiste doses

Als er een injectie is overgeslagen en er minder dan 4 uur is verstreken sinds het geplande tijdstip, moet de injectie zo snel mogelijk worden toegediend. De tijd tot de volgende injectie wordt niet berekend vanaf het tijdstip van de ‘inhaal’-injectie, maar volgens het eerder vastgestelde injectieschema. Het gebruikelijke toedieningspatroon moet de volgende dag dus op het geplande tijdstip worden hervat.

Als er een injectie is overgeslagen en er meer dan 4 uur is verstreken sinds het geplande tijdstip, mag de gemiste dosis niet worden toegediend.

De volgende injectie vindt dan de volgende dag op het geplande tijdstip plaats volgens het gebruikelijke schema (injectie van de voorgeschreven dosis zonder verdubbeling).

Als de injectie per ongeluk meer dan 4 uur na het geplande tijdstip is toegediend, moet de volgende injectie op het gebruikelijke tijdstip worden toegediend (d.w.z. volgens het oorspronkelijke schema).

Bijzondere populaties

Ouderen

Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten ouder dan 65 jaar.

Nierfunctiestoornis

Er zijn geen onderzoeken met bulevirtide uitgevoerd bij patiënten met nierfunctiestoornis. De nierfunctie moet nauwlettend worden gecontroleerd. Tijdens de behandeling kan een verhoging van de concentratie galzouten optreden. Als gevolg van de uitscheiding van galzouten door de nieren kan de concentratie galzouten sterker verhoogd zijn bij patiënten met nierfunctiestoornis.

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-Turcotte-klasse A) is geen dosisaanpassing nodig. De veiligheid en werkzaamheid van bulevirtide bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van bulevirtide bij patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld in klinische onderzoeken. De aanbevolen dosering bulevirtide voor pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder met een gewicht van ten minste 10 kg met gecompenseerde leverziekte is gebaseerd op populatiefarmacokinetische/farmacodynamische modellen en simulatie (zie rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Uitsluitend voor subcutaan gebruik. Bulevirtide mag worden geïnjecteerd op plaatsen zoals de buik of het bovenste deel van het bovenbeen.

Patiënten die het product zelf toedienen of verzorgers die het product toedienen, dienen een passende training te krijgen om het risico op reacties op de injectieplaats tot een minimum te beperken.

De patiënt of de verzorger dient de ‘Stapsgewijze injectiehandleiding’ die in de doos worden meegeleverd, nauwkeurig op te volgen.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

HDV- en HBV-genotype

HDV-genotype 1 kwam het meest voor in de klinische-proefpopulatie. Het is niet bekend of het HDV- of HBV-genotype van invloed is op de klinische werkzaamheid van bulevirtide.

Gedecompenseerde leverziekte

De farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van bulevirtide bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn niet vastgesteld. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte.

Co-infectie met HBV

De onderliggende HBV-infectie moet gelijktijdig worden behandeld volgens de huidige behandelingsrichtlijnen. In het klinische onderzoek MYR202 naar bulevirtide werden alleen patiënten opgenomen met tekenen van actieve hepatitis ondanks behandeling met nucleoside/nucleotide-analoog; tenofovirdisoproxilfumaraat werd gelijktijdig met bulevirtide toegediend. Nauwkeurige controle van HBV-DNA-niveaus wordt aangeraden.

Exacerbatie van hepatitis na beëindiging van de behandeling

Stopzetting van de behandeling met bulevirtide kan leiden tot reactivering van HDV- en HBV-infecties en ernstige acute exacerbaties van hepatitis, vooral bij patiënten met cirrose die een verhoogd risico lopen op ernstigere opvlammingen of progressie tot leverfalen. Wanneer de behandeling wordt stopgezet, dient de leverfunctie ten minste tot 6 maanden na de stopzetting nauwlettend te worden gecontroleerd middels zowel klinische als laboratorium-follow-ups met inbegrip van transaminasespiegels en de virale belasting van HBV-DNA en HDV-RNA. Onder bepaalde omstandigheden kan hervatting van de antivirale therapie gerechtvaardigd zijn.

Co-infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en hepatitis C-virus (HCV)

Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met een co-infectie met hiv of HCV.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml, wat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

In vitro is aangetoond dat bepaalde geneesmiddelen het bulevirtide-doelwit natriumtaurocholaat cotransporterend polypeptide (NTCP) kunnen remmen. Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen (bijvoorbeeld sulfasalazine, irbesartan, ezetimibe, ritonavir en ciclosporine A) wordt niet aanbevolen.

Uit voorzorg is nauwlettende klinische controle aangewezen wanneer NTCP-substraten (bijvoorbeeld estron-3-sulfaat, fluvastatine, atorvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine en schildklierhormonen) gelijktijdig met bulevirtide worden toegediend. Zo mogelijk moet gelijktijdige toediening van deze substraten worden vermeden.

In vitro werd remming van OATP1B1/3-transporters door bulevirtide waargenomen, maar alleen bij een concentratie ≥0,5 µmol/l, die in vivo pas wordt bereikt na toediening van hoge doses bulevirtide (10 mg subcutaan). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bekend. Uit voorzorg is nauwlettende klinische controle aangewezen bij gelijktijdige toediening van OATP1B1/3-substraten (bijvoorbeeld atorvastatine, bosentan, docetaxel, fexofenadine, glecaprevir, glyburide (glibenclamide), grazoprevir, nateglinide, paclitaxel, paritaprevir, pitavastatine, pravastatine, repaglinide, rosuvastatine, simeprevir, simvastatine, olmesartan, telmisartan, valsartan, voxilaprevir). Zo mogelijk moet gelijktijdige toediening van deze substraten worden vermeden.

Uit een klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen bleek dat gelijktijdige toediening van tenofovir en bulevirtide geen invloed had op de farmacokinetiek van tenofovir.

Er werd in vitro geen CYP-remming door bulevirtide waargenomen in klinisch relevante concentraties. In een klinisch onderzoek werd echter een stijging waargenomen van ongeveer 40% van het geometrisch gemiddelde van de waarden voor de partiële AUC_^2-4u van gelijktijdig toegediende midazolam (CYP3A4-substraat) in combinatie met een hoge dosis bulevirtide (10 mg) en tenofovir (245 mg), terwijl voor alleen tenofovir geen significante invloed op de AUC_^2-4u van midazolam werd gevonden. Uit voorzorg is nauwlettende klinische controle aangewezen voor gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met een smalle therapeutische index die gevoelige CYP3A4-substraten zijn (bijvoorbeeld cyclosporine, carbamazepine, simvastatine, sirolimus en tacrolimus).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van bulevirtide bij zwangere vrouwen.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit.

Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van bulevirtide te vermijden tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptiemiddelen gebruiken.

Borstvoeding

Het is niet bekend of bulevirtide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Er moet daarom worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met bulevirtide moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van bulevirtide op de vruchtbaarheid. Bij dieronderzoek werden geen effecten van bulevirtide op mannelijke of vrouwelijke paring en vruchtbaarheid waargenomen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Bulevirtide heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten er wel op gewezen worden dat er melding is gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met bulevirtide (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst gemelde bijwerkingen zijn verhoging van de concentratie galzouten (zeer vaak), hoofdpijn (zeer vaak), pruritus (zeer vaak) en injectieplaatsreacties (zeer vaak).

Verhogingen van de concentratie galzouten waren doorgaans asymptomatisch en reversibel na stopzetting van de behandeling.

De vaakst gemelde ernstige bijwerking is een exacerbatie van hepatitis na stopzetting van de behandeling met bulevirtide, die mogelijk verband houdt met virologische rebound na stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).

Tabel met de lijst van bijwerkingen

De volgende bijwerkingen zijn gebaseerd op gepoolde gegevens uit klinische onderzoeken bij volwassenen en postmarketingervaringen.

Bijwerkingen zijn in de onderstaande lijst gerangschikt volgens systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100).

a Bijwerking geïdentificeerd via postmarketingbewaking

b Omvat injectieplaatserytheem, injectieplaatsreactie, injectieplaatspijn, injectieplaatsverharding, injectieplaatszwelling, injectieplaatsrash, injectieplaatshematoom, injectieplaatspruritus en injectieplaatsdermatitis.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Toename van totale hoeveelheid galzouten

Asymptomatische galzoutverhogingen, geassocieerd met het werkingsmechanisme van bulevirtide, werden zeer vaak waargenomen in klinische onderzoeken met bulevirtide. De galzoutverhogingen verdwenen na stopzetting van de behandeling met bulevirtide.

Als gevolg van renale excretie van galzouten kan de verhoging van galzouten groter zijn bij patiënten met een nierfunctiestoornis.

Injectieplaatsreacties

Bulevirtide is bedoeld voor subcutane injectie en gaat gepaard met risico’s op injectieplaatsreacties, waaronder zwelling, roodheid, irritatie, jeuk, infectie, hematoom, huiduitslag, verharding en lokale pijn. Deze lokale reacties zijn waarschijnlijker als de injectie per ongeluk verkeerd wordt geplaatst of als de oplossing per ongeluk verkeerd naar het zachte weefsel wordt geleid.

Eosinofilie

Verhogingen van het aantal eosinofielen werden vaak waargenomen bij patiënten die met bulevirtide werden behandeld. Er waren geen geassocieerde klinische gevolgen, leverbijwerkingen of significante levergerelateerde laboratoriumafwijkingen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er zijn geen gegevens over overdosering met bulevirtide bij de mens. Bij een overdosis moet de

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, andere antivirale middelen. ATC-code: J05AX28

Werkingsmechanisme

Bulevirtide blokkeert de opname van HBV en HDV in hepatocyten door zich te binden aan NTCP, een galzouttransporter die als essentiële HBV/HDV-ingangsreceptor dient, en dat te inactiveren.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De klinische werkzaamheid en veiligheid van bulevirtide werden onderzocht in één fase 3-onderzoek en twee fase 2-onderzoeken. Geïncludeerd werden patiënten met chronische HDV-infectie en actieve hepatitis. De populatie van deze drie onderzoeken was voornamelijk Kaukasisch en HDV-genotype 1 kwam het meest voor.

Onderzoek MYR301

In onderzoek MYR301 werden 100 van de 150 patiënten met chronische HDV-infectie gerandomiseerd voor het ontvangen van onmiddellijke behandeling met eenmaal daags bulevirtide 2 mg (N=49) of voor behandeling uitgesteld voor 48 weken (N=51). Randomisatie werd gestratificeerd door de aanwezigheid of afwezigheid van gecompenseerde cirrose.

Van de 49 patiënten in de groep van de onmiddellijke behandeling was de gemiddelde leeftijd 44 jaar; 61% was man, 84% was wit en 16% was Aziatisch. Van de 51 patiënten in de groep van de vertraagde behandeling was de gemiddelde leeftijd 41 jaar; 51% was man, 78% was wit en 22% was Aziatisch. Alle 100 patiënten hadden een infectie met HDV-genotype 1.

De kenmerken bij aanvang waren gebalanceerd tussen de groep van de onmiddellijke behandeling en de groep van de uitgestelde behandeling. Van de patiënten die 2 mg bulevirtide ontvingen bij aanvang, was het gemiddelde plasma-HDV-RNA 5,1 log₁₀ IE/ml, de gemiddelde ALAT was 108 E/l, 47% van de patiënten had een voorgeschiedenis van cirrose en 53% had ervaring met interferon. Tijdens het onderzoek (in week 48) ontving 63% van deze patiënten bijkomende therapie volgens de standaardzorg voor hun onderliggende HBV-infectie: de meest voorkomende bijkomende medicijnen waren producten die tenofovirdisoproxilfumaraat of tenofoviralafenamide bevatten (49%) en entecavir (14%).

In de onderstaande tabel staan de virologische en biochemische resultaten voor onmiddellijke behandeling met eenmaal daags bulevirtide 2 mg en uitgestelde behandeling in week 48.

a. Voor het eerste eindpunt werd voor ontbrekende waarden de ‘last observation carrying forward’ (LOCF) gebruikt indien

COVID-19-gerelateerd; anders, ontbrekend = gefaald; voor de tweede en derde eindpunten, ontbrekend = gefaald. b. < ondergrens van kwantificatie LLOQ (doelwit niet gedetecteerd).

c. Gedefinieerd als een ALAT-waarde binnen het normale bereik: Russische locaties, ≤ 31 E/l voor vrouwen en ≤ 41 E/l voor mannen; alle overige locaties, ≤ 34 E/l voor vrouwen en ≤ 49 E/l voor mannen.

d. p-waarde < 0,0001.

e. Niet multipliciteit-gecontroleerd.

Onderzoek MYR202

In onderzoek MYR202 werden 56 van de 118 patiënten met chronische HDV-infectie en aanhoudende virale replicatie die interferon-ervaring hadden, een contra-indicatie tegen interferon hadden of cirrotisch waren, gerandomiseerd voor het ontvangen van bulevirtide 2 mg + TDF (N=28) of enkel TDF (N=28) gedurende 24 weken. In week 24 behaalde 21% van de patiënten in de groep van bulevirtide 2 mg + TDF een gecombineerde respons, 54% behaalde niet-detecteerbaar HDV-RNA (gedefinieerd als < detectielimiet [LOD], waarbij LOD 14 IE/ml was) of daling met ≥ 2 log₁₀ IE/ml en 43% behaalde ALAT-normalisatie. In week 24 behaalden geen van de patiënten in de TDF-groep een gecombineerde respons, 4% behaalde niet-detecteerbaar HDV-RNA of daling van HDV-RNA met ≥ 2 log₁₀ IE/ml en 7% behaalde ALAT-normalisatie (normale ALAT was gedefinieerd als ≤ 31 E/l voor vrouwen en ≤ 41 E/l voor mannen).

Onderzoek MYR203

In onderzoek MYR203 werden in totaal 15 patiënten gedurende 48 weken behandeld met bulevirtide 2 mg per dag. In deze beperkte dataset verschilden de werkzaamheids- en veiligheidsprofielen niet substantieel van die bij patiënten die gedurende 24 weken werden behandeld. Twee patiënten ontwikkelden virologische doorbraak, die mogelijk in verband stond met onvoldoende therapietrouw.

Immunogeniciteit

Bulevirtide beschikt over het potentieel om antigeneesmiddelantistoffen (ADA) te veroorzaken, zoals gedetecteerd in klinische onderzoeken met behulp van een ‘enzyme-linked immunosorbent assay’ (ELISA). In de onderzoeken MYR203 en MYR301 kwamen in totaal 64 patiënten die waren behandeld met 2 mg bulevirtide-monotherapie gedurende 48 weken in aanmerking voor beoordeling van ADA-prevalentie; 18 van deze patiënten (28,1%) waren positief voor ADA-prevalentie, waarvan 3 patiënten (4,7%) positief waren voor ADA bij aanvang.

Er is geen bewijs dat de farmacokinetiek, veiligheid of werkzaamheid van bulevirtide waren gewijzigd bij deze patiënten.

Pediatrische patiënten

Zie rubriek 4.2 en 5.2 voor informatie over pediatrisch gebruik.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van bulevirtide werden gekarakteriseerd na intraveneuze en subcutane toediening. Bij hogere doses nam de blootstelling aan bulevirtide disproportioneel toe terwijl de ogenschijnlijke klaring en het ogenschijnlijke distributievolume afnamen.

Distributie

Het geschatte distributievolume is kleiner dan het totale lichaamsvocht. In-vitro-plasma-eiwitbinding is hoog waarbij > 99% van de bulevirtide gebonden wordt aan plasma-eiwitten.

Biotransformatie

Er werd geen biotransformatieonderzoek uitgevoerd voor bulevirtide. Bulevirtide is een lineaire peptide die bestaat uit L-aminozuren en naar verwachting wordt afgebroken tot kleinere peptiden en afzonderlijke aminozuren. Er worden geen actieve metabolieten verwacht.

Op basis van de resultaten van in-vitro-interactieonderzoeken gaf bulevirtide geen remming van CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.

Er werd geen in-vitro-inductie van CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A4 door bulevirtide waargenomen.

Op basis van de in-vitro-onderzoeken wordt geen klinisch relevante interactie verwacht voor de meest voorkomende effluxtransporters (MDR1, BCRP, BSEP, MATE1 en MATE2K) en opnametransporters (OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1 en OCT2). Er werd een specifieke in-vitro-interactie vastgesteld met de organische aniontransporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP1B3 met IC_⁵⁰-waarden van respectievelijk 0,5 en 8,7 µmol/l.

Eliminatie

Bij gezonde vrijwilligers werd geen uitscheiding van bulevirtide in de urine waargenomen. Aangenomen wordt dat eliminatie via binding aan het doelwit (NTCP) de belangrijkste route is. Zowel de distributie als de eliminatie na meerdere doses daalde ten opzichte van de na de eerste dosis geschatte waarden. Accumulatieratio's voor de dosis van 2 mg voor C_^max en AUC waren ongeveer factor 2. Aangenomen wordt dat de steady state binnen de eerste weken van toediening zal worden bereikt. Nadat piekconcentraties waren bereikt, daalden de plasmaspiegels met t_^1/2 van 4-7 uur.

Andere speciale patiëntgroepen

Nierfunctiestoornis

Er zijn geen onderzoeken met bulevirtide uitgevoerd bij patiënten met nierfunctiestoornis.

Leverfunctiestoornis

Er zijn geen onderzoeken met bulevirtide uitgevoerd bij patiënten met matige en ernstige leverfunctiestoornis.

Ouderen

Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten ouder dan 65 jaar.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van bulevirtide bij pediatrische patiënten is niet geëvalueerd in een klinisch onderzoek. Doseringsaanbevelingen voor pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder met een gewicht van ten minste 10 kg zijn gebaseerd op de blootstelling waarbij de concentratie bulevirtide bij pediatrische patiënten overeenkomt met de concentraties die zijn waargenomen bij volwassenen met een HDV-infectie die worden behandeld met bulevirtide 2 mg eenmaal daags. Gesimuleerde steady-state plasmablootstellingen van op het gewicht gebaseerde dosering van bulevirtide (zie rubriek 4.2) eenmaal daags via subcutane injectie bij pediatrische patiënten zijn naar verwachting binnen de veilige en werkzame blootstellingen die gepaard gaan met 2 mg bulevirtide eenmaal daags via subcutane injectie bij volwassenen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige en herhaalde dosering en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Vanwege de aard en het werkingsmechanisme van het middel werden geen genotoxiciteits- en carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.

Er werd een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling (pre- and post-natal development study, PPND) voltooid bij ratten waaruit geen bulevirtide-gerelateerde toxiciteit bleek.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumcarbonaat, watervrij

Natriumwaterstofcarbonaat

Mannitol

Zoutzuur (voor pH-aanpassing)

Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

Na reconstitutie is de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond voor 2 uur bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Vanuit microbiologisch oogpunt wordt aanbevolen het product onmiddellijk te gebruiken.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C). De injectieflacons bewaren in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Kleurloze glazen injectieflacon met broombutyl- of chloorbutylrubberstop, afgedicht met een flip-off-dop (aluminium met plastic schijf).

Verpakkingsgrootte van 30 injectieflacons.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Elke injectieflacon is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik en het resterende ongebruikte product moet op de juiste wijze worden verwijderd. De patiënt moet worden voorzien van steriel water voor injectie, spuiten (met de benodigde maatstreepjes volgens de toe te dienen dosis), naalden en alcoholdoekjes.

Instructies voor gebruik

Kort vóór de injectie moet de injectieflacon met bulevirtide uit de koelkast worden gehaald en de blauwe flip-off-dop worden verwijderd. Op het uiteinde van een spuit voor eenmalig gebruik moet een naald worden bevestigd om 1 ml steriel water voor injectie in de spuit op te zuigen. De injectienaald van de spuit met het steriele water voor injectie moet vervolgens via de rubberstop in de injectieflacon met bulevirtide worden gestoken. Vervolgens wordt het steriele water voor injectie vanuit de injectiespuit in de injectieflacon met bulevirtide geïnjecteerd en moet de injectieflacon voorzichtig heen en weer worden bewogen tot een heldere oplossing is verkregen. De vereiste inhoud voor de toe te dienen dosis uit de injectieflacon met bulevirtide moet terug in dezelfde spuit worden gezogen met dezelfde naald (zie onderstaande tabel).

Vereiste dosisvolumes die moeten worden opgezogen voor toediening van bulevirtide

De naald moet vervolgens van de spuit worden verwijderd. Op deze spuit moet een naald voor subcutane injectie worden aangebracht. Voorafgaand aan de injectie moeten eventueel achtergebleven luchtbellen uit de spuit worden verwijderd. De inhoud van de injectieflacon met bulevirtide wordt vervolgens subcutaan toegediend.

Verwijdering van geneesmiddelen en hulpcomponenten

Alle gebruikte componenten/afvalmaterialen moeten volgens de geldende voorschriften worden behandeld.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/20/1446/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 31 juli 2020

Datum van laatste verlenging: 17 juli 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.