SmPC (samenvatting van de productkenmerken) - Ezetimibe/Atorvastatine Teva
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/10 mg, filmomhulde tabletten
Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/20 mg, filmomhulde tabletten
Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/40 mg, filmomhulde tabletten
Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/80 mg, filmomhulde tabletten
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/10 mg, filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg ezetimibe en 10 mg atorvastatine (als atorvastatinecalciumtrihydraat).
Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/20 mg, filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg ezetimibe en 20 mg atorvastatine (als atorvastatinecalciumtrihydraat).
Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/40 mg, filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg ezetimibe en 40 mg atorvastatine (als atorvastatinecalciumtrihydraat).
Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/80 mg, filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg ezetimibe en 80 mg atorvastatine (als atorvastatinecalciumtrihydraat).
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/10 mg filmomhulde tablet bevat 2,74 mg lactose.
Elke Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/20 mg filmomhulde tablet bevat 3,76 mg lactose.
Elke Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/40 mg filmomhulde tablet bevat 5,81 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/10 mg, filmomhulde tabletten
Witte, ronde, biconvexe, filmomhulde tabletten met een diameter van ongeveer 8,1 mm.
Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/20 mg, filmomhulde tabletten
Witte, ovale, biconvexe, filmomhulde tabletten met afmetingen van ongeveer 11,6 x 7,1 mm.
Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/40 mg, filmomhulde tabletten
Witte, capsulevormige, biconvexe, filmomhulde tabletten met afmetingen van ongeveer 16,1 x 6,1 mm.
Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/80 mg, filmomhulde tabletten
Gele, langwerpige, biconvexe, filmomhulde tabletten met afmetingen van ongeveer 19,1 x 7,6 mm.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Hypercholesterolemie
Ezetimibe/Atorvastatine Teva is geïndiceerd als vervangende therapie voor gebruik naast een dieet bij volwassen patiënten met primaire (heterozygote en homozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie of gemengde hyperlipidemie wat al onder controle is met atorvastatine en ezetimibe als afzonderlijke producten, die gelijktijdig en op hetzelfde dosisniveau gegeven worden.
Preventie van cardiovasculaire voorvallen
Ezetimibe/Atorvastatine Teva is geïndiceerd als vervangende therapie bij patiënten met coronaire hartziekte (CHZ) en een voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom (ACS), voor volwassenen die gelijktijdig atorvastatine en ezetimibe krijgen op hetzelfde dosisniveau.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosering van Ezetimibe/Atorvastatine Teva is 1 tablet per dag.
De maximale aanbevolen dosering van Ezetimibe/Atorvastatine Teva is 10 mg/80 mg per dag.
De patiënt moet een geschikt lipidenverlagend dieet volgen en moet dit dieet tijdens de behandeling met Ezetimibe/Atorvastatine Teva blijven voortzetten.
Ezetimibe/Atorvastatine Teva is niet geschikt voor initiële therapie. Starten van de behandeling of indien nodig dosisaanpassing mag alleen worden gedaan met de monocomponenten. Na het instellen van de juiste doses is het mogelijk om over te schakelen naar de vaste dosiscombinatie met de juiste sterkte.
Ouderen
Voor oudere patiënten hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Ezetimibe/Atorvastatine Teva bij kinderen en adolescenten is niet vastgesteld (zie rubriek 5.1). Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Ezetimibe/Atorvastatine Teva wordt niet aanbevolen bij patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh > 7, zie rubrieken 4.4 en 5.2). Ezetimibe/Atorvastatine Teva is gecontra-indiceerd bij patiënten met een actieve leverziekte (zie rubriek 4.3).
Patiënten met nierinsufficiëntie
Voor patiënten met een nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige toediening met galzuurbindende harsen
De toediening van Ezetimibe/Atorvastatine Teva dient ofwel ≥ 2 uur vóór ofwel ≥ 4 uur na toediening van een galzuurbindend hars plaats te vinden.
Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen
Bij patiënten die de antivirale middelen elbasvir/grazoprevir tegen hepatitis C of letermovir als profylaxe van cytomegalovirus infectie gelijktijdig met atorvastatine gebruiken, mag de dosering van atorvastatine niet hoger zijn dan 20 mg/dag (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Het gebruik van Ezetimibe/Atorvastatine Teva wordt niet aanbevolen bij patiënten die letermovir samen met ciclosporine gebruiken (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Wijze van toediening
Ezetimibe/Atorvastatine Teva is bedoeld voor orale toediening. De tablet moet worden doorgeslikt met voldoende vloeistof (bijv. een glas water).
Ezetimibe/Atorvastatine Teva kan als een enkele dosis op elk (maar bij voorkeur altijd hetzelfde) tijdstip van de dag worden toegediend, met of zonder voedsel.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Therapie met Ezetimibe/Atorvastatine Teva is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij borstvoeding, en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen adequate anticonceptiemaatregelen treffen (zie rubriek 4.6).
Ezetimibe/Atorvastatine Teva is gecontra-indiceerd bij patiënten met een actieve leverziekte of onverklaarde persisterende verhogingen van serumtransaminasen die 3 keer de bovenste waarde van het normale bereik (ULN) overschrijden en bij patiënten die behandeld worden met de antivirale middelen glecaprevir/pibrentasvir tegen hepatitis C.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Myopathie/rabdomyolyse
Sinds de introductie van ezetimibe zijn er gevallen van myopathie en rabdomyolyse gemeld. De meeste patiënten die rabdomyolyse kregen, gebruikten een statine samen met ezetimibe.
Rabdomyolyse is echter zeer zelden gemeld met ezetimibe als monotherapie en ook zeer zelden bij de toevoeging van ezetimibe aan andere middelen waarvan bekend is dat deze een hoger risico op rabdomyolyse geven.
Net als andere remmers van HMG-CoA-reductase heeft atorvastatine invloed op de skeletspieren en veroorzaakt het soms myalgie, myositis en myopathie. Dit kan verergeren tot rabdomyolyse, een mogelijk levensbedreigende aandoening, die gekenmerkt wordt door een creatinekinase (CK) hoger dan 10x de bovenste waarde van het normale bereik (ULN), myoglobinemie en myoglobinurie, wat mogelijk tot nierfalen kan leiden.
Er zijn zeer zeldzame meldingen gedaan van immuungemedieerde necrotiserende myopathie
(IMNM) gedurende of na behandeling met sommige statines, waaronder atorvastatine. IMNM wordt klinisch gekenmerkt door proximale spierzwakte en een verhoogd serumcreatinekinase, die aanhouden ondanks stopzetting van de statinebehandeling.
Er zijn enkele gevallen gemeld waarbij statines Myasthenia gravis of oculaire myasthenie ‘de novo’ induceerden dan wel reeds bestaande Myasthenia gravis of oculaire myasthenie verergerden (zie rubriek 4.8). Het gebruik van Ezetimibe/Atorvastatine Teva moet worden stopgezet in geval van verergering van de symptomen. Er zijn recidieven gemeld wanneer dezelfde of een andere statine (opnieuw) werd toegediend.
Vóór de behandeling
Ezetimibe/Atorvastatine Teva moet met voorzichtigheid worden voorgeschreven aan patiënten met predisponerende factoren voor rabdomyolyse.
In de volgende gevallen moet het CK vóór instelling van de behandeling worden gemeten:
- nierinsufficiëntie
- hypothyreoïdie
- eigen of familiaire voorgeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen
- voorgeschiedenis van spiertoxiciteit met een statine of fibraat
- voorgeschiedenis van leverziekte en/of overmatig alcoholgebruik
- ouderen (leeftijd > 70 jaar), bij wie de noodzaak van een dergelijke meting moet worden overwogen, naar gelang van de aanwezigheid van andere predisponerende factoren voor rabdomyolyse
- gevallen waarbij een toename in plasmaconcentraties kan voorkomen, zoals bij interacties (zie rubriek 4.5) en bij speciale populaties inclusief genetische subpopulaties (zie rubriek 5.2)
In dergelijke situaties moet het risico van de behandeling worden overwogen in relatie tot het mogelijke voordeel, en klinische controle wordt aanbevolen.
Als het CK bij de baseline-meting significant is verhoogd (> 5 x ULN), moet de behandeling niet worden ingesteld.
Creatinekinasebepaling
Creatinekinase dient niet te worden bepaald na zware lichamelijke inspanning of wanneer een alternatieve oorzaak van de CK-verhoging aanwezig is, aangezien dit de interpretatie van de waarden bemoeilijkt. Als de CK-spiegels in de uitgangssituatie significant verhoogd zijn (> 5 maal
ULN), dienen de spiegels binnen 5 tot 7 dagen daarna opnieuw te worden bepaald om de resultaten te bevestigen.
Tijdens de behandeling
- Patiënten moet worden verzocht om gevallen van spierpijn, -kramp of -zwakte direct te melden, vooral als deze gepaard gaan met malaise of koorts of wanneer tekenen en symptomen met betrekking tot spieren aanhouden na stopzetten van Ezetimibe/Atorvastatine Teva.
- Als deze symptomen optreden tijdens de behandeling met Ezetimibe/Atorvastatine Teva, moet het CK worden gemeten. Als blijkt dat deze waarden significant verhoogd zijn (> 5 x ULN), moet de behandeling worden gestaakt.
- Als de spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, zelfs als het CK verhoogd is tot ≤ 5 x ULN, moet stopzetting van de behandeling worden overwogen.
- Als de symptomen verdwijnen en het CK normaliseert, kan hernieuwde toediening van Ezetimibe/Atorvastatine Teva of instelling van een ander statinebevattend product in de laagste dosis worden overwogen, met zorgvuldige controle.
- Behandeling met Ezetimibe/Atorvastatine Teva moet worden stopgezet indien het CK klinisch significant verhoogd is (> 10 x ULN), of als rabdomyolyse is geconstateerd of vermoed wordt.
Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen
Door de aanwezigheid van atorvastatine in Ezetimibe/Atorvastatine Teva is de kans op rabdomyolyse verhoogd wanneer atorvastatine gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen die de plasmaconcentratie van atorvastatine kunnen verhogen, zoals krachtige CYP3A4-remmers of remmers van transporteiwitten (zoals ciclosporine, telitromycine, claritromycine, delavirdine, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir en hiv-proteaseremmers waaronder ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, enz.). Het risico op myopathie kan ook verhoogd worden door gelijktijdig gebruik met gemfibrozil en andere fibrinezuurderivaten, antivirale middelen voor de behandeling van hepatitis C (HCV) (bijv. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), erytromycine, niacine of ezetimibe. Indien mogelijk moeten alternatieve behandelingen (zonder interactie) worden overwogen in plaats van deze geneesmiddelen.
In gevallen waar gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen met Ezetimibe/Atorvastatine Teva nodig is, moeten de mogelijke voordelen en risico’s hiervan zorgvuldig worden afgewogen. Wanneer patiënten geneesmiddelen krijgen voorgeschreven die de plasmaconcentratie van atorvastatine verhogen, wordt een lagere maximum dosis van Ezetimibe/Atorvastatine Teva aanbevolen. Daarnaast moet, in geval van krachtige CYP3A4-remmers, een lagere aanvangsdosis worden overwogen en wordt geschikte klinische controle op deze patiënten aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Ezetimibe/Atorvastatine Teva mag niet gelijktijdig met systemische middelen die fusidinezuur bevatten toegediend worden of binnen 7 dagen na het beëindigen van behandeling met fusidinezuur. Bij patiënten bij wie het gebruik van systemisch fusidinezuur essentieel wordt geacht, moet behandeling met statines worden gestaakt gedurende de behandeling met fusidinezuur. Er zijn gevallen gemeld van rabdomyolyse (waaronder enkele met fatale afloop) bij patiënten die fusidinezuur samen met statines kregen (zie rubriek 4.5). De patiënt moet worden geadviseerd om direct medisch advies in te winnen als symptomen van spierzwakte, -pijn of –gevoeligheid worden waargenomen.
Behandeling met statines mag zeven dagen na de laatste dosis fusidinezuur opnieuw worden gestart.
In uitzonderlijke omstandigheden wanneer langdurig systemisch fusidinezuur nodig is, bijv. bij behandeling van ernstige infecties, moet de noodzaak van gelijktijdige toediening van Ezetimibe/Atorvastatine Teva en fusidinezuur alleen naar individuele beoordeling en onder streng medisch toezicht worden overwogen.
Leverenzymen
In gecontroleerde onderzoeken naar gelijktijdige toediening bij patiënten die ezetimibe met een statine kregen, zijn opeenvolgende verhogingen van de transaminasen (≥ 3 x de bovenste waarde van het normale bereik [ULN]) waargenomen (zie rubriek 4.8).
Aanbevolen wordt vóór instelling van de behandeling de leverfunctie te controleren en ook regelmatig daarna. Bij patiënten bij wie zich tekenen of symptomen ontwikkelen die duiden op leverbeschadiging moet de leverfunctie gecontroleerd worden. Op patiënten bij wie de serumtransaminasespiegels stijgen, moeten de controles worden uitgevoerd totdat de afwijking(en) zijn verdwenen. Als de transaminasespiegels stijgen tot een niveau van 3 x ULN en aanhouden, wordt dosisverlaging of stopzetting van de behandeling met Ezetimibe/Atorvastatine Teva aanbevolen.
Ezetimibe/Atorvastatine Teva moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten die aanzienlijke hoeveelheden alcohol consumeren en/of die een voorgeschiedenis van leverziekte hebben.
Leverinsufficiëntie
Vanwege het onbekende effect van een verhoogde blootstelling aan ezetimibe bij patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie, wordt Ezetimibe/Atorvastatine Teva bij deze patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Fibraten
De veiligheid en werkzaamheid van ezetimibe samen met fibraten zijn niet vastgesteld; daarom wordt gelijktijdige toediening van Ezetimibe/Atorvastatine Teva met fibraten niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Ciclosporine
Voorzichtigheid is geboden wanneer de behandeling met Ezetimibe/Atorvastatine Teva wordt geïnitieerd bij gelijktijdig gebruik van ciclosporine. Ciclosporineconcentraties moeten gecontroleerd worden bij patiënten die Ezetimibe/Atorvastatine Teva en ciclosporine gebruiken (zie rubriek 4.5).
Anticoagulantia
Als Ezetimibe/Atorvastatine Teva aan warfarine, een ander coumarine-anticoagulans of fluindion wordt toegevoegd, moet het International Normalised Ratio (INR) adequaat worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).
Voorkomen van beroerte door agressieve vermindering van de cholesterolspiegels
In een post-hoc-analyse van subtypes van een beroerte bij patiënten zonder coronaire hartziekte (CHZ) die recent een beroerte of TIA hadden doorgemaakt, was er een hogere incidentie van hemorragische beroerte bij patiënten die waren gestart met 80 mg atorvastatine vergeleken met placebo. Het verhoogde risico werd vooral waargenomen bij patiënten die vóór opname in het onderzoek al een hemorragische beroerte of lacunair infarct hadden gehad. Bij patiënten die eerder een hemorragische beroerte of lacunair infarct hebben gehad is de balans tussen risico en baten van 80 mg atorvastatine onduidelijk, en dient het potentiële risico op een hemorragische beroerte zorgvuldig te worden afgewogen alvorens met de behandeling te beginnen (zie rubriek 5.1).
Interstitiële longziekte
Uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte zijn gemeld bij gebruik van sommige statines, vooral bij langdurige behandeling (zie rubriek 4.8). De kenmerken kunnen o.a. bestaan uit: dyspneu, een niet-productieve hoest en een verslechtering van de algehele gezondheid (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts). Als vermoed wordt dat een patiënt interstitiële longziekte heeft ontwikkeld, moet de behandeling met de statine worden gestaakt.
Diabetes mellitus
Er zijn aanwijzingen dat statines als klasse het bloedglucose verhogen en bij sommige patiënten met een hoog risico op toekomstige diabetes een mate van hyperglykemie kunnen veroorzaken waarbij formele diabeteszorg gepast is. Dit risico weegt echter minder zwaar dan de verlaging van het vasculaire risico met een statine en moet daarom geen reden zijn om de behandeling met een statine te stoppen. Patiënten met dit risico (nuchter glucose 5,6 tot 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2 , verhoogde triglyceriden, hypertensie) moeten klinisch en biochemisch worden gecontroleerd volgens de landelijke richtlijnen
Hulpstoffen
Lactose
De 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg en 10 mg/40 mg filmomhulde tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Meerdere mechanismen kunnen bijdragen aan potentiële interacties met HMG-CoA-reductaseremmers. Geneesmiddelen of kruidenmiddelen die bepaalde enzymen (bijvoorbeeld CYP3A4) en/of transporterroutes (bijvoorbeeld OATP1B) remmen, kunnen plasmaconcentraties van atorvastatine verhogen en kunnen leiden tot een verhoogd risico op myopathie/rabdomyolyse.
Raadpleeg de productinformatie van alle geneesmiddelen die gelijktijdig gebruikt worden om meer informatie te verkrijgen over hun potentiële interacties met atorvastatine en/of over hun potentieel voor enzym- en transporterveranderingen en mogelijke aanpassingen van dosis en doseringsschema.
Farmacokinetische interacties
Bij gelijktijdige toediening van ezetimibe en atorvastatine werd geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen.
Effecten van andere geneesmiddelen op Ezetimibe/Atorvastatine Teva
Ezetimibe
Antacida: Gelijktijdige toediening van een antacidum verminderde de absorptiesnelheid van ezetimibe maar had geen effect op de biologische beschikbaarheid van ezetimibe. Deze vertraagde absorptie wordt niet klinisch significant geacht.
Colestyramine: Gelijktijdige toediening met colestyramine verlaagde het gemiddelde oppervlak onder de curve (AUC) van totaal ezetimibe (ezetimibe + ezetimibeglucuronide) met ongeveer 55 %. De versterkte LDL-C-verlaging door toevoeging van ezetimibe aan colestyramine kan door deze interactie worden afgezwakt (zie rubriek 4.2).
Ciclosporine: In een onderzoek bij 8 patiënten na een niertransplantatie met een creatinineklaring > 50 ml/min die stabiel op ciclosporine waren ingesteld, gaf een eenmalige dosis van 10 mg ezetimibe een verhoging van de gemiddelde AUC voor totaal ezetimibe met een factor 3,4 (bereik 2,3 – 7,9) in vergelijking met een gezonde controlepopulatie, die alleen ezetimibe kreeg, uit een ander onderzoek (n = 17). In een ander onderzoek vertoonde een niertransplantatiepatiënt met ernstige nierinsufficiëntie die meerdere geneesmiddelen kreeg, waaronder ciclosporine, een 12 maal zo hoge blootstelling aan totaal ezetimibe als personen in de controlegroep die alleen ezetimibe kregen. In een gekruist onderzoek in twee periodes bij 12 gezonde proefpersonen leidde dagelijkse toediening van 20 mg ezetimibe gedurende 8 dagen met een eenmalige dosis ciclosporine 100 mg op dag 7 tot een gemiddelde verhoging van 15 % van de AUC van ciclosporine (bereik 10 % afname tot 51 % toename) versus een eenmalige dosis ciclosporine 100 mg alleen. Een gecontroleerd onderzoek naar het effect van gelijktijdig toegediend ezetimibe op de blootstelling aan ciclosporine bij niertransplantatiepatiënten is niet verricht. Voorzichtigheid is geboden wanneer Ezetimibe/Atorvastatine Teva wordt ingesteld in de aanwezigheid van ciclosporine. Bij patiënten die met Ezetimibe/Atorvastatine Teva en ciclosporine behandeld worden moeten de concentraties ciclosporine worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Fibraten: Gelijktijdige toediening van fenofibraat of gemfibrozil verhoogde de concentraties totaal ezetimibe met ongeveer een factor 1,5 respectievelijk 1,7. Hoewel deze verhogingen niet klinisch significant geacht worden, wordt gelijktijdige toediening van Ezetimibe/Atorvastatine Teva met fibraten niet aanbevolen.
Atorvastatine
Atorvastatine wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en is een substraat van de transporters in de lever, organic anion-transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1) en 1B3 (OATP1B3)-transporter. Metabolieten van atorvastatine zijn substraten van OATP1B1. Atorvastatine wordt ook gekenmerkt als een substraat van multi-drug resistance protein 1 (MDR1) en breast cancer resistance protein (BCRP), die de intestinale absorptie en biliaire klaring van atorvastatine kunnen beperken (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die remmers zijn van CYP3A4 of transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van atorvastatine en een verhoogd risico op myopathie. Het risico kan ook verhoogd zijn bij gelijktijdige toediening van atorvastatine met andere geneesmiddelen die potentieel myopathie kunnen induceren, zoals fibrinezuurderivaten en ezetimibe (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
CYP3A4-remmers: Van krachtige CYP3A4-remmers is aangetoond dat ze leiden tot duidelijk verhoogde concentraties van atorvastatine (zie tabel 1 en specifieke informatie hieronder). Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers (zoals ciclosporine, telitromycine, claritromycine, delavirdine, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, sommige antivirale middelen voor de behandeling van HCV (bijv. elbasvir/grazoprevir) en hiv-proteaseremmers waaronder ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, enz.) dient waar mogelijk te worden vermeden. In gevallen waarin gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met atorvastatine niet kan worden vermeden, dienen lagere start- en maximumdoseringen van atorvastatine te worden overwogen en wordt adequate klinische controle van de patiënt aanbevolen (zie tabel 1).
Matige CYP3A4-remmers (zoals erytromycine, diltiazem, verapamil en fluconazol) kunnen de plasmaconcentraties van atorvastatine verhogen (zie tabel 1). Er is een verhoogd risico op myopathie waargenomen bij het gebruik van erytromycine in combinatie met statines. Er zijn geen interactiestudies naar de effecten van amiodaron of verapamil op atorvastatine uitgevoerd. Zowel van amiodaron als verapamil is bekend dat ze de CYP3A4-activiteit remmen en gelijktijdige toediening met Ezetimibe/Atorvastatine Teva kan resulteren in verhoogde blootstelling aan atorvastatine. Daarom dient een lagere maximale dosis van Ezetimibe/Atorvastatine Teva te worden overwogen en wordt adequate klinische controle van de patiënt aangeraden bij gelijktijdig gebruik van matige CYP3A4-remmers. Na instelling of doseringsaanpassingen van de remmer wordt adequate klinische controle aanbevolen.
Remmers van Breast Cancer Resistant Protein (BCRP): Gelijktijdige toediening van middelen die remmers zijn van BCRP (bijv. elbasvir en grazoprevir) kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van atorvastatine en een verhoogd risico op myopathie; daarom moet, afhankelijk van de voorgeschreven dosis, een dosisaanpassing van atorvastatine worden overwogen. Gelijktijdige toediening van elbasvir en grazoprevir met atorvastatine resulteert in een 1,9-voudige verhoging van de plasmaconcentraties van atorvastatine (zie tabel 1); daarom mag de dosis Ezetimibe/Atorvastatine Teva niet hoger zijn dan 10/20 mg per dag bij patiënten die gelijktijdig medicatie krijgen met middelen die elbasvir of grazoprevir bevatten (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Inductoren van cytochroom P450 3A4: Gelijktijdige toediening van atorvastatine en inductoren van cytochroom P450 3A4 (bijv. efavirenz, rifampicine, sint-janskruid) kan leiden tot variabele afnames in de plasmaconcentraties van atorvastatine. Vanwege het tweevoudige interactiemechanisme van rifampicine (inductie van cytochroom P450 3A4 en remming van opname in de levercel via transporteiwit OATP1B1) wordt exact gelijktijdige toediening van atorvastatine en rifampicine aanbevolen, omdat uitgestelde toediening van atorvastatine na toediening van rifampicine in verband is gebracht met een significante afname van de plasmaconcentraties van atorvastatine. Het effect van rifampicine op de concentratie atorvastatine in hepatocyten is echter onbekend en als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op werkzaamheid.
Transportremmers: Remmers van transporteiwitten kunnen de systemische blootstelling aan atorvastatine verhogen. Ciclosporine en letermovir zijn beide transportremmers die betrokken zijn bij de verwijdering van atorvastatine, d.w.z. OATP1B1/1B3, P-gp, en BCRP, wat leidt tot een verhoogde systemische blootstelling aan atorvastatine (zie tabel 1). Het effect van remming van leveropnametransporters op de blootstelling aan atorvastatine in hepatocyten is onbekend. Als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, worden een doseringsverlaging en klinische controle op werkzaamheid aangeraden (zie tabel 1).
Gebruik van atorvastatine wordt niet aanbevolen bij patiënten die letermovir innemen bij gelijktijdige toediening met ciclosporine (zie rubriek 4.4).
Gemfibrozil/fibrinezuurderivaten: Het gebruik van fibraten alleen gaat soms gepaard met spiergerelateerde voorvallen, waaronder rabdomyolyse. Het risico op deze voorvallen kan toenemen bij gelijktijdig gebruik van fibrinezuurderivaten en atorvastatine. Gelijktijdige toediening van Ezetimibe/Atorvastatine Teva met fibraten wordt niet aanbevolen.
Ezetimibe: Het gebruik van ezetimibe alleen is geassocieerd met spiergerelateerde voorvallen, waaronder rabdomyolyse. Het risico op deze voorvallen kan daarom toenemen bij gelijktijdig gebruik van ezetimibe en atorvastatine. Adequate klinische controle van deze patiënten wordt aanbevolen.
Colestipol Bij gelijktijdige toediening van atorvastatine en colestipol waren de plasmaconcentraties van atorvastatine en de actieve metabolieten daarvan lager (ratio van de concentratie atorvastatine: 0,74). De effecten op de lipiden waren echter groter wanneer atorvastatine en colestipol tegelijk werden toegediend dan wanneer de geneesmiddelen afzonderlijk werden toegediend.
Fusidinezuur: Het risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse, kan verhoogd zijn door de gelijktijdige toediening van systemisch fusidinezuur met statines. Het mechanisme van deze interactie (hetzij farmacodynamisch, hetzij farmacokinetisch, of beide) is nog niet bekend. Er zijn gevallen gemeld van rabdomyolyse (waaronder enkele met fatale afloop) bij patiënten die deze combinatie kregen. Wanneer behandeling met systemisch fusidinezuur nodig is, moet behandeling met atorvastatine worden stopgezet gedurende de behandeling met fusidinezuur (zie rubriek 4.4).
Colchicine: Hoewel er geen interactiestudies met atorvastatine en colchicine zijn uitgevoerd, zijn gevallen van myopathie gemeld bij gelijktijdige toediening van atorvastatine met colchicine, en is voorzichtigheid geboden indien atorvastatine wordt voorgeschreven met colchicine.
Boceprevir: Blootstelling aan atorvastatine werd verhoogd bij toediening met boceprevir. Indien gelijktijdige toediening met Ezetimibe/Atorvastatine Teva is vereist, moet overwogen worden om met de laagst mogelijke dosis van Ezetimibe/Atorvastatine Teva te beginnen, deze te verhogen totdat het gewenste klinische effect is bereikt, ondertussen controlerend op veiligheid en waarbij een dagelijkse dosis van 10/20 mg niet wordt overschreden. Voor patiënten die momenteel Ezetimibe/Atorvastatine Teva gebruiken mag de dagelijkse dosis van 10/20 mg niet overschreden worden in geval van gelijktijdige toediening met boceprevir.
Effect van Ezetimibe/Atorvastatine Teva op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Ezetimibe
In preklinisch onderzoek is aangetoond dat ezetimibe geen inductie geeft van cytochroom-P450- geneesmiddelmetaboliserende enzymen. Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische interacties waargenomen tussen ezetimibe en geneesmiddelen waarvan bekend zijn dat deze gemetaboliseerd worden door cytochroom-P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 en 3A4 of N-acetyltransferase.
In klinische interactiestudies had ezetimibe bij gelijktijdige toediening geen effect op de farmacokinetiek van dapson, dextromethorfan, digoxine, orale anticonceptiva (ethinylestradiol en levonorgestrel), glipizide, tolbutamide of midazolam. Met ezetimibe toegediend cimetidine had geen effect op de biologische beschikbaarheid van ezetimibe.
Anticoagulantia: Gelijktijdige toediening van ezetimibe (10 mg eenmaal daags) had in een onderzoek bij 12 gezonde volwassen mannen geen significant effect op de biologische beschikbaarheid van warfarine en de protrombinetijd. Sinds de introductie van het product zijn er echter meldingen gemaakt van een verhoogd International Normalised Ratio (INR) bij patiënten bij wie ezetimibe aan warfarine of fluindion werd toegevoegd. Als Ezetimibe/Atorvastatine Teva aan warfarine, een ander coumarine-anticoagulans, of fluindion wordt toegevoegd, moet het International Normalised Ratio (INR) adequaat worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Atorvastatine
Digoxine: Bij gelijktijdige toediening van meerdere doses digoxine en 10 mg atorvastatine stegen de steady-state digoxineconcentraties licht. Patiënten die digoxine gebruiken, moeten adequaat worden gecontroleerd.
Orale anticonceptiva: Gelijktijdige toediening van atorvastatine met een oraal anticonceptivum leidde tot toename van de plasmaconcentraties van norethisteron en ethinylestradiol.
Warfarine: In een klinisch onderzoek onder patiënten die chronisch met warfarine werden behandeld, veroorzaakte gelijktijdige toediening van 80 mg atorvastatine per dag en warfarine een geringe afname van ongeveer 1,7 seconde in de protrombinetijd tijdens de eerste 4 dagen van toediening, wat binnen 15 dagen tijdens de atorvastatinebehandeling weer normaliseerde.
Hoewel slechts in zeer zeldzame gevallen melding is gemaakt van klinisch significante interacties met anticoagulantia, dient de protrombinetijd te worden bepaald voordat met atorvastatine wordt begonnen bij patiënten die coumarine-anticoagulantia gebruiken. Dit dient in het begin van de therapie vaak genoeg te gebeuren om te verzekeren dat er geen significante verandering in de protrombinetijd optreedt. Wanneer eenmaal een stabiele protrombinetijd is gedocumenteerd, kunnen protrombinetijden worden gecontroleerd met de tussenpozen die doorgaans worden aanbevolen voor patiënten die worden behandeld met coumarine-anticoagulantia. Als de atorvastatinedosis wordt veranderd of de toediening wordt stopgezet, dient dezelfde procedure te worden herhaald. Atorvastatinetherapie is niet gepaard gegaan met bloedingen of met veranderingen in de protrombinetijd bij patiënten die geen anticoagulantia gebruikten.
Tabel 1: Effect van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op de farmacokinetiek van atorvastatine
| Gelijktijdig toegediend geneesmiddel en | Atorvastatine | |||
|---|---|---|---|---|
| Dosering (mg). | Ratio van AUC& | Klinische aanbeveling# | ||
| doseringsschema | |||
|---|---|---|---|
| Tipranavir 500 mg tweemaal daags/ Ritonavir 200 mg tweemaal daags, 8 dagen (dag 14 t/m 21) | 40 mg op dag 1, 10 mg op dag 20 | 9,4 | In gevallen waarin gelijktijdige toediening met atorvastatine nodig is, niet meer dan 10 mg atorvastatine per dag geven. Bij deze patiënten wordt klinische controle aanbevolen |
| Telaprevir 750 mg om de 8 uur, 10 dagen | 20 mg, enkelvoudige dosis | 7,9 | |
| Ciclosporine 5,2 mg/kg/dag, stabiele dosis | 10 mg eenmaal daags gedurende 28 dagen | 8,7 | |
| Lopinavir 400 mg tweemaal daags/ Ritonavir 100 mg tweemaal daags, 14 dagen | 20 mg eenmaal daags gedurende 4 dagen | 5,9 | In gevallen waarin gelijktijdige toediening met atorvastatine nodig is, worden lagere onderhoudsdoses van atorvastatine aanbevolen. Bij atorvastatinedoses van meer dan 20 mg wordt klinische controle van deze patiënten aanbevolen |
| Claritromycine 500 mg tweemaal daags, 9 dagen | 80 mg eenmaal daags gedurende 8 dagen | 4,5 | |
Saquinavir 400 mg tweemaal daags/ Ritonavir (300 mg tweemaal daags van dag 5-7, verhoogd tot 400 mg tweemaal daags op dag 8), dag 4-18, 30 min. na atorvastatinetoediening | 40 mg eenmaal daags gedurende 4 dagen | 3,9 | In gevallen waarin gelijktijdige toediening met atorvastatine nodig is, worden lagere onderhoudsdoses van atorvastatine aanbevolen. Bij atorvastatinedoses van meer dan 40 mg wordt klinische controle van deze patiënten aanbevolen |
| Darunavir 300 mg tweemaal daags/ Ritonavir 100 mg tweemaal daags, 9 dagen | 10 mg eenmaal daags gedurende 4 dagen | 3,4 | |
| Itraconazol 200 mg eenmaal daags, 4 dagen | 40 mg, enkelvoudige dosis | 3,3 | |
| Fosamprenavir 700 mg tweemaal daags/Ritonavir 100 mg tweemaal daags, 14 dagen | 10 mg eenmaal daags gedurende 4 dagen | 2,5 | |
| Fosamprenavir 1400 mg tweemaal daags, 14 dagen | 10 mg eenmaal daags gedurende 4 dagen | 2,3 | |
| Letermovir 480 mg eenmaal daags, 10 dagen | 20 mg enkelvoudige dosis | 3,29 | De dosis van atorvastatine dient niet hoger te zijn dan een dagelijkse dosis van 20 mg tijdens gelijktijdige |
| toediening met producten die letermovir bevatten | |||
| Nelfinavir 1250 mg tweemaal daags, 14 dagen | 10 mg eenmaal daags gedurende 28 dagen | 1,74 | Geen specifieke aanbeveling |
| Elbasvir 50 mg eenmaal daags/ grazoprevir 200 mg eenmaal daags, 13 dagen | 10 mg enkelvoudige dosis | 1,95 | De dosis van atorvastatine dient niet hoger te zijn dan een dagelijkse dosis van 20 mg tijdens gelijktijdige toediening met producten die elbasvir of grazoprevir bevatten |
| Glecaprevir 400 mg eenmaal daags/pibrentasvir 120 mg eenmaal daags, 7 dagen | 10 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen | 8,3 | Gelijktijdige toediening met producten die glecaprevir of pibrentasvir bevatten, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3) |
| Grapefruitsap, 240 ml eenmaal daags* | 40 mg, enkelvoudige dosis | 1,37 | Gelijktijdige inname van grote hoeveelheden grapefruitsap en atorvastatine wordt niet aangeraden |
| Diltiazem 240 mg eenmaal daags, 28 dagen | 40 mg, enkelvoudige dosis | 1,51 | Na instelling of dosisaanpassingen van diltiazem wordt adequate controle van deze patiënten aanbevolen |
| Erytromycine 500 mg viermaal daags, 7 dagen | 10 mg, enkelvoudige dosis | 1,33 | Bij deze patiënten worden een lagere maximumdosis en klinische controle aanbevolen |
| Amlodipine 10 mg, enkele dosis | 80 mg, enkelvoudige dosis | 1,18 | Geen specifieke aanbeveling |
| Cimetidine 300 mg viermaal daags, 2 weken | 10 mg eenmaal daags gedurende 2 weken | 1,00 | Geen specifieke aanbeveling |
| Colestipol 10 g tweemaal daags, 24 weken | 40 mg eenmaal daags gedurende 8 weken | 0,74** | Geen specifieke aanbeveling |
Antacidesuspensie van magnesium en aluminiumhydroxiden, 30 ml viermaal daags, 17 dagen | 10 mg eenmaal daags gedurende 15 dagen | 0,66 | Geen specifieke aanbeveling |
| Efavirenz 600 mg eenmaal daags, 14 dagen | 10 mg gedurende 3 dagen | 0,59 | Geen specifieke aanbeveling |
|---|---|---|---|
| Rifampine 600 mg eenmaal daags, 7 dagen (gelijktijdig toegediend) | 40 mg, enkelvoudige dosis | 1,12 | Als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, wordt exact gelijktijdige toediening van atorvastatine en rifampine aanbevolen, met klinische controle |
| Rifampine 600 mg eenmaal daags, 5 dagen (in gescheiden doses) | 40 mg, enkelvoudige dosis | 0,20 | |
| Gemfibrozil 600 mg tweemaal daags, 7 dagen | 40 mg, enkelvoudige dosis | 1,35 | Bij deze patiënten wordt een lagere startdosis en klinische controle aanbevolen |
| Fenofibraat 160 mg eenmaal daags, 7 dagen | 40 mg, enkelvoudige dosis | 1,03 | Bij deze patiënten wordt een lagere startdosis en klinische controle aanbevolen |
| Boceprevir 800 mg driemaal daags, 7 dagen | 40 mg, enkelvoudige dosis | 2,3 | Bij deze patiënten wordt een lagere startdosis en klinische controle aanbevolen. De atorvastatine dosering dient niet de dagelijkse dosis van 20 mg te overschrijden bij gelijktijdige toediening met boceprevir |
& Geeft de ratio van behandelingen (gelijktijdig toegediend geneesmiddel plus atorvastatine versus alleen atorvastatine) weer.
# Zie rubrieken 4.4 en 4.5 voor klinische significantie.
* Bevat één of meer bestanddelen die CYP3A4 remmen en kan plasmaconcentraties verhogen van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4. Het drinken van één glas grapefruitsap van 240 ml resulteerde ook in een verlaagde AUC van 20,4% voor de actieve orthohydroxymetaboliet. Grote hoeveelheden grapefruitsap (meer dan 1,2 l per dag gedurende 5 dagen) verhoogden de AUC van atorvastatine 2,5 maal en de AUC van werkzame (atorvastatine en metabolieten) HMG-CoA reductaseremmers 1,3 maal.
** Ratio gebaseerd op één monster dat 8-16 uur na de dosis werd afgenomen.
Tabel 2: Effect van atorvastatine op de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
| Atorvastatine en doseringsregime | Gelijktijdig toegediend geneesmiddel | ||
|---|---|---|---|
| Geneesmiddel/dosis (mg) | Ratio van AUC& | Klinische aanbeveling | |
| 80 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen | Digoxine 0,25 mg eenmaal daags, 20 dagen | 1,15 | Patiënten die digoxine gebruiken dienen adequaat te worden gecontroleerd |
| 40 mg eenmaal daags | Orale contraceptie | 1,28 | Geen specifieke aanbeveling |
| gedurende 22 dagen | eenmaal daags, 2 maanden -norethisteron 1 mg
| 1,19 | |
|---|---|---|---|
| 80 mg eenmaal daags gedurende 15 dagen | *Fenazon, 600 mg, enkelvoudige dosis | 1,03 | Geen specifieke aanbeveling |
| 10 mg, enkelvoudige dosis | Tipranavir 500 mg tweemaal daags/ritonavir 200 mg tweemaal daags, 7 dagen | 1,08 | Geen specifieke aanbeveling |
| 10 mg, eenmaal daags gedurende 4 dagen | Fosamprenavir 1400 mg tweemaal daags, 14 dagen | 0,73 | Geen specifieke aanbeveling |
10 mg eenmaal daags gedurende 4 dagen | Fosamprenavir 700 mg tweemaal daags/ritonavir 100 mg tweemaal daags, 14 dagen | 0,99 | Geen specifieke aanbeveling |
& Geeft de ratio van behandelingen (gelijktijdig toegediend geneesmiddel plus atorvastatine versus alleen atorvastatine) weer.
* Gelijktijdige toediening van meerdere doses atorvastatine en fenazon leidde tot een gering of niet waarneembaar effect in de klaring van fenazon.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen adequate anticonceptiemaatregelen te treffen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.3).
Zwangerschap
Ezetimibe/Atorvastatine Teva is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de toepassing van Ezetimibe/Atorvastatine Teva tijdens de zwangerschap.
Atorvastatine
De veiligheid van atorvastatine bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld. Bij zwangere vrouwen zijn geen gecontroleerde klinische studies met atorvastatine verricht. Er zijn zeldzame gevallen gemeld van aangeboren afwijkingen na intra-uteriene blootstelling aan HMG-CoA-reductaseremmers. Dierproeven hebben een schadelijk effect op de voortplanting aangetoond (zie rubriek 5.3).
Behandeling van de moeder met atorvastatine kan bij de foetus een verlaging geven van de concentratie mevalonaat, dat een precursor is van de cholesterolbiosynthese. Atherosclerose is een chronisch proces; normaliter zal stopzetting van de lipideverlagende geneesmiddelen tijdens de zwangerschap weinig invloed hebben op het langetermijnrisico van primaire hypercholesterolemie.
Ezetimibe
Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van ezetimibe tijdens de zwangerschap. In dierstudies naar het gebruik van ezetimibe als monotherapie zijn geen aanwijzingen gevonden voor directe of indirecte schadelijke effecten op de zwangerschap, embryo-foetale ontwikkeling, geboorte of post-natale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Ezetimibe/Atorvastatine Teva is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding.
Atorvastatine
Het is onbekend of atorvastatine of de metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Bij ratten zijn de plasmaconcentraties van atorvastatine en de actieve metabolieten vergelijkbaar met die in de moedermelk (zie rubriek 5.3).
Ezetimibe
In onderzoek bij ratten bleek dat ezetimibe in de moedermelk werd uitgescheiden. Het is niet bekend of ezetimibe bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen vruchtbaarheidsstudies bij de mens uitgevoerd met Ezetimibe/Atorvastatine Teva.
In dierproeven had atorvastatine geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ezetimibe/Atorvastatine Teva heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines moet er echter rekening mee worden gehouden dat duizeligheid gemeld is.
4.8 Bijwerkingen
Tabel met bijwerkingen
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
| Systeem/orgaanklasse | Bijwerking | Frequentie | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Atorvastatine | Ezetimibe | Ezetimibe | |||
| + statine | ||||
| Infecties en parasitaire aandoeningen | nasofaryngitis | Vaak | - | - |
| Bloed- en lymfestelselaandoeningen | trombocytopenie | Zelden | Niet bekend* | - |
| Immuunsysteemaandoeningen | allergische reacties | Vaak | - | - |
| anafylaxie | Zeer zelden | - | - | |
| overgevoeligheid, waaronder uitslag, urticaria, anafylaxie en angio-oedeem | - | Niet bekend* | - | |
| Voedings- en stofwisselingsstoornissen | hyperglykemie | Vaak | - | - |
| hypoglykemie, gewichtstoename, anorexie | Soms | - | - | |
| verminderde eetlust | - | Soms | - | |
| Psychische stoornissen | nachtmerries, slapeloosheid | Soms | - | - |
| depressie | - | Niet bekend* | - | |
| Zenuwstelselaandoeningen | hoofdpijn | Vaak | - | Vaak |
| duizeligheid | Soms | Niet bekend* | - | |
| hypo-esthesie, dysgeusie, amnesie | Soms | - | - | |
| paresthesie | Soms | Niet bekend* | Soms | |
| perifere neuropathie | Zelden | - | - | |
| myasthenia gravis | Niet bekend | |||
| Oogaandoeningen | wazig zien | Soms | - | - |
| visusstoornis | Zelden | - | - | |
| oculaire myasthenie | Niet bekend | |||
| Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen | tinnitus | Soms | - | - |
| gehoorverlies | Zeer zelden | - | - | |
| Bloedvataandoeningen | opvliegers, hypertensie | - | Soms | - |
| Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen | faryngolaryngeale pijn, neusbloedingen | Vaak | - | - |
| hoest | - | Soms | - | |
| dyspneu | - | Niet bekend* | - | |
| Maagdarmstelselaandoeningen | flatulentie, diarree | Vaak | Vaak | - |
| obstipatie | Vaak | Niet bekend* | - | |
| Misselijkheid, dyspepsie | Vaak | Soms | - |
| braken, oprispingen | Soms | - | - | |
| pancreatitis | Soms | Niet bekend* | - | |
| pijn in onder- en bovenbuik | Soms | Vaak | - | |
| gastro-oesofageale refluxziekte | - | Soms | - | |
| droge mond, gastritis | - | - | Soms | |
| Lever- en galaandoeningen | hepatitis | Soms | Niet bekend* | - |
| cholestase | Zelden | - | - | |
| leverfalen | Zeer zelden | - | - | |
| cholelithiase, cholecystitis | - | Niet bekend* | - | |
| Huid- en onderhuidaandoeningen | urticaria, huiduitslag, pruritus | Soms | - | Soms |
| alopecia | Soms | - | - | |
| angioneurotisch oedeem, bulleuze dermatitis, waaronder Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse | Zelden | - | - | |
| erythema multiforme | Zelden | Niet bekend* | - | |
| Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen | artralgie, spierspasmen | Vaak | Soms | - |
| zwelling in de gewrichten | Vaak | - | - | |
| pijn in extremiteiten, rugpijn | Vaak | - | Soms | |
| vermoeide spieren | Soms | - | - | |
| spierzwakte | Soms | - | Soms | |
| nekpijn | Soms | Soms | - | |
| myalgie | Vaak | Niet bekend* | Vaak | |
| myositis, tendinopathie (soms gecompliceerd door ruptuur) | Zelden | - | - | |
| immuungemedieerde necrotiserende myopathie | Niet bekend | - | - | |
| myopathie/rabdomyolyse/spierscheur | Zelden | Niet bekend* | - | |
| lupusachtig syndroom | Zeer zelden | - | - | |
| Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen | gynaecomastie | Zeer zelden | - | - |
| Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen | perifeer oedeem | Soms | - | Soms |
| asthenie | Soms | Niet bekend* | Soms |
| pijn in de borstkas | Soms | Soms | - | |
| vermoeidheid | Soms | Vaak | - | |
| malaise, pyrexie | Soms | - | - | |
| pijn | - | Soms | - | |
| Onderzoeken | abnormale uitslagen van leverfunctietest, verhoogde concentratie creatinekinase in het bloed | Vaak | - | - |
| urine positief voor witte bloedcellen | Soms | - | - | |
| verhoogd ALAT en/of ASAT | - | Soms | Vaak | |
| verhoogd CK in het bloed, verhoogd gammaglutamyltransferase, abnormale leverfunctietest | - | Soms | - |
*Post-marketing ervaring (met of zonder statine)
De volgende bijwerkingen zijn gemeld met sommige statines:
- seksuele disfunctie
- depressie
- uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte, vooral bij langdurige behandeling (zie rubriek 4.4)
- diabetes mellitus: frequentie hangt af van de aan- of afwezigheid van risicofactoren (nuchter bloedglucose ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, verhoogde triglyceriden, voorgeschiedenis van hypertensie)
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.
4.9 Overdosering
Bij overdosering moeten symptomatische en ondersteunende maatregelen worden genomen. Leverfunctietesten moeten uitgevoerd worden en serumcreatinekinase moet worden gecontroleerd.
Ezetimibe
In klinisch onderzoek werd toediening van ezetimibe 50 mg/dag aan 15 gezonde proefpersonen tot maximaal 14 dagen, of 40 mg/dag aan 18 patiënten met primaire hypercholesterolemie tot maximaal 56 dagen, over het algemeen goed verdragen. Er zijn enkele gevallen van overdosering gemeld; de meeste gingen niet met bijwerkingen gepaard. De gemelde bijwerkingen waren niet ernstig. Bij dieren werd na eenmalige orale doses tot 5000 mg/kg ezetimibe bij ratten en muizen en 3000 mg/kg bij honden geen toxiciteit waargenomen.
Atorvastatine
Vanwege de sterke binding van atorvastatine aan plasma-eiwitten wordt niet verwacht dat hemodialyse de atorvastatineklaring significant zal bevorderen.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinatie van verschillende antilipaemica, ATC-code: C10BA05
Werkingsmechanisme
Hoge cholesterolwaarden in het bloed komen door intestinale absorptie en endogene biosynthese van cholesterol. Ezetimibe/Atorvastatine Teva bevat ezetimibe en atorvastatine, twee lipideverlagende stoffen met complementaire werkingsmechanismen.
Ezetimibe
Ezetimibe behoort tot een nieuwe klasse lipideverlagende stoffen die selectief de intestinale absorptie van cholesterol en aanverwante plantsterolen remt. Ezetimibe is oraal actief en heeft een werkingsmechanisme dat verschilt van andere klassen cholesterolverlagende stoffen (bijvoorbeeld statines, galzuurbindende harsen [resinen], fibrinezuurderivaten en plantstanolen). Het moleculaire doelwit van ezetimibe is de steroltransporter, Niemann-PickC1-Like 1 (NPC1L1), die verantwoordelijk is voor de intestinale opname van cholesterol en fytosterolen.
Ezetimibe lokaliseert zich in de borstelzoom van de dunne darm en remt daar de absorptie van cholesterol, waardoor de darm minder cholesterol aan de lever afgeeft; statines verminderen de cholesterolsynthese in de lever en samen zorgen deze twee verschillende werkingsmechanismen voor een complementaire cholesterolverlaging. In een 2 weken durende klinische studie bij 18 patiënten met hypercholesterolemie werd de absorptie van cholesterol in de darmen door ezetimibe met 54 % geremd vergeleken met placebo.
In een serie preklinische studies is de selectiviteit van ezetimibe voor remming van de cholesterolabsorptie bepaald. Ezetimibe remde de absorptie van [14C]-cholesterol zonder effect op de absorptie van triglyceriden, vetzuren, galzuren, progesteron, ethinylestradiol, of vetoplosbare vitaminen A en D.
Atorvastatine
Atorvastatine is een selectieve, competitieve remmer van de biosynthese van cholesterol in de lever. Het remt HMG-CoA-reductase, het snelheidsbeperkende enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A naar mevalonaat, een precursor van sterolen, waaronder cholesterol. In de lever worden triglyceriden en cholesterol opgenomen in ‘very low-density lipoproteins’ (VLDL) en uitgescheiden in het plasma voor transport naar perifere weefsels. ‘Low-density lipoprotein’ (LDL) wordt gevormd uit VLDL en wordt voornamelijk gekataboliseerd door de receptor met hoge affiniteit voor LDL (LDL-receptor).
Atorvastatine verlaagt de concentratie plasmacholesterol en serumlipoproteïne door de cholesterolbiosynthese in de lever te remmen en het aantal LDL-receptoren op het leverceloppervlak te verhogen, wat zorgt voor een verhoogde opname en afbraak van LDL.
Atorvastatine vermindert de LDL-aanmaak en het aantal LDL-deeltjes. Atorvastatine veroorzaakt een sterke en blijvende toename van LDL-receptoractiviteit, gekoppeld aan een gunstige verandering in de kwaliteit van circulerende LDL-deeltjes. Atorvastatine is effectief in het verlagen van het LDL-C bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie, een populatie die gewoonlijk niet reageert op lipidenverlagende geneesmiddelen.
In een dosis-respons-studie verlaagde atorvastatine de concentraties van totaal-C (30%-46%), LDL-C (41%-61%), apolipoproteïne B (34%-50%) en triglyceriden (14%-33%) terwijl de concentraties van HDL-C en apolipoproteïne A1, in wisselende mate, stegen. Deze resultaten zijn vergelijkbaar bij patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie, niet-familiaire vormen van hypercholesterolemie en gemengde hyperlipidemie; waaronder patiënten met niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus.
Het combinatieproduct verlaagt daarom een verhoogd totaalcholesterol (totaal-C), LDL-C, apolipoproteïne-B (Apo-B), triglyceriden (TG), en non-high-density-lipoprotein-cholesterol (non-HDL-C), en verhoogt het high-density-lipoprotein-cholesterol (HDL-C) door dubbele remming van de absorptie en de synthese van cholesterol.
Klinische werkzaamheid
Primaire hypercholesterolemie
In een multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werden in totaal 148 mannen en vrouwen met primaire hypercholesterolemie en coronaire hartziekte (CHD) gerandomiseerd om gedurende 6 weken behandeld te worden met ofwel ezetimibe (EZE) 10 mg + atorvastatine (ATV) 10 mg (EZE + ATV; n=72) of placebo/atorvastatine 10 mg (ATV; n = 76). De primaire werkzaamheidsvariabele was de gemiddelde procentuele verandering in ‘Low-density lipoprotein cholesterol’ (LDL-C) vanaf de uitgangswaarde tot het eindpunt van de studie. Na 6 weken gaf EZE + ATV een significant grotere gecorrigeerde gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in LDL-C vergeleken met ATV monotherapie (-50,5% vs. -36,5%; p < 0,0001), wat neerkomt op een additionele reductie van 14,1% (95% Bl -17,90, -10,19) in LDL-C. Een significant groter deel van de patiënten op EZE + ATV behaalde het nieuwe door Joint British Societies (JBS 2) aanbevolen LDL-C-doel van <2 mmol/l (62% vs. 12% met alleen ATV; p <0,0001) en het JBS 2 minimum behandelingsstandaard van <3 mmol/l (93% vs. 79% met alleen ATV). Patiënten die EZE + ATV kregen, hadden 12 keer meer kans om LDL-C-doelen te bereiken (odds ratio 12,1; 95% Bl 5,8; 25,1; p <0,0001) vergeleken met patiënten die ATV monotherapie kregen.
In een meta-analyse van combinatietherapie van ezetimibe en atorvastatine en atorvastatine als monotherapie werden 17 gerandomiseerde onderzoeken met parallelle groepen (11 publicaties) met 5.206 deelnemers geanalyseerd. Alle gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) werden gedurende meer dan 4 weken uitgevoerd. Alle onderzoeken waren gerandomiseerd, onderzoeken met parallelle groepen en 9 onderzoeken waren dubbelblind. De patiënten met een LDL-C-spiegel >70 mg/dl (met een hoog risico op CHD) of met hypercholesterolemie werden in de onderzoeken opgenomen. Zeventien studies onderzochten de verandering van LDL-C, HDL-C en TC, terwijl 15 studies de TG-veranderingen onderzochten. Er zijn ook vier doses van de vergelijkingen geïncludeerd: de combinatietherapie van ezetimibe (10 mg) en atorvastatine (10 mg) (E10 + A10) versus atorvastatine (20 mg) monotherapie (A20); E10 + A10 versus A10; E10 + A20 versus A40; E10 + A40 versus A80. Vergeleken met atorvastatine monotherapie was de algehele werkzaamheid van combinatietherapie van ezetimibe en atorvastatine op het verlagen van LDL-C (MD = − 15, 38, 95% BI: -16,17 tot − 14,60; I2 = 26,2%, n = 17 onderzoeken), TC (MD = - 9,51, 95% BI: -10,28 tot - 8,74; I2 = 33,7%, n = 17 onderzoeken) en TG (MD = - 6,42, 95% BI: -7,78 tot - 5,06; I2 = 0%, n = 15 onderzoeken) en het verhogen van HDL-C (MD = 0,95, 95% BI: 0,34 tot 1,57; I2 = 0%, n = 17 onderzoeken) significant. De effectiviteit van de vergelijking op HDL-C was grotendeels significant voor de verschillende doses. De algehele werkzaamheid van combinatietherapie van ezetimibe en atorvastatine op het verlagen van LDL-C, TC en TG was significant beter dan die van atorvastatine als monotherapie. De effectiviteit van combinatietherapie en de E10 + A10 / A20-groep bij het verhogen van HDL-C was over het algemeen significant.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelen Agentschap heeft afgezien van de verplichting om van de onderzoeken met Ezetimibe/Atorvastatine Teva bij alle subgroepen van pediatrische patiënten de resultaten in te dienen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Het is aangetoond dat het combinatiepreparaat bio-equivalent is aan gelijktijdig toegediende overeenkomende doses ezetimibe en atorvastatine tabletten.
Absorptie
Ezetimibe
Na orale toediening wordt ezetimibe snel geabsorbeerd en in hoge mate geconjugeerd naar het farmacologisch actieve fenolglucuronide (ezetimibeglucuronide). De gemiddelde maximale plasmaconcentratie (Cmax) treedt binnen 1 tot 2 uur op voor ezetimibeglucuronide en binnen 4 tot 12 uur voor ezetimibe. De absolute biologische beschikbaarheid van ezetimibe kan niet worden vastgesteld omdat de stof vrijwel onoplosbaar is in waterige media die geschikt zijn voor injectie.
Gelijktijdige toediening met voedsel (vetrijke of vetarme maaltijden) had geen effect op de orale biologische beschikbaarheid van ezetimibe toegediend als 10 mg tablet.
Atorvastatine
Atorvastatine wordt na orale toediening snel geabsorbeerd; de maximale plasmaconcentraties (Cmax) worden binnen 1 tot 2 uur bereikt. De mate van absorptie neemt dosisproportioneel toe. Na orale toediening hebben atorvastatine tabletten een biologische beschikbaarheid van 95 % tot 99 % ten opzichte van een orale oplossing. De absolute biologische beschikbaarheid van atorvastatine is ongeveer 12 % en de systemische beschikbaarheid van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit is ongeveer 30 %. De lage systemische beschikbaarheid wordt toegeschreven aan presystemische klaring in de gastro-intestinale mucosa en/of first-passmetabolisme in de lever.
Distributie
Ezetimibe
Ezetimibe en ezetimibeglucuronide worden bij mensen voor 99,7 % en voor 88 tot 92 % aan plasma-eiwitten gebonden.
Atorvastatine
Het gemiddelde verdelingsvolume van atorvastatine is circa 381 l. Atorvastatine is voor ≥ 98 % gebonden aan plasma-eiwitten.
Biotransformatie
Ezetimibe
Ezetimibe wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de dunne darm en de lever via glucuronideconjugatie (een fase II-reactie) gevolgd door uitscheiding in de gal. Bij alle beoordeelde species is minimaal oxidatief metabolisme (een fase I-reactie) waargenomen. Ezetimibe en ezetimibeglucuronide zijn de belangrijkste uit het geneesmiddel gevormde stoffen die in het plasma zijn waargenomen en vertegenwoordigen ongeveer 10 tot 20 % respectievelijk 80 tot 90 % van het totale geneesmiddel in het plasma. Zowel ezetimibe als ezetimibeglucuronide worden langzaam uit het plasma geëlimineerd, met aanwijzingen voor een significante enterohepatische kringloop. De halfwaardetijd van ezetimibe en ezetimibeglucuronide is ongeveer 22 uur.
Atorvastatine
Atorvastatine wordt door cytochroom P450 3A4 gemetaboliseerd tot ortho- en paragehydroxyleerde derivaten en diverse bèta-oxidatieproducten. Afgezien van andere routes worden deze producten verder gemetaboliseerd via glucuronidering. In vitro is de remming van HMG-CoA-reductase door ortho- en paragehydroxyleerde metabolieten equivalent aan die van atorvastatine. Circa 70 % van de circulerende remmende activiteit voor HMG-CoA-reductase wordt toegeschreven aan actieve metabolieten.
Eliminatie
Ezetimibe
Na orale toediening van 14C-ezetimibe (20 mg) aan proefpersonen vertegenwoordigde totaal ezetimibe ongeveer 93 % van de totale radioactiviteit in het plasma. Ongeveer 78 % en 11 % van de toegediende radioactiviteit werd respectievelijk in de feces en urine teruggevonden gedurende een verzamelperiode van 10 dagen. Na 48 uur was er geen radioactiviteit meer detecteerbaar in het plasma.
Atorvastatine
Atorvastatine is een substraat van de levertransporters, de organisch anion-transporterend polypeptide 1B1 (OATP1B1) en 1B3 (OATP1B3) -transporter. Metabolieten van atorvastatine zijn substraten van OATP1B1. Atorvastatine is ook geïdentificeerd als substraat van de effluxtransporters ‘P-glycoprotein’ (P-gp) en ‘breast cancer resistance protein’ (BCRP), waardoor de intestinale absorptie en biliaire klaring van atorvastatine beperkt kan worden. Atorvastatine wordt voornamelijk uitgescheiden in de gal na hepatische en/of extrahepatische omzetting. Atorvastatine lijkt echter weinig enterohepatische recirculatie te ondergaan. De gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd van atorvastatine bij de mens is circa 14 uur. De halfwaardetijd van remmende activiteit voor HMG-CoA-reductase is circa 20 tot 30 uur vanwege de bijdrage van de actieve metabolieten.
Pediatrische patiënten
Ezetimibe
De farmacokinetiek van ezetimibe is bij kinderen ≥ 6 jaar en volwassenen vergelijkbaar. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor kinderen < 6 jaar. De klinische ervaring bij kinderen en adolescenten omvat patiënten met HoFH, HeFH of sitosterolemie.
Atorvastatine
In een open-label onderzoek van 8 weken werden Tanner stadium 1 (n=15) en
Tanner stadium 2 (n=24) pediatrische patiënten (leeftijd 6-17 jaar) met heterozygote familiaire hypercholesterolemie en een LDL-C uitgangswaarde van ≥4 mmol/l eenmaal daags behandeld met respectievelijk 5 of 10 mg van de atorvastatine kauwtabletten of met 10 of 20 mg van de atorvastatine tabletten. Het lichaamsgewicht was de enige significante co-variabele in het atorvastatine populatie PK model. De schijnbare orale klaring van atorvastatine bij pediatrische patiënten bleek identiek aan die van volwassenen wanneer allometrisch via lichaamsgewicht bepaald. Consistente verminderingen van LDL-C en TC werden opgemerkt in het bereik van de atorvastatine en o-hydroxyatorvastatine blootstellingen.
Ouderen
Ezetimibe
De plasmaconcentraties van totaal ezetimibe zijn ongeveer tweemaal zo hoog bij ouderen (≥ 65 jaar) als bij jongeren (18 tot 45 jaar). De LDL-C-verlaging en het veiligheidsprofiel zijn voor ouderen en jongeren die met ezetimibe worden behandeld vergelijkbaar.
Atorvastatine
Plasmaconcentraties van atorvastatine en haar actieve metabolieten zijn bij gezonde oudere personen hoger dan bij jonge volwassenen, terwijl de lipidenregulerende effecten vergelijkbaar zijn met die bij jongere patiëntenpopulaties.
Leverinsufficiëntie
Ezetimibe
Na een eenmalige dosis 10 mg ezetimibe was de gemiddelde AUC voor totaal ezetimibe bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 5 tot 6) ongeveer 1,7 maal hoger dan bij gezonde proefpersonen. Bij onderzoek van 14 dagen met meermalige doses (10 mg/dag) bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 7 tot 9) was de gemiddelde AUC van totaal ezetimibe op dag 1 en dag 14 ongeveer 4 maal hoger dan bij gezonde proefpersonen. Voor patiënten met lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Omdat de effecten van een verhoogde blootstelling aan ezetimibe bij patiënten met matige of ernstige (Child-Pugh-score > 9) leverinsufficiëntie niet bekend zijn, wordt ezetimibe voor deze patiënten niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Atorvastatine
De plasmaconcentraties van atorvastatine en haar actieve metabolieten zijn aanmerkelijk verhoogd (ongeveer 16-voud voor Cmax en ongeveer 11-voud voor AUC) bij patiënten met chronische alcoholische leverziekte (Child-Pugh B).
Nierinsufficiëntie
Ezetimibe
Na een eenmalige dosis 10 mg ezetimibe bij patiënten met ernstig nierlijden (n = 8; gemiddelde CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2 ), was de gemiddelde AUC voor totaal ezetimibe ongeveer 1,5 maal hoger dan bij gezonde proefpersonen (n = 9).
Een andere patiënt in dit onderzoek (na niertransplantatie en die meerdere geneesmiddelen kreeg, waaronder ciclosporine) vertoonde een twaalf maal zo hoge blootstelling aan totaal ezetimibe.
Atorvastatine
Nierziekte heeft geen invloed op de plasmaconcentraties of lipidenregulerende effecten van atorvastatine en haar actieve metabolieten.
Geslacht
Ezetimibe
Bij vrouwen zijn de plasmaconcentraties totaal ezetimibe iets hoger (ongeveer 20 %) dan bij mannen. LDL-C-verlaging en veiligheidsprofiel voor met ezetimibe behandelde mannen en vrouwen zijn vergelijkbaar.
Atorvastatine
Concentraties van atorvastatine en haar actieve metabolieten verschillen bij vrouwen (ongeveer 20 % hoger voor Cmax en 10 % lager voor AUC) in vergelijking met mannen. Deze verschillen hadden geen klinische significantie en leidden niet tot klinisch significante verschillen in lipidenregulerende effecten tussen mannen en vrouwen.
SLCO1B1-polymorfisme
Atorvastatine
Bij leveropname van alle HMG-CoA-reductaseremmers, inclusief atorvastatine, speelt de OATP1B1- transporter een rol. Bij patiënten met SLCO1B1-polymorfisme bestaat er een risico op verhoogde blootstelling aan atorvastatine, wat kan leiden tot een verhoogd risico op rabdomyolyse (zie rubriek 4.4). Polymorfisme in het gen dat OATP1B1 codeert (SLCO1B1 c.521CC) is in verband gebracht met een 2,4 maal hogere atorvastatineblootstelling (AUC) dan bij personen zonder deze genotypevariant (c.521TT). Bij deze patiënten is ook een genetisch bepaalde belemmerde leveropname van atorvastatine mogelijk. Mogelijke consequenties voor de werkzaamheid zijn onbekend.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Ezetimibe
Bij dierstudies naar de chronische toxiciteit van ezetimibe werd niet vastgesteld dat bepaalde organen gevoelig zouden zijn voor toxische effecten. Bij honden die vier weken lang met ezetimibe (≥ 0,03 mg/kg/dag) werden behandeld, steeg de cholesterolconcentratie in de gal met een factor 2,5 tot 3,5. In een eenjarig onderzoek bij honden die tot 300 mg/kg/dag kregen, werd echter geen verhoogde incidentie van cholelithiasis of andere hepatobiliaire effecten waargenomen. Het belang van deze gegevens voor mensen is niet bekend. Een lithogeen risico in samenhang met therapeutisch gebruik van ezetimibe kan niet worden uitgesloten. Onderzoeken naar carcinogeniteit op de lange termijn met ezetimibe waren negatief. Ezetimibe had geen effect op de vruchtbaarheid van mannetjes- of wijfjesratten en bleek bij ratten of konijnen niet teratogeen te zijn en het had ook geen effect op prenatale of postnatale ontwikkeling. Ezetimibe in meermalige doses van 1000 mg/kg/dag passeerde bij drachtige ratten en konijnen de placentabarrière.
Atorvastatine
Atorvastatine had geen mutageen en clastogeen potentieel in een batterij van 4 in vitro-testen en 1 in vivo-assay. Atorvastatine bleek niet carcinogeen te zijn bij ratten, maar hoge doses bij muizen (resulterend in 6-11 maal de AUC0-24uur die bij mensen met de hoogste aanbevolen dosering was bereikt) gingen bij mannelijke dieren met hepatocellulaire adenomen en bij vrouwelijke dieren met hepatocellulaire carcinomen gepaard. Er zijn aanwijzingen uit dierexperimentele studies dat HMGCoA-reductaseremmers de ontwikkeling van embryo’s of foetussen kunnen beïnvloeden. Bij ratten, konijnen en honden had atorvastatine geen effect op de vruchtbaarheid en was het middel niet teratogeen. Bij voor het moederdier toxische doses werd echter foetale toxiciteit waargenomen bij ratten en konijnen. Tijdens blootstelling aan hoge doses atorvastatine was de ontwikkeling van de nakomelingen van ratten vertraagd en de postnatale overleving gereduceerd. Bij ratten zijn aanwijzingen gevonden voor overdracht via de placenta. Bij ratten zijn de plasmaconcentraties van atorvastatine vergelijkbaar met die in melk. Het is niet bekend of atorvastatine of haar metabolieten bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden.
Gelijktijdige toediening van ezetimibe en een statine
In studies waar ezetimibe samen met statines werd gegeven, waren de waargenomen toxische effecten hoofdzakelijk die welke normaliter met statines gepaard gaan. Sommige van de toxische effecten waren meer uitgesproken dan die welke werden waargenomen tijdens behandeling met statines alleen. Dit wordt toegeschreven aan de farmacokinetische en farmacodynamische interacties bij gelijktijdige therapie. In de klinische onderzoeken traden dergelijke interacties niet op. Myopathie trad bij ratten alleen op na blootstelling aan doses die verscheidene malen hoger waren dan de therapeutische doses bij mensen (ongeveer 20 maal de AUC-waarde voor statines en 500 tot 2000 maal de AUC-waarde voor de actieve metabolieten). In een serie in vivo- en in vitro-bepalingen vertoonde ezetimibe, alleen of samen met statines, geen genotoxisch potentieel. Toediening van ezetimibe samen met statines was bij ratten niet teratogeen. Bij drachtige konijnen werd een gering aantal skeletale misvormingen (samengegroeide thoracale en caudale wervels, lager aantal caudale wervels) waargenomen. De toediening van ezetimibe samen met lovastatine leidde tot embryoletale effecten.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose 101 (E460)
Mannitol (E421)
Calciumcarbonaat (E170)
Natriumcroscarmellose (E468)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Polysorbaat 80 (E433)
IJzeroxide geel (E172)
Magnesiumstearaat
Povidon K29/32 (E1201)
Natriumlaurylsulfaat (E487)
Tabletomhulsel
Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg
Lactosemonohydraat
Hypromellose 2910 (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 4000 (E1521)
Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/80 mg
Hypromellose 2910 (E464)
Titaandioxide (E171)
Talk (E553b)
Macrogol 400 (E1521)
IJzeroxide geel (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities
6.5 Aard en inhoud van de verpakking en andere instructies
OPA/Al/PVC//Al blisterverpakkingen en geperforeerde eenheidsafleverblisterverpakkingen verpakt in kartonnen dozen.
Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg filmomhulde tabletten
Verpakkingsgrootten: 10, 10 x 1, 14, 14 x 1, 15, 15 x 1, 28, 28 x 1, 30, 30 x 1, 56, 56 x 1, 60, 60 x 1, 84, 84 x 1, 90, 90 x 1, 100 en 100 x 1 filmomhulde tabletten.
Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/80 mg filmomhulde tabletten
Verpakkingsgrootten: 10, 10 x 1, 14, 14 x 1, 15, 15 x 1, 28, 28 x 1, 30, 30 x 1, 56, 56 x 1, 60, 60 x 1, 84, 84 x 1, 90, 90 x 1, 100 en 100 x 1 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen die 90 (2 pakken van 45), 90 x 1 (2 pakken van 45 x 1), 100 (2 pakken van 50), 100 x 1 (2 pakken van 50 x 1) filmomhulde tabletten bevatten.
Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 126431: Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/10 mg, filmomhulde tabletten
RVG 126433: Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/20 mg, filmomhulde tabletten
RVG 126434: Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/40 mg, filmomhulde tabletten
RVG 126435: Ezetimibe/Atorvastatine Teva 10 mg/80 mg, filmomhulde tabletten
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 10 augustus 2021
Datum van laatste verlenging: 25 mei 2026
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 9: 29 oktober 2025
1025.6v.AV