Envarsus – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Envarsus 0,75 mg tabletten met verlengde afgifte

Envarsus 1 mg tabletten met verlengde afgifte

Envarsus 4 mg tabletten met verlengde afgifte

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Envarsus 0,75 mg tabletten met verlengde afgifte

Elke tablet met verlengde afgifte bevat 0,75 mg tacrolimus (als monohydraat).

Hulpstof met bekend effect

Elke tablet bevat 41,7 mg lactosemonohydraat.

Envarsus 1 mg tabletten met verlengde afgifte

Elke tablet met verlengde afgifte bevat 1 mg tacrolimus (als monohydraat).

Hulpstof met bekend effect

Elke tablet bevat 41,7 mg lactosemonohydraat.

Envarsus 4 mg tabletten met verlengde afgifte

Elke tablet met verlengde afgifte bevat 4 mg tacrolimus (als monohydraat).

Hulpstof met bekend effect

Elke tablet bevat 104 mg lactosemonohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Tablet met verlengde afgifte.

Envarsus 0,75 mg tabletten met verlengde afgifte

Ovale, witte tot gebroken witte, niet-omhulde tablet, met aan de ene zijde “0.75” gegraveerd en aan de andere zijde “TCS”.

Envarsus 1 mg tabletten met verlengde afgifte

Ovale, witte tot gebroken witte, niet-omhulde tablet, met aan de ene zijde “1” gegraveerd en aan de andere zijde “TCS”.

Envarsus 4 mg tabletten met verlengde afgifte

Ovale, witte tot gebroken witte, niet-omhulde tablet, met aan de ene zijde “4” gegraveerd en aan de andere zijde “TCS”.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Profylaxe van transplantaatafstoting bij volwassen allogene nier- of levertransplantaatontvangers.

Behandeling van afstoting van een allogeen transplantaat bij volwassen patiënten, met resistentie voor behandeling met andere immunosuppressiva.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Envarsus is een eenmaal daagse, orale formulering van tacrolimus. Behandeling met tacrolimus vereist nauwkeurige controles door ervaren en adequaat toegeruste medewerkers. Dit geneesmiddel mag alleen worden voorgeschreven, en wijzigingen in de immunosuppressieve therapie mogen alleen worden ingesteld door artsen met ervaring in immunosuppressieve therapie en behandeling van transplantatiepatiënten.

Onbedoelde, ongewilde of zonder toezicht uitgevoerde overschakeling tussen formuleringen van tacrolimus met directe of verlengde afgifte is onveilig. Dit kan leiden tot transplantaatafstoting of verhoogde incidentie van bijwerkingen, waaronder onvoldoende of overmatige immunosuppressie, als gevolg van klinisch relevante verschillen in systemische blootstelling aan tacrolimus. Patiënten dienen gehandhaafd te blijven op een enkele formulering van tacrolimus met het daarmee overeenkomende dagelijkse doseringsschema; wijzigingen in de formulering of het doseringsschema mogen uitsluitend plaatsvinden onder nauwlettend toezicht van een transplantatiespecialist (zie rubriek 4.4 en 4.8). Na overschakeling op een andere formulering moet een therapeutische geneesmiddelmonitoring worden uitgevoerd en moeten dosisaanpassingen worden gedaan om te garanderen dat systemische blootstelling aan tacrolimus gehandhaafd blijft.

Dosering

De onderstaande aanbevolen aanvangsdoses zijn uitsluitend bedoeld als richtlijn. Gedurende de initiële postoperatieve periode wordt tacrolimus standaard in combinatie met andere immunosuppressiva toegediend. De dosis kan afhankelijk van het gekozen immunosuppressieve schema variëren.

De dosering van Envarsus dient in eerste instantie te worden gebaseerd op klinische tekenen van afstoting en verdraagbaarheid bij elke individuele patiënt, ondersteund door bloedspiegelbepalingen (zie hieronder bij “Therapeutische geneesmiddelmonitoring”). Als zich klinische tekenen van afstoting voordoen, dient aanpassing van het immunosuppressieve schema te worden overwogen.

Aangezien tacrolimus een stof is met een langzame klaring, kan het enkele dagen duren voordat aanpassingen in het doseringsschema tot een steady-state leiden.

Ter onderdrukking van transplantaatafstoting dient immunosuppressie te worden gehandhaafd; als gevolg hiervan kan geen indicatie over de duur van de orale behandeling worden gegeven.

Gedurende de periode na transplantatie worden de doses van Envarsus gewoonlijk verlaagd. Door veranderingen in de toestand van de patiënt na de transplantatie kan de farmacokinetiek van tacrolimus wijzigen en kunnen verdere aanpassingen van de dosis noodzakelijk zijn.

Overgeslagen dosis

Een vergeten dosis dient zo snel mogelijk op dezelfde dag te worden ingenomen. De dag erna mag geen dubbele dosis worden ingenomen.

Profylaxe van afstoting bij een niertransplantatie

Behandeling met Envarsus dient gestart te worden met een dosis van 0,17 mg/kg/dag die eenmaal daags in de ochtend wordt toegediend. Toediening dient binnen 24 uur na het beëindigen van de chirurgische ingreep worden gestart.

Profylaxe van afstoting bij een levertransplantatie

Behandeling met Envarsus dient gestart te worden met een dosis van 0,11-0,13 mg/kg/dag die eenmaal daags in de ochtend wordt toegediend. Toediening dient binnen 24 uur na het beëindigen van de chirurgische ingreep worden gestart.

Overschakeling van met Prograf of Advagraf behandelde patiënten naar Envarsus – patiënten met allogeen transplantaat

Envarsus is niet onderling uitwisselbaar met andere bestaande geneesmiddelen die tacrolimus bevatten (directe afgifte of verlengde afgifte) op basis van gelijke doses.

Bij allogene transplantatiepatiënten die tweemaal daags Prograf (met directe afgifte) of Advagraf (eenmaal daags) krijgen en die overgeschakeld dienen te worden op Envarsus eenmaal daags, dient te worden overgeschakeld in een verhouding van 1:0,7 (mg:mg) van de totale dagelijkse dosis en bijgevolg moet de onderhoudsdosis van Envarsus 30% lager zijn dan de dosis van Prograf of Advagraf.

Bij stabiele patiënten die overgeschakeld werden van tacrolimus producten met directe afgifte (tweemaal daags) naar Envarsus (eenmaal daags) in een verhouding van 1:0,7 (mg:mg) van de totale dagelijkse dosis was de gemiddelde systemische blootstelling aan tacrolimus (AUC_0-24) vergelijkbaar met die van tacrolimus met directe afgifte. Het verband tussen de dalspiegels (C₂₄) van tacrolimus en systemische blootstelling (AUC_0-24) voor Envarsus is vergelijkbaar met dat van tacrolimus met directe afgifte. Er is geen onderzoek verricht met overschakeling van patiënten van Advagraf naar Envarsus, maar gegevens van gezonde vrijwilligers zouden erop duiden dat hetzelfde overschakelingspercentage van toepassing is als bij de overschakeling van Prograf naar Envarsus.

Bij overschakeling van tacrolimusproducten met directe afgifte (bijvoorbeeld Prograf-capsules) of van Advagraf-capsules met verlengde afgifte naar Envarsus moeten de dalspiegels worden gemeten vóór de overschakeling en binnen twee weken na de overschakeling. Om zeker te zijn dat een soortgelijke systemische blootstelling wordt gehandhaafd, dienen dosisaanpassingen te worden gemaakt na de overschakeling. Het dient te worden opgemerkt dat negroïde patiënten mogelijk een hogere dosis nodig hebben om de beoogde dalspiegels te bereiken.

Overschakeling van ciclosporine op tacrolimus

Voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten worden overgeschakeld van een behandeling gebaseerd op ciclosporine naar een behandeling gebaseerd op tacrolimus (zie rubriek 4.4 en 4.5). De gecombineerde toediening van ciclosporine en tacrolimus wordt niet aanbevolen. Behandeling met tacrolimus kan worden gestart na rekening te hebben gehouden met de bloedspiegels van ciclosporine en de klinische toestand van de patiënt. Bij verhoogde bloedspiegels van ciclosporine moet toediening worden uitgesteld. In de praktijk wordt 12-24 uur na het staken van ciclosporine met een behandeling op basis van tacrolimus gestart. Na de overschakeling dienen de bloedspiegels van ciclosporine te worden gecontroleerd, aangezien de klaring van ciclosporine kan zijn veranderd.

Behandeling van afstoting van een allogeen transplantaat

Verhoging van doses van tacrolimus, aanvullende therapie met corticosteroïden en introductie van korte kuren met mono-/polyklonale antilichamen zijn allemaal toegepast om episodes van afstoting te behandelen. Indien tekenen van toxiciteit worden waargenomen, zoals ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.8), moet de dosis van Envarsus misschien worden verlaagd.

Behandeling van afstoting van een allogeen transplantaat na een nier- of levertransplantatie Voor overschakeling van andere immunosuppressiva op eenmaal daagse behandeling met tacrolimus dient de behandeling te worden gestart met de initiële orale dosis die wordt aanbevolen bij respectievelijk een nier- en levertransplantatie voor profylaxe van transplantaatafstoting.

Therapeutische geneesmiddelmonitoring

Dosering dient bij elke individuele patiënt in eerste instantie te worden gebaseerd op klinische tekenen van afstoting en verdraagbaarheid, ondersteund met monitoring van de dalspiegel van tacrolimus in volbloed.

Als hulpmiddel voor de optimale dosering zijn diverse immunoassays beschikbaar om de concentraties van tacrolimus in volbloed te bepalen. Vergelijkingen tussen concentraties in gepubliceerde literatuur met de individuele waarden in de klinische praktijk dienen met de nodige zorgvuldigheid en kennis van de gebruikte assaymethoden te worden uitgevoerd. In de huidige klinische praktijk worden volbloedspiegels met behulp van immunoassaymethoden gecontroleerd. Er is een verband tussen de dalspiegels van tacrolimus en systemische blootstelling (AUC_0-24); deze is voor de formulering met directe afgifte en Envarsus vergelijkbaar.

Gedurende de periode na transplantatie dienen controles van de bloeddalspiegels van tacrolimus te worden uitgevoerd. Bloeddalspiegels van tacrolimus dienen ongeveer 24 uur na toediening van de dosis Envarsus, net voor de volgende dosis, te worden bepaald. De bloeddalspiegels van tacrolimus dienen eveneens nauwkeurig te worden gecontroleerd na overschakeling van tacrolimusproducten, na dosisaanpassingen, na veranderingen in het immunosuppressieve schema of na gelijktijdige toediening van stoffen die de volbloedconcentratie van tacrolimus kunnen veranderen (zie rubriek 4.5). De frequentie van bloedspiegelbepalingen moet worden gebaseerd op de klinische behoeften. Aangezien tacrolimus een stof is met een langzame klaring, kan het enkele dagen duren voordat aanpassingen in het dosisschema van Envarsus de beoogde steady-state bereiken.

Gegevens van klinische studies duiden erop dat de meeste patiënten met succes kunnen worden behandeld als de bloeddalspiegels van tacrolimus beneden de 20 ng/ml worden gehandhaafd. Bij het interpreteren van de volbloedspiegels moet rekening worden gehouden met de klinische toestand van de patiënt. In de klinische praktijk vallen de volbloeddalspiegels in de vroege periode na transplantatie doorgaans binnen het bereik van 5-20 ng/ml bij niertransplantatiepatiënten en 5-15 ng/ml tijdens de daaropvolgende onderhoudstherapie.

Speciale populaties

Oudere patiënten (> 65 jaar)

Op dit ogenblik zijn er geen aanwijzingen die aantonen dat bij oudere patiënten de dosis moet worden aangepast.

Leverfunctiestoornis

Verlaging van de dosis kan noodzakelijk zijn bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis om de bloeddalspiegels van tacrolimus binnen het aanbevolen beoogde bereik te handhaven.

Nierfunctiestoornis

Aangezien de nierfunctie geen invloed heeft op de farmacokinetiek van tacrolimus (zie rubriek 5.2), is een dosisaanpassing niet noodzakelijk. Echter, gezien de potentiële nefrotoxiciteit van tacrolimus wordt aanbevolen de nierfunctie zorgvuldig te controleren (met inbegrip van seriële serumcreatinineconcentraties, berekening van de creatinineklaring en controle van het urinevolume).

Ras

In vergelijking met blanke personen hebben negroïde patiënten mogelijk hogere doses van tacrolimus nodig om vergelijkbare dalspiegels te bereiken. In klinische studies werden patiënten van tweemaal daags Prograf overgeschakeld naar Envarsus bij 1:0,85 (mg: mg).

Geslacht

Er zijn geen aanwijzingen dat mannelijke en vrouwelijke patiënten verschillende doses nodig hebben om vergelijkbare dalspiegels te bereiken.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Envarsus bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Envarsus is een eenmaal daags, orale formulering van tacrolimus. Het wordt aanbevolen de orale dagelijkse dosis van Envarsus eenmaal daags ’s ochtends toe te dienen.

De tabletten dienen in zijn geheel te worden doorgeslikt met vloeistof (bij voorkeur water) onmiddellijk nadat ze uit de blisterverpakking werden genomen. Envarsus dient in het algemeen op een lege maag te worden ingenomen om maximale absorptie te verkrijgen (zie rubriek 5.2). Patiënten moet worden aangeraden om het droogmiddel niet in te slikken.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Overgevoeligheid voor andere macroliden.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Er zijn medicatiefouten waargenomen met tacrolimus, waaronder onbedoelde, ongewilde of zonder toezicht uitgevoerde substitutie van tacrolimusformuleringen met directe of verlengde afgifte. Dit heeft geleid tot ernstige bijwerkingen, waaronder transplantaatafstoting, of andere bijwerkingen die mogelijk het gevolg zijn van ofwel onvoldoende ofwel overmatige blootstelling aan tacrolimus. Patiënten dienen gehandhaafd te blijven op een enkele formulering van tacrolimus met het daarmee overeenkomende dagelijkse doseringsschema; wijzigingen in de formulering of het schema dienen uitsluitend plaats te vinden onder nauwlettend toezicht van een transplantatiespecialist (zie rubriek 4.2 en 4.8).

Voor de behandeling van afstoting van allogene transplantaten bij volwassen patiënten met resistentie voor behandeling met andere immunosuppressiva zijn nog geen klinische studies beschikbaar voor Envarsus met verlengde afgifte.

Klinische gegevens met betrekking tot de profylaxe van transplantaatafstoting bij volwassen allogene ontvangers van een hart-, long-, pancreas- of darmtransplantaat zijn nog niet beschikbaar voor Envarsus.

Tijdens de initiële periode na transplantatie dienen de volgende parameters routinematig te worden gecontroleerd: bloeddruk, ECG, neurologische en visuele status, nuchtere bloedglucosespiegels, elektrolyten (met name kalium), lever- en nierfunctietesten, hematologische parameters, bloedstollingswaarden en plasma-eiwitbepalingen. Indien klinisch relevante afwijkingen worden waargenomen, dient aanpassing van het immunosuppressieve schema te worden overwogen.

Stoffen met de potentie voor interactie

Remmers of inductoren van CYP3A4 mogen alleen gelijktijdig worden toegediend met tacrolimus na overleg met een transplantatiespecialist vanwege de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties die kunnen leiden tot ernstige bijwerkingen, waaronder afstoting of toxiciteit (zie rubriek 4.5).

CYP3A4-remmers

Gelijktijdig gebruik met CYP3A4-remmers kan de bloedconcentraties van tacrolimus verhogen, wat kan leiden tot ernstige bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit, neurotoxiciteit en QT-verlenging. Het wordt aanbevolen om gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (zoals ritonavir, cobicistat, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromycine, claritromycine of josamycine) met tacrolimus te vermijden. Indien gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is, moeten de bloedconcentraties van tacrolimus regelmatig gemonitord worden, vanaf de eerste paar dagen van gelijktijdige toediening, onder toezicht van een transplantatiespecialist, om indien nodig de tacrolimusdosis zo aan te passen dat de blootstelling aan tacrolimus onveranderd blijft. Nierfunctie, ECG inclusief het QT-interval en de klinische toestand van de patiënt moeten ook nauwgezet gemonitord worden. Dosisaanpassing dient te worden gebaseerd op de persoonlijke situatie van elke patiënt. Een onmiddellijke dosisverlaging kan nodig zijn bij de start van de behandeling (zie rubriek 4.5).

Stopzetting van CYP3A4-remmers kan evenzo de snelheid van metabolisme van tacrolimus beïnvloeden, wat kan leiden tot subtherapeutische bloedconcentraties van tacrolimus en daarom is nauwgezette controle en toezicht van een transplantatiespecialist vereist.

CYP3A4-inductoren

Gelijktijdig gebruik met CYP3A4-inductoren kan de bloedconcentraties van tacrolimus verlagen, waardoor het risico op transplantaatafstoting mogelijk toeneemt. Het wordt aanbevolen om gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine) met tacrolimus te vermijden. Indien gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is, moeten de tacrolimus-bloedconcentraties regelmatig gemonitord worden, vanaf de eerste paar dagen van gelijktijdige toediening, onder toezicht van een transplantatiespecialist, om indien nodig de tacrolimusdosis zo aan te passen, dat de blootstelling aan tacrolimus onveranderd blijft. De transplantaatfunctie moet ook goed worden gemonitord (zie rubriek 4.5).

Stopzetting van CYP3A4-inductoren kan evenzo de snelheid van metabolisme van tacrolimus beïnvloeden, wat kan leiden tot supratherapeutische bloedconcentraties van tacrolimus en daarom is nauwgezette controle en toezicht van een transplantatiespecialist vereist.

P-glycoproteïne

Voorzichtigheid is geboden als tacrolimus gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die P-glycoproteïne remmen, aangezien een toename van de tacrolimusspiegels kan optreden. De volbloedspiegels van tacrolimus en de klinische toestand van de patiënt dienen nauwlettend te worden gecontroleerd. Het kan nodig zijn de dosis tacrolimus aan te passen (zie rubriek 4.5).

Fytotherapeutica

Kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, dienen tijdens het gebruik van tacrolimus te worden vermeden vanwege het risico van interacties die tot een verlaging van zowel de bloedconcentraties van tacrolimus als het therapeutische effect van tacrolimus leiden (zie rubriek 4.5).

Overige interacties

De gecombineerde toediening van ciclosporine en tacrolimus dient te worden vermeden en voorzichtigheid is geboden bij toediening van tacrolimus aan patiënten die eerder ciclosporine kregen (zie rubriek 4.2 en 4.5).

Het gebruik van grote hoeveelheden kalium of van kaliumsparende diuretica dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Bepaalde combinaties van tacrolimus met stoffen waarvan neurotoxische effecten bekend zijn, kunnen het risico van deze effecten vergroten (zie rubriek 4.5).

Vaccinatie

Immunosuppressiva kunnen de respons op een vaccinatie beïnvloeden en een vaccinatie tijdens behandeling met tacrolimus kan minder doeltreffend zijn. Het gebruik van levende, verzwakte vaccins dient te worden vermeden.

Nefrotoxiciteit

Tacrolimus kan leiden tot nierfunctiestoornissen bij patiënten na transplantatie. Een acute nierfunctiestoornis kan zonder actieve interventie overgaan in een chronische nierfunctiestoornis. Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten nauwgezet gemonitord worden, aangezien de dosering van tacrolimus mogelijk verlaagd moet worden. Het risico op nefrotoxiciteit kan toenemen wanneer tacrolimus gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die geassocieerd worden met nefrotoxiciteit (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van tacrolimus met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze nefrotoxische effecten hebben, moet worden vermeden. Wanneer gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, dienen de tacrolimusdalspiegel en de nierfunctie nauwgezet gemonitord te worden en dosisverlaging moet worden overwogen als nefrotoxiciteit optreedt.

Maagdarmstelselaandoeningen

Maagdarmstelselperforatie is gemeld bij patiënten die met tacrolimus werden behandeld. Aangezien maagdarmstelselperforatie een medisch belangrijk voorval is dat tot een levensbedreigende of ernstige aandoening kan leiden, moeten onmiddellijk nadat vermoedelijke symptomen of tekenen optreden de aangewezen behandelingen worden overwogen. Omdat de bloedspiegels van tacrolimus aanzienlijk kunnen veranderen tijdens episodes van diarree, wordt extra monitoring van de tacrolimus-concentratie aanbevolen tijdens episodes van diarree.

Oogaandoeningen

Oogaandoeningen, die soms voortschrijden tot verlies van het gezichtsvermogen, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met tacrolimus. Van sommige gevallen is herstel gemeld bij overschakeling op alternatieve immunosuppressie. Patiënten moeten geadviseerd worden dat ze veranderingen in gezichtsscherpte, veranderingen in kleurwaarneming, wazig zien of gezichtsvelduitval moeten melden, en in dergelijke gevallen wordt onmiddellijke evaluatie aanbevolen met, zo nodig, verwijzing naar een oogarts.

Trombotische microangiopathie (TMA) (inclusief trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en hemolytisch uremisch syndroom (HUS))

De diagnose TMA, waaronder trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en hemolytisch uremisch syndroom (HUS), die soms leiden tot nierfalen of een fatale afloop, moet worden overwogen bij patiënten die zich melden met hemolytische anemie, trombocytopenie, vermoeidheid, wisselende neurologische verschijnselen, nierfunctiestoornissen en koorts. Indien TMA wordt vastgesteld, is onmiddellijke behandeling vereist en moet stopzetting van tacrolimus naar inzicht van de behandelende arts worden overwogen.

De gelijktijdige toediening van tacrolimus met een mammalian target of rapamycin (mTOR)-remmer (zoals sirolimus, everolimus) kan het risico op trombotische microangiopathie (waaronder trombotische trombocytopenische purpura en hemolytisch uremisch syndroom) verhogen.

Hartaandoeningen

Ventriculaire en septumhypertrofie, gemeld als cardiomyopathieën, zijn in zeldzame gevallen waargenomen bij met tacrolimus behandelde patiënten. De meeste gevallen waren reversibel en traden op bij bloeddalspiegels van tacrolimus die veel hoger waren dan de maximale aanbevolen waarden. Andere factoren waarvan is vastgesteld dat zij het risico op deze klinische situaties verhogen, zijn onder andere een pre-existente hartaandoening, het gebruik van corticosteroïden, hypertensie, nier- of leverdysfunctie, infecties, vochtoverbelasting en oedeem. Dienovereenkomstig dienen risicopatiënten die een substantiële immunosuppressie krijgen, gemonitord te worden door gebruik te maken van procedures, zoals echocardiografie of ECG vóór en na transplantatie (bijvoorbeeld aanvankelijk na 3 maanden en vervolgens na 9-12 maanden). Indien zich afwijkingen voordoen, dient dosisverlaging van tacrolimus of overschakeling op behandeling met een ander immunosuppressivum te worden overwogen. Tacrolimus kan het QT-interval verlengen, maar op dit moment ontbreekt substantieel bewijs voor het veroorzaken van torsades de pointes. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met de diagnose of het vermoeden van aangeboren verlengd QT-syndroom.

Lymfoproliferatieve aandoeningen en maligniteiten

Bij patiënten die werden behandeld met tacrolimus is melding gemaakt van de ontwikkeling van Epstein Barr Virus (EBV-)geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen en andere maligniteiten, waaronder huidkanker en Kaposi-sarcoom (zie rubriek 4.8). Een combinatie van immunosuppressiva, zoals het gelijktijdig geven van antilymfocytische antilichamen (bijvoorbeeld basiliximab, daclizumab), verhoogt het risico op EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen. Bij EBV-virus capside antigeen (VCA)-negatieve patiënten is melding gemaakt van een verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfoproliferatieve afwijkingen. Daarom dient bij deze patiëntengroep de EBV-VCA-serologie bekend te zijn voordat behandeling met Envarsus wordt gestart. Tijdens de behandeling wordt het nauwlettend controleren van EBV-PCR (polymerase-kettingreactie) aanbevolen. Positieve EBV-PCR kan gedurende maanden aantoonbaar blijven en duidt niet noodzakelijk op een lymfoproliferatieve ziekte of een lymfoom.

Kaposi-sarcoom, waaronder gevallen met agressieve ziektevormen en fatale aflopen, is gemeld bij patiënten die tacrolimus kregen. In sommige gevallen is regressie van het Kaposi-sarcoom gezien na verminderen van de intensiteit van de immunosuppressie.

Zoals bij andere potente immunosuppressiva is het risico op secundaire kanker onbekend.

Zoals met andere immunosuppressiva dient, met het oog op het potentiële risico op maligne veranderingen van de huid, blootstelling aan zon- en UV-licht te worden beperkt door beschermende kleding te dragen en door een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor te gebruiken.

Infecties, waaronder opportunistische infecties

Patiënten die worden behandeld met immunosuppressiva, waaronder Envarsus, hebben een verhoogd risico op infecties, waaronder opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal en protozoair), zoals CMV-infectie, nefropathie ten gevolge van het BK-virus en progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) ten gevolge van het JC-virus. Patiënten lopen ook een groter risico op infecties met virale hepatitis (bijvoorbeeld reactivering van en de novo infectie met hepatitis B en C, alsook hepatitis E, dat chronisch kan worden). Vaak zijn deze infecties gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen ze leiden tot ernstige of fatale aandoeningen, waaronder transplantaatafstoting, waarmee artsen rekening moeten houden bij de differentiële diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem en met een verslechterende lever- of nierfunctie of neurologische symptomen. Preventie en behandeling moeten overeenstemmen met de klinische richtlijnen.

Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)

Bij patiënten die behandeld zijn met tacrolimus is melding gemaakt van de ontwikkeling van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Indien patiënten die tacrolimus gebruiken symptomen vertonen die duiden op PRES, zoals hoofdpijn, veranderde geestelijke gesteldheid, epilepsieaanvallen en problemen met het gezichtsvermogen, dient een radiologisch onderzoek (bijvoorbeeld een MRI-scan) te worden uitgevoerd. Indien PRES wordt gediagnosticeerd, wordt een adequate behandeling van de bloeddruk en de epilepsieaanvallen alsook het onmiddellijk stoppen van systemische tacrolimus geadviseerd. De meeste patiënten herstellen volledig nadat gepaste maatregelen zijn genomen.

Zuivere erytrocytaire aplasie

Gevallen van zuivere erytrocytaire aplasie (PRCA, pure red cell aplasia) zijn gemeld bij patiënten die zijn behandeld met tacrolimus. Bij alle patiënten werden risicofactoren gemeld voor PRCA, zoals parvovirus B19-infectie, een onderliggende ziekte of comedicatie geassocieerd met PRCA.

Speciale populaties

Er is beperkte ervaring bij niet-blanke patiënten en patiënten met een verhoogd immunologisch risico (bijvoorbeeld nieuwe transplantatie, bewijs van panel-reactieve antilichamen, PRA). Een verlaging van de dosis kan noodzakelijk zijn bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).

Hulpstoffen

Envarsus bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Metabolische interacties

Systemisch beschikbare tacrolimus wordt gemetaboliseerd via CYP3A4 in de lever. Er zijn ook aanwijzigingen van gastro-intestinaal metabolisme door CYP3A4 in de darmwand. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen of kruidenpreparaten waarvan bekend is dat zij CYP3A4 remmen of induceren, kan het metabolisme van tacrolimus beïnvloeden en daardoor bloedspiegels van tacrolimus verhogen of verlagen. De stopzetting van dergelijke middelen of kruidenpreparaten kan evenzo de snelheid van metabolisme van tacrolimus en dus de bloedconcentraties van tacrolimus beïnvloeden.

Farmacokinetische onderzoeken hebben aangetoond dat de toename van tacrolimusbloedconcentraties bij gelijktijdige toediening met CYP3A4-remmers voornamelijk het gevolg is van de verhoogde orale biologische beschikbaarheid van tacrolimus, die toe te schrijven is aan de remming van het gastro-intestinale metabolisme. Het effect op de hepatische klaring is minder groot.

Het wordt sterk aanbevolen om de tacrolimusbloedconcentraties nauwgezet te monitoren onder toezicht van een transplantatiespecialist en om de transplantaatfunctie, QT-verlenging (met ECG), nierfunctie en andere bijwerkingen, waaronder neurotoxiciteit, nauwgezet te monitoren wanneer stoffen die de potentie hebben om het CYP3A4-metabolisme te veranderen gelijktijdig worden gebruikt, en om zo nodig de tacrolimusdosis aan te passen of de behandeling te onderbreken zodat de blootstelling aan tacrolimus onveranderd blijft (zie rubriek 4.2 en 4.4). Patiënten moeten evenzo goed worden gemonitord bij het gelijktijdige gebruik van tacrolimus met meerdere stoffen die CYP3A4 beïnvloeden, aangezien de effecten op de blootstelling aan tacrolimus kunnen worden versterkt of geneutraliseerd.

Geneesmiddelen die tacrolimus beïnvloeden, zijn in onderstaande tabel weergegeven. De voorbeelden van geneesmiddelinteracties zijn niet bedoeld om allesomvattend te zijn en daarom moet de productinformatie van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met tacrolimus wordt toegediend, worden geraadpleegd voor informatie over de metabole route, interactiepaden, potentiële risico’s en specifieke acties die moeten worden genomen met betrekking tot gelijktijdige toediening.

Geneesmiddelen die tacrolimus beïnvloeden

Gelijktijdige toediening van tacrolimus met een mammalian target of rapamycin (mTOR)-remmer (zoals sirolimus, everolimus) kan het risico op trombotische microangiopathie (waaronder trombotische trombocytopenische purpura en hemolytisch uremisch syndroom) verhogen (zie rubriek 4.4).

Aangezien behandeling met tacrolimus mogelijk geassocieerd is met hyperkaliëmie, of met mogelijk verergeren van reeds bestaande hyperkaliëmie, dienen een hoge kaliuminname of kaliumsparende diuretica (bijv. amiloride, triamtereen of spironolacton) te worden vermeden (zie rubriek 4.4). Voorzichtigheid is geboden wanneer tacrolimus gelijktijdig wordt toegediend met andere middelen die het serumkalium verhogen, zoals trimethoprim en cotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), omdat van trimethoprim bekend is dat het als een kaliumsparend diureticum werkt zoals amiloride. Nauwgezette controle van serumkalium wordt aanbevolen.

Effect van tacrolimus op het metabolisme van andere geneesmiddelen

Tacrolimus is een gekende CYP3A4-remmer en daarom kan het gelijktijdige gebruik van tacrolimus met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze worden gemetaboliseerd door CYP3A4 het metabolisme van zulke geneesmiddelen beïnvloeden.

De halfwaardetijd van ciclosporine wordt verlengd bij gelijktijdige toediening van tacrolimus. Bovendien kunnen synergistische/additieve nefrotoxische effecten optreden. Daarom wordt gelijktijdige toediening van ciclosporine en tacrolimus niet aanbevolen en is voorzichtigheid geboden bij toediening van tacrolimus aan patiënten die eerder ciclosporine kregen (zie rubriek 4.2 en 4.4). Van tacrolimus is gebleken dat het de bloedspiegel van fenytoïne verhoogt.

Aangezien tacrolimus de klaring van anticonceptiva op basis van steroïden kan verminderen en daardoor tot een verhoogde blootstelling aan hormonen kan leiden, is extra voorzichtigheid geboden wanneer een beslissing wordt genomen over anticonceptieve maatregelen.

Er is beperkte kennis beschikbaar over interacties tussen tacrolimus en statines. Klinische gegevens duiden erop dat de farmacokinetiek van statines grotendeels onveranderd blijft bij gelijktijdige toediening van tacrolimus.

Uit dieronderzoek is gebleken dat tacrolimus de klaring van pentobarbital en antipyrine kan verminderen en de halfwaardetijd kan verlengen.

Mycofenolzuur

Voorzichtigheid is geboden wanneer wordt overgeschakeld van een combinatietherapie van ciclosporine, dat invloed heeft op de enterohepatische hercirculatie van mycofenolzuur, op tacrolimus, dat dit effect niet heeft, omdat dit zou kunnen leiden tot veranderingen in blootstelling aan mycofenolzuur. Geneesmiddelen die de enterohepatische cyclus van mycofenolzuur verstoren, kunnen de plasmaspiegel van mycofenolzuur verlagen en de werkzaamheid van mycofenolzuur verminderen. Therapeutische geneesmiddelcontrole van mycofenolzuur is mogelijk aangewezen wanneer wordt overgeschakeld van ciclosporine op tacrolimus of vice versa.

Andere interacties die leiden tot klinisch schadelijke effecten

Immunosuppressiva kunnen de respons op een vaccinatie beïnvloeden en een vaccinatie tijdens behandeling met tacrolimus kan minder doeltreffend zijn. Het gebruik van levende, verzwakte vaccins moet worden vermeden (zie rubriek 4.4).

Pediatrische populatie

Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Uit gegevens over vrouwen blijkt dat tacrolimus de placenta passeert. Er bestaat een risico op hyperkaliëmie bij de pasgeborene (bijv. een incidentie van 7,2% bij neonaten, d.w.z. 8 van de 111), wat doorgaans spontaan lijkt te normaliseren. Tacrolimusbehandeling kan worden overwogen bij zwangere vrouwen indien er geen veiliger alternatief beschikbaar is en wanneer de verkregen voordelen opwegen tegen het potentiële risico voor de foetus.

In geval van blootstelling in utero wordt aanbevolen de pasgeborene te controleren op mogelijke bijwerkingen van tacrolimus (in het bijzonder bijwerkingen op de nieren).

Resultaten van een niet-interventionele post-autorisatie veiligheidsstudie [EUPAS37025] Een post-autorisatie veiligheidsstudie analyseerde 2.905 zwangerschappen uit het vrijwillige register voor orgaantransplantatie (Transplant Pregnancy Registry International, TPRI), waarbij de uitkomsten werden beoordeeld van vrouwen die werden behandeld met tacrolimus (383 prospectief gemeld, waaronder 247 niertransplantatiepatiënten en 136 levertransplantatiepatiënten), en degenen die andere immunosuppressiva gebruikten. Op basis van beperkte gegevens (289 prospectief gemelde zwangerschappen waarbij sprake was van blootstelling aan tacrolimus in het eerste trimester) wezen de resultaten van het onderzoek niet op een verhoogd risico op ernstige misvormingen. Er werd een hogere prevalentie van spontane abortus waargenomen bij vrouwen die behandeld waren met tacrolimus in vergelijking met alternatieve immunosuppressiva. Er was ook een hogere prevalentie van pre-eclampsie onder niertransplantatiepatiënten die behandeld waren met tacrolimus. Over het geheel was er echter onvoldoende bewijs om conclusies te trekken over het risico van deze uitkomsten. Onder nier- en levertransplantatiepatiënten die aan tacrolimus werden blootgesteld, was 45%-55% van hun levendgeborenen prematuur, met 75%-85% die een normaal geboortegewicht hadden voor de zwangerschapsduur. Er werden vergelijkbare resultaten waargenomen bij andere immunosuppressiva, hoewel er door het beperkte bewijs maar moeilijk conclusies kunnen worden getrokken.

Bij ratten en konijnen veroorzaakte tacrolimus embryofoetale toxiciteit bij doses waarbij maternale toxiciteit optrad (zie rubriek 5.3).

Borstvoeding

Uit gegevens bij de mens blijkt dat tacrolimus wordt uitgescheiden in de moedermelk. Aangezien nadelige effecten op de pasgeborene niet kunnen worden uitgesloten, mogen vrouwen die Envarsus krijgen geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Bij ratten is een negatief effect van tacrolimus op de mannelijke vruchtbaarheid waargenomen in de vorm van afname van de concentratie en beweeglijkheid van zaadcellen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Envarsus kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Tacrolimus kan visuele en neurologische stoornissen veroorzaken. Dit effect kan worden versterkt wanneer Envarsus in combinatie met alcohol wordt toegediend.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest gerapporteerde bijwerkingen voor tacrolimus (voorkomend bij > 10% van de patiënten) zijn tremor, nierfunctiestoornis, hyperglykemische condities, diabetes mellitus, hyperkaliëmie, infecties, hypertensie en slapeloosheid.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De frequentie van bijwerkingen is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1 000, < 1/100); zelden (≥ 1/10 000, < 1/1 000); zeer zelden (< 1/10 000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Infecties en parasitaire aandoeningen

Patiënten die tacrolimus krijgen, lopen regelmatig een groter risico op infecties (viraal, bacterieel, fungaal, protozoair). Het verloop van pre-existente infecties kan verergeren. Zowel gegeneraliseerde als lokale infecties kunnen voorkomen.

Gevallen van CMV-infectie, nefropathie ten gevolge van het BK-virus alsmede progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) ten gevolge van het JC-virus zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met immunosuppressiva, waaronder tacrolimus.

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Patiënten die immunosuppressieve therapie ondergaan, lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van maligniteiten. Zowel benigne als maligne neoplasmata, waaronder EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen, huidmaligniteiten en Kaposi-sarcoom, zijn gemeld in verband met behandeling met tacrolimus.

Immuunsysteemaandoeningen

Allergische en anafylactoïde reacties zijn waargenomen bij patiënten die tacrolimus krijgen (zie rubriek 4.4).

Er zijn medicatiefouten waargenomen, waaronder onbedoelde, ongewilde of zonder toezicht uitgevoerde substitutie van tacrolimusformuleringen met directe of verlengde afgifte. Er is een aantal geassocieerde gevallen van transplantaatafstoting gemeld.

In klinisch onderzoek bij niertransplantatiepatiënten die Envarsus kregen, waren de meest voorkomende bijwerkingen (minstens 2% van de patiënten) tremor, diabetes mellitus, verhoogd bloed creatine, urineweginfectie, hypertensie, BK virus infectie, verminderde nierfunctie, diarree, toxiciteit voor diverse middelen en toxische nefropathie; die allemaal bekend zijn om hun voorkomen bij de respectievelijke patiëntenpopulatie die met immunosuppressiva wordt behandeld. Bij alle blijkt er geen significant verschil te zijn in het patroon van bijwerkingen die vermoedelijk een oorzakelijk verband hebben met het onderzoeksgeneesmiddel tussen eenmaal daags Envarsus en tacrolimus-capsules met directe afgifte (Prograf).

In klinisch onderzoek met levertransplantatiepatiënten die Envarsus kregen, waren de meest voorkomende bijwerkingen (bij minstens 2% van de patiënten) tremor, hoofdpijn, vermoeidheid, hyperkaliëmie, hypertensie, nierfalen, verhoogd bloed creatine, duizeligheid, hepatitis C, spierspasmen, tinea-infectie, leukopenie, sinusitis en bovenste luchtweginfecties; die allemaal bekend zijn om hun voorkomen bij de respectievelijke patiëntenpopulatie die met immunosuppressiva wordt behandeld. Net zoals bij ontvangers van een niertransplantaat blijkt er geen betekenisvol verschil te zijn in het patroon van vermoedelijke bijwerkingen tussen eenmaal daags Envarsus en tacrolimus-capsules met directe afgifte (Prograf).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Ervaring met overdosering is beperkt. Diverse gevallen van accidentele overdosering zijn gemeld met tacrolimus. Symptomen bestonden uit tremor, hoofdpijn, misselijkheid en braken, infecties, urticaria, lethargie en verhoging in BUN, serumcreatinineconcentraties en alanineaminotransferase-concentraties.

Een specifiek antidotum voor behandeling met tacrolimus is niet beschikbaar. Indien overdosering voorkomt, moeten algemene ondersteunende maatregelen en behandeling van de symptomen worden uitgevoerd.

Op basis van het hoge moleculairegewicht, de geringe wateroplosbaarheid en sterke binding aan erytrocyten en plasma-eiwit wordt verwacht dat tacrolimus niet dialyseerbaar is. Bij geïsoleerde patiënten met zeer hoge plasmaconcentraties waren hemofiltratie en hemodiafiltratie doeltreffend voor het verlagen van toxische concentraties. In geval van een orale intoxicatie kan maagspoelen en/of het gebruik van adsorbentia (zoals actieve kool) van nut zijn als deze kort na de inname worden gebruikt. Het moet echter worden vermeld dat er geen directe ervaring is met Envarsus bij overdosering.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, calcineurineremmers, ATC-code: L04AD02

Werkingsmechanisme

Op moleculair niveau blijken de effecten van tacrolimus gemedieerd te worden door binding aan een cytosolisch eiwit (FKBP12), dat verantwoordelijk is voor de intracellulaire accumulatie van de stof. Het complex FKBP12-tacrolimus wordt specifiek en competitief aan calcineurine gebonden en remt calcineurine, wat leidt tot een calciumafhankelijke remming van T-celsignaaloverdrachtswegen, hetgeen transcriptie van een specifieke set cytokinegenen voorkomt.

Farmacodynamische effecten

Tacrolimus is een zeer krachtig immunosuppressivum, waarvan de werking in zowel in vitro als in vivo experimenten is aangetoond.

Tacrolimus remt in het bijzonder de vorming van cytotoxische lymfocyten, die voornamelijk verantwoordelijk zijn voor de afstoting van een transplantaat. Tacrolimus onderdrukt activatie van T-cellen en proliferatie van T-helpercelafhankelijke B-cellen, alsook de vorming van lymfokines (zoals interleukine 2, 3 en γ-interferon) en de expressie van de interleukine 2-receptor.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Resultaten van klinisch onderzoek verricht met tacrolimus eenmaal daags

Niertransplantatie

De werkzaamheid en veiligheid van Envarsus en Prograf, beide in combinatie met mycofenolaatmofetil (MMF), corticosteroïden en IL-2-receptorantagonist volgens de zorgstandaard, werden vergeleken in een gerandomiseerd, dubbelblind, dubbeldummy onderzoek bij 543 de novo niertransplantaatontvangers.

Het percentage patiënten met één of meer dan een episode van klinisch vermoedelijke en behandelde afstotingen tijdens het 360 dagen durende onderzoek bedroeg 13,8% voor de Envarsus-groep (N=268) en 15,6% voor de Prograf-groep (N=275). Het percentage voor voorvallen van centraal gelezen, door biopsie bevestigde acute afstoting tijdens het 360 dagen durende onderzoek bedroeg 13,1% in de Envarsus-groep (N=268) en 13,5% in de Prograf-groep (N=275). Het percentage voor falende werkzaamheid, gemeten door het samengestelde eindpunt voor overlijden, verlies van transplantaat, centraal gelezen door biopsie bevestigde acute afstoting en uitval voor opvolging bedroeg 18,3% in de Envarsus-groep en 19,6% in de Prograf-groep. Het behandelingsverschil (Envarsus-Prograf) bedroeg -1,35% (95% betrouwbaarheidsinterval [-7,94%; 5,27%]). Fatale bijwerkingen die voortkomen uit de behandeling, kwamen voor bij 1,8% van de met Envarsus behandelde patiënten en bij 2,5% van de met Prograf behandelde patiënten.

De werkzaamheid en veiligheid van Envarsus en Prograf, beide in combinatie met mycofenolaatmofetil (MMF) of mycofenolaatnatrium (MPS) en corticosteroïden, werden vergeleken bij 324 stabiele ontvangers van een niertransplantaat. Het percentage door biopsie bevestigde acute afstoting tijdens het 360 dagen durend onderzoek bedroeg 1,2% in de Envarsus-groep (N=162) na overschakeling van Prograf bij een dosisverhouding van 1:0,7 (mg: mg) en 1,2% in de groep waarbij Prograf werd gehandhaafd (N=162). Het percentage voor falende werkzaamheid, gemeten door het samengestelde eindpunt voor overlijden, verlies van transplantaat, door biopsie bevestigde acute afstoting en uitval voor opvolging, bedroeg 2,5% bij zowel de Envarsus-groep als de Prograf-groep. Het behandelingsverschil (Envarsus-Prograf) bedroeg 0% (95% betrouwbaarheidsinterval [-4,21%; 4,21%]). Het percentage voor falen van behandeling met hetzelfde samengestelde eindpunt met centraal gelezen door biopsie bevestigde acute afstoting bedroeg 1,9% in de Envarsus-groep en 3,7% in de Prograf-groep (95% betrouwbaarheidsinterval [-6,51%; 2,31%]). Fatale bijwerkingen als gevolg van de behandeling kwamen voor bij 1,2% van de met Envarsus behandelde patiënten en bij 0,6% van de met Prograf behandelde patiënten.

Levertransplantatie

De farmacokinetiek, werkzaamheid en veiligheid van Envarsus en tacrolimus-capsules met directe afgifte (Prograf), beide in combinatie met corticosteroïden, zijn vergeleken bij 117 ontvangers van een levertransplantaat, van wie 88 een behandeling met Envarsus kregen. In het onderzoek met de novo levertransplantatie werden 29 personen behandeld met Envarsus. Het percentage voor voorvallen van door biopsie bevestigde acute afstoting binnen de 360 dagen durende onderzoeksperiode verschilde niet significant tussen de Envarsus-groep en de groep met tacrolimus met directe afgifte. De algemene incidentie van fatale bijwerkingen als gevolg van de behandeling voor de gecombineerde de novo en stabiele populatie met levertransplantaat verschilde niet significant tussen de Envarsus-groep en de groep met tacrolimus met directe afgifte.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De orale biologische beschikbaarheid van Envarsus was verminderd wanneer het geneesmiddel na een maaltijd werd toegediend; de mate van absorptie was afgenomen met 55% en de maximale plasmaconcentratie was gedaald met 22% wanneer het onmiddellijk na een vetrijke maaltijd werd ingenomen. Daarom dient Envarsus in het algemeen op een lege maag te worden ingenomen om maximale absorptie te verkrijgen.

Bij de mens is aangetoond dat tacrolimus door het gehele maagdarmstelsel kan worden geabsorbeerd. De beschikbare tacrolimus wordt gewoonlijk snel geabsorbeerd. Envarsus is een formulering van tacrolimus met verlengde afgifte, wat leidt tot een verlengd oraal absorptieprofiel, met een gemiddelde tijd tot de maximale bloedconcentratie (C_max) van ongeveer 6 uur (t_max) bij steady-state.

De absorptie is variabel en de gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van tacrolimus ligt in het bereik van 20-25% (het individuele bereik bij volwassen patiënten is 6-43%). De orale biologische beschikbaarheid is ongeveer 40% hoger voor Envarsus dan voor dezelfde dosis van de formulering van tacrolimus met directe afgifte (Prograf) bij niertransplantatiepatiënten.

Hogere C_gem (~50%), verminderde piekdalfluctuatie (C_max/C_min) en een langere T_max zijn waargenomen voor Envarsus ten opzichte van zowel de formulering van tacrolimus met directe afgifte (Prograf) als een eenmaal daagse formulering van tacrolimus (Advagraf). Gemiddelde waarden voor C_max, procentuele graad van fluctuatie en procentuele graad van schommelingen waren significant lager bij toediening van Envarsus-tabletten.

Er bestaat een sterk verband tussen AUC en volbloeddalspiegels bij steady-state voor Envarsus. Daarom geeft een controle van volbloeddalspiegels een goede schatting van systemische blootstelling.

In vitro testresultaten duiden erop dat er geen risico is van in vivo dosis dumping als gevolg van de consumptie van alcohol.

Distributie

Bij de mens kan de dispositie van tacrolimus na intraveneuze infusie als bifasisch worden omschreven.

In de systemische circulatie bindt tacrolimus in sterke mate aan erytrocyten, wat leidt tot een distributieverhouding van volbloed/plasmaconcentraties van ongeveer 20:1. In plasma wordt tacrolimus in sterke mate (> 98,8%) aan plasma-eiwitten gebonden, voornamelijk aan serumalbumine en α-1-zuur glycoproteïne.

Tacrolimus wordt in grote mate in het lichaam gedistribueerd. Het steady-state distributievolume bedraagt op basis van plasmaconcentraties (bij gezonde personen) ongeveer 1 300 l. Overeenstemmende gegevens op basis van volbloed bedroegen gemiddeld 47,6 l.

Biotransformatie

Tacrolimus wordt in grote mate gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk door cytochroom P450-3A4 (CYP3A4) en het cytochroom P450-3A5 (CYP3A5). Tacrolimus wordt tevens aanzienlijk gemetaboliseerd in de darmwand. Er zijn diverse metabolieten vastgesteld. Van slechts een van deze is in vitro immunosuppressieve activiteit aangetoond die vergelijkbaar is met die van tacrolimus. De overige metabolieten hebben slechts zwakke of geen immunosuppressieve activiteit. Slechts een van de inactieve metabolieten is in de systemische circulatie in lage concentraties aanwezig. Hierdoor dragen de metabolieten niet bij aan de farmacologische activiteit van tacrolimus.

Eliminatie

Tacrolimus is een stof met langzame klaring. Bij gezonde personen bedroeg de gemiddelde totale lichaamsklaring, geschat op basis van volbloedconcentraties, 2,25 l/uur. Bij volwassen lever-, nier- en harttransplantatiepatiënten zijn waarden van respectievelijk 4,1 l/uur, 6,7 l/uur en 3,9 l/uur waargenomen. Factoren, zoals lage hematocriet- en eiwitwaarden, die leiden tot een stijging van de ongebonden fractie van tacrolimus, of een door corticosteroïden geïnduceerd verhoogd metabolisme, worden beschouwd als factoren die verantwoordelijk zijn voor de hogere klaringspercentages die zijn waargenomen na transplantatie.

De halfwaardetijd van tacrolimus is lang en variabel. Bij gezonde personen bedraagt de gemiddelde halfwaardetijd in volbloed ongeveer 30 uur.

Na intraveneuze en orale toediening van ¹⁴C-gelabeld tacrolimus werd de meeste radioactiviteit met de feces uitgescheiden. Ongeveer 2% van de radioactiviteit werd uitgescheiden in de urine. Minder dan 1% van onveranderde tacrolimus werd teruggevonden in de urine en feces, wat erop wijst dat tacrolimus vrijwel geheel wordt gemetaboliseerd vóór uitscheiding: de gal is de voornaamste eliminatieroute.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In onderzoek op het gebied van toxiciteit, uitgevoerd bij ratten en bavianen, waren de nieren en de pancreas de primaire organen die getroffen werden. Bij ratten veroorzaakte tacrolimus toxische effecten op het zenuwstelsel en de ogen. Reversibele cardiotoxische effecten zijn waargenomen bij konijnen na intraveneuze toediening van tacrolimus.

Bij ratten en konijnen werd embryofoetale toxiciteit waargenomen die zich beperkte tot doses die significante toxiciteit bij de moederdieren veroorzaakte. Bij ratten werd de vrouwelijke voortplantingsfunctie, met inbegrip van de geboorte, verstoord bij toxische doses en het nageslacht vertoonde een lager geboortegewicht, verminderde levensvatbaarheid en vertraagde groei. Bij ratten is een negatief effect van tacrolimus op de mannelijke vruchtbaarheid waargenomen in de vorm van afname van de concentratie en beweeglijkheid van zaadcellen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Hypromellose

Lactosemonohydraat

Macrogol 6000

Poloxameer 188

Magnesiumstearaat

Wijnsteenzuur (E334)

Gebutyleerd hydroxytolueen (E321)

Dimethicon 350

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

30 maanden.

Na opening van de wikkel van aluminiumfolie: 45 dagen.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

Bewaren in de oorspronkelijke wikkel van aluminiumfolie ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

PVC/aluminium blisterverpakkingen met 10 tabletten met verlengde afgifte. Drie (3) blisterverpakkingen worden samen verpakt in een wikkel van aluminiumfolie die een droogmiddel bevat.

Verpakkingsgrootten van 30, 60 en 90 tabletten met verlengde afgifte.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Italië

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Envarsus 0,75 mg tabletten met verlengde afgifte

EU/1/14/935/001

EU/1/14/935/002

EU/1/14/935/003

Envarsus 1 mg tabletten met verlengde afgifte

EU/1/14/935/004

EU/1/14/935/005

EU/1/14/935/006

Envarsus 4 mg tabletten met verlengde afgifte

EU/1/14/935/007

EU/1/14/935/008

EU/1/14/935/009

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 juli 2014

Datum van laatste verlenging: 06 juni 2019

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.