Doxorubicine HCl Hikma 2 mg/ml – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Doxorubicine HCl Hikma 2 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml bevat 2 mg doxorubicinehydrochloride.

Elke 5 ml injectieflacon bevat 10 mg doxorubicinehydrochloride.

Elke 25 ml injectieflacon bevat 50 mg doxorubicinehydrochloride.

Hulpstof met bekend effect: natrium (3,5 mg/ml (0,15 mmol)).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie.

Het product is een heldere, rode oplossing met een pH tussen 2,5 en 4,0.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Doxorubicine HCl Hikma is geïndiceerd bij de volgende neoplastische aandoeningen; voorbeelden zijn:

• Kleincellig longcarcinoom (SCLC)
• Borstkanker
• Recidiverend ovariumcarcinoom
• Intravesicale prophylaxe van recidieven van oppervlakkig blaascarcinoom na transurethrale resectie (TUR)
• Systemische behandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd blaascarcinoom
• Neoadjuvante en adjuvante therapie van osteosarcoom
• Gevorderd wekedelensarcoom bij volwassenen
• Hodgkin-lymfoom
• Zeer kwaadaardig non-Hodgkin-lymfoom
• Inductie- en consolidatiebehandeling bij acute lymfoblastische leukemie
• Acute myeloblastenleukemie
• Gevorderd multipel myeloom
• Gevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom
• Wilmstumor (bij stadium II van zeer kwaadaardige varianten, bij alle gevorderde stadia [III-IV])
• Gevorderd of gerecidiveerd papillair/folliculair schildkliercarcinoom
• Anaplastisch schildkliercarcinoom
• Gevorderd neuroblastoom

Doxorubicine wordt in chemotherapieschema's vaak in combinatie met andere cytotoxische geneesmiddelen gebruikt.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Doxorubicine HCl Hikma dient alleen te worden toegediend onder toezicht van een bevoegd arts met ervaring in behandeling met cytotoxica. Bovendien moeten patiënten tijdens de behandeling zorgvuldig en regelmatig worden gecontroleerd.

Vanwege het risico op een, vaak fatale, cardiomyopathie dienen de voordelen en risico's voor de individuele patiënt elke keer voordat het middel wordt toegediend te worden beoordeeld.

Het wordt aanbevolen om voordat met de behandeling wordt begonnen de leverfunctie te bepalen met de gebruikelijke testen zoals ASAT, ALAT, AF en bilirubine en daarnaast de nierfunctie te meten (zie rubriek 4.4).

De ejectiefractie van de linkerhartkamer (LVEF) moet worden onderzocht met echocardiografie of myocardscintigrafie om de conditie van hart van de patiënt te bepalen. Deze controle moet worden verricht voordat met de behandeling wordt begonnen en na iedere geaccumuleerde dosis van ongeveer 100 mg/m² (zie rubriek 4.4).

Intraveneuze (i.v.) toediening van doxorubicine moet met veel zorg worden gedaan en het wordt aanbevolen om het geneesmiddel in 3-5 minuten toe te dienen via de infusieslang van een vrijlopend i.v. infuus met fysiologisch zout of een 5% glucoseoplossing. Bij deze methode wordt het risico op de vorming van een stolsel en periveneuze extravasatie, wat ernstige cellulitis, blaarvorming en weefselnecrose tot gevolg heeft, tot het minimum beperkt. Doxorubicine kan intraveneus als bolus binnen enkele minuten, als een korte infusie tot een uur, of als continu infuus tot 96 uur worden toegediend. Een rechtstreekse intraveneuze injectie wordt niet aanbevolen vanwege de kans op extravasatie, die zelfs kan optreden als er bij naaldaspiratie voldoende bloed teruggezogen wordt.

Doxorubicine dient niet intramusculair, subcutaan, oraal of intrathecaal te worden toegediend.

Intraveneuze toediening:

De dosering wordt gewoonlijk berekend op basis van de lichaamsoppervlakte (mg/m²). Het doseringsschema voor de toediening van doxorubicine kan verschillen al naargelang de indicatie (solide tumoren of acute leukemie) en al naargelang het gebruik van het middel binnen het specifieke behandelingsschema (als enkelvoudig middel of in combinatie met andere cytotoxische middelen of als onderdeel van een multidisciplinaire behandeling met verschillenden combinaties van chemotherapie, operatief ingrijpen, radiotherapie en/of hormonale behandeling).

Monotherapie:

De aanbevolen dosering is 60-75 mg/m² lichaamsoppervlakte die intraveneus als enkelvoudige dosis wordt toegediend of in verdeelde doses die op 2-3 opeenvolgende dagen met tussenpozen van 21 dagen intraveneus worden toegediend. Doseringsschema en doseringen kunnen al naargelang het protocol worden aangepast. Raadpleeg huidige protocollen voor exacte informatie over de dosering.

Combinatieschema:

Wanneer doxorubicinehydrochloride in combinatie met andere cytostatica wordt toegediend, moet de dosering worden verlaagd tot 30-60 mg/m² om de 3 tot 4 weken.

Maximaal cumulatieve dosering:

De maximale totale dosis van 450-550 mg/m² lichaamsoppervlakte moet niet worden overschreden (inclusief het gebruik van verwante geneesmiddelen zoals daunorubicine).

Bij patiënten met gelijktijdige hartziekte die mediastinale en/of hartirradiatie krijgen, bij patiënten die eerder zijn behandeld met alkylerende middelen en bij hoogrisicopatiënten (bijv. patiënten die al langer dan 5 jaar arteriële hypertensie hebben; patiënten die bekend zijn met ischemische hartziekte, hartklepafwijkingen of schade aan het myocard; patiënten die ouder zijn dan 70 jaar) moet een maximale totale dosis van 400 mg/m² lichaamsoppervlakte niet worden overschreden en bij deze patiënten moet de hartfunctie worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen:

Immuungecompromitteerde patiënten:

Bij immunosuppressie moet de dosering worden verlaagd, een alternatieve dosering is 15-20 mg/m² lichaamsoppervlakte per week.

Patiënten met leverinsufficiëntie:

Bij leverinsufficiëntie moet de dosering worden verlaagd volgens de volgende tabel:

Patiënten met nierinsufficiëntie:

Bij patiënten met nierinsufficiëntie (GFR (glomerulaire filtratie snelheid) minder dan 10 ml/min) mag slechts 75% van de geplande dosering worden gegeven.

Patiënten met een risico op hartinsufficiëntie:

Bij patiënten met een verhoogd risico op cardiotoxiciteit moet worden overwogen om een enkelvoudige dosering via continue infusie gedurende 24 uur te geven in plaats van via een injectie. Op deze manier kan het risico op cardiotoxiciteit worden verlaagd zonder een vermindering van de therapeutische werkzaamheid. Bij deze patiënten moet voor elke kuur de ejectiefractie worden bepaald.

Patiënten met een beperkte beenmergreserve die niet gerelateerd is aan beenmergaantasting door de ziekte

De doseringen kunnen worden verlaagd bij patiënten die al eerder met myelosuppressieve middelen zijn behandeld. Hun beenmergreserve kan ontoereikend zijn.

Ouderen:

De doseringen kunnen worden verlaagd bij oudere patiënten.

Pediatrische patiënten:

Gezien het aanzienlijke risico op door doxorubicine veroorzaakte cardiotoxiciteit tijdens de kindertijd moeten bepaalde maximale cumulatieve doseringen worden gehanteerd die afhankelijk zijn van de leeftijd van de patiënt. Bij kinderen (jonger dan 12 jaar) wordt 300 mg/m² als de maximale cumulatieve dosis beschouwd, terwijl bij adolescenten (ouder dan 12 jaar) de maximale cumulatieve dosis op 450 mg/m² is vastgesteld. Voor zuigelingen is de maximale cumulatieve dosis nog niet vastgesteld, maar er wordt verondersteld dat de tolerantie nog lager is.

De dosering voor kinderen moet worden verlaagd omdat ze een verhoogd risico op cardiotoxiciteit hebben, vooral in een later stadium. Er moet rekening gehouden worden met myelotoxiciteit met nadirs bij 10 tot 14 dagen na de start van de behandeling. Raadpleeg de actuele behandelprotocollen en de specialistische literatuur.

Patiënten met obesitas

Bij patiënten met obesitas kan het nodig zijn een lagere startdosis of een langer doseringsinterval te overwegen (zie rubriek 4.4).

Intravesicale toediening:

Doxorubicinehydrochloride kan door middel van intravesicale instillatie worden toegediend voor de behandeling van oppervlakkige blaaskanker en ter voorkoming van recidief na transurethrale resectie (TUR). De aanbevolen dosis voor intravesicale behandeling van oppervlakkige blaaskanker is 30-50 mg in 25-50 ml fysiologische zoutoplossing per instillatie. De optimale concentratie is ongeveer 1 mg/ml. De oplossing moet 1-2 uur in de blaas blijven. Gedurende deze periode moet de patiënt elke 15 minuten 90° worden gedraaid. Om ongewenste verdunning met urine te voorkomen, moet de patiënt worden geïnformeerd dat hij/zij gedurende 12 uur vóór de instillatie niets mag drinken (dit zou de urineproductie moeten verminderen tot ongeveer 50 ml/uur). De instillatie kan met een interval van 1 week tot 1 maand worden herhaald, afhankelijk van of de behandeling therapeutisch of profylactisch is.

Opmerking:

De doseringen van S-liposomaal doxorubicine en (conventioneel) doxorubicine zijn verschillend. De twee formuleringen zijn niet onderling uitwisselbaar.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof, andere antracyclines of antrachinonen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Contra-indicaties voor intraveneuze toediening:

• Duidelijke en persisterende myelosuppressie en/of ernstige stomatitis veroorzaakt door eerdere cytotoxische behandeling en/of bestraling (inclusief patiënten met een hoog risico op bloedingen);
• Acute systemische infectie;
• Ernstige leverinsufficiëntie;
• Ernstige aritmieën, hartinsufficiëntie, acuut myocardinfarct, eerder doorgemaakt myocardinfarct, acute inflammatoire hartziekte
• Eerdere behandeling met maximaal cumulatieve doseringen van doxorubicine, daunorubicine, epirubicine, idarubicine en/of andere antracyclines en anthrachinonen
• Borstvoeding.

Contra-indicaties voor intravesicale toediening:

• Invasieve tumoren die in de blaas zijn doorgedrongen (verder gevorderd dan T₁)
• Urineweginfecties
• Blaasontsteking
• Problemen met katheterisatie
• Hematurie
• Borstvoeding.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemene waarschuwing

Doxorubicine dient alleen te worden toegediend onder toezicht van een bevoegd arts met ervaring in behandeling met cytotoxica. Bovendien moeten patiënten tijdens de behandeling zorgvuldig en regelmatig worden gecontroleerd.

Patiënten moeten herstellen van de acute toxiciteit van eerdere cytotoxische behandelingen (zoals stomatitis, neutropenie, trombocytopenie en gegeneraliseerde infecties) voordat ze met de behandeling met doxorubicine beginnen.

Er dient zorgvuldig te worden gecontroleerd op mogelijke klinische complicaties, in het bijzonder bij oudere patiënten, bij patiënten die bekend zijn met een hartziekte, bij patiënten met beenmergsuppressie, bij patiënten die eerder zijn behandeld met antracyclines of bij wie eerder het mediastinum is bestraald.

Het verdient aanbeveling om voor of tijdens de behandeling met doxorubicine de volgende controleonderzoeken te verrichten (hoe vaak die onderzoeken worden verricht hangt af van de algemene toestand van de patiënt, de dosering en de andere medicatie die naast de behandeling met doxorubicine wordt gebruikt):

• Röntgenfoto’s van de longen en borst, en ECG's;
• Regelmatige controle van de hartfunctie (LVEF door bijv. ECG's, echocardiografie (UCG) en hartfunctiescintigrafie (MUGA));
• Inspectie van de mondholte en farynx op slijmvliesveranderingen
• Bloedtesten: hematocriet, bloedplaatjes, differentiële telling van leukocyten, ALAT, ASAT, LDH, bilirubine, urinezuur.

De patiënt moet worden geïnformeerd dat de urine er na toediening rood uit kan zien.

Misselijkheid, braken en slijmvliesontsteking zijn vaak uiterst ernstig en dienen voorkómen en indien noodzakelijk op de juiste wijze te worden behandeld.

De systemische klaring van doxorubicine is verminderd bij obese patiënten (d.w.z. >130% van het ideale lichaamsgewicht) (zie rubriek 4.2).

Hartfunctie

Cardiotoxiciteit is een risico van behandeling met anthracyclines dat zich kan manifesteren in vroege (d.w.z. acute) of late (d.w.z. vertraagde) gebeurtenissen.

Vroege (acute) gebeurtenissen: De vroege cardiotoxiciteit van doxorubicine bestaat voornamelijk uit sinustachycardie en/of afwijkingen in het ECG zoals niet-specifieke veranderingen in de ST-T-golf. Tachyaritmieën, waaronder vroegtijdige ventrikelcontracties en ventrikeltachycardie, bradycardie, atrioventriculair blok en bundeltakblok zijn gemeld.

Deze effecten voorspellen meestal niet de ontwikkeling van vertraagde cardiotoxiciteit en worden meestal niet beschouwd als indicatie om de behandeling met doxorubicine af te breken. Een vermindering van de amplitude van de QRS-golf en een verlenging van het systolische tijdsinterval worden echter beschouwd als meer indicatief voor door anthracyclines veroorzaakte cardiotoxiciteit. Als regel duidt bij patiënten met een normale uitgangswaarde van de LVEF (=50%) een absolute afname van 10% of een daling tot minder dan de 50%-grenswaarde op een verstoring van de hartfunctie. De voortzetting van de behandeling met doxorubicine bij dergelijke patiënten moet zorgvuldig geëvalueerd worden.

Late (vertraagde) gebeurtenissen: Vertraagde cardiotoxiciteit ontwikkelt zich doorgaans laat tijdens de behandeling met doxorubicine of binnen 2-3 maanden na beëindiging van de behandeling, maar latere gebeurtenissen, enkele maanden tot jaren na beëindiging van de behandeling, zijn ook gemeld. Vertraagde cardiomyopathie uit zich door een verminderde LVEF en/of tekenen en symptomen van congestief hartfalen (CHF) zoals dyspneu, longoedeem, afhankelijk oedeem, cardiomegalie en hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurale effusie en galopritme. Subacute effecten zoals pericarditis/myocarditis zijn ook gemeld. Levensbedreigend CHF is de meest ernstige vorm van anthracycline-geïnduceerde cardiomyopathie en vertegenwoordigt de cumulatieve dosisbeperkende toxiciteit van het geneesmiddel.

De hartfunctie moet worden beoordeeld voordat patiënten met doxorubicine worden behandeld en moet gedurende de gehele therapie worden gecontroleerd om het risico op ernstige hartfunctiestoornissen te minimaliseren. Dit risico kan worden verlaagd door regelmatige controle van de LVEF tijdens de behandeling en door onmiddellijke stopzetting van doxorubicine bij de eerste tekenen van verminderde functie. De geschikte kwantitatieve methode voor herhaalde beoordeling van de hartfunctie (evaluatie van de LVEF) is multi-gated radionuclide angiografie (MUGA) of echocardiografie (ECHO). Een baseline cardiale evaluatie met een ECG en een MUGA-scan of een ECHO wordt aanbevolen, met name bij patiënten met risicofactoren voor verhoogde cardiotoxiciteit. Herhaalde MUGA- of ECHO-bepalingen van de LVEF moeten worden uitgevoerd, vooral bij hogere, cumulatieve anthracyclinedoses. De gebruikte beoordelingstechniek moet gedurende de gehele follow-up consistent zijn.

De kans op het ontwikkelen van hartfalen (CHF), geschat op ongeveer 1% tot 2% bij een cumulatieve dosis van 300 mg/m², neemt langzaam toe tot een totale cumulatieve dosis van 450-550 mg/m². Daarna neemt het risico op het ontwikkelen van CHF sterk toe en het wordt aanbevolen een maximale cumulatieve dosis van 550 mg/m² niet te overschrijden.

Risicofactoren voor cardiotoxiciteit zijn onder andere actieve of sluimerende cardiovasculaire aandoeningen, eerdere of gelijktijdige radiotherapie van het mediastinale/pericardiale gebied, eerdere behandeling met andere anthracyclines of anthrachinonen en gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hartcontractiliteit kunnen onderdrukken, of van cardiotoxische stoffen (bijv. trastuzumab) en een leeftijd boven de 70 jaar.

Anthracyclines, waaronder doxorubicine, mogen niet in combinatie met andere cardiotoxische middelen worden toegediend, tenzij de hartfunctie van de patiënt nauwlettend wordt gecontroleerd (zie rubriek 4.5). Patiënten die anthracyclines krijgen na het stoppen van een behandeling met andere cardiotoxische middelen, met name middelen met een lange halfwaardetijd zoals trastuzumab, lopen mogelijk ook een verhoogd risico op het ontwikkelen van cardiotoxiciteit. De gerapporteerde halfwaardetijd van trastuzumab is variabel. Deze stof kan tot 7 maanden in de bloedsomloop aanwezig blijven. Daarom moeten artsen, indien mogelijk, anthracycline-gebaseerde therapie tot 7 maanden na het stoppen van trastuzumab vermijden. Indien anthracyclines vóór deze periode worden gebruikt, wordt nauwlettende controle van de hartfunctie aanbevolen.

De hartfunctie moet zorgvuldig worden gecontroleerd bij patiënten die hoge cumulatieve doses krijgen en bij patiënten met risicofactoren. Cardiotoxiciteit door doxorubicine kan echter ook optreden bij lagere cumulatieve doses, ongeacht of er risicofactoren voor hartproblemen aanwezig zijn.

Kinderen en adolescenten lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van vertraagde cardiotoxiciteit na toediening van doxorubicine.

Vrouwen lopen mogelijk een groter risico dan mannen. Periodieke controles van het hart worden aanbevolen om dit effect te monitoren.

Het is waarschijnlijk dat de toxiciteit van doxorubicine en andere anthracyclines of anthrachinonen additief is.

Hematologische toxiciteit

Doxorubicine kan myelosuppressie veroorzaken (zie rubriek 4.8). Bij ernstige myelosuppressie mag doxorubicine niet worden gebruikt; een dosisverlaging of uitstel van toediening is dan noodzakelijk.

Er moet zorgvuldig worden gehandeld om ervoor te zorgen dat een ernstige infectie en/of bloeding snel en effectief kan worden behandeld.

Bestaande infecties moeten worden behandeld voordat met een behandeling met doxorubicine wordt begonnen. Hematologische profielen moeten vóór en tijdens elke behandelingscyclus met doxorubicine worden beoordeeld, inclusief differentieel bloedbeeld (WBC). Een dosisafhankelijke, reversibele leukopenie en/of granulocytopenie (neutropenie) is de belangrijkste manifestatie van hematologische toxiciteit door doxorubicine en is de meest voorkomende acute dosisbeperkende toxiciteit van dit geneesmiddel. Leukopenie en neutropenie bereiken over het algemeen hun nadir tussen dag 10 en 14 na toediening van het geneesmiddel; In de meeste gevallen keren de aantallen witte bloedcellen en neutrofielen binnen 21 dagen terug naar normale waarden. Trombocytopenie en anemie kunnen ook voorkomen. Klinische gevolgen van ernstige myelosuppressie zijn onder andere koorts, infecties, sepsis/septicemie, septische shock, bloedingen, weefselhypoxie of overlijden.

Secundaire leukemie

Secundaire leukemie, al dan niet met een preleukemische fase, is gemeld bij patiënten die met anthracyclines zijn behandeld. Secundaire leukemie komt vaker voor wanneer dergelijke geneesmiddelen worden toegediend in combinatie met DNA-beschadigende antineoplastische middelen, wanneer patiënten al intensief zijn voorbehandeld met cytotoxische geneesmiddelen of wanneer de dosis anthracyclines is verhoogd. Deze vormen van leukemie kunnen een latentieperiode van 1 tot 3 jaar hebben.

Maagdarmstelselaandoeningen:

Doxorubicine veroorzaakt misselijkheid en braken. Slijmvliesontsteking/mondslijmvliesontsteking treedt meestal vroeg na aanvang van de behandeling op en kan, indien ernstig, binnen enkele dagen overgaan in slijmvlieszweren. De meeste patiënten herstellen hiervan in de derde week van de behandeling. Profylactische anti-emetische behandeling wordt aanbevolen.

Opmerking: Doxorubicine dient niet te worden gebruikt bij aanwezigheid van ontstekingen, ulceraties of diarree.

Leverfunctie:

De belangrijkste eliminatieroute van doxorubicine is het hepatobiliaire systeem. Het totale bilirubinegehalte in het serum moet vóór en tijdens de behandeling met doxorubicine worden gecontroleerd. Bij patiënten met een verhoogd bilirubinegehalte kan de klaring van het geneesmiddel trager verlopen, wat kan leiden tot een verhoogde algehele toxiciteit. Bij deze patiënten worden lagere doseringen aanbevolen (zie rubriek 4.2). Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis mogen geen doxorubicine krijgen (zie rubriek 4.3).

Tumorlysis syndroom:

Doxorubicine kan hyperurikemie veroorzaken als gevolg van de uitgebreide purineafbraak die optreedt bij de door het geneesmiddel geïnduceerde snelle lysis van tumorcellen (tumorlysissyndroom) bij een hoge tumorlast. In dergelijke gevallen dienen de urinezuurspiegel, kalium-, calciumfosfaat- en creatininespiegels in het bloed na de start van de behandeling te worden gecontroleerd. Hydratatie, alkalisering van de urine en profylaxe met allopurinol ter voorkoming van hyperurikemie kunnen potentiële complicaties van het tumorlysissyndroom minimaliseren.

Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie kan een verlaging van de dosis noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2).

Doxorubicinehydrochloride kan de toxiciteit van andere chemotherapeutische behandelingen voor kanker versterken (zie rubriek 4.5). Er is melding gemaakt van verergering van door cyclofosfamide geïnduceerde hemorragische cystitis en verhoogde hepatotoxiciteit van 6-mercaptopurine. Ook zijn er meldingen van door straling geïnduceerde toxiciteit (hartspier, slijmvliezen, huid en lever).

Net als bij andere cytotoxische middelen zijn er incidenteel gevallen gemeld van tromboflebitis en trombo-embolische verschijnselen, waaronder longembolie (in sommige gevallen fataal), bij gebruik van doxorubicine (zie rubriek 4.8).

Carcinogenese, mutagenese en verminderde vruchtbaarheid:

Doxorubicine was genotoxisch en mutageen in in vitro en in vivo testen. Doxorubicine kan onvruchtbaarheid veroorzaken tijdens de periode waarin het geneesmiddel wordt toegediend (zie rubrieken 4.6 en 5.3).

Extravasatie:

Verkeerde periveneuze injectie leidt tot lokale necrose en tromboflebitis. Een branderig gevoel op de plaats van de infusienaald duidt op periveneuze toediening.

Als er extravasatie optreedt, moet de injectie onmiddellijk worden gestopt; de naald moet nog even blijven zitten en vervolgens na een korte aspiratie worden verwijderd.

In geval van extravasatie moet uiterlijk 6 uur na de extravasatie een intraveneuze infusie met dexrazoxaan worden gestart (zie de SmPC van dexrazoxaan voor dosering en verdere informatie). Indien dexrazoxaan gecontra-indiceerd is, wordt aanbevolen om lokaal 99% dimethylsulfoxide (DMSO) aan te brengen op een gebied dat tweemaal zo groot is als het aangedane gebied (4 druppels per 10 cm² huidoppervlak) en dit driemaal daags te herhalen gedurende een periode van minimaal 14 dagen. Indien nodig dient debridement te worden overwogen. Vanwege het antagonistische mechanisme moet het gebied na het aanbrengen van DMSO worden gekoeld (vasoconstrictie versus vasodilatatie), bijvoorbeeld om pijn te verminderen.

Gebruik geen DMSO bij patiënten die dexrazoxaan krijgen ter behandeling van door anthracyclines veroorzaakte extravasatie.

Andere maatregelen worden in de literatuur controversieel behandeld en hebben geen bewezen waarde.

Vaccinatie:

Vaccinatie wordt afgeraden (zie rubriek 4.5).

Toediening van levende of verzwakte vaccins aan patiënten met een verzwakt immuunsysteem door chemotherapeutische middelen, waaronder doxorubicine, kan leiden tot ernstige of fatale infecties. Vaccinatie met een levend vaccin moet worden vermeden bij patiënten die doxorubicine krijgen. Geïnactiveerde vaccins mogen wel worden toegediend; de immuunrespons op dergelijke vaccins kan echter verminderd zijn. Tijdens de behandeling met doxorubicinehydrochloride moeten patiënten contact met patiënten die recent tegen polio zijn gevaccineerd vermijden.

Intravesicale toediening

Intravesicale toediening van doxorubicine kan symptomen van chemische cystitis veroorzaken (d.w.z. dysurie, frequent urineren, nocturie, strangurie, hematurie, necrose van de blaaswand).

Bij problemen met de katheter (d.w.z. urethrale obstructie veroorzaakt door invasie van een intravesicale tumor) is speciale aandacht vereist. Intravesicale toediening is gecontra-indiceerd bij tumoren die de blaas hebben gepenetreerd (voorbij T1).

Hulpstoffen

Doxorubicine HCl bevat 3,54 mg (< 1 mmol) natrium per ml concentraat. Hiermee moet rekening worden gehouden door patiënten met een natriumbeperkt dieet.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Doxorubicine is een belangrijk substraat van cytochroom P450 CYP3A4 en CYP2D6, en P-glycoproteïne (P-gp). Er zijn klinisch significante interacties gemeld met remmers van CYP3A4, CYP2D6 en/of P-gp (bijv. verapamil), wat resulteert in een verhoogde concentratie en een versterkt klinisch effect van doxorubicine. Omgekeerd kunnen inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid) en P-gp-inductoren de concentratie van doxorubicine verlagen en daardoor de werkzaamheid verminderen.

Doxorubicinehydrochloride in combinatie met ciclosporine vereist mogelijk een dosisaanpassing. Bij gelijktijdige toediening van ciclosporine wordt de klaring van doxorubicine met ongeveer 50% verminderd. De AUC van doxorubicine neemt met 55% toe en de AUC van doxorubicine met 350%. Bij deze combinatie wordt een dosisverlaging van 40% voor doxorubicine aanbevolen. Ciclosporine remt, net als verapamil, zowel CYP3A4 als P-glycoproteïne, wat de interactie en de daaruit voortvloeiende toename van bijwerkingen zou kunnen verklaren. Uit de literatuur blijkt dat de toevoeging van ciclosporine aan doxorubicine leidt tot een ernstiger en langduriger hematologische toxiciteit dan die wordt waargenomen bij doxorubicine alleen. Coma en convulsies zijn ook beschreven bij gelijktijdige toediening van ciclosporine en doxorubicine.

Van cimetidine is ook aangetoond dat het de plasmaklaring verlaagt en de AUC van doxorubicine verhoogt.

Doxorubicine wordt voornamelijk gebruikt in combinatie met andere cytotoxische geneesmiddelen. Additieve toxiciteit kan optreden, met name wat betreft effecten op het beenmerg/hematologie en het maag-darmkanaal (zie rubriek 4.4). Het gebruik van doxorubicine in combinatiechemotherapie met andere potentieel cardiotoxische geneesmiddelen (bijv. 5-fluorouracil, cyclofosfamide of paclitaxel), evenals het gelijktijdige gebruik van andere cardioactieve stoffen (bijv. calciumkanaalblokkers), vereist monitoring van de hartfunctie gedurende de gehele behandeling.

Paclitaxel kan de plasmaconcentraties van doxorubicine en/of de metabolieten ervan verhogen wanneer het vóór doxorubicine wordt toegediend.

Bepaalde gegevens wijzen erop dat een kleinere verhoging wordt waargenomen wanneer doxorubicine vóór paclitaxel wordt toegediend.

Gebruik van trastuzumab in combinatie met antracyclines (zoals doxorubicine) gaat gepaard met een hoog risico op cardiotoxiciteit.

Trastuzumab en anthracyclines mogen momenteel niet in combinatie worden gebruikt, behalve in goed gecontroleerde klinische studies met monitoring van de hartfunctie (zie rubriek 4.4).

Eerdere behandeling of huidige behandeling met geneesmiddelen die van invloed zijn op het beenmerg (bijv. cytostatische middelen, sulfonamiden, chlooramfenicol, fenytoïne, amidopyrinederivaten, antiretrovirale geneesmiddelen) kan ernstige hematopoëtische stoornissen met zich meebrengen. Zo nodig moet de dosering van doxorubicine worden gewijzigd. De toxische effecten van behandeling met doxorubicine kunnen in combinatie met andere cytostatica (bijv. cytarabine, cisplatine, cyclofosfamide) worden versterkt. Bij combinatietherapieën met cytarabine zijn gevallen van necrose van de dikke darm met massale bloedingen en ernstige infecties gemeld.

Hepatotoxiciteit vanwege doxorubicine kan worden versterkt door andere hepatotoxische behandelingsvormen (bijv. 6-mercaptopurine).

Doxorubicine is een krachtig, radiosensibiliserend middel ("radiosensibilisator"), en de daardoor veroorzaakte terugvalverschijnselen kunnen levensbedreigend zijn. Elke voorafgaande, gelijktijdige of daaropvolgende bestralingstherapie kan de cardiotoxiciteit of hepatotoxiciteit van doxorubicine verhogen.

Behandeling met doxorubicine kan een verhoging van het urinezuurgehalte in het serum tot gevolg hebben; een aanpassing van de dosis van urinezuurverlagende middelen kan derhalve noodzakelijk zijn.

De orale biologische beschikbaarheid van digoxine kan door doxorubicine worden verminderd.

De absorptie van anti-epileptische geneesmiddelen (bijv. carbamazepine, fenytoïne, valproaat) neemt af bij gelijktijdig gebruik van doxorubicinehydrochloride.

Tijdens behandeling met doxorubicine dienen patiënten niet actief te worden gevaccineerd en moeten patiënten daarnaast contact vermijden met personen die kort geleden tegen polio zijn ingeënt.

Doxorubicine gaat een binding aan met heparine en 5-fluoruracil. Zodoende kan er met beide stoffen neerslagvorming optreden en kan de werking van beide stoffen verminderd zijn. Zie rubriek 6.2 voor meer bijzonderheden.

In een klinische studie werd een toename van de AUC van doxorubicine (21-47%) waargenomen, terwijl er geen toename werd geconstateerd bij gelijktijdige toediening met sorafenib 400 mg tweemaal daags. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vruchtbaarheid

Bij vrouwen kan doxorubicine onvruchtbaarheid veroorzaken gedurende de periode van toediening. Doxorubicine kan amenorroe veroorzaken. De ovulatie en menstruatie lijken terug te keren na het stoppen van de therapie, hoewel vervroegde menopauze kan optreden.

Mannen die met doxorubicine worden behandeld, wordt geadviseerd geen kinderen te verwekken tijdens en tot 6 maanden na de behandeling en advies in te winnen over cryoconservatie (of cryopreservatie) van sperma vóór de behandeling vanwege de mogelijkheid van onomkeerbare onvruchtbaarheid als gevolg van de behandeling met doxorubicine.

Doxorubicine is mutageen en kan chromosomale schade veroorzaken in menselijke zaadcellen. Oligospermie of azoöspermie kan permanent zijn; er zijn echter gevallen bekend waarbij het aantal zaadcellen terugkeert naar een normaal niveau. Dit kan enkele jaren na het einde van de therapie gebeuren. Mannen die met doxorubicine worden behandeld, moeten effectieve anticonceptiemethoden gebruiken.

Zwangerschap

Doxorubicine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gegeven. In het algemeen dienen cytostatica tijdens de zwangerschap alleen op strikte indicatie te worden toegediend en moeten de voordelen voor de moeder worden afgewogen tegen de mogelijke gevaren voor de foetus. Uit dieronderzoek is gebleken dat doxorubicine effecten heeft op het embryo en de foetus en teratogene effecten heeft (zie rubriek 5.3).

Mannen en vrouwen moeten tijdens de behandeling en tot 6 maanden na de behandeling ook effectieve anticonceptie gebruiken.

Vrouwen mogen tijdens en tot 6 maanden na de behandeling niet zwanger worden.

Borstvoeding

Volgens de literatuur wordt doxorubicine uitgescheiden in de moedermelk. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Omdat gebruik van doxorubicine is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding, moet borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met doxorubicine (zie rubriek 4.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek gedaan naar de beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen er echter voor te worden gewaarschuwd om geen auto te rijden en geen machines te bedienen omdat misselijkheid en braken zich vaak voordoen.

4.8 Bijwerkingen

Behandeling met doxorubicine gaat vaak gepaard met bijwerkingen en sommige van deze bijwerkingen zijn dermate ernstig dat zorgvuldige controle van de patiënt noodzakelijk is. De toedieningssnelheid en de dosering zijn van invloed op de mate waarin bijwerkingen optreden en het soort bijwerkingen. Beenmergsuppressie is een acute dosisbeperkende bijwerking maar de suppressie is meestal tijdelijk. Klinische gevolgen van beenmergtoxiciteit/hematologische toxiciteit vanwege doxorubicine kunnen koorts, infecties, sepsis/septikemie, septische shock, hemorragieën, weefselhypoxie of overlijden zijn. Misselijkheid en braken en haaruitval worden bij bijna alle patiënten gezien.

Intravesicale toediening kan de volgende bijwerkingen veroorzaken: hematurie, irritatie van de blaas en de urethra, strangurie en pollakisurie. Deze bijwerkingen zijn gewoonlijk matig ernstig en van korte duur.

Intravesicale toediening van doxorubicine kan soms een hemorragische cystitis veroorzaken; hierdoor kan de capaciteit van de blaas worden verkleind.

Extravasatie kan leiden tot ernstige cellulitis, blaarvorming, thromboflebitis, lymfangitis en lokale weefselnecrose, waarvoor operatieve ingrepen nodig kunnen zijn (inclusief huidtransplantatie).

Hieronder staan de bijwerkingen vermeld, per orgaansysteem en absolute frequentie (alle gemelde gebeurtenissen). De frequenties van optreden worden gedefinieerd als:

Zeer vaak (≥1/10)

Vaak (≥1/100, <1/10)

Soms (≥1/1.000, <1/100)

Zelden (≥1/10.000, <1/1.000)

Zeer zelden (<1/10.000)

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

* Myelosuppressie is een van de dosisbeperkende bijwerkingen en kan ernstig zijn. De myelosuppressie manifesteert zich hoofdzakelijk in de lagere leukocytentelling. Leukopenie is vastgesteld bij bijna 75% van de patiënten met een toereikende beenmergreserve die om de 21 dagen werden behandeld met 60 mg/m² BSA. Trombocytopenie, neutropenie en anemie zijn ook gemeld maar wel minder vaak. Superinfecties (zeer vaak) en hemorragie zijn ook vastgesteld in verband met het optreden van beenmergsuppressie. De myelosuppressie is gewoonlijk 10 tot 14 dagen na de toediening van doxorubicine maximaal en verdwijnt in de meeste gevallen tussen de 21ste en 28ste dag. Indien trombocytopenie of anemie optreden, gebeurt dat in dezelfde periode maar die zijn gewoonlijk minder ernstig. (Zie rubriek 4.4).

** Doxorubicine is cardiotoxisch. Het risico dat de cardiotoxische bijwerkingen zullen optreden is groter na radiotherapie van het mediastinale gebied, na eerdere behandeling met mogelijk cardiotoxische middelen (bijv. antracyclines, cyclofosfamide) en bij oudere patiënten (ouder dan 60 jaar) en bij patiënten met arteriële hypertensie. (Zie rubriek 4.4). Het cardiotoxische effect van doxorubicine kan twee vormen aannemen:

Acute vorm

Bijwerkingen van de acute vorm treden meestal op binnen 24 tot 48 uur na het starten van de behandeling, ze zijn niet dosisgerelateerd en kenmerken zich door de volgende symptomen: tijdelijke aritmie (vaak), in het bijzonder sinustachycardie (vaak) en supraventriculaire en ventriculaire extrasystolen. De bijwerkingen kenmerken zich (zeer zelden) door aspecifieke ECG-veranderingen (ST-veranderingen, laag voltage, verlengde QT-intervallen). Deze veranderingen zijn in het algemeen reversibel en het optreden ervan is geen contra-indicatie voor het opnieuw gebruiken van doxorubicine. Er kunnen zich echter levensbedreigende aritmieën tijdens de toediening of enkele uren na de toediening van doxorubicine voordoen; in geïsoleerde gevallen, is acuut linkerventrikelfalen, pericarditis of een fataal pericarditis-myocarditissyndroom gemeld.

Vertraagde vorm

Bijwerkingen van de vertraagde vorm zijn gevolgen van dosisgerelateerde cumulatieve orgaantoxiciteit, die in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend zijn. De bijwerkingen doen zich vaak voor als congestieve (dilaterende) cardiomyopathie met verschijnselen van linkerventrikelfalen binnen enkele maanden na de beëindiging van de behandeling. De cardiotoxiciteit kan zich echter nog tot enkele jaren na de beëindiging van de behandeling voor het eerst openbaren; de frequentie van cardiotoxiciteit neemt toe met de totale cumulatieve dosis. (Zie rubriek 4.4).

*** De emetogeniciteit van doxorubicine is hoog; relatief ernstige misselijkheid en braken komen voor bij ongeveer 80% van de patiënten op de eerste dag van de behandeling, maar ook later, als geen profylactische medicatie wordt gegeven (zie rubriek 4.4).

**** Secundaire leukemie (soms) met of zonder een preleukemische fase is vastgesteld bij patiënten die zijn behandeld met antracyclines (inclusief doxorubicine). Secundaire leukemie treedt vaker op als het geneesmiddel in combinatie met DNA-veranderende cytostatica (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (website: www.lareb.nl).

4.9 Overdosering

Een acute overdosis doxorubicine kan leiden tot myelosuppressie (met name leukopenie en trombocytopenie), doorgaans 10-14 dagen na de overdosis, gastro-intestinale toxiciteit (met name mucositis) en acute hartafwijkingen, die binnen 24 uur kunnen optreden. De behandeling omvat intraveneuze antibiotica, transfusie van granulocyten en trombocyten en behandeling van de gastro-intestinale symptomen en hartproblemen. Overplaatsing van de patiënt naar een steriele ruimte en het gebruik van een hematopoëtische groeifactor dienen te worden overwogen.

Enkelvoudige doses van 250 mg en 500 mg doxorubicine zijn fataal gebleken.

Chronische overdosering, met een cumulatieve dosis van meer dan 550 mg/m², verhoogt het risico op cardiomyopathie en kan leiden tot hartfalen, dat op conventionele wijze behandeld moet worden. Vertraagd hartfalen kan tot zes maanden na de overdosering optreden.

Behandeling met hemodialyse is waarschijnlijk zinloos bij intoxicatie met doxorubicine omdat doxorubicine een zeer groot distributievolume heeft en slechts 5% van de dosis wordt geëlimineerd via de nieren.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antracyclines en verwante verbindingen, ATC-code: L01DB01

Doxorubicine behoort tot de groep van antracyclines en is een cytostatisch antibioticum dat geïsoleerd is uit bacteriekweken met Streptomyces peucetius var. caesius. Het wordt tegenwoordig als een semi-synthetisch antibioticum geproduceerd uit daunorubicine. Doxorubicine veroorzaakt sterke irritatie van weefsel.

De biologische werking van doxorubicine wordt toegeschreven aan de eigenschap dat het een binding aangaat met DNA, waardoor remming van het enzymsysteem optreedt, vitaal voor de DNA-replicatie en de DNA-transcriptie. Het blokkeren van de celcyclus lijkt maximaal te zijn tijdens de S-fase en mitose, maar remming is ook waargenomen tijdens andere fasen van de celcyclus

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na de intraveneuze toediening verloopt de eliminatie van doxorubicine uit het plasma trifasisch met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 30 uur. Het distributievolume is ongeveer 25 l/kg. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 70%.

De hoogste geneesmiddelconcentraties worden in de longen, lever, milt, nieren, het hart, de dunne darm en het beenmerg bereikt. Doxorubicine passeert de bloed-hersenbarrière niet.

Doxorubicine wordt snel gemetaboliseerd en de belangrijkste metaboliet is doxorubicinol, het minder werkzame 13-dihydroderivaat. Binnen 5 dagen wordt ongeveer 5% in de urine teruggevonden, terwijl binnen 7 dagen 40-50% via de gal wordt uitgescheiden. Bij een verminderde leverfunctie wordt de stof langzamer geëlimineerd.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Carcinogenese en mutagenese

Uit in de literatuur beschreven dieronderzoek blijkt dat doxorubicine embryotoxisch, foetotoxisch en teratogeen is en de vruchtbaarheid aantast. Uit andere gegevens blijkt dat doxorubicine mutageen is.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumchloride

Zoutzuur (voor aanpassing van de pH)

Water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Doxorubicine HCl Hikma mag niet worden gemengd met heparine omdat hierdoor neerslagvorming zal optreden. Totdat gedetailleerde verenigbaarheidsgegevens over mengbaarheid beschikbaar zijn, dient Doxorubicine niet met andere geneesmiddelen gemengd te worden dan die welke in rubriek 6.6 genoemd worden.

Er zijn meldingen van onverenigbaarheid met de volgende producten: aminofylline, cefalotine, dexamethason, fluorouracil, hydrocortison.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacons: 2 jaar.

Geopende injectieflacons: Het product moet onmiddellijk na opening van de injectieflacon worden gebruikt.

Na verdunning:

Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is gedurende 7 dagen aangetoond in een 0,9% natriumchloride-injectie en een 5% dextrose-injectie bij bewaring bij 2-8°C en bij bewaring bij 25°C wanneer bereid in glazen injectieflacons die zijn beschermd tegen licht.

Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Als het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en bewaarcondities na opening en voorafgaand aan gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zullen gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2°C-8°C, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities heeft plaatsgevonden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).

De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Voor 5 ml is het concentraat voor oplossing voor infusie verpakt in een amberkleurige buisvormige Type I glazen flacon van 5 ml die is afgesloten met een chloorbutylrubber stop met een afwipbare aluminium dop.

Voor 25 ml is het concentraat voor oplossing voor infusie verpakt in een amberkleurige buisvormige Type I glazen flacon van 25 ml die is afgesloten met een chloorbutylrubber stop met een afwipbare aluminium dop.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Doxorubicine is een krachtig cytotoxisch middel dat uitsluitend dient te worden voorgeschreven, bereid en toegediend door beroepsbeoefenaren die zijn opgeleid in het veilige gebruik van de bereiding. De volgende richtlijnen dienen te worden aangehouden bij de omgang, bereiding en verwijdering in verband met doxorubicine.

Bereiding

1. 1. Het personeel moet worden opgeleid in de juiste gebruikstechnieken.
2. 2. Zwanger personeel moet worden vrijgesteld van het werken met dit geneesmiddel.
3. 3. Personeel dat omgaat met doxorubicine moet beschermende kleding dragen: veiligheidsbril, schort, wegwerphandschoenen en mondkapjes.
4. 4. Alle items die voor toediening of reiniging zijn gebruikt, inclusief handschoenen, moeten in afvalzakken voor afval met hoog risico worden gedaan voor verbranding bij een hoge temperatuur (700°C).
5. 5. Al het reinigingsmateriaal moet worden verwijderd zoals eerder aangegeven.
6. 6. Was altijd de handen na het uitdoen van de handschoenen.

Verontreiniging

1. 1. Als de huid of slijmvliezen met doxorubicine in aanraking zijn gekomen, was de betreffende plek dan grondig met zeep en water of een natriumbicarbonaatoplossing. Schuur de huid echter niet met een harde borstel. Een milde crème kan worden gebruikt om tijdelijk prikkelen van de huid te behandelen.
2. 2. Als een oog in aanraking is gekomen met doxorubicine, houd het ooglid dan naar achteren en spoel het betreffende oog minstens 15 minuten met volop water of normaal natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie. Laat het oog vervolgens door een arts of oogarts onderzoeken.
3. 3. Als er doxorubicine is gemorst of weggelekt, behandel dit dan met een natriumhypochlorietoplossing 1% of eenvoudiger met fosfaatbuffer (pH >8) totdat de oplossing is ontkleurd. Gebruik een doek/spons die wordt bewaard op de daarvoor bestemde plaats. Spoel twee keer met water. Doe alle doeken in een kunststof zak en sluit die af voor verbranding.

Toediening:

Intraveneuze (i.v.) toediening van doxorubicine moet met veel zorg worden gedaan en het is aan te raden om het geneesmiddel in 3-5 minuten toe te dienen via de infusieslang van een vrijlopend intraveneus infuus met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) of dextrose 50 mg/ml (5%). Bij deze methode wordt het risico op de vorming van trombose en periveneuze extravasatie, wat ernstige cellulitis, blaarvorming en weefselnecrose tot gevolg heeft, tot het minimum beperkt en kan de vene na toediening ook worden gespoeld.

Doxorubicine kan in intraveneus als bolus binnen enkele minuten, als een korte infusie tot een uur, of als continu infuus (via een centrale katheter) tot 96 uur worden toegediend. Een directe intraveneuze injectie is niet aan te raden vanwege het risico op extravasatie, wat zelfs op kan treden wanneer bij het optrekken van bloed de terugvloei door de naald toereikend is.

Doxorubicine dient niet intramusculair, subcutaan, oraal of intrathecaal te worden toegediend.

Verwijdering

Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of materiaal dat is gebruikt voor verdunning en toediening moet worden vernietigd volgens de standaardprocedures van het ziekenhuis die gelden voor cytotoxische middelen met inachtneming van de huidige wetten met betrekking tot de verwijdering van gevaarlijk afval.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Ze worden dan op een juiste manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Hikma Farmacêutica (Portugal) S.A.

Estrada do Rio da Mó, nº8, 8A, 8B

Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Portugal

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 113860

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 maart 2015

Datum van laatste verlenging: 12 november 2019

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubrieken 4.2 t/m 4.6, 4.8, 4.9, 5.3 en 6.3: 12 mei 2026