SmPC (samenvatting van de productkenmerken) - Mitoxantron Accord
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Mitoxantron Accord 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat mitoxantronhydrochloride, overeenkomend met 2 mg mitoxantron.
Elke injectieflacon met 5 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 10 mg mitoxantron (als hydrochloride).
Elke injectieflacon met 10 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 20 mg mitoxantron (als hydrochloride).
Elke injectieflacon met 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 30 mg mitoxantron (als hydrochloride).
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 3,40 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Uiterlijk: donkerblauwe oplossing. pH van ongeveer 3,0 tot 4,5 en osmolaliteit van ongeveer 250 tot 300 mOsmol/kg.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Mitoxantron Accord 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie is geïndiceerd voor de behandeling van gemetastateerde borstkanker.
Mitoxantron Accord 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie is geïndiceerd voor de behandeling van non-Hodgkin-lymfoom.
Mitoxantron Accord 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie is geïndiceerd voor de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML) bij volwassenen.
Mitoxantron Accord 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie in combinatiebehandelingen is geïndiceerd voor de remissie-inductiebehandeling van de blastencrisis in chronische myeloïde leukemie.
Mitoxantron is in combinatie met corticosteroïden geïndiceerd voor palliatie (bijv. pijnverlichting) gerelateerd aan gevorderde castratieresistente prostaatkanker.
Mitoxantron Accord 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met zeer actieve recidiverende multipele sclerose geassocieerd met snel ontwikkelende beperkingen waar geen alternatieve therapeutische opties voor bestaan (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Mitoxantron Accord 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie dient toegediend te worden onder supervisie van een arts die ervaren is in het gebruik van cytotoxische chemotherapeutica.
Volwassenen en ouderen:
Gemetastaseerd mammacarcinoom, non-Hodgkin lymfoom:
Monotherapie
De aanbevolen startdosering van mitoxantron als monotherapie is 14 mg/m2 lichaamsoppervlak, gegeven als een eenmalige intraveneuze dosis, die met 21-daagse intervallen herhaald kan worden. Een lagere startdosering (12 mg/m2 of minder) wordt aanbevolen bij patiënten met ontoereikende beenmergreserves bijv. vanwege eerdere chemotherapie of een slechte algemene conditie.
Doseringsaanpassing en de timing van vervolgdoseringen dient te worden bepaald op basis van klinische beoordeling afhankelijk van de mate en duur van myelosuppressie. Voor vervolgkuren kan de eerdere dosis gewoonlijk worden herhaald als de aantallen witte bloedcellen (WBC) en bloedplaatjes na 21 dagen weer tot normale niveaus zijn teruggekeerd.
De volgende tabel kan gebruikt worden als een richtlijn voor dosisaanpassing bij de behandeling van gemetastaseerde borstkanker en non-Hodgkin-lymfoom op basis van de hematologische nadir (die meestal ongeveer 10 dagen na dosering optreedt).
| WBC en bloedplaatjes nadir | Tijd tot herstel | Vervolgdosis | |
Als WBC nadir > 1500/μl en bloedplaatjes nadir > 50.000/μl | Herstel ≤ 21 dagen | Herhaal eerdere dosis | |
Als WBC nadir > 1500/μl en bloedplaatjes nadir > 50.000/μl | Herstel > 21 dagen | Wacht tot herstel, herhaal dan eerdere dosis. | |
Als WBC nadir < 1500/μl of bloedplaatjes nadir < 50.000/μl | Elke tijdsduur | Verminder met 2 mg/m2 ten opzichte van de eerdere dosis, na herstel. | |
Als WBC nadir < 1000/μl of bloedplaatjes nadir < 25.000/μl | Elke tijdsduur | Verminder met 4 mg/m2 ten opzichte van de eerdere dosis, na herstel. |
Combinatietherapie
Mitoxantron is gegeven als onderdeel van een combinatietherapie. In gemetastaseerde borstkanker is aangetoond dat combinaties van mitoxantron met andere cytotoxische middelen, waaronder cyclofosfamide en 5- fluorouracil of methotrexaat en mitomycine C, effectief waren.
Mitoxantron is ook gebruikt in diverse combinaties voor non-Hodgkin-lymfoom, maar er zijn op dit moment beperkte gegevens en specifieke regimes kunnen niet worden aanbevolen.
Voor mitoxantron is effectiviteit aangetoond in combinatiebehandelingen met startdoseringen van 7 tot 8 tot 10 tot 12 mg/m2, afhankelijk van de combinatie en gebruikte frequentie.
Als richtlijn dient de startdosering van mitoxantron, wanneer mitoxantron gebruikt wordt in combinatiebehandeling met een ander myelosuppressief middel, verlaagd te worden met 2 tot 4 mg/m2 onder de doses die aanbevolen worden voor monotherapie; vervolgdoses, zoals aangegeven in de bovenstaande tabel, zijn afhankelijk van de mate en duur van myelosuppressie.
Acute myeloïde leukemie
Monotherapie bij recidief
De aanbevolen dosering voor remissieinductie is 12 mg/m2 lichaamsoppervlak, gegeven als een enkele intraveneuze dosis dagelijks gedurende vijf opeenvolgende dagen (totaal 60 mg/m2). In klinische studies met een dosering van 12 mg/m2 dagelijks gedurende 5 dagen bereikten patiënten met een complete remissie dat als gevolg van de eerste inductiekuur.
Combinatiebehandeling
De aanbevolen dosering voor inductie is 12 mg/m2 mitoxantron dagelijks op dag 1 tot 3, gegeven als een intraveneuze infusie, en 100 mg/m2 cytarabine gedurende 7 dagen, gegeven als een continu 24-uurs infuus op dag 1 tot 7.
De meeste complete remissies zullen na de initiële kuur met de inductietherapie optreden. In het geval van een onvolledige antileukemische respons kan een tweede inductiekuur gegeven worden met mitoxantron gegeven gedurende 2 dagen en cytarabine gedurende 5 dagen, met dezelfde dagelijkse dosisniveaus. Als ernstige of levensbedreigende niet-hematologische toxiciteit wordt waargenomen tijdens de eerste inductiekuur, dient gewacht te worden met de tweede inductiekuur tot de toxiciteit hersteld is.
Consolidatiebehandeling, die werd gebruikt in twee grote, gerandomiseerde multicenter studies, bestond uit 12 mg/m2 mitoxantron, gegeven per dagelijks intraveneus infuus op dag 1 en 2, en 100 mg/m2 cytarabine gedurende 5 dagen, gegeven als een continu 24-uursinfuus op dag 1 tot 5. De eerste kuur werd ongeveer 6 weken na de laatste inductiekuur gegeven; de tweede werd in het algemeen 4 weken na de eerste toegediend.
Een enkele kuur met mitoxantron, 6 mg/m2 als intraveneuze (IV) bolus, etoposide, 80 mg/m2 intraveneus gedurende een periode van 1 uur, en cytarabine (Ara-C), 1 g/m2 intraveneus gedurende een periode van 6 uren per dag gedurende 6 dagen (MEC) vertoonde antileukemische activiteit als salvage behandeling voor refractaire AML.
Behandeling van de blastencrisis in (chronische) myeloïde leukemie
Combinatietherapie bij recidief
De aanbevolen dosering bij combinatie regimes voor recidief is 5 tot 12 mg/m2 lichaamsoppervlak, gegeven als een enkele intraveneuze dosis dagelijks gedurende 2-4 opeenvolgende dagen (maximale dosis 48 mg/m2).
Gevorderde castratieresistente prostaatkanker
Op basis van data van twee vergelijkende studies met mitoxantron plus corticosteroïden versus alleen corticosteroïden is de aanbevolen dosering mitoxantron 12 tot 14 mg/m2, gegeven als een kort intraveneus infuus om de 21 dagen, in combinatie met lage orale doses corticosteroïden.
Kankerpatiënten die cumulatieve doses van 140 mg/m2, alleen of in combinatie met andere chemotherapeutica kregen, hadden een cumulatieve 2,6% kans op klinisch congestief hartfalen. Daarom dienen patiënten gecontroleerd te worden op tekenen van cardiale toxiciteit en gevraagd te worden naar symptomen van hartfalen voor het starten van en tijdens de behandeling.
Multipele sclerose
De behandeling met mitoxantron dient plaats te vinden onder supervisie van een arts die ervaren is in het gebruik van cytotoxische chemotherapeutica voor de behandeling van multipele sclerose.
Deze behandeling dient alleen plaats te vinden na beoordeling van de voordeel-risico balans, vooral betreffende de hematologische en cardiale risico's (zie rubriek 4.4).
De behandeling mag niet gestart worden bij patiënten die eerder behandeld zijn met mitoxantron.
De aanbevolen dosering mitoxantron is meestal 12 mg/m2 lichaamsoppervlak, gegeven als een kort (ongeveer 5 tot 15 minuten) intraveneus infuus, dat elke 1-3 maanden herhaald mag worden. De maximale levenslange cumulatieve dosis dient niet meer te zijn dan 72 mg/m2 (zie rubriek 5.1).
Als mitoxantron herhaald toegediend wordt, dienen dosisaanpassingen gebaseerd te worden op de mate en duur van beenmergsuppressie.
Differentiële bloedceltelling binnen 21 dagen na mitoxantroninfuus
Tekenen en symptomen van infectie en differentiële bloedceltelling met WHO graad 3: vervolgdosis 10 mg/m2
Tekenen en symptomen van infectie en differentiële bloedceltelling met WHO graad 4: vervolgdosis 8 mg/m2
Differentiële bloedceltelling 7 dagen voor mitoxantroninfuus
Tekenen en symptomen van infectie en differentiële bloedceltelling met WHO graad 1: vervolgdosis 9 mg/m2
Tekenen en symptomen van infectie en differentiële bloedceltelling met WHO graad 2: vervolgdosis 6 mg/m2
Tekenen en symptomen van infectie en differentiële bloedceltelling met WHO graad 3 tot 4: staken behandeling
In het geval van niet-hematologische toxiciteiten met WHO graad 2 tot 3 dient de vervolgdosis aangepast te worden tot 10 mg/m2, in het geval van niet-hematologische toxiciteit graad 4 dient de behandeling gestaakt te worden.
Bijzondere patiëntengroepen
Ouderen
In het algemeen dient de dosisselectie voor een oudere patiënt te beginnen aan de lage kant van de doseringsschaal, rekening houdend met de hogere frequentie van afnemende lever-, nier- of hartfunctie, en bijkomende aandoeningen of behandeling met andere geneesmiddelen.
Nierfunctiestoornis
De veiligheid van mitoxantron bij patiënten met een nierfunctiestoornis is niet vastgesteld. Mitoxantron dient met voorzichtigheid gebruikt te worden.
Leverfunctiestoornis
De veiligheid van mitoxantron bij patiënten met een leverfunctiestoornis is niet vastgesteld. Dosisaanpassing kan noodzakelijk zijn bij patiënten met een leverfunctiestoornis, omdat de klaring van mitoxantron verminderd is bij een leverfunctiestoornis. Er zijn onvoldoende gegevens om aanbevelingen te kunnen geven voor dosisaanpassing. Laboratoriumbepalingen kunnen de klaring van de werkzame stof en dosisaanpassingen niet voorspellen (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patënten zijn niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van mitoxantron bij pediatrische patiënten.
Wijze van toediening
Uitsluitend voor intraveneus gebruik.
Mitoxantron concentraat dient langzaam geïnjecteerd te worden in een vrijstromend intraveneus infuus met isotone zoutoplossing of 5% glucoseoplossing gedurende een periode van niet minder dan 3 tot 5 minuten. De slang dient bij voorkeur ingebracht te worden in een grote ader. Vermijd, indien mogelijk, aders over gewrichten of in extremiteiten met verminderde veneuze of lymfatische drainage.
Mitoxantron concentraat kan ook toegediend worden als een kort infuus (15 tot 30 minuten), verdund in 50 tot 100 ml isotone zoutoplossing of 5% glucoseoplossing.
Mitoxantron concentraat mag niet subcutaan, intramusculair of intra-arterieel gegeven worden. Ernstige lokale weefselschade kan optreden als er sprake is van extravasatie tijdens de toediening. Het geneesmiddel mag ook niet als intrathecale injectie gegeven worden.
Als er tekenen of symptomen van extravasatie zijn opgetreden, inclusief branden, pijn, jeuk, erytheem, zwelling, blauwe verkleuring of ulceratie, dient de toediening onmiddellijk gestaakt te worden (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen), inclusief sulfieten die geproduceerd kunnen worden tijdens de productie van mitoxantron.
Mitoxantron is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Mitoxantron mag niet gebruikt worden voor de behandeling van multipele sclerose bij zwangere vrouwen (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel
Mitoxantron dient langzaam in een vrijstromend intraveneus infuus gegeven te worden. Mitoxantron mag niet subcutaan, intramusculair of intra-arterieel gegeven worden. Er zijn gevallen gemeld van lokale/regionale neuropathie, soms irreversibel, na intra-arteriële injectie. Ernstige lokale weefselschade kan optreden als er sprake is van extravasatie tijdens de toediening. Tot nu toe zijn er slechts geïsoleerde gevallen van ernstige lokale reacties (necroses) ten gevolge van extravasatie beschreven. Mitoxantron mag niet als intrathecale injectie gegeven worden. Ernstige verwondingen met permanente restschade kunnen het gevolg zijn van intrathecale toediening. Er zijn gevallen gemeld van neuropathie en neurotoxiciteit, zowel centraal als perifeer, na intrathecale injectie. Deze meldingen omvatten convulsies leidend tot coma en ernstige neurologische restschade, en verlamming met darm- en blaasdisfunctie.
Hartfunctie
Myocardiale toxiciteit, dat zich in zijn ernstigste vorm uit als mogelijk irreversibel en fataal congestief hartfalen (CHF), kan optreden tijdens behandeling met mitoxantron of maanden tot jaren na beëindiging van de behandeling. Het risico neemt toe met elke stapsgewijs oplopende dosis. Kankerpatiënten die oplopende doses van 140 mg/m2, alleen of in combinatie met andere chemotherapeutica kregen, hadden een cumulatieve 2,6% kans op klinisch congestief hartfalen. In vergelijkende oncologische studies was de algehele cumulatieve kans op matige tot ernstige afnames in LVEF 13% bij deze dosis.
Actieve of latente cardiovasculaire aandoeningen, voorafgaande of gelijktijdige radiotherapie van het mediastinale/pericardiale gebied, voorafgaande behandeling met andere antracyclines of antracenedionen, of gelijktijdig gebruik van andere cardiotoxische geneesmiddelen kunnen het risico op cardiale toxiciteit verhogen. Evaluatie van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) middels echocardiografie of multiple-gated acquisition (MUGA) wordt aanbevolen vóór de toediening van de eerste dosis mitoxantron bij kankerpatiënten. De hartfunctie van kankerpatënten dient zorgvuldig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling. Het wordt aanbevolen om LVEF met regelmatige intervallen te evalueren en/of wanneer er tekenen of symptomen van congestief hartfalen ontstaan. Cardiotoxiciteit kan op elk moment tijdens de mitoxantronbehandeling ontstaan en het risico neemt toe met cumulatieve doses. Cardiale toxiciteit met mitoxantron kan optreden bij lagere cumulatieve doses ongeacht of er cardiale risicofactoren aanwezig zijn of niet.
Vanwege het mogelijke gevaar van cardiale bijwerkingen bij patiënten die eerder behandeld zijn met daunorubicine of doxorubicine, dient de voordeel-risico balans van mitoxantronbehandeling bij dergelijke patiënten bepaald te worden voordat de behandeling gestart wordt.
Acuut congestief hartfalen kan af en toe optreden bij patiënten die met mitoxantron behandeld worden voor acute myeloïde leukemie.
Dit is ook gemeld bij MS patiënten die met mitoxantron behandeld worden. Functionele cardiale veranderingen kunnen optreden bij patiënten met multipele sclerose, die behandeld worden met mitoxantron. Evaluatie van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) middels echocardiografie of multiple-gated acquisition (MUGA) wordt aanbevolen vóór toediening van de eerste dosis mitoxantron en vóór elke dosis bij multipele sclerose patiënten en jaarlijks tot 5 jaar na beëindiging van de behandeling. Cardiotoxiciteit kan op elk moment tijdens de mitoxantronbehandeling ontstaan en het risico neemt toe met cumulatieve doses. Cardiale toxiciteit met mitoxantron kan optreden bij lagere cumulatieve doses ongeacht of er cardiale risicofactoren aanwezig zijn of niet. Normaal gesproken dienen patiënten met multipele sclerose geen levenslange cumulatieve dosis van meer dan 72 mg/m2 te krijgen. Mitoxantron zou normaal gesproken niet toegediend mogen worden aan multipele sclerose patiënten met een LVEF van < 50% of een klinisch significante afname van LVEF.
Beenmergsuppressie
Behandeling met mitoxantron dient gepaard te gaan met nauwgezette en frequente monitoring van hematologische en chemische laboratoriumparameters en frequente observatie van de patiënt. Een complete bloedwaardebepaling, inclusief bloedplaatjes, dient gedaan te worden vóór toediening van de startdosis mitoxantron, 10 dagen na de toediening en vóór elk vervolginfuus en wanneer er tekenen en symptomen van infectie ontstaan. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de risico's, symptomen en tekenen van acute leukemie en aangespoord te worden om medische hulp te zoeken als zich dergelijke symptomen voordoen, zelfs als de periode van vijf jaar verlopen is.
Myelosuppressie kan ernstiger zijn en langer duren bij patiënten met een slechte algemene conditie of met eerdere chemotherapie en/of radiotherapie.
Met uitzondering van de behandeling van acute myeloïde leukemie dient mitoxantronbehandeling in het algemeen niet gegeven te worden aan patiënten met een baseline neutrofielwaarde van minder dan 1500 cellen/mm3. Het wordt aanbevolen om regelmatig perifere bloedwaarden te bepalen bij alle patiënten die mitoxantron krijgen om het optreden van beenmergsuppressie te monitoren, met name neutropenie, dat ernstig kan zijn en kan resulteren in infectie.
Wanneer mitoxantron in hoge doses (> 14 mg/m2/d x 3 dagen) gebruikt wordt, zoals geïndiceerd voor de behandeling van leukemie, zal er ernstige myelosuppressie optreden.
Bijzondere aandacht dient geschonken te worden aan het zorgen voor volledig hematologisch herstel voordat consolidatietherapie (als deze behandeling wordt gebruikt) begonnen wordt en patiënten dienen tijdens deze fase nauwgezet te worden gecontroleerd. Mitoxantron kan bij elke toegediende dosis myelosuppressie veroorzaken.
Secundaire acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom
Topo-isomerase II-remmers, waaronder mitoxantron, zijn, bij gebruik als monotherapie of in het bijzonder bij gelijktijdig gebruik met andere antineoplastische middelen en/of radiotherapie, geassocieerd met de ontwikkeling van Acute Myeloïde Leukemie of Myelodysplastisch Syndroom. Vanwege het risico op het ontwikkelen van secundaire maligniteiten dient de voordeel-risico balans van mitoxantronbehandeling bepaald te worden voordat de behandeling gestart wordt.
Gebruik na andere MS-specifieke behandelingen
De veiligheid en werkzaamheid van mitoxantron na behandeling met natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, dimethylfumaraat of teriflunomide zijn niet onderzocht.
Niet-gemetastaseerde borstkanker
In de afwezigheid van voldoende werkzaamheidsgegevens over de adjuvante behandeling van borstkanker en rekening houdend met het toegenomen risico op leukemie dient mitoxantron alleen gebruikt te worden voor gemetastaseerde borstkanker.
Infecties
Patiënten die immunosuppressieve middelen zoals mitoxantron hebben ontvangen, hebben een verminderde immunologische respons op infectie. Systemische infecties dienen samen met of net voor aanvang van de behandeling met mitoxantron behandeld te worden.
Vaccinaties
Immunisatie met levende virus vaccins (bijv. gele koortsvaccin) verhoogt het risico op infectie en andere ongewenste reacties zoals vaccinia gangrenosa en gegeneraliseerde vaccinia bij patënten met een verminderde weerstand, zoals tijdens de behandeling met mitoxantron. Daarom dienen levende virus vaccins niet toegediend te worden tijdens de behandeling. Het wordt aangeraden om levende virus vaccins met voorzichtigheid te gebruiken na het staken van chemotherapie en niet eerder dan 3 maanden na de laatste chemotherapiedosis te vaccineren (zie rubriek 4.5).
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Mitoxantron is genotoxisch en wordt beschouwd als een mogelijk humaan teratogeen. Daarom dienen mannen onder behandeling geadviseerd te worden om geen kind te verwekken en om een betrouwbare anticonceptiemethode toe te passen tijdens de behandeling en gedurende 5 maanden na beëindiging van de behandeling. Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen een negatieve zwangerschapstest te hebben vóór elke dosis en dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 8 maanden na beëindiging van de behandeling.
Borstvoeding
Mitoxantron is in moedermelk aangetoond tot één maand na de laatste toediening. Vanwege de mogelijkheid op ernstige ongewenste reacties bij zuigelingen op mitoxantron is borstvoeding gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3) en moet deze gestaakt worden voordat begonnen wordt met de behandeling.
Vruchtbaarheid
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen geïnformeerd te worden over het toegenomen risico op tijdelijke of aanhoudende amenorroe (zie rubriek 4.6).
Mutageniteit en carcinogeniteit
Mitoxantron bleek mutageen te zijn in zowel bacteriële en zoogdiertestsystemen als in vivo bij ratten. De werkzame stof was carcinogeen voor proefdieren bij doses onder de voorgestelde klinische dosis. Daarom is mitoxantron mogelijk carcinogeen voor mensen.
Tumorlysissyndroom
Er zijn gevallen van tumorlysissyndroom gemeld bij gebruik van mitoxantron. Urinezuur-, elektrolyt- en ureumwaarden dienen te worden bewaakt.
Verkleuring van urine en andere weefsels
Mitoxantron kan een blauw-groene verkleuring van de urine veroorzaken gedurende 24 uur na toediening en patiënten dient verteld te worden dat ze dit kunnen verwachten tijdens de behandeling. Een blauwachtige verkleuring van de sclera, huid en nagels kan ook optreden.
Waarschuwing voor hulpstof(fen):
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
Elke injectieflacon van 5 ml van dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
Elke injectieflacon van 10 ml van dit geneesmiddel bevat 34,40 mg natrium (hoofdbestanddeel van keukenzout/keukenzout) in elke injectieflacon. Dit komt overeen met 1,72% van de aanbevolen maximale dagelijkse natriuminname via de voeding voor een volwassene.
Elke injectieflacon van 15 ml van dit geneesmiddel bevat 51,00 mg natrium (hoofdbestanddeel van keukenzout/keukenzout) in elke injectieflacon. Dit komt overeen met 2,55% van de aanbevolen maximale dagelijkse natriuminname via de voeding voor een volwassene.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Combinatie van mitoxantron met mogelijk cardiotoxisch werkzame stoffen (bijv. antracyclines) verhoogt het risico op cardiale toxiciteit.
Topo-isomerase II-remmers, waaronder mitoxantron, zijn, bij gelijktijdig gebruik met andere antineoplastische middelen en/of radiotherapie, geassocieerd met de ontwikkeling van Acute Myeloïde Leukemie (AML) of Myelodysplastisch Syndroom (MDS) (zie rubriek 4.8).
Mitoxantron veroorzaakt myelosuppressie als gevolg van zijn farmacologische werking. Myelosuppressie kan worden versterkt wanneer het gebruikt wordt in combinatiechemotherapie met een ander myelosuppressief middel zoals bij de behandeling van borstkanker.
De combinatie van mitoxantron met andere immunosuppressieve middelen kan mogelijk het risico op overmatige immunosuppressie en lymfoproliferatief syndroom verhogen.
Immunisatie met levende virus vaccins (bijv. gele koortsvaccin) verhoogt het risico op infectie en andere ongewenste reacties zoals vaccinia gangrenosa en gegeneraliseerde vaccinia bij patënten met een verminderde weerstand, zoals tijdens de behandeling met mitoxantron. Daarom dienen levende virus vaccins niet toegediend te worden tijdens de behandeling. Het wordt aangeraden om levende virus vaccins met voorzichtigheid te gebruiken na het staken van chemotherapie en niet eerder dan 3 maanden na de laatste chemotherapiedosis te vaccineren (zie rubriek 4.4).
De combinatie van vitamine K-antagonisten en cytotoxische middelen kan mogelijk leiden tot een verhoogd bloedingsrisico. Bij patiënten die orale anticoagulatiebehandeling krijgen dient de protrombinetijd-ratio of INR nauwgezet bewaakt te worden tijdens het toevoegen en weer stoppen van de behandeling met mitoxantron en vaker opnieuw gemeten te worden tijdens gelijktijdige behandeling. Aanpassingen van de anticoagulansdosis kan noodzakelijk zijn om het gewenste niveau van anticoagulatie te behouden.
Het is aangetoond dat mitoxantron in vitro een substraat voor het BCRP-transporteiwit is. Remmers van het BCRP-transporteiwit (bijv. eltrombobag, gefitinib) kunnen zorgen voor een verhoogde biologische beschikbaarheid. In een farmacokinetische studie bij kinderen met de novo acute myeloïde leukemie resulteerde ciclosporine co-medicatie in een 42% afname van de klaring van mitoxantron. Induceerders van het BCRP-transporteiwit kunnen mogelijk de blootstelling aan mitoxantron verlagen.
Mitoxantron en zijn metabolieten worden uitgescheiden in gal en urine, maar het is niet bekend of de metabole of uitscheidingsroutes verzadigbaar zijn, geremd of versterkt kunnen worden en of mitoxantron en zijn metabolieten enterohepatische circulatie ondergaan (zie rubriek 5.2).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Mitoxantron is genotoxisch en wordt beschouwd als een mogelijk humaan teratogeen. Daarom dienen mannen onder behandeling geadviseerd te worden om geen kind te verwekken en om een betrouwbare anticonceptiemethode toe te passen tijdens de behandeling en gedurende 5 maanden na beëindiging van de behandeling. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet aangeraden worden om zwangerschap te vermijden, dienen een negatieve zwangerschapstest te hebben vóór elke dosis en effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 8 maanden na beëindiging van de behandeling.
Zwangerschap
Er zijn zeer beperkte gegevens over het gebruik van mitoxantron bij zwangere vrouwen. Mitoxantron was niet teratogeen in dieronderzoek met doses onder humane blootstelling, maar veroorzaakte reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Mitoxantron wordt beschouwd als een mogelijk humaan teratogeen vanwege zijn werkingsmechanisme en de effecten op de ontwikkeling die door gerelateerde middelen aangetoond zijn. Daarom is het gebruik van mitoxantron voor de behandeling van MS gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen (zie rubriek 4.3). Wanneer mitoxantron gebruikt wordt als behandeling voor andere indicaties, dient het niet toegediend te worden tijdens de zwangerschap, met name tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. In elk individueel geval dient het behandelvoordeel afgewogen te worden tegen het mogelijk risico voor de foetus. Als dit geneesmiddel gebruikt wordt tijdens de zwangerschap of als de patiënt zwanger raakt tijdens het gebruik van mitoxantron, dient de patiënt geïnformeerd te worden over het mogelijke risico voor de foetus en dient genetische counseling aangeboden te worden.
Borstvoeding
Mitoxantron wordt uitgescheiden in moedermelk en is in moedermelk aangetoond tot één maand na de laatste toediening. Vanwege de mogelijkheid op ernstige ongewenste reacties bij zuigelingen op mitoxantron is borstvoeding gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3) en moet deze gestaakt worden voordat begonnen wordt met de behandeling.
Vruchtbaarheid
Vrouwen die behandeld worden met mitoxantron hebben een verhoogd risico op voorbijgaande of aanhoudende amenorroe en daarom dient het opslaan van eicellen overwogen te worden voordat de behandeling gestart wordt. Bij mannen zijn er geen gegevens beschikbaar, maar er werd tubulaire atrofie van de testes en een verminderde hoeveelheid spermacellen waargenomen in proefdieren (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Mitoxantron heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Verwardheid en vermoeidheid kunnen na toediening van mitoxantron optreden (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest ernstige bijwerkingen van mitoxantron zijn myocardiale toxiciteit en myelosuppressie. De meest voorkomende bijwerkingen met mitoxantron (gezien in meer dan 1 per 10 patiënten) zijn anemie, leukopenie, neutropenie, infecties, amenorroe, haaruitval, misselijkheid en braken.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De onderstaande tabel is gebaseerd op veiligheidsgegevens uit klinische studies en spontane meldingen bij oncologische indicaties en uit klinische studies, post-autorisatie veiligheidsstudies en spontane meldingen bij patiënten die behandeld werden voor multipele sclerose. Frequenties zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
| Frequentie | Oncologie | Multipele Sclerose |
|---|---|---|
| Infecties en parasitaire aandoeningen | ||
| Zeer vaak | Infectie (inclusief fatale afloop) | Infectie (inclusief fatale afloop) Urineweginfectie Bovenste luchtweginfectie |
| Soms | Urineweginfectie Bovenste luchtweginfectie Sepsis Opportunistische infecties | Longontsteking Sepsis Opportunistische infecties |
| Zelden | Longontsteking | |
| Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen) | ||
| Frequentie | Oncologie | Multipele Sclerose |
|---|---|---|
| Soms | Acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom, acute leukemie | Acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom, acute leukemie |
| Bloed- en lymfestelselaandoeningen | ||
| Zeer vaak | Anemie Neutropenie Leukopenie | |
| Vaak | Trombocytopenie Granulocytopenie | Anemie Leukopenie Granulocytopenie Abnormale witte bloedcelwaarden |
| Soms | Myelosuppressie Beenmergfalen Abnormale witte bloedcelwaarden | Beenmergfalen Myelosuppressie Trombocytopenie Neutropenie |
| Immuunsysteemaandoeningen | ||
| Soms | Anafylaxie/anafylactoïde reacties (inclusief shock) | Anafylaxie/anafylactoïde reacties (inclusief shock) |
| Voedings- en stofwisselingsstoornissen | ||
| Vaak | Anorexie | |
| Soms | Gewichtsschommelingen Tumorlysissyndroom* | Anorexie Gewichtsschommelingen |
| * Acute T- en B-lymfoblastische leukemie en non-Hodgkin-lymfomen (NHL) zijn het vaakst geassocieerd met TLS | ||
| Zenuwstelselaandoeningen | ||
| Vaak | Lethargie | Hoofdpijn |
| Frequentie | Oncologie | Multipele Sclerose |
|---|---|---|
| Soms | Angst Verwardheid Hoofdpijn Paresthesie | Angst Verwardheid Paresthesie Lethargie |
| Oogaandoeningen | ||
| Soms | Verkleuring sclera | Verkleuring sclera |
| Hartaandoeningen | ||
| Vaak | Congestief hartfalen Myocardinfarct (inclusief fatale afloop) | Aritmie Abnormaal elektrocardiogram Verminderde linkerventrikelejectiefractie |
| Soms | Aritmie Sinusbradycardie Abnormaal elektrocardiogram Verminderde linkerventrikelejectiefractie | Congestief hartfalen Cardiomyopathie Sinusbradycardie Myocardinfarct (inclusief fatale afloop) |
| Zelden | Cardiomyopathie | |
| Bloedvataandoeningen | ||
| Soms | Kneuzing Bloeding Hypotensie | Kneuzing Bloeding Hypotensie |
| Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen | ||
| Vaak | Dyspneu | |
| Soms | Dyspneu | |
| Maagdarmstelselaandoeningen | ||
| Zeer vaak | Misselijkheid Braken | Misselijkheid |
| Vaak | Obstipatie Diarree Stomatitis | Obstipatie Diarree Stomatitis Braken |
| Soms | Buikpijn Gastro-intestinale bloeding Slijmvliesontsteking Pancreatitis | Buikpijn Gastro-intestinale bloeding Slijmvliesontsteking Pancreatitis |
| Lever- en galaandoeningen | ||
| Frequentie | Oncologie | Multipele Sclerose |
|---|---|---|
| Vaak | Verhoogde aspartaat-aminotransferasewaarden | |
| Soms | Levertoxiciteit Verhoogde aspartaat-aminotransferasewaarden | Levertoxiciteit |
| Huid- en onderhuidaandoeningen | ||
| Zeer vaak | Alopecia | Alopecia |
| Soms | Erytheem Nagelafwijkingen Huiduitslag Huidverkleuring Weefselnecrose (na extravasatie) | Nagelafwijkingen Huiduitslag Huidverkleuring Weefselnecrose (na extravasatie) |
| Nier- en urinewegaandoeningen | ||
| Soms | Verhoogd serumcreatinine Verhoogde bloedureum- stikstofwaarden Toxische nefropathie Urineverkleuring | Verhoogd serumcreatinine Verhoogde bloedureum- stikstofwaarden Toxische nefropathie Urineverkleuring |
| Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen | ||
| Zeer vaak | Amenorroe* | |
| Soms | Amenorroe | |
| * Amenorroe kan langdurig zijn en samenhangen met premature menopauze | ||
| Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen | ||
| Vaak | Astenie Vermoeidheid Pyrexie | |
| Soms | Oedeem Extravasatie* Dysgeusie | Astenie Vermoeidheid Oedeem Pyrexie Extravasatie* Plotselinge dood** |
| Frequentie | Oncologie | Multipele Sclerose |
|---|---|---|
* Extravasatie op de infuusplaats is gemeld, wat kan resulteren in erytheem, zwelling, pijn, brandend gevoel en/of blauwe verkleuring van de huid. Extravasatie kan leiden tot weefselnecrose met als gevolg de noodzaak voor debridement en huidtransplantatie. Flebitis op de infuusplaats is ook gemeld. ** De causale relatie met de toediening van mitoxantron is onzeker. | ||
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Myocardiale toxiciteit, dat zich in zijn ernstigste vorm uit als mogelijk irreversibel en fataal congestief hartfalen (CHF), kan optreden tijdens behandeling met mitoxantron of maanden tot jaren na beëindiging van de behandeling. Het risico neemt toe met elke stapsgewijs oplopende dosis. Kankerpatiënten die oplopende doses van 140 mg/m2, alleen of in combinatie met andere chemotherapeutica kregen, hadden een cumulatieve 2,6% kans op klinisch congestief hartfalen.
Myelosuppressie is een dosisbeperkende bijwerking van mitoxantron. Myelosuppressie kan ernstiger zijn en langer duren bij patiënten die eerder chemotherapie of radiotherapie hebben gekregen. In een klinische studie bij patiënten met acute leukemie trad significante myelosuppressie op bij alle patiënten aan wie mitoxantron was toegediend. Onder de 80 ingesloten patiënten was de mediane waarde voor de laagste witte bloedcel- en bloedplaatjestelling respectievelijk 400/μl (WHO graad 4) en 9500/μl (WHO graad 4). Hematologische toxiciteit is moeilijk te evalueren in acute leukemie omdat traditionele parameters voor beenmergdepressie, zoals witte bloedcelwaarden en bloedplaatjeswaarden, verstoord worden door vervangen van het beenmerg door leukemische cellen.
Multipele sclerose populatie
Hematologische toxiciteit
Neutropenie kan na elke toediening optreden. Dit is in het algemeen een voorbijgaande neutropenie met de laagste leukocytwaarde op dag 10 na de infusie en herstel rond dag 20. Een reversibele trombocytopenie kan ook worden gezien. Hematologische parameters dienen regelmatig gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).
Er zijn fatale gevallen van acute myeloïde leukemie (AML) gemeld (zie rubriek 4.4).
Cardiale toxiciteit
Er zijn gevallen van ECG-afwijkingen gemeld. Er zijn ook gevallen van congestief hartfalen met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% gemeld (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Behandeling met mitoxantron wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (website: www.lareb.nl).
4.9 Overdosering
Er is geen bekend specifiek antidotum voor mitoxantron. Er zijn onbedoelde overdoseringen gemeld. Vier patiënten die 140 tot 180 mg/m2 als een enkele bolusinjectie kregen, overleden ten gevolge van ernstige leukopenie met infectie. Hematologische ondersteuning en antimicrobiële behandeling kunnen noodzakelijk zijn tijdens langdurige perioden met ernstige myelosuppressie.
Hoewel patiënten met ernstig nierfalen niet zijn onderzocht, wordt mitoxantron sterk gebonden in weefsel en is het onwaarschijnlijk dat het therapeutische effect of de toxiciteit verminderd worden door peritoneaal- of hemodialyse.
Er kan hematopoëtische, gastro-intestinale, hepatische of renale toxiciteit gezien worden, afhankelijk van de gegeven dosis en de fysieke conditie van de patiënt.
Bij een overdosering dient de patiënt nauwgezet te worden bewaakt. Behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, anthracyclines en verwante verbindingen. ATC-code: L01D B07
Werkingsmechanisme
Mitoxantron is een DNA-reactieve stof die zich in het deoxyribonucleïnezuur (DNA) werkt door hydrogeenbinding en crosslinking en strengbreuken veroorzaakt. Mitoxantron verstoort ook ribonucleïnezuur (RNA) en is een krachtige remmer van topo-isomeriase II, een enzym dat verantwoordelijk is voor het ontrollen en repareren van beschadigd DNA. Het heeft een celdodend effect op zowel prolifererende als niet-prolifererende gekweekte humane cellen, wat suggereert dat het niet celcyclusfasespecifiek is en dat het actief is tegen snel prolifererende en langzaam groeiende tumoren. Mitoxantron blokkert de celcyclus in de G2-fase, wat leidt tot een toename van cellulaire RNA en polyploïdie.
Mitoxantron heeft in vitro aagetoond dat het B-cel-, T-cel- en macrofaagproliferatie remt en antigeenpresentatie vermindert, en dat het de secretie van interferon gamma, tumornecrosefactor-alfa en interleukine-2 remt.
Farmacodynamische effecten
Mitoxantron, een synthetisch antracenedionderivaat, is een erkend cytotoxisch antineoplastisch middel. De therapeutische werkzaamheid is bij talrijke maligniteiten beschreven. Het veronderstelde werkingsmechanisme bij MS is immunosuppressie.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Behandeling met 12 tot 14 mg/m² mitoxantron was effectief bij de behandeling van diverse types kanker. Deze dosering wordt in 21-daagse cycli gegeven, tijdens drie opeenvolgende dagen als inductiebehandeling bij AML, tijdens twee opeenvolgende dagen als consolidatiebehandeling. Mitoxantron is actief als monotherapie of in combinatie met andere antikankermiddelen of corticosteroïden.
Mitoxantron is, in combinatie met andere cytostatische stoffen, effectief in de behandeling van gemetastaseerde borstkanker, ook bij patiënten bij wie adjuvante behandeling met een antracycline-bevattend regime gefaald heeft.
Mitoxantron verbetert, in combinatie met corticosteroïden, de pijnbeheersing en levenskwaliteit bij patiënten met gevorderde castratieresistente prostaatkanker, zonder verbetering van de algehele overleving. Mitoxantron is, in combinatie met cytarabine als initiële inductiebehandeling, ten minste even effectief voor remissie-inductie als daunorubicinecombinaties bij volwassen patiënten met eerder onbehandelde AML. Mitoxantron laat, als monotherapie of gecombineerd met andere cytostatische geneesmiddelen, objectieve responsen zien bij patiënten met diverse soorten NHL. De bruikbaarheid van mitoxantron op lange termijn wordt beperkt door zich ontwikkelende kankerresistentie, wat uiteindelijk kan resulteren in een fatale afloop als het als laatstelijnsbehandeling wordt gebruikt.
Behandeling met 12 mg/m² mitoxantron, elke drie maanden toegediend, was superieur aan 5 mg/m² en placebo in een klinische studie bij zeer actieve inflammatoire actieve MS. Er werd een afname van de verslechtering van neurologische beperkingen en frequentie van klinische recidieven geobserveerd. De werkzame cumulatieve dosis in de verschillende studies bij multipele sclerose liep van 36 mg/m2 tot 120 mg/m2. Enkele doses varieerden van 5 tot 12 mg/m2, met dosisintervallen van eenmaal per maand tot eenmaal per 3 maanden. Ook de periode waarover de cumulatieve dosis gegeven werd, varieerde van 3 tot 24 maanden. Cardiotoxiciteit nam echter toe met cumulatieve doses. Een cumulatieve dosis van 72 mg/m² is nog steeds werkzaam en geassocieerd met minder cardiotoxicitet dan hogere cumulatieve doses. Daarom dienen patiënten met multipele sclerose geen levenslang cumulatieve dosis van meer dan 72 mg/m² te krijgen.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patënten zijn niet vastgesteld.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De farmacokinetiek van mitoxantron bij patiënten na een enkelvoudige intraveneuze toediening kan worden beschreven door een drie-compartimentenmodel. Bij patiënten die 15-90 mg/m2 toegediend kregen, is er een lineaire relatie tussen de dosis en het oppervlak onder de concentratiecurve (AUC). Er was geen zichtbare plasma-accumulatie van de werkzame stof wanneer mitoxantron ofwel dagelijks gedurende vijf dagen of als een eenmalige dosis elke drie weken werd toegediend.
Distributie
De weefseldistributie is uitgebreid: het steady-state distributievolume overstijgt 1000 l/m2. Plasmaconcentraties namen snel af tijdens de eerste twee uren en langzaam daarna. Mitoxantron wordt voor 78% gebonden aan plasma-eiwitten. De gebonden fractie is onafhankelijk van de concentratie en wordt niet beïnvloed door de aanwezigheid van fenytoïne, doxorubicine, methotrexaat, prednison, prednisolon, heparine of aspirine. Mitoxantron komt niet voorbij de bloed-hersenbarrière. De distributie naar de testes is relatief laag.
Biotransformatie and eliminatie
De routes die leiden tot metabolisering van mitoxantron zijn niet opgehelderd. Mitoxantron wordt langzaam in urine en feces uitgescheiden als onveranderde werkzame stof of als inactieve metabolieten. In studies bij mensen werd slechts 10% en 18% van de dosis in urine en feces teruggevonden, respectievelijk als werkzame stof of metaboliet, tijdens de 5-daagse periode na toediening van het geneesmiddel. Van de stof die in urine werd teruggevonden was 65% onveranderde werkzame stof. De resterende 35% bestond uit monocarboxyline- en dicarboxylinezuurderivaten en hun glucuronideconjugaten.
Veel van de gemelde halfwaardetijden voor de eliminatiefase lagen tussen 10 en 40 uur, maar verschillende andere auteurs hebben veel langere waarden, tussen 7 en 12 dagen, gemeld. Verschillen in deze schattingen kunnen afhangen van de beschikbaarheid van gegevens op late tijdstippen na de doses, het wegen van de gegevens en de gevoeligheid van de meting.
Bijzondere patiëntengroepen
De klaring van mitoxantron kan verminderd worden door leverfunctiestoornissen.
Er lijkt geen relevant verschil te zijn in de farmacokinetiek van mitoxantron tussen ouderen en jongvolwassen patiënten. Het effect van geslacht, ras en nierfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van mitoxantron is onbekend.
De farmacokinetiek van mitoxantron bij pediatrische patiënten is onbekend.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Enkelvoudig en herhaald toxiciteitsonderzoek is uitgevoerd met muizen, ratten, honden, konijnen en apen. Het hematopoëtische systeem was het primaire doelwitorgaan voor toxiciteit en vertoonde myelosuppressie. Hart, nieren, maagdarmstelsel en testes waren additionele doelwitten. Er werd tubulaire atrofie van de testes en een verminderde hoeveelheid spermacellen waargenomen.
Mitoxantron was mutageen en clastogeen in alle in-vitrotestsystemen en in vivo bij ratten. Er werden carcinogene effecten gezien bij ratten en mannelijke muizen. Behandeling van zwangere ratten in de organogeneseperiode tijdens de zwangerschap was geassocieerd met foetale groeivertraging bij doses > 0,01 maal de aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2. Bij zwangere konijnen die tijdens de organogenese behandeld werden, werd een toegenomen incidentie van premature geboorte geobserveerd bij doses > 0,01 maal de aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2. Er werden geen teratogene effecten geobserveerd in deze onderzoeken, maar de maximale onderzochte doses waren ruim onder de aanbevolen humane dosis (0,02 en 0,05 maal respectievelijk bij ratten en konijnen op basis van mg/m2). Er werden geen effecten geobserveerd op de pupontwikkeling of fertiliteit in het tweegeneratieonderzoek bij ratten.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
natriumchloride
natriumacetaat (E262)
azijnzuur (E260)
water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet in hetzelfde infuus met andere geneesmiddelen gemengd worden en mag alleen worden verdund in de verdunners vermeld onder rubriek 6.6 “Speciale voorzorgsmaatregelen voor verwijdering en andere instructies”.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon: 18 maanden.
De chemische en fysische stabiliteit van het verdunde product werden aangetoond gedurende 7 dagen of 14 dagen bij respectievelijk 15-25°C en 2-8 °C in gedeeltelijk gebruikte injectieflacons.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product echter direct te worden gebruikt, tenzij opening/reconstitutie/verdunning op een dusdanige manier heeft plaatsgevonden dat het risico van microbiële besmetting is uitgesloten. Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en condities bij gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker/toediener.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Ongeopende injectieflacon en verdund product: Bewaren beneden 25°C. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakkingsgrootten:
10 mg/5 ml (injectieflacon van 5 ml);
20 mg/10 ml (injectieflacon van 15 ml);
30 mg/15 ml (injectieflacon van 20 ml);
1, 5, 10 injectieflacons
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Aard van de container: glazen injectieflacons glas type I, 20 mm butylrubber stoppers.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Mitoxantron Accord 2 mg/ml moet verdund worden in ten minste 50 ml van één van de volgende vrijlopende intraveneuze infusen: natriumchloride 0,9% of glucose 5%.
Mitoxantron mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen in dezelfde infusie.
Na verdunning moet de oplossing voor infusie vóór gebruik visueel worden geïnspecteerd. Alleen heldere oplossingen die vrijwel geen neerslag bevatten mogen worden gebruikt.
Men moet er zorg voor dragen dat Mitoxantron Accord 2 mg/ml niet in contact komt met de huid, de slijmvliezen of de ogen. Het wordt aanbevolen een bril, handschoenen en beschermende kleding te dragen gedurende bereiding en toediening. Mitoxantron Accord 2 mg/ml kan vlekken veroorzaken. Indien de huid per ongeluk in contact komt met Mitoxantron Accord 2 mg/ml, moet deze gespoeld worden met grote hoeveelheden warm water. De standaard irrigatietechnieken gelden voor de ogen.
De volgende reinigingsprocedure wordt aanbevolen indien mitoxantron gemorst wordt op instrumenten of omgevende oppervlakten. Bereid een 50% oplossing van vers geconcentreerde bleek (ongeveer 10-13% beschikbare chlorine) (van elk erkend merk dat natrium- of calciumhypochloriet bevat) in water. Bevochtig absorberende tissues in de bleekoplossing en leg deze op het gemorste middel. Het gemorste middel is gedeactiveerd als de blauwe kleur volledig is verdwenen. Pak de tissues op met droge tissues. Reinig de zone met water en zuig het water op met droge tissues. Geschikte beschermde kleding dient te worden gedragen tijdens de schoonmaakprocedure. Alle met mitoxantron besmette zaken (bv injectiespuiten, naalden, tissues, enz) moeten behandeld worden als toxisch afval en de desbetreffende richtlijnen moeten worden gevolgd. Verbranding wordt aanbevolen. De uitspraak over veiligheidsmateriaal moet worden aangehouden.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare B.V.,
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht,
Nederland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 26663
9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 3 juli 2003
Datum van hernieuwing: 6 november 2008
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 2, 4.2 en 4.4: 26 juni 2024.