Cardiogen-82 3,3 – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Cardiogen-82 3,3-5,6 GBq radionuclide generator

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

De radionuclide generator bevat de moedernuclide strontium-82 (⁸²Sr) die vervalt naar de dochternuclide rubidium-82 (⁸²Rb).

Cardiogen-82 is een radionuclide generator van rubidium-82 (⁸²Rb) die strontium-82 (⁸²Sr) bevat, geadsorbeerd door tinoxide op een chromatografiekolom. Hiermee kan een elutie verkregen worden van een steriele en apyrogene oplossing voor injectie van rubidium-82-chloride (⁸²Rb).

De activiteit van de generator ligt tussen 3,3 en 5,6 GBq van ⁸²Sr op het tijdstip van de kalibratie. De activiteit van de oplossing van rubidiumchloride (⁸²Rb) na elke elutie hangt af van de elutiecapaciteit van de generator.

Specificaties

Op de dag van de kalibratie zijn bij een elutie met een debiet van 50 ml/minuut de specificaties van het eluaat als volgt:

• ⁸²Sr ≤ 2x10^-5 MBq/MBq ⁸²Rb
• ⁸³Rb ≤ 5x10^-5 MBq/MBq ⁸²Rb
• ⁸⁵Sr ≤ 2x10^-4 MBq/MBq ⁸²Rb
• voor alle andere radiocontaminanten: ≤ 5x10^-6 MBq/MBq ⁸²Rb
• het tingehalte moet lager zijn dan 1 µg/ml

Bij elk gebruik mag bij een elutie met een debiet van 50 ml/minuut elk eluaat afkomstig van de generator niet meer bevatten dan 1x10^-5 MBq strontium ⁸²Sr, en niet meer dan 1x10^-4 MBq strontium ⁸⁵Sr per megabecquerel in de oplossing voor injectie met rubidiumchloride ⁸²Rb.

Fysische eigenschappen

Rubidium ⁸²Rb vervalt tot stabiel krypton (⁸²Kr) met een halfwaardetijd van 75 seconden

• hetzij door de uitstoot van een positron waarbij 2 annihilatiefotonen vrijkomen met 511 keV
• hetzij door afvangen van een elektron, waarbij gammastraling vrijkomt met 776,5 keV

Hulpstof met bekend effect

Elke ml oplossing bevat 9 mg natriumchloride.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Radionuclide generator.

Hiermee kan door elutie een oplossing voor injectie met rubidium-82-chloride verkregen worden.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1. Therapeutische indicaties

Dit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.

Het eluaat van de generator (oplossing voor injectie van rubidium-82-chloride (⁸²Rb)) is bestemd voor beeldvorming met positronemissietomografie (PET) van het myocard bij rust of onder farmacologische stress, met het oog op een evaluatie van de regionale perfusie van het myocard bij volwassenen met een bekende of vermoede coronaire aandoening.

4.2. Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen en oudere patiënten

De aanbevolen activiteit bij een volwassene is 1100 tot 2220 MBq (deze activiteit moet aangepast worden aan het lichaamsgewicht van de patiënt, het gebruikte type PET-camera en beeldacquisitietechniek). Deze activiteit moet als intraveneus infuus worden toegediend.

Nier- of leverinsufficiëntie

Er wordt niet verwacht dat een verminderde lever- of nierfunctie de klaring van de oplossing van rubidiumchloride ⁸²Rb zou veranderen, omdat ⁸²Rb vervalt tot een stabiel ⁸²Kr-gas met een halfwaardetijd van 75 seconden en dit ⁸²Kr-gas wordt gewoonlijk via de luchtwegen uitgeademd.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Cardiogen-82 bij kinderen werden niet vastgesteld.

Wijze van toediening

Intraveneuze toediening via infuus. Cardiogen-82 moet worden gebruikt met een gepast infusiesysteem dat specifiek is ontwikkeld voor gebruik met de generator Cardiogen-82, bijv. het Cardiogen-82-infusiesysteem model 1701.

Voor de instructies over de voorbereiding van het geneesmiddel voor toediening, zie rubrieken 6.6 en 12.

Voorbereiding van de patiënten: zie rubriek 4.4.

De toediening van dit radioactief geneesmiddel moet gebeuren met een debiet van 50 ml/minuut of 20 ml/minuut via een katheter in een grote perifere ader, en met een maximaal totaal volume van 100 ml. De elutiesnelheid mag nooit hoger worden dan 50 ml/min, want dit zou kunnen leiden tot een uitzouten van strontium ⁸²Sr.

Opname van de beelden

Over het algemeen moeten twee afzonderlijke doses toegediend worden voor een onderzoek bij rust en een onderzoek onder farmacologische stress:

Voor een onderzoek van de myocardperfusie bij rust:

• een activiteitseenheid toedienen van de rubidiumchloride-oplossing (⁸²Rb).
• begin met de scan na afloop van het infuus. Over het algemeen duurt de beeldacquisitie 5 minuten.

Voor een onderzoek van de myocardperfusie onder farmacologische stress:

• om te vermijden dat er restactiviteit overblijft van de vorige injectie met rubidiumchloride (⁸²Rb), moet er ten minste 10 minuten gewacht worden na afloop van de eerdere injectie met rubidiumchloride-activiteit (⁸²Rb) voordat de farmacologische proef wordt gestart.
• voer de farmacologische proef uit volgens de geldende procedure (met een hiertoe goedgekeurde vasodilatator).
• dien drie minuten na aanvang van de farmacologische proef een activiteitseenheid van rubidiumchloride (⁸²Rb) toe.

Patiënten met een ernstige hartafwijking

Bij patiënten met een klinisch significante afname van de hartfunctie (debiet, LVEF), kan het nodig zijn om langer te wachten tussen het infuus en de beeldacquisitie. Deze patiënten moeten na de injectie onder klinisch toezicht gehouden worden (zie rubriek 4.4).

4.3. Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
• Zwangerschap

4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Mogelijkheid van overgevoeligheids- of anafylactische reactie

In geval van een overgevoeligheids- of anafylactische reactie, moet de toediening van het product onmiddellijk stopgezet worden en er moet zo nodig een intraveneuze behandeling opgezet worden. Om in geval van nood snel te kunnen ingrijpen, moeten de geneesmiddelen, het personeel en het nodige materiaal klaar staan, zoals een tracheale intubatiesonde en beademingsmateriaal.

Individuele rechtvaardiging van de voordeel/risicoverhouding

Voor elke patiënt moet de blootstelling aan ioniserende straling gerechtvaardigd kunnen worden door het verwachte voordeel. In elk geval moet de toegediende activiteit ook redelijkerwijs zo laag mogelijk zijn om de vereiste diagnostische informatie te verkrijgen.

Patiënten met hartinsufficiëntie

Tijdens de injectie moet er bijzondere aandacht besteed worden aan patiënten met congestief hartfalen omwille van de voorbijgaande toename van het bloedvolume.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en de werkzaamheid van rubidiumchloride ⁸²Rb bij kinderen werden niet vastgesteld. Bij toediening aan kinderen is bijzondere aandacht geboden, want de doeltreffende dosis per MBq is hoger bij de kinderen dan bij volwassenen (zie rubriek 11).

Voorbereiding van de patiënt

De patiënt moet ten minste 6 uur nuchter zijn. De patiënt moet goed gehydrateerd zijn voordat het onderzoek begint. Bovendien mag de patiënt gedurende ten minste 12 uur vóór het onderzoek geen voedingsmiddelen consumeren die cafeïne en/of andere xanthinederivaten bevatten (bijv. koffie, thee, chocolade, cola en andere frisdranken, maté, guarana). De inname van geneesmiddelen die de resultaten van de beeldvorming onder farmacologische stress kunnen beïnvloeden, dient minstens één dag voor aanvang van het onderzoek te worden vermeden/gestaakt op basis van het oordeel van de behandelend nucleair arts/deskundige en de indicatie van het onderzoek (zie rubriek 4.5).

Na het PET-onderzoek

Vanwege de zeer korte halfwaardetijd zijn er geen bijzondere voorzorgsmaatregelen te treffen met het oog op de radioactiviteit.

Bijzondere waarschuwingen

De oplossing voor injectie van rubidiumchloride (⁸²Rb) is uitsluitend bestemd voor intraveneuze toediening met een adequaat infusiesysteem (zie rubriek 12), waarmee de toegediende activiteit van rubidiumchloride (⁸²Rb) precies gemeten kan worden, zodat een unieke activiteit van 2220 MBq niet wordt overschreden en een gecumuleerde activiteit van 4440 MBq bij een debiet van 50 ml/minuut, met een maximaal volume per infuus van 100 ml, en een totaal volume dat niet uitgaat boven 200 ml.

De oplossing van rubidiumchloride (⁸²Rb) bevat natrium. Naargelang van het moment van de injectie, kan het toegediende natriumgehalte in sommige gevallen hoger liggen dan 1 mmol. Hiermee dient rekening gehouden te worden bij patiënten op een natriumarm dieet.

Voor de voorzorgsmaatregelen met betrekking tot het milieurisico, zie rubriek 6.6.

De oplossing van rubidiumchloride (⁸²Rb) draagt bij aan de gecumuleerde blootstelling aan ioniserende straling.

4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn geen studies uitgevoerd naar mogelijke interacties tussen rubidium-82 en andere geneesmiddelen. De hoeveelheid ⁸²Rb per toediening is minimaal en het is niet te verwachten dat ⁸²Rb effect heeft op andere geneesmiddelen.

Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de activiteit van Na⁺/K⁺/ATPase-pompen in het myocard remmen, zoals hartglycosiden (bijv. digoxine) en amiodaron, kunnen in het algemeen de opname van ⁸²Rb in het myocard verminderen. Hartglycosiden moeten ten minste 48 uur vóór beeldvorming worden stopgezet. Vanwege de lange gemiddelde schijnbare terminale plasma-eliminatiehalfwaardetijden van amiodaron en zijn actieve metabolieten (bijv. DEA), zou stopzetting vóór beeldvorming waarschijnlijk van beperkte waarde zijn; verder mogen amiodaron alleen worden stopgezet onder nauwlettend medisch toezicht vanwege het mogelijk optreden van levensbedreigende ventriculaire aritmieën.

Wat betreft de mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op het beeldvormingsproces:

• β-blokkers, calciumantagonisten en nitraten moeten ten minste 48 uur vóór beeldvorming worden stopgezet.
• Dipyridamol moet ten minste 24 uur vóór beeldvorming worden stopgezet.
• Geneesmiddelen die van xanthine zijn afgeleid (bijv. aminofylline, theofylline) moeten ten minste 48 uur vóór beeldvorming worden stopgezet.
• De inname van voedsel en drank die cafeïne en/of andere xanthinederivaten bevatten, moet 12 uur vóór beeldvorming worden gestaakt (zie rubriek 4.4).
• Het stoppen met protonpompremmers 36 uur vóór beeldvorming kan mogelijke spill-over van opname in de maag verminderen.

4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen op vruchtbare leeftijd

Zwangerschap moet uitgesloten worden voor de verrichting van het onderzoek.

Bij de toediening van een radioactief geneesmiddel aan een vrouw op vruchtbare leeftijd, is het belangrijk om te bepalen of zij zwanger is. Elke vrouw die een menstruatie heeft gemist moet beschouwd worden als zwanger tot bewijs van het tegendeel.

Zwangerschap

Dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Er werd geen dieronderzoek verricht naar de voortplanting met rubidium-82. Het gevaar van ⁸²Rb voor de foetus bij toediening aan een zwangere vrouw is niet bekend. Radioactiviteit kan echter potentieel genetische afwijkingen veroorzaken, die zich echter bij dit activiteitsniveau niet hebben voorgedaan.

Borstvoeding

Het is niet bekend of rubidium-82 in de moedermelk wordt uitgescheiden. Gezien de korte halfwaardetijd van ⁸²Rb (75 seconden), is het onwaarschijnlijk dat dit product in de moedermelk terechtkomt. Aangezien echter tal van werkzame stoffen in de melk worden uitgescheiden, moeten er voorzorgsmaatregelen getroffen worden bij de toediening aan een vrouw die borstvoeding geeft. Over het algemeen volstaat het om de borstvoeding niet te hervatten tijdens het uur na de laatste injectie van ⁸²RbCl en om afgekolfde melk weg te gooien.

Vruchtbaarheid

Er werd geen vruchtbaarheidsonderzoek verricht.

4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Om de kans hierop in te schatten, dient er rekening gehouden te worden met de cardiovasculaire toestand van de patiënt en de eventuele bijwerkingen.

4.8. Bijwerkingen

Tijdens klinisch onderzoek werd er geen enkele bijwerking waargenomen dat werd geassocieerd met Cardiogen-82.

De blootstelling aan ioniserende straling kan kanker of erfelijke afwijkingen verwekken. Gezien de doeltreffende dosis van 6 mSv wanneer de maximale aanbevolen gecumuleerde radioactiviteit van 4440 MBq wordt toegediend, wordt de kans op dergelijke ongewenste voorvallen weinig waarschijnlijk geacht.

Een onvrijwillige blootstelling van de patiënten aan ioniserende straling door een contaminatie met strontium kan zich voordoen bij patiënten die rubidiumchloride ⁸²Rb krijgen dat afkomstig is van de generator Cardiogen-82 wanneer de kwaliteitscontrole niet correct wordt verricht op de plaats waar het product wordt toegediend. De richtlijnen voor kwaliteitscontrole waar het product wordt toegediend moeten strikt worden nageleefd (zie rubriek 12).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb – Website: www.lareb.nl.

4.9. Overdosering

Door de aard van het product en het gebruik ervan, is een klinisch relevante overdosering met rubidium ⁸²Rb onwaarschijnlijk. Om te vermijden dat er te veel strontium ⁸²Sr en ⁸⁵Sr (door uitzouten) wordt toegediend, moet de procedure strikt worden nageleefd en mag de maximale elutiesnelheid van 50 ml/min niet worden overschreden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1. Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: diagnostische radiofarmaca overige radiofarmaca voor diagnostiek van het cardiovasculair systeem, ATC-code: V09GX04

Werkingsmechanisme

Er werd geen farmacologische activiteit waargenomen voor activiteiten toegediend voor diagnostische doeleinden. Het gebruik voor medische diagnose van Cardiogen-82 berust hoofzakelijk op de eigenschappen van de biodistributie van ⁸²Rb.

Farmacodynamische effecten

Bij de chemische concentraties en aanbevolen activiteiten voor de diagnostische onderzoeken lijkt rubidium-82-chloride geen farmacodynamische activiteit te vertonen.

In de studies bij de mens werd een myocardactiviteit aangetoond tijdens de eerste minuut die volgt op de perifere intraveneuze injectie van ⁸²Rb. Wanneer zones van een infarct of ischemie aanwezig zijn in het myocard, zijn er hypofixerende zones te onderscheiden binnen de twee tot zeven minuten na de injectie.

Bij patiënten met een hartafwijking (LVEF < 50 %) kan het langer duren tot rubidium ⁸²Rb het myocard bereikt en opgenomen wordt door het myocard. Opname kan ook verminderd zijn (zie rubriek 4.4).

Aangezien de systemische circulatie ⁸²Rb ook door het lichaam verspreidt tijdens de eerste passage, wordt er ook diffusie van de tracer waargenomen in andere weefsels zoals de nieren, de lever, de milt en de longen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In het kader van een beschrijvend, prospectief onderzoek van de beeldinterpretatie, dubbelblind verricht bij volwassen patiënten met bewezen of vermoed coronarialijden, werden deficiënties in myocardperfusie waargenomen op scans onder stress en bij rust met ammoniak N 13 (n = 111) of rubidiumchloride ⁸²Rb (n = 82) vergeleken met variaties in de coronaire flowreserve bij stenoses bepaald met coronarografie. De tomografische afwijkingen in de perfusie waargenomen bij rust en bij stress voor zeven hartregio's (anterieur, apicaal, antero-septaal, postero-septaal, antero-lateraal, postero-lateraal en de onderste wanden) werden vastgelegd op een schaal van 0 (normaal) tot 5 (ernstig). De waarden van de coronaire flowreserve bij stenosen, gedefinieerd als de verhouding tussen de flow bij maximale coronaire vasodilatatie en de flow bij rust, varieerden tussen 0 (totale occlusie) en 5 (normaal). De subjectieve ernst van de tomografische afwijkingen nam evenredig toe met de deficiëntiegraad in de coronaire flowreserve. Er werd een positieve correlatie waargenomen met de deficiëntiegraad in de flowreserve (SFR < 3) voor een score van 2 of meer voor de tomografische afwijking.

In een systematische literatuurstudie aan de hand van vooraf bepaalde criteria voor inclusie/exclusie werden er 10 studies gevonden die het gebruik evalueerden van myocardperfusiescans (MPS) met PET en ⁸²Rb voor de identificatie van coronaire aandoeningen bepaald door angiografie via een katheter. In deze studies was de eenheid voor analyse de patiënt en de drempelwaarde voor klinisch significant coronarialijden kwam overeen met een stenose van 50%. Van deze 10 studies werden er 9 opgenomen in een metagevoeligheidsanalyse (met uitsluiting van één onderzoek met 100% gevoeligheid) en 7 studies werden opgenomen in een meta-specificiteitsanalyse (met uitsluiting van 3 studies met 100% specificiteit). Een model A van willekeurige effecten leverde algemene geschatte waarden op voor de gevoeligheid en specificiteit van respectievelijk 92 % (95 % BI: 89 % tot 95 %) en 81 % (95 % BI: 76 % tot 86%). Het gebruik van de meta-analyse voor de bepaling van prestatiekenmerken is beperkt, vooral door de mogelijkheid van publicatiebias (positieve resultaten maken meer kans op publicatie dan negatieve) die moeilijk te detecteren is, vooral bij een beperkt aantal kleinschalige studies.

5.2. Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie en distributie

⁸²Rb wordt door de myocardcellen opgenomen via de Na⁺/K⁺ -ATP-ase pompen. De opname van ⁸²Rb neemt af naarmate de myocardiale bloedstroom toeneemt. Myocardiale opname van ⁸²Rb wordt waargenomen in de eerste minuut na injectie van ⁸²Rb chloride. Myocardgebieden met ischemie of infarct kunnen worden gevisualiseerd als foto deficiënte gebieden in het myocardbeeld. De opname kan vertraagd zijn bij patiënten met een klinisch significante afname van de hartfunctie. ⁸²Rb-opname wordt ook waargenomen in de nieren, lever, milt en longen.

Na intraveneuze toediening verloopt de bloedklaring van ⁸²Rb snel als gevolg van de hoge diffusiesnelheid uit de capillairen van het myocard in de interstitiële vloeistof; de extractiefractie van ⁸²Rb is 65%.

Eliminatie

Met een fysische halfwaardetijd van 75 seconden wordt ⁸²Rb zeer snel omgezet door radioactief verval in een minieme hoeveelheid stabiel ⁸²Kr-gas, dat op natuurlijke wijze wordt uitgeademd door de longen. De renale en hepatische uitscheiding zou geen essentiële rol moeten spelen in de eliminatie van ⁸²Rb, hoewel een deel van de dosis van ⁸²Rb via de urine uitgescheiden zou kunnen worden vóór het radioactieve verval.

5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De eenmalige intraveneuze toediening van monsters van rubidiumchloride (⁸²Rb), bij de maximale dosis (20 ml/kg met een debiet de 0,1 ml/5s) heeft geen enkele toxiciteit veroorzaakt bij muizen.

Er werd geen toxiciteit waargenomen bij herhaalde toediening van 10 ml/kg/dag gedurende 14 dagen bij muizen en een herhaalde toediening van 3,0 ml/kg/dag gedurende 14 dagen bij honden.

Rubidiumchloride (⁸²Rb) is niet bestemd voor regelmatige of continue toediening.

Er werd geen onderzoek verricht naar de mutageniciteit of carcinogeniciteit op lange termijn.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1. Lijst van hulpstoffen

Oplossing voor elutie: additiefvrije natriumchloride 9 mg/ml

6.2. Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 12.

6.3. Houdbaarheid

Generator: 42 dagen na de kalibratiedatum

De kalibratiedatum en de vervaldag zijn aangegeven op het etiket van de generator.

Eluaat van rubidium-82-chloride (⁸²Rb): onmiddellijk na elutie te gebruiken omwille van de zeer korte halfwaardetijd.

6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Generator: Bewaren beneden 25 °C.

Eluaat: Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na elutie, zie rubriek 6.3.

De generator mag niet gebruikt worden als een van de vervalcriteria verlopen is:

• gebruik 42 dagen na de kalibratiedatum,
• een totaal elutievolume van 17 liter door de kolom sinds het begin van het gebruik van de generator,
• gehalte aan ⁸²Sr hoger dan 1x10^-5 MBq/MBq de ⁸²Rb aan het einde van de elutie,
• gehalte aan ⁸⁵Sr hoger dan 1x10^-4 MBq/MBq de ⁸²Rb aan het einde van de elutie.

Omwille van de korte halfwaardetijd van ⁸²Rb verdwijnt nagenoeg de hele radioactiviteit van het eluaat binnen 15 minuten na het einde van de elutie.

Radiofarmaca moeten bewaard worden volgens de geldende reglementering voor radioactieve materialen.

6.5. Aard en inhoud van de buitenverpakking

Elke verpakking bevat één generator geleverd in een type A transportcontainer. Het zit in een plastic container met loden afscherming.

6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Bijzondere waarschuwingen

Radiofarmaca mogen niet in ontvangst genomen worden, gebruikt en toegediend door anderen dan bevoegde personen in een daartoe aangewezen klinische omgeving. Hun ontvangstname, opslag, gebruik, vervoer en eliminatie zijn onderworpen aan reglementeringen en/of gepaste goedkeuringen door de bevoegde overheden.

Radiofarmaca moeten bereid worden op een wijze die voldoet aan de normen voor stralingsbescherming en farmaceutische kwaliteit. De gepaste aseptische technieken moeten in acht genomen worden.

Indien op enig moment tijdens de bereiding van het geneesmiddel, de integriteit van het recipiënt is aangetast, mag het product niet gebruikt worden.

De procedures voor toediening moeten het risico beperken op contaminatie met het geneesmiddel en blootstelling van de operatoren aan straling. Een adequate afscherming is verplicht.

De toediening van radiofarmaca houdt risico's in voor de andere personen, vanwege de externe straling of de contaminatie via de urine, braaksel, enz. Er moeten maatregelen getroffen worden ter bescherming tegen straling, overeenkomstig de nationale regelgeving.

Vóór de toediening moet het product visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en tekenen van verkleuring, als de oplossing en het recipiënt dat mogelijk maken. Dien het eluaat van de generator niet toe bij vermoeden van contaminanten.

De activiteit van rubidium ⁸²Rb in het eluaat en het gehalte aan strontium ⁸²Sr en ⁸⁵Sr na het verval van ⁸²Rb (uitzouttest) moeten gemeten worden aan het begin van elke dag dat met de generator wordt gewerkt. De eluties voor deze controles en de toedieningen aan patiënten worden op precies dezelfde manier verricht (zie rubriek 12).

Eliminatie

Het ziekenhuispersoneel moet de hoeveelheid radioactiviteit in de generator controleren voordat deze wordt afgevoerd. De generator mag niet via het gebruikelijke afvalverwerkingssysteem afgevoerd worden. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

BRACCO IMAGING SPA

Via Egidio Folli, 50

20134 Milaan

ITALIË

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 130351

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 december 2022

Datum van laatste verlenging: 26 april 2024

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatst gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.2, 6.1, 11 en 12: 27 augustus 2026

11. DOSIMETRIE

De gegevens in tabel 1 zijn afkomstig van publicatie nr.128 van de ICRP (International Commission on Radiological Protection).

Tabel 1: Geabsorbeerde stralingsdoses voor rubidium-82-chloride (⁸²Rb)

Voor rubidium-82 (⁸²Rb) is 2,44 mSv de doeltreffende dosis als gevolg van de toediening van een maximale activiteit van 2220 MBq.

Voor deze activiteit van 2200 MBq worden de volgende stralingsdoses afgeleverd aan de kritische organen: nieren: 20,65 mGy, hart: 8,88 mGy, longen: 5,77 mGy en pancreas: 5,77 mGy.

12. INSTRUCTIES VOOR DE BEREIDING VAN RADIOACTIEVE GENEESMIDDELEN

12.1 Opleiding van de gebruikers

De gebruiker moet door de fabrikant van de generator opgeleid worden en specifieke documentatie ontvangen. Bij het gebruik van het product in een centrum voor nucleaire geneeskunde moet al het betrokken personeel opgeleid worden onder toezicht van de registratiehouder.

Cardiogen-82 (generator van ⁸²Rb) mag alleen gebruikt worden met een gepast infusiesysteem dat specifiek is ontwikkeld voor gebruik met de generator Cardiogen-82, bijv. het Cardiogen-82-infusiesysteem model 1701.

12.2 Werkingsprincipe:

Met een injectiepomp wordt de steriele oplossing van additiefvrije 9 mg/ml NaCl door de generator geduwd.

Voor de elutie van de generator mag er alleen een oplossing van 9 mg/ml NaCl van een kwaliteit conform aan de farmacopee zonder onzuiverheden noch additieven gebruikt worden. Het gebruik van enige andere oplossing (met name calciumhoudend, zelfs in sporenhoeveelheden, of met additieven) is absoluut verboden, want dit zou kunnen zorgen voor een aanzienlijk uitzouten van de moedernuclide ⁸²Sr die potentiële gevolgen kan hebben voor de patiënt.

Het eluaat dat uit de generator komt, bevat rubidium-82. Als de activiteit van het eluaat gemeten door een positrondetector een bepaald niveau bereikt, stuurt een klep het eluaat naar de injectielijn op de patiënt. De gewenste activiteitswaarde en dus de geïnjecteerde dosis, wordt vooraf bepaald door een elektronisch systeem.

12.3 Radionuclidezuiverheid en kwaliteitscontrole: meting van de concentratie aan ⁸²Rb, ⁸²Sr en ⁸⁵Sr

In het begin van elke dag dat de generator wordt gebruikt, moet vóór de toediening aan de eerste patiënt, de radionuclidezuiverheid van het eluaat als volgt gecontroleerd worden:

Een eerste eluaat van 50 ml wordt weggegooid (model 1701 van het infusiesysteem doet dit automatisch) met de gepaste veiligheidsvoorzorgen.

Na regeneratie van de kolom (10 min) volgt een zorgvuldige kwaliteitscontrole (activiteit van rubidium ⁸²Rb en meting van ⁸²Sr en van ⁸⁵Sr in het eluaat) waarbij de richtlijnen hieronder nauwlettend worden nageleefd. De resultaten van de controle moeten gearchiveerd worden.

De informatie over de elutie van de generator Cardiogen-82 wordt hieronder gegeven:

• draag waterdichte handschoenen en een doeltreffende bescherming bij het hanteren van de oplossing van rubidiumchloride (⁸²Rb).
• pas aseptische technieken toe tijdens het hele voorbereidingsproces en de elutie.
• wacht ten minste 10 minuten tussen elke elutie om ⁸²Rb te laten regenereren.
• elueer alleen met een oplossing voor injectie van natriumchloride 9 mg/ml met een kwaliteit conform aan de farmacopee zonder onzuiverheden noch additieven.
• de hele procedure moet traceerbaar zijn op het vlak van volume en geïnjecteerde activiteit.

12.4 Grenswaarden

De generator mag niet gebruikt worden als een van deze vervalcriteria verlopen is:

• gebruik 42 dagen na de kalibratiedatum,
• een totaal elutievolume van 17 liter door de kolom sinds het begin van het gebruik van de generator,
• gehalte aan ⁸²Sr hoger dan 1x10^-5 MBq/MBq de ⁸²Rb aan het einde van de elutie,
• gehalte aan ⁸⁵Sr hoger dan 1x10^-4 MBq/MBq de ⁸²Rb aan het einde van de elutie.

12.5 Aanvullende controles

Een aanvullende kwaliteitscontrole is vereist als een van deze alarmgrenzen overschreden is:

• totaal elutievolume van 14 l door de kolom sinds het begin van het gebruik van de generator,
• gehalte aan ⁸²Sr hoger dan 2x10^-6 MBq/MBq de ⁸²Rb aan het einde van de elutie,
• gehalte aan ⁸⁵Sr hoger dan 2x10^-5 MBq/MBq de ⁸²Rb aan het einde van de elutie.

Aanvullende kwaliteitscontroles zijn vereist op momenten tijdens de dag als bepaalde elutievolumes bereikt zijn. Dit is om de 750 ml.

• Als het klinisch centrum bijvoorbeeld een dag lang minder dan 750 ml heeft geëlueerd van de generator, is er die dag geen aanvullende controle nodig.

• Als de volgende dag het klinisch centrum 1500 ml elueert van diezelfde generator, moeten er die dag 3 controles worden uitgevoerd:

  1. 1) de vereiste routinecontrole vóór de toediening aan de eerste patiënt,
  2. 2) een controle na 750 ml elutie,
  3. 3) een controle na 1500 ml elutie.

Zodra een alarmdrempelwaarde is overschreden en tijdens de levensduur van de generator, moeten aanvullende kwaliteitscontroles uitgevoerd worden met tussenpozen van 750 ml elutie en in overeenstemming met de eerder beschreven modaliteiten.

12.6 Procedure en berekeningen

Gebruik Cardiogen-82 met een gepast infusiesysteem dat specifiek is ontwikkeld voor gebruik met de generator Cardiogen-82, bijv. het Cardiogen-82-infusiesysteem model 1701.

• Raadpleeg het protocol voor controle van het eluaat in rubriek 12.6.1 bij gebruik van het Cardiogen-82-infusiesysteem model 1701.

Volg de instructies in de bedieningshandleiding van het Cardiogen-82-infusiesysteem model 1701 voor de voorbereiding en intraveneuze infusie van rubidiumchloride (⁸²Rb)-injectiedoses.

12.6.1 Cardiogen-82-infusiesysteem model 1701: protocol voor controle van het eluaat

Het gehalte aan rubidiumchloride ⁸²Rb van de oplossing voor injectie wordt als volgt bepaald:

1. 1. Regel een activimeter voor ⁸²Rb zoals aanbevolen door de fabrikant. Lees de waarde aangegeven door het toestel in megabecquerel (MBq).
2. 2. Volg de instructies op de grafische gebruikersinterface van het Cardiogen-82-infusiesysteem model 1701 om de generator met een additiefvrije infusie van 9 mg/ml (0,9% m/V) natriumchloride te elueren met een debiet van 50 ml/min. en vang het eluaat op in de fles met dop die specifiek is bedoeld voor gebruik met het Cardiogen-82-infusiesysteem model 1701 (andere glazen of plastic flessen zijn niet geschikt). Noteer het precieze tijdstip van het eind van de elutieprocedure (EOE).
3. 3. Beoordeel het eluaat met behulp van de externe dosiskalibrator exact 2:30, 3:45 of 5:00 minuten na EOE.
4. 4. Volg de instructies op de grafische gebruikersinterface van het Cardiogen-82-infusiesysteem model 1701 en voer de aangegeven waarde voor ⁸²Rb van de dosiskalibrator en de tijd sinds EOE in.
5. 5.

   De software van het infusiesysteem berekent automatisch de kalibratieverhouding.

   1. − Als de verhouding +/- 2% is (0,98 tot 1,02), zal het infusiesysteem toestaan dat de kalibratiefactor die voor het eluaat is gebruikt, wordt geaccepteerd.
   2. − Als de verhouding niet +/- 2% is (0,98 tot 1,02), vereist het system een ander kalibratie-eluaat (stap 1 t/m 4).
6. 6. Herhaal stap 1 t/m 4 voor een debiet van 20 ml/min.

Kalibreer het systeem elke 14 dagen opnieuw.

Ga als volgt te werk om de concentratie ⁸²Sr in het eluaat te meten:

Voer elke dag vóór het toedienen van een rubidiumchloride ⁸²Rb-injectie de volgende controle uit, inclusief de verplichte eluaatcontrole:

1. 1. Plaats de fles met dop die specifiek is bedoeld voor gebruik met het Cardiogen-82-infusiesysteem model 1701 (andere glazen of plastic flessen zijn niet geschikt) in de Sr-detectoropening van het Cardiogen-82-infusiesysteem model 1701 en volg de instructies op de grafische gebruikersinterface van het infusiesysteem om de workflow voor de dagelijkse kwaliteitscontrole op te starten.
2. 2. Het infusiesysteem voert automatisch de achtergrondlezing van de Sr-detector uit.
3. 3. Het infusiesysteem spoelt automatisch de generatorkolom door.
4. 4.

   Controle strontiumgehalte en dosisconstantie:

   1. a. Het infusiesysteem elueert de generator met 50 ml additiefvrije 0,9% natriumchlorideoplossing voor injectie USP met een debiet van 50 ml/min. in de fles met dop (die specifiek is bedoeld voor gebruik met het Cardiogen-82-infusiesysteem model 1701).
   2. b. De Sr-detector meet de hoeveelheid ⁸²Rb en strontium in het eluaat van 50 ml.
   3. c. De infusiesysteemsoftware berekent automatisch het gehalte aan ⁸²Sr en ⁸⁵Sr op de dag (na kalibratie) van de meting op basis van de verhouding ⁸⁵Sr/⁸²Sr op de dag van kalibratie zoals aangegeven op het etiket op de generator en op basis van de volledige berekening van het exponentiële verval voor beide, rekening houdend met de leeftijd van de generator.
   4. d. Op basis van de metingen van het gehalte aan ⁸²Rb en strontium berekent de infusiesysteemsoftware automatisch MBq ⁸²Sr/MBq ⁸²Rb en MBq ⁸⁵Sr/MBq ⁸²Rb. Op de grafische gebruikersinterface wordt automatisch aangegeven of de resultaten de alarm- of vervalgrenzen overschrijden.
   5. e. De infusiesysteemsoftware berekent automatisch de dosisconstantie.
5. 5.

   Constantiecontrole van de Sr-detector: de grafische gebruikersinterface van het infusiesysteem vraagt de gebruiker om de constantiecontrole van de Sr-detector uit te voeren.

   1. a. Plaats de externe constantiebron in de detectoropening van het infusiesysteem.

De infusiesysteemsoftware berekent automatisch de constantie van de Sr-detector versus de externe constantiebron als de gebruiker dit vraagt.