RUBY-FILL 3,7 GBq – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

RUBY-FILL 3,7 GBq radionuclide generator

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

De injectie met rubidiumchloride (⁸²RbCl) wordt geproduceerd via een generator van (⁸²Sr/⁸²Rb). De rubidiumgenerator (⁸²Rb) bestaat uit 3,7 GBq strontium (⁸²Sr) (geen drager toegevoegd), geadsorbeerd op een zuurkolom met α-tinzuur in een afgeschermde container. ⁸²Sr vervalt met een halfwaardetijd van 25,5 dagen door elektronenontvangst die de dochterisotoop ⁸²Rb produceert. Indien geëlueerd met een natriumchloride-oplossing van 9 mg/ml (0,9%) voor injectie, levert de generator steriele, niet-pyrogene injecties van rubidiumchloride (⁸²RbCl). ⁸²Rb vervalt door positronemissie (95,5%) en door orbitale elektronenvangst (4,5%). Dit levert een hoofdstraling op van twee 511 keV-vernietigingsfotonen (191%), te gebruiken voor detectie- en beeldvormingsonderzoeken en een 776,5 keV-foton (14,9%). ⁸²Rb vervalt met een fysieke halfwaardetijd van 75,5 seconden (1,26 min) naar stabiel ⁸²Kr.

De activiteit van ⁸²Rb die wordt geleverd in een bepaalde elutie hangt af van het elutievolume, de elutiesnelheid en de activiteit van ⁸²Sr geadsorbeerd op de generatorkolom. De geëlueerde injectie met rubidium (⁸²Rb) chloride voldoet aan de specificaties van de Amerikaanse Pharmacopoeia, inclusief die voor radionuclidische zuiverheid (op kalibratiedatum: ⁸²Sr ≤ 0,02 kBq/MBq van ⁸²Rb, ⁸³Rb ≤ 0,05kBq/MBq van ⁸²Rb, ⁸⁵Sr ≤ 0,2kBq/MBq van ⁸²Rb, andere gamma-emitterende onzuiverheden ≤ 0,005kBq/MBq van ⁸²Rb) en chemische zuiverheid (tintest ≤ 1 mcg per ml eluaat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Radionuclide generator.

Het rubidiumchloride-injectaat (⁸²RbCl) dat wordt verkregen door elutie van de generator is een heldere, kleurloze, steriele, niet-pyrogene, waterige oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Dit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.

Het injectaat rubidiumchloride (⁸²RbCl) wordt gebruikt met positronemissietomografie (PET) voor beoordeling van myocardiale perfusie en is geïndiceerd voor de detectie en lokalisatie van coronaire hartziektes bij volwassen patiënten met bekende of vermoede coronaire hartziektes.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Doorgaans toegediende doses van ⁸²RbCl variëren tussen 370 en 2220 MBq [10-60mCi] en moeten individueel worden aangepast, afhankelijk van patiëntkenmerken, de beeldvormende apparatuur, het type acquisitie, enz.

Voor PET-acquisities in 3D-modus bedraagt de aanbevolen te injecteren activiteit 10 MBq/kg (met een minimale dosis van 740 MBq en een maximale dosis van 1480 MBq). Als dosering op basis van gewicht niet haalbaar is, kan een vaste dosis tussen 740 MBq en 1110 MBq worden gebruikt.

Om de blootstelling aan straling te minimaliseren, moet de laagst mogelijke dosis worden gebruikt die nog een adequate visualisatie van het hart oplevert.

Speciale populaties:

Oudere bevolking

Het gebruikelijk aanbevolen dagelijkse activiteitsbereik voor volwassenen moet worden aangehouden.

Nier- en leverinsufficiëntie

Er zijn geen aanpassingen nodig voor nier- en leverinsufficiëntie.

Pediatrische patiënten

Het product wordt niet aanbevolen voor kinderen.

Er zijn momenteel geen gegevens in de literatuur die het gebruik van ⁸²RbCl bij kinderen ondersteunen.

Wijze van toediening

Voor intraveneus gebruik.

Over het algemeen zijn zowel rust- als stressinjecties vereist, ongeacht de volgorde. Vanwege de zeer korte halfwaardetijd van ⁸²Rb mag de tweede test binnen tien minuten na de eerste test worden uitgevoerd. In sommige laboratoria wordt eerst een stresstest uitgevoerd. Als er geen perfusiedefecten worden waargenomen, kan de arts besluiten de rusttest weg te laten, aangezien ischemie of abnormale perfusie bij stress is geëlimineerd. De beslissing wordt genomen door de verantwoordelijke arts op basis van diens deskundige oordeel en het belang van de patiënt.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel

Het eluaat, het injectaat rubidiumchloride (⁸²RbCl), moet intraveneus en rechtstreeks vanuit het elutiesysteem aan de patiënt worden toegediend (zie rubrieken 6.6 en 12). Gebruik alleen een niet-pyrogene, steriele, natriumchloride-oplossing zonder additieven van 9 mg/ml (0,9%) voor injectie om de generator te elueren (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Het bevestigingsetiket voor de zoutoplossing dient vóór gebruik te worden ingevuld, mede te worden ondertekend/geverifieerd door een beoordelaar en op de additiefvrije injectiezak met 0,9% natriumchloride te worden aangebracht.

Zie rubriek 12 voor instructies over de voorbereiding en de elutie van de generator.

Zie rubriek 4.4 voor patiëntvoorbereiding.

Beeldacquisitie

Na de infusie begint de beeldacquisitie meestal:

• na 70 tot 90 seconden (als LVEF > 50% is); of
• na 90 tot 130 seconden als LVEF < 50% is

De beeldacquisitie duurt over het algemeen 3 tot 8 minuten. De parameters voor beeldvorming moeten worden gedefinieerd door de verantwoordelijke arts op basis van specifieke patiëntvereisten en/of behoeften.

Als eerst een rustacquisitie wordt uitgevoerd, kan gewoonlijk een infusie met een farmacologisch stressmiddel binnen 10 minuten na het einde van de rustbeeldacquisitie worden toegediend.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Het eluaat mag niet worden gebruikt als de gespecificeerde limieten voor het elueren van de generator voor strontium worden overschreden (zie rubriek 4.4).

Ruby-Fill is gecontra-indiceerd voor gebruik met andere oplossingen dan een additiefvrije natriumchloride-oplossing van 0,9% voor injectie (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Individueel voordeel/risicoverantwoording

De blootstelling aan straling moet voor elke patiënt verantwoord worden aan de hand van het waarschijnlijke voordeel. De toegediende activiteit moet in elk geval zo laag mogelijk zijn; dit voor het verkrijgen van de vereiste diagnostische informatie. De totale blootstelling aan straling voor ⁸²RbCl-evaluaties zijn 1-2mSv. Dit is minder dan de jaarlijkse achtergrondstraling en <10% van een Tl-201 of < 20% van Tc-99m MPI-onderzoeken.

Nier- en leverinsufficiëntie

Zorgvuldige afweging van de baten-risicoverhouding bij zieke patiënten met comorbide aandoeningen moet altijd plaatsvinden, omdat vanwege de zeer korte T1/2 en de aanzienlijke veiligheidsmarge voor rubidium-82, evaluaties met lever- of nierinsufficiëntie kunnen optreden als dit klinisch geïndiceerd is.

Pediatrische patiënten

Zie rubrieken 4.2 of 5.1 voor informatie met betrekking tot gebruik voor pediatrische bevolking.

Patiëntvoorbereiding

Zware maaltijden moeten vanaf vier uur vóór een stresstest worden vermeden. Omdat farmacologisch testen deel uitmaakt van myocardiale perfusie-stressevaluatie van rubidium (⁸²Rb) chloride, moeten medicijnen die de reacties op een stresstest kunnen verstoren (anti-anginale medicijnen, theofyllines) worden beoordeeld op wijzigingen door de artsen. De patiënt moet zich ten minste 12 uur vóór de test onthouden van cafeïnehoudende voedingsmiddelen, medicijnen en dranken. Niet reageren op farmacologische stress kan te wijten zijn aan langdurige cafeïne-effecten of een langere serumcaffeïneklaring, die bij sommige personen wordt waargenomen.

Interpretatie van rubidiumchloridebeelden (⁸²RbCl)

Beeldevaluatie en -interpretatie met ⁸²RbCl mogen alleen worden uitgevoerd door artsen die beelden dankzij training en ervaring in nucleaire geneeskunde, nucleaire cardiologie of andere gecertificeerde medische specialiteit volledig kunnen evalueren in de context van de patiëntpresentatie en klinische geschiedenis.

Na de procedure

Na de procedure en toediening van de ⁸²RbCl moet nauw contact met zuigelingen en zwangere vrouwen tot ~10-20 minuten worden beperkt.

Speciale waarschuwingen

De algemene contra-indicaties en voorzorgsmaatregelen die met de inductie van farmacologische stress zijn geassocieerd, moeten geïncorporeerd worden tijdens myocardiale scintigrafiebeeldvorming onder stresscondities.

Vanwege mogelijke weefselirritatie, ontsteking of schade moet extravasatie bij de injectie van dit radioactieve product worden vermeden.

Overmatige blootstelling aan straling door niet volgen van de testprocedure voor kwaliteitscontrole

Overmatige blootstelling aan straling treedt op wanneer het gehalte aan ⁸²Sr en ⁸⁵Sr in het injectaat met rubidium (⁸²Rb) chloride de gespecificeerde limieten voor generatoreluaat overschrijdt. Om het risico op onbedoelde blootstelling aan straling voor patiënten te minimaliseren, is strikte naleving van een dagelijks testprotocol voor het eluaat vereist. Stop het gebruik van de rubidiumgenerator (⁸²Rb) wanneer de vervallimieten zijn bereikt (zie rubrieken 6.3 en 12). Van de dagelijkse testresultaten voor kwaliteitscontrole moet een registratie worden bijgehouden.

Risico op blootstelling aan straling op hoog niveau bij gebruik van onjuist elulaat

Gebruik alleen additiefvrije natriumchloride-oplossing van 0,9% voor injectie om de generator te elueren. Additieven die aanwezig zijn in andere oplossingen (met name calciumionen) kunnen patiënten blootstellen aan hoge stralingsniveaus door de afgifte van grote hoeveelheden ⁸²Sr en ⁸⁵Sr in het eluaat, ongeacht de leeftijd of het eerdere gebruik van de generator.

Stop de infusie van de patiënt onmiddellijk en stop het gebruik van de getroffen RUBY-FILL-generator als het onjuiste eluens is gebruikt en evalueer de dosis die door de patiënt via straling is geabsorbeerd en controleer op de effecten van straling op kritieke organen zoals beenmerg.

Wanneer oplossingen met calciumionen worden gebruikt om de generator te elueren, kan een hoge mate van radioactiviteit in het eluaat aanwezig zijn. Zelfs bij het daaropvolgende gebruik van een additiefvrije natriumchloride-oplossing van 0,9% voor injectie.

Onzuiverheden in ⁸²Sr en ⁸⁵Sr zijn onderhevig aan botsequestratie en daaropvolgende accumulatie in botweefsel vanwege de lange halfwaardetijden (26 dagen voor ⁸²Sr en 65 dagen voor ⁸⁵Sr). De veiligheidsimplicaties op lange termijn door blootstelling aan ⁸²Sr en ⁸⁵Sr zijn onbekend. Daarom mag het eluaat niet worden gebruikt als de gespecificeerde limieten voor het eluaat van de generator zijn overschreden (zie rubriek 4.3).

Alhoewel ⁸²Rb binnen 10 minuten verdwijnt, hebben ⁸²Sr en ⁸⁵Sr een langere T1/2. Deze radioactieve isotopen, ook al zijn deze alleen aanwezig in veilige, triviale hoeveelheden, kunnen tot enkele weken na de procedure de uiterst gevoelige stralingsdetectieapparatuur activeren bij douanes en veiligheidscontrolepunten op luchthavens. Het wordt aanbevolen om, als patiënten van plan zijn kort na de procedure te reizen, een doktersbrief te verstrekken waarin de recente procedure van de patiënt wordt vermeld.

Afhankelijk van het tijdstip waarop de injectie wordt toegediend, kan het natriumgehalte dat aan de patiënt wordt verstrekt in sommige gevallen groter zijn dan 1 mmol. Dit extra natrium is verwaarloosbaar, maar moet in aanmerking worden genomen bij patiënten met een natriumarm dieet.

Zie rubriek 6.6 voor voorzorgsmaatregelen met betrekking tot omgevingsgevaren.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn geen interactie-onderzoeken uitgevoerd bij mensen. Rubidium is overal aanwezig in het milieu en voedsel.

Bij evaluatie van patiënten vóór de scan met meerdere pathologieën naast coronaire hartziekte, moet er rekening mee worden gehouden dat rubidium fysiologisch vergelijkbaar is met kalium. Voor zover het transport van kalium door deze pathologieën wordt beïnvloed, bestaat de mogelijkheid dat de opname van rubidium eveneens kan worden beïnvloed.

Medicijnen die de myocardiale functie en/of bloedstroom beïnvloeden, kunnen vals negatieve resultaten veroorzaken tijdens de diagnose van coronaire vaataandoeningen. Voornamelijk bètablokkers en calciumantagonisten verminderen zuurstofconsumptie en kunnen daarom perfusie beïnvloeden. Bètablokkers blokkereneen stressgerelateerde toename in hartfrequentie en bloeddruk. Daarom moet bij de interpretatie van de resultaten van de myocardiale perfusiescan rekening worden gehouden met de omstandigheden en gelijktijdige medicatie. De aanbevelingen van de toepasselijke richtlijnen bij ergometrische of farmacologische stresstesten moeten worden gevolgd.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vruchtbare vrouwen

Wanneer radiofarmaceutica aan een vruchtbare vrouw worden toegediend, is het belangrijk om te bepalen of ze al dan niet zwanger is. Een vrouw die haar menstruatie heeft gemist, moet als zwanger worden beschouwd tot anderzijds bewezen. Wanneer twijfel bestaat over de mogelijke zwangerschap (wanneer de vrouw een menstruatie heeft gemist, wanneer de menstruatie onregelmatig is, enz.), moeten alternatieve technieken zonder ioniserende straling (als deze beschikbaar zijn) aan de patiënt worden aangeboden.

Zwangerschap

Radionuclide procedures uitgevoerd op zwangere vrouwen omvatten ook een stralingsdosis naar de foetus. Daarom mogen tijdens de zwangerschap alleen essentiële onderzoeken uitgevoerd worden, wanneer het geschatte voordeel het risico voor de moeder en foetus overschrijdt.

Borstvoeding

Voor het toedienen van radiofarmaceutica aan een moeder die borstvoeding geeft, moet overwogen worden de toediening van radionuclide uit te stellen totdat de moeder de borstvoeding heeft stopgezet. Ook moet overwogen worden wat de meest passende radiofarmaceutica is, rekening houdend met de secretie van activiteit in moedermelk. Als toediening noodzakelijk wordt geacht, moet de borstvoeding gedurende een half uur na ontvangst van het injectaat met rubidium (⁸²Rb) chloride worden onderbroken en de afgekolfde moedermelk moet weggegooid worden.

Direct contact met kinderen moet tijdens het eerste half uur na de injectie vermeden worden.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de vruchtbaarheidseffecten na een ⁸²RbCl-evaluatie. Omdat de geabsorbeerde dosis niet significant verschilt van achtergrondstraling, wordt geen significante impact op de vruchtbaarheid verwacht of gemeld.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de invloed van het rubidiumchoride-injectaat (⁸²Rb) op het vermogen te rijden en zware machines te gebruiken. Rubidium is overal aanwezig in het milieu en voedsel en er is geen bekende impact op de rijvaardigheid of het gebruik van machines gemeld. Door de gebruikte straling kunnen zeer gevoelige stralingsdetectoren op beveiligingscontrolepunten een recente toediening detecteren.

4.8 Bijwerkingen

Bijwerkingen na toediening van ⁸²Rb zijn tot nu toe niet waargenomen.

Blootstelling aan ioniserende straling wordt gekoppeld aan kankerinductie en de mogelijkheid van het ontwikkelen van erfelijke aandoeningen.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen significante onderzoeken naar ⁸²RbCl bij pediatrische patiënten. Er is geen bewijs voor een onaanvaardbaar medisch of klinisch probleem bij deze bevolkingsgroep. Voor patiënten in deze leeftijdsgroep moeten de voordelen van een MPI-beeldvorming worden bevestigd in vergelijking met de kleine geabsorbeerde dosiswaarden die voor deze leeftijdsgroep zijn berekend.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

De toediening van een overdosis straling is hoogst onwaarschijnlijk, omdat patiënten de maximaal mogelijke ⁸²Rb-activiteit in de generator veilig kunnen ondergaan. Het ontwerp van de infuser staat geen overdosis toe. Op dezelfde manier zal > 50% van de USP Sr-limiet op QC de infuser uitschakelen en voorkomen dat de toediening van geneesmiddelen onder de USP-limiet wordt toegestaan.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: diagnostische radiofarmaceutica, ATC-code: V09GX04.

Werkingsmechanisme

⁸²Rb is analoog aan kaliumion (K⁺) in het biochemische gedrag en wordt door het myocardium snel geëxtraheerd evenredig met de bloedstroom. Rb⁺ gebruikt de natriumkalium (Na⁺/K⁺)-pompen voor ionenuitwisseling die aanwezig zijn in celmembranen. De intracellulaire opname van ⁸²Rb vereist behoud van de ionische gradiënt van de celmembranen. De ⁸²Rb radioactiviteit is verhoogd in levensvatbaar myocardium, hetgeen intracellulaire retentie weerspiegelt, terwijl de tracer snel verdwijnt uit necrotisch of infarctweefsel.

Farmacodynamische effecten

Bij de chemische concentraties die worden gebruikt voor diagnostische onderzoeken, heeft rubidium (⁸²Rb) chloride-injectaat geen farmacodynamische activiteit. De normale Rb-serumhoeveelheden zijn minimaal 10⁸ keer de toegediende hoeveelheid ⁸²Rb.

De myocardiale opname van ⁸²Rb weerspiegelt de bloedstroom door het myocardium. In regio’s met verminderde myocardperfusie is de ⁸²Rb-kinetiek anders in gebieden met coronaire stenose vanwege verminderde bloedstroom en dus ⁸²RbCl-afgifte. Dit wordt ook bevestigd door verschillende niveaus aan coronaire stroomreservewaarden. In gebied met myocardisch litteken en dood myocardium vindt geen opname van Rb plaats.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In een cruciaal onderzoek met 121 patiënten met vermoedelijke coronaire hartziekte had het injectaat met rubidium [⁸²Rb] chloride een gevoeligheid van 94% (CI95% 86% - 97%) en een specificiteit van 88% (67% -97%) voor de diagnose van coronaire hartziekte.

Bij patiënten met een voorgeschiedenis van een eerder myocardinfarct is niet aangetoond dat beeldvorming met rubidium [⁸²Rb] chloride kan worden gebruikt om de klinische relevantie van een stenose of occlusie in de aan infarcten gerelateerde slagader te beoordelen.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft de verplichting uitgesteld om de resultaten van onderzoeken met RUBY-FILL in alle subsets van de pediatrische populatie in te dienen bij de visualisatie van myocardiale perfusie voor diagnostische doeleinden. (Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Distributie

Na intraveneuze toediening verdwijnt rubidium (⁸²Rb) snel uit het bloed en wordt door myocardweefsel geëxtraheerd op een manier die analoog is aan kalium.

Orgaanopname

⁸²Rb in plasma gaat relatief makkelijk door het capillaire membraan en wordt geëxtraheerd door gezond of levensvatbaar myocardium in verhouding tot de bloedstroom. De eerste extractie van rubidium (⁸²Rb) door het myocardium is in rust ongeveer 60% gebleken.

De farmacokinetiek van ⁸²Rb volgt een model met twee compartimenten. In onderzoeken bij mensen wordt myocardactiviteit opgemerkt binnen de eerste minuut na injectie. Opname wordt ook waargenomen in nier, lever, milt en long.

Eliminatie

⁸²Rb wordt voornamelijk geëlimineerd door radioactief verval naar stabiel ⁸²Kr. Dit wordt daarna geëlimineerd door de longen. Kleinere hoeveelheden ⁸²Rb die niet zijn opgenomen door het myocardium of een andere opname analoog aan kalium, worden door de nieren uit de bloedsomloop geëlimineerd.

Halfwaardetijd

Omdat de biologische halfwaardetijd van rubidium erg lang is (31-46 dagen) in vergelijking met de fysieke halfwaardetijd van 75 seconden van ⁸²Rb, verschilt de effectieve halfwaardetijd niet van de fysieke halfwaardetijd.

Nier-/leverinsufficiëntie

De farmacokinetiek in patiënten met nier- of leverinsufficiëntie is niet gekarakteriseerd.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van het injectaat van rubidiumchloride (⁸²RbCl) is niet vastgesteld bij pediatrische patiënten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De LD₅₀ van intraperitoneaal toegediend ‘koud’ rubidiumchloride bij ratten is 1,2 g/kg (1,2 x 10¹² pg/kg). Een dosis van 10 MBq/kg rubidiumchloride (⁸²RbCl) komt overeen met een massadosis van 0,15 pg/kg rubidium. De veiligheidsfactor is dus ongeveer 10¹². Dit middel is niet bedoeld voor regelmatige of continue toediening.

Er zijn geen mutageniciteits- en carcinogeniteitsonderzoeken op lange termijn uitgevoerd.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Kolommatrix:

Tinoxide (α-tinzuur)

Oplossing voor elutie:

Natriumchloride (0,9%)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden..

6.3 Houdbaarheid

De houdbaarheid van de rubidiumgenerator (⁸²Rb) is 60 dagen vanaf de productiedatum. De vervaldatum van de generator staat vermeld op het etiket.

Vanwege de halfwaardetijd van 75 seconden van ⁸²Rb, mag de injectie met rubidiumchloride (⁸²RbCl) geëlueerd uit de generator niet worden opgeslagen. Deze moet onmiddellijk en rechtstreeks aan de patiënt worden toegediend met het speciale elutiesysteem.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Radionuclide generator: Niet in de koelkast bewaren of invriezen.

De injectie met rubidiumchloride (⁸²RbCl) mag niet worden bewaard, maar moet onmiddellijk worden toegediend.

Het bewaren van radiofarmaceutica moet gebeuren volgens de nationale wetgeving voor radioactieve materialen.

Bewaar in de originele verpakking om de overdracht van ioniserende straling te minimaliseren.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking en andere instructies

De generator is ingekapseld in een container met loodbescherming.

De generator wordt geleverd met één extra steriele en pyrogeenvrije set connectoren. De connectorset dient om de generator aan te sluiten op het elutiesysteem. Op de gebruikerslocatie en zodra de generator is geïnstalleerd, worden de bovenste sets van de connectoren die op de generator zijn bevestigd, verwijderd met aseptische technieken en vervangen door de extra set. Raadpleeg de gebruikershandleiding van het Rubidium Elution System voor meer specifieke informatie.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Algemene waarschuwingen

Radiofarmaceutica mogen alleen ontvangen, gebruikt, en toegediend worden door bevoegd personeel in aangewezen klinische omgevingen. Het ontvangen, bewaren, gebruiken, overdragen en verwijderen zijn onderhevig aan de toepasselijke wetgeving en/of bijhorende licenties van de competente officiële organisatie.

Radiofarmaceutica moeten voorbereid worden op een manier die voldoet aan de veiligheidsvoorwaarden met betrekking tot radioactieve straling en de kwaliteitsvoorwaarden voor farmaceutica. Er dienen passende steriele voorzorgsmaatregelen te worden genomen.

De Jubilant DraxImage-generator mag alleen worden gebruikt met het speciale elutiesysteem van Jubilant DraxImage. Het elutiesysteem is geautomatiseerd, heeft een ingebouwde dosiskalibrator en kan doses injectie met rubidiumchloride (⁸²RbCl) nauwkeurig meten en afgeven in een van de drie modi: constante activiteit, constante stroom of constante tijd. Het toegediende volume is een functie van het gewicht van de patiënt en de leeftijd van de generator. Raadpleeg de gebruikershandleiding van het elutiesysteem voor meer specifieke informatie over het toegediende volume.

Er moet voor worden gezorgd dat tijdens de aansluiting op het elutiesysteem of tijdens de infusie van de patiënt niet per ongeluk lucht in de generator wordt ingebracht.

Wanneer de voorbereiding van dit product de integriteit van dit flesje beïnvloedt, mag het niet gebruikt worden.

Procedures voor toediening moeten uitgevoerd worden op een manier die het besmettingsrisico van het medicijn en de blootstelling van operatoren vermindert. Voldoende bescherming is verplicht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Jubilant Pharmaceuticals N.V. Guldensporenpark 22, Block C, Axxes Business Park 9820 Merelbeke België

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 131358

9. DATUM VAN DE EERSTE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 5 december 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.2, 4.8, 6.1 en 11: 23 april 2025

11. DOSIMETRIE

De onderstaande tabel toont de coëfficiënten voor dosimetrie waarnaar wordt verwezen in ICRP-publicatie 128 (2015) Radiation Dose to Patients from Radiopharmaceuticals.

Tabel 1: Geabsorbeerde dosering per eenheid activiteit toegediend (mGy/MBq)

De effectieve dosis als gevolg van de intraveneuze toediening van een activiteit van ⁸²Rb 10 MBq/kg is 0,011 mSv/kg. Voor een geïnjecteerde activiteit bij een standaardpatiënt van 70 kg met een dosis van 10 MBq/kg, bedraagt de effectieve dosis dus ongeveer 0,77 mSv. In dit geval bedraagt de gebruikelijke stralingsdosis voor het kritieke orgaan, de nier, 6,51 mGy.

Wanneer de door het elutiesysteem vastgestelde drempelwaarden worden bereikt die duiden op een doorbraak van Sr-82 en Sr-85 (⁸²Sr-niveau van 0,01 kBq/MBq ⁸²Rb, ⁸⁵Sr-niveau van 0,1 kBq/MBq ⁸²Rb), kunnen de volgende activiteitsniveaus aanwezig zijn in het eluens: 37 KBq Sr⁸² en 370 KBq Sr⁸⁵.

De overeenkomstige aanvullende effectieve doses zijn dan:

• voor Sr⁸², 0,23 mSv (geabsorbeerde dosis op het botoppervlak 1,0 mGy, rood beenmerg 0,88 mGy),
• voor Sr⁸⁵, 0,41 mSv (geabsorbeerde dosis op het botoppervlak 0,99 mGy, rood beenmerg 1 mGy).

Als we op dezelfde manier de aanwezigheid van de onzuiverheid R⁸³ in het eluaat op het hoogste niveau van 185 KBq (0,05 kBq R⁸³/MBq van ⁸²Rb) beschouwen, zou de effectieve dosis 0,35 mSv zijn (geabsorbeerde dosis op het botoppervlak 0,53 mGy, rood beenmerg 0,44 mGy).

12. INSTRUCTIES VOOR DE BEREIDING VAN RADIOACTIEVE GENEESMIDDELEN

Net zoals bij elk geneesmiddel mag het product niet gebruik worden wanneer de voorbereiding van dit product de integriteit van dit flesje beïnvloedt.

Radiofarmaceutica moeten door de gebruiker bereid worden op een manier die voldoet aan de veiligheidsvoorwaarden met betrekking tot radioactieve straling en de kwaliteitsvoorwaarden voor farmaceutica. Er dienen passende steriele voorzorgsmaatregelen te worden genomen.

Voorbereidingsmethode

Voor een betrouwbare verwijdering van luchtbellen en doorbraakactiviteit van strontium moet de generator elke dag worden gespoeld met 75 ml additiefvrije natriumchloride oplossing van 0,9% voor injectie (zoals ingesteld in het Rubidium Elution System dat specifiek wordt gebruikt bij RUBY-FILL-generator).

Alleen RUBY Rubidium Elution System (RbES, de infuser) mag worden gebruikt met de Ruby-FILL Rubidium RB 82-generator. De toepasselijke gebruikershandleiding die bij het infuussysteem wordt geleverd, moet worden geraadpleegd voor gedetailleerde aanwijzingen over de installatie van de generator, de dagelijkse procedure voor kwaliteitscontrole, de elutieprocessen en de toediening aan de patiënt.

Voorafgaand aan het gebruik met patiënten moet een grondig begrip van het gebruik en de prestaties van het systeem worden vastgesteld en moet de training met succes worden afgerond.

De gebruikershandleiding voor het infuussysteem moet worden gelezen vóórdat met elutie wordt begonnen. Aanvullende informatie over het elueren van de generator volgt:

• Alle slangen die worden gebruikt om de injectie met rubidiumchloride (⁸²RbCl) aan de patiënt toe te dienen, moeten steriel zijn.
• De terminale patiëntenlijn bevat een steriliteitsfilter van 0,22 micrometer.
• Vervang de patiëntenlijn samen met het geïntegreerde steriele filter en de naald voor elke patiënt.
• Vervang dagelijks de natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie en de IV-oplossingsset.
• Gebruik het meegeleverde bevestigingsetiket voor zoutoplossing om te bevestigen dat de injectiezak voor additiefvrije natriumchloride van 0,9% wordt gebruikt. Laat deze vóór gebruik ondertekenen/ verifiëren door een beoordelaar en breng deze vóór gebruik aan op de schone kant van de injectiezak voor de additiefvrije natriumchloride van 0,9%.
• Vervang alle andere lijnen en connectoren bij elke verandering van generatoren.
• Draag waterdichte handschoenen tijdens de voorbereiding en elutie.
• Gebruik aseptische technieken tijdens de bereiding en elutie.
• Elueer alleen met een additiefvrije, pyrogeenvrije, steriele oplossing voor injectie van natriumchloride 9 mg/ml (0,9%).
• Gooi de eerste 75 ml dagelijks eluaat weg. Aangezien het eluaat radioactiviteit bevat, moet het worden gehanteerd aan de hand van de juiste beschermingsmaatregelen voor veiligheid en straling.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Kwaliteitscontrole

De RUBY-FILL-generator mag alleen worden gebruikt met het Rubidium Elution System (RbES), een elutiesysteem dat speciaal is ontworpen voor gebruik met de RUBY-FILL-generator en dat nauwkeurige doses injecties rubidiumchloride (⁸²RbCl) kan meten en afgeven. Voorafgaand aan het eerste dagelijkse gebruik vereist het elutiesysteem dat de gebruiker een spoeling, een kalibratie en een kwaliteitscontrole uitvoert op de doorbraakactiviteit van strontium:

• De spoeling bestaat uit het pompen van een precieze hoeveelheid zoutoplossing door de generator om luchtbellen uit de lijn en strontiumdoorbraak uit de generatorkolom te verwijderen. De oplossing wordt naar de voor afval afgeschermde container geleid en kan daar worden achtergelaten om te bederven.
• Kalibratie bestaat uit een gemeten hoeveelheid oplossing door de generator te laten lopen in een flacon in de dosiskalibrator om de maximale activiteit te bepalen die beschikbaar is op dit punt in de levensduur van de generator. Deze informatie zal door het systeem worden gebruikt bij het uitvoeren van de eluties voor de patiënt.
• De doorbraaktest wordt uitgevoerd op het monster dat tijdens de kalibratiestap wordt geproduceerd. Na 30 minuten voor verval van ⁸²Rb, zal het systeem het kalibratiemonster testen en de hoeveelheid ⁸²Sr en ⁸⁵Sr bepalen die in het monster aanwezig is.

Voer de dagelijkse kwaliteitscontroletest uit volgens de gedetailleerde instructies in de RbES-gebruikershandleiding die bij het elutiesysteem wordt geleverd. De dagelijkse kwaliteitscontrole is verplicht voordat eluaten worden gebruikt voor de toediening aan patiënten.

Gebruik alleen additiefvrije natriumchloride oplossing van 0,9% voor injectie voor alle eluties. Additieven die aanwezig zijn in andere oplossingen, met name calciumionen waaraan strontiumionen chemisch analoog zijn, kunnen de uitwisseling veroorzaken van het additief voor Sr²⁺ en de afgifte van aanzienlijke hoeveelheden ⁸²Sr en/of ⁸⁵Sr in het eluaat, ongeacht de leeftijd of het eerdere gebruik van de generator. Patiënten kunnen worden blootgesteld aan hoge stralingsniveaus als het onjuiste eluens wordt gebruikt om de generator te elueren. Stop onmiddellijk met elke infusie en stop het gebruik van de getroffen generator van rubidium (⁸²Rb). Evalueer de door de patiënt geabsorbeerde dosis straling en controleer op de effecten van straling op kritieke organen zoals beenmerg.

De doorbraakanalyses van rubidium (⁸²Rb) en strontium (⁸²Sr en ⁸⁵Sr) worden bepaald met behulp van een dosiskalibrator van het type ionisatiekamer en worden uitgevoerd door de gebruiker via een dagelijkse procedure uitgevoerd door het elutiesysteem (RbES). Deze procedure is verplicht en het systeem zal niet werken als deze niet wordt uitgevoerd. Zoals aangegeven in de RbES-gebruikershandleiding, moet de gebruiker tenminste eenmaal per 24 uur (dagelijks) een spoeling en een kalibratie uitvoeren. Deze runs zijn bedoeld om luchtbellen uit de lijnen te verwijderen, de lijnen te vullen en eventuele doorbraak van ⁸²Sr-of ⁸⁵Sr-activiteit uit de generator te verwijderen. Zodra een spoeling is uitgevoerd, is een kalibratie verplicht om de activiteitenteller te valideren en om te zorgen dat de doorbraakactiviteit van strontium (⁸²Sr en ⁸⁵Sr) binnen een aanvaardbare fractie van de USP-limieten valt ( 0,02 kBq van ⁸²Sr en 0,2 kBq van ⁸⁵Sr per MBq van ⁸²Rb) voor een injectie van rubidium (⁸²Rb) chloride. Gebruik GEEN eluaten verkregen uit de spoel- of kalibratieruns voor toediening aan patiënten.

De RbES-kalibratie dient als grondige systeemtest en waarschuwt de gebruiker wanneer niveaus van ⁸²Sr en ⁸⁵Sr worden bereikt die overeenkomen met 20% (waarschuwingslimieten) of 50% (vervallimieten) van de USP-limieten. In dit onwaarschijnlijke geval dat deze limieten worden waargenomen, moet de gebruiker de gebruikershandleiding van de infuser raadplegen voor aanvullende informatie. Wanneer bijvoorbeeld ⁸²Sr en ⁸⁵Sr worden gedetecteerd op niveaus van 20% en minder dan 50% van de USP-limieten (waarschuwingslimieten), vereist de RbES een extra kalibratie voor elke 8 eluties (over het algemeen gelijk aan 4 patiënten). Het elutiesysteem werkt niet als de kalibratie niet wordt herhaald. In het geval dat ⁸²Sr- en ⁸⁵Sr-niveaus 50% of meer van de USP-limieten (vervallimieten) hebben bereikt, zal de Infuser [RbES] vergrendelen (stoppen met werken) en het toedienen aan patiënten niet toestaan. Afhankelijk van de situatie kunnen dan de volgende instructies A of B van toepassing zijn:

1. A.

   Stop het gebruik van de RUBY-FILL-generator zodra een van de volgende vervallimieten is bereikt.

   • 60 dagen na productiedatum, of
   • Een eluaat ⁸²Sr-niveau van 0,01 kBq/MBq ⁸²Rb, of
   • Een eluaat ⁸⁵Sr-niveau van 0,1 kBq/MBq ⁸²Rb.
2. B.

   Voer extra dagelijkse eluaattests uit na het detecteren van een van de volgende waarschuwingslimieten:

   • ⁸²Sr-niveau bereikt 0,004 kBq per MBq ⁸²Rb, of
   • ⁸⁵Sr-niveau bereikt 0,04 kBq per MBq ⁸²Rb.

Het volgende beschrijft het verplichte dagelijkse RbES-testprotocol dat moet worden uitgevoerd op eluaat om de doorbraakactiviteit van rubidium (⁸²Rb) en strontium (⁸²Sr en ⁸⁵Sr) te bepalen:

Testen van niveau van rubidiumeluaat:

1. 1. De dosiskalibrator wordt binnen het RES-systeem automatisch ingesteld op ⁸²Rb.
2. 2. De dagelijkse kwaliteitscontrole begint met het automatisch starten van een spoeling met een injectie van 75 ml natriumchloride-injectie Ph. Eur. Dit eluaat wordt standaard omgeleid naar de afvalcontainer en wordt uiteindelijk weggegooid. Omdat het eluaat radioactief is, moeten de juiste veiligheidsmaatregelen in acht worden genomen.
3. 3. Na het doorspoelen van de generator wordt een volledige generatorlading van 12 keer de halfwaardetijd van ⁸²Rb (ongeveer 15,2 minuten) uitgevoerd voordat de volgende elutie voor de kalibratiestap automatisch wordt geïnitieerd.
4. 4. Met de dosiskalibrator kwantificeert het systeem automatisch de activiteit van ⁸²Rb in het monstereluaat (⁸²Rb verval hoeft niet te worden gecorrigeerd vanwege een real-time geautomatiseerde meting).
5. 5. Houd een doorlopende registratie bij van alle eluaatvolumes (wassen, testen, doseervolumes), inclusief een samenvatting van het cumulatieve eluaatvolume van de generator. Het systeem genereert automatisch een record en slaat de gegevens op voor elk eluaatvolume van de generator, inclusief afval- en testvolumes. Totale cumulatieve eluaatvolumes worden ook geregistreerd en opgeslagen voor de levensduur van de generator.

Testen van niveau van strontiumeluaat:

1. 6. Met het monster verkregen uit de ⁸²Rb-activiteitsbepaling, laat het systeem het monster 30 minuten staan om het volledige verval van ⁸²Rb mogelijk te maken.
2. 7. Het systeem meet de activiteit van het monster om automatisch de activiteit van ⁸²Sr/⁸⁵Sr te bepalen.
3. 8. Het systeem bepaalt de verhouding (R) op de dag (na kalibratie) van de meting automatisch met de verhouding van ⁸⁵Sr/⁸²Sr op de dag van kalibratie op het generatorlabel en de verhoudingsfactor ⁸⁵Sr/⁸²Sr van de ⁸⁵Sr/⁸²Sr-verhouding op basis van de generatorleeftijd met de volgende vergelijking:

1. 9. Het systeem gebruikt een correctiefactor (F) van 0,478 om de bijdrage van ⁸⁵Sr aan de meting te compenseren.
2. 10. Het systeem berekent de hoeveelheid ⁸²Sr in het monster met de volgende vergelijking:

Voorbeeld: aflezing dosiskalibrator (kBq) = 0,8

⁸⁵Sr/⁸²Sr-verhouding (R) = (1,48)

correctiefactor (F) = 0,478

1. 11.

   Het systeem bepaalt of ⁸²Sr in het eluaat een waarschuwings- of vervallimiet overschrijdt door de kBq van ⁸²Sr te delen door de MBq van ⁸²Rb aan het einde van de elutie (zie hieronder voor verdere instructies op basis van het ⁸²Sr-niveau)

   Voorbeeld: 0,47 kBq ⁸²Sr; 50 MBq ⁸²Rb

1. 12.

   Het systeem bepaalt of ⁸⁵Sr in het eluaat een waarschuwings- of vervallimiet overschrijdt door het resultaat verkregen in stap 11 te vermenigvuldigen met (R) zoals berekend in stap 10 (hierboven).

   Voorbeeld: 0,0094 x 1,48 = 0,014 kBq ⁸⁵Sr/MBq ⁸²Rb (testresultaat valt onder de waarschuwings- en vervallimieten)

2. 13. Voer de aanvullende dagelijkse eluaattests uit op tijdstippen die worden bepaald door het elutievolume van de dag. Het systeem geeft automatisch aan wanneer waarschuwingsniveaus zijn bereikt en vereist dat aanvullende tests worden uitgevoerd met een frequentie die wordt bepaald door een volume dat gelijk is aan 4 patiëntprocedures.