Combigan 2 mg/ml / 5 mg/ml – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml, oogdruppels, oplossing

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml oplossing bevat:

2,0 mg brimonidinetartraat, overeenkomend met 1,3 mg brimonidine

5,0 mg timolol als 6,8 mg timololmaleaat

Hulpstoffen met bekend effect

Bevat benzalkoniumchloride 0,05 mg/ml.

Bevat fosfaten 10,58 mg/ml.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oogdruppels, oplossing (oogdruppels).

Heldere, groenachtig-gele oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Verlaging van de intra-oculaire druk (IOD) bij patiënten met chronisch open kamerhoek glaucoom of met oculaire hypertensie, bij wie topische behandeling met bètablokkers onvoldoende effect heeft.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Aanbevolen dosering voor volwassenen (met inbegrip van ouderen)

De aanbevolen dosering is tweemaal daags één druppel Combigan in het (de) aangedane oog (ogen), met een tussenperiode van ongeveer 12 uur.

Pediatrische patiënten

Combigan is gecontra-indiceerd bij neonaten en kinderen jonger dan 2 jaar (zie rubriek 4.3 Contra-indicaties, rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, rubriek 4.8 Bijwerkingen en rubriek 4.9 Overdosering).

De veiligheid en werkzaamheid van Combigan bij kinderen en adolescenten van 2 tot 17 jaar zijn niet vastgesteld en daarom wordt het gebruik ervan bij kinderen en adolescenten niet aanbevolen (zie tevens rubriek 4.4, rubriek 4.8 en rubriek 4.9).

Gebruik bij nier- en leverfunctiestoornissen

Combigan is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen. Deze patiënten dienen dan ook met grote voorzichtigheid te worden behandeld.

Wijze van toediening

Om mogelijke systemische absorptie te verminderen, wordt, zoals voor alle oogdruppels, aanbevolen de traanzak dicht te drukken bij de binnenste ooghoek of de oogleden gedurende 2 minuten te sluiten. Het dichtdrukken van de traanbuis dient direct na het toedienen van de oogdruppels te geschieden. Dit kan leiden tot een afname van de systemische bijwerkingen en een toename van de lokale werking.

Om besmetting van het oog of de oogdruppels te voorkomen dient de punt van de druppelaar niet in contact te komen met om het even welk oppervlak.

Als er meer dan één topisch oftalmisch geneesmiddel wordt gebruikt, moet er tussen het gebruik van de verschillende geneesmiddelen tenminste 5 minuten worden gewacht.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Reactieve luchtwegaandoeningen, waaronder asthma bronchiale of asthma bronchiale in de anamnese, of ernstige chronische obstructieve longziekte.
• Sinusbradycardie, sick sinus syndroom, sino-atriaal blok, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok die niet onder controle wordt gehouden met een pacemaker, manifeste hartinsufficiëntie, cardiogene shock.
• Gebruik bij neonaten en kinderen (jonger dan 2 jaar) (zie rubriek 4.8).
• Patiënten die een MAO-remmertherapie (MAO - monoamino-oxidase) volgen.
• Patiënten die antidepressiva gebruiken, die de noradrenerge transmissie beïnvloeden (bijvoorbeeld tricyclische antidepressiva en mianserine).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Pediatrische patiënten

Kinderen van 2 jaar en ouder, in het bijzonder die in de leeftijdscategorie van 2-7 jaar en/of die ≤ 20 kg wegen, moeten met voorzichtigheid worden behandeld en nauwgezet worden gevolgd als gevolg van een hoge incidentie en ernst van somnolentie. De veiligheid en werkzaamheid van Combigan bij kinderen en adolescenten (van 2 tot 17 jaar) zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8).

Oogaandoeningen

Sommige patiënten in klinisch onderzoek ondervonden oculaire allergische reacties (allergische conjunctivitis en allergische blefaritis) door Combigan. Allergische conjunctivitis werd waargenomen bij 5,2% van de patiënten. Dit begon doorgaans na 3 tot 9 maanden en resulteerde in het staken van de behandeling bij in totaal 3,1%. Allergische blefaritis werd soms waargenomen (< 1%). Indien allergische reacties optreden, moet de behandeling met Combigan worden beëindigd.

Vertraagde oculaire overgevoeligheidsreacties werden gemeld met brimonidinetartraat 0,2% oogdruppeloplossing waarvan sommige in verband werden gebracht met een verhoging van de IOD.

Combigan is niet onderzocht bij patiënten met geslotenkamerhoek glaucoom.

Systemische effecten

Net als andere topisch toegediende geneesmiddelen voor het oog kan Combigan systemisch worden opgenomen. Er is geen toename van de systemische absorptie van de afzonderlijke werkzame stoffen vastgesteld. Door het bèta-adrenerge bestanddeel timolol kunnen dezelfde bijwerkingen op hart, vaten en longen en andere bijwerkingen optreden die worden gezien met systemische bètablokkers. De incidentie van systemische bijwerkingen na topische oftalmische toediening is lager dan voor systemische toediening. Om systemische absorptie te verminderen, zie rubriek 4.2.

Hartaandoeningen

Cardiale reacties zijn gemeld, waaronder zeldzame sterfgevallen, geassocieerd met hartfalen na toediening van timolol. Bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen (bijvoorbeeld coronaire hartziekte, Prinzmetal-angina en hartfalen) en hypotensie moet behandeling met bètablokkers kritisch worden geëvalueerd en moet behandeling met andere werkzame stoffen worden overwogen. Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen moeten worden gecontroleerd op tekenen van verslechtering van deze aandoeningen en op bijwerkingen.

Vanwege hun negatieve effecten op geleidingstijd mogen bètablokkers alleen met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met eerstegraads hartblok.

Als de behandeling van patiënten met coronaire hartziekte moet worden stopgezet, dient de behandeling net als bij behandeling met systemische bètablokkers geleidelijk te worden verminderd om hartritmestoornissen, een hartinfarct of plotselinge dood te voorkomen.

Bloedvataandoeningen

Combigan moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstige perifere stoornissen/aandoeningen van de bloedsomloop (dat wil zeggen ernstige vormen van de ziekte van Raynaud of het syndroom van Raynaud).

Luchtwegaandoeningen

Reacties van de luchtwegen, waaronder sterfte door bronchospasmus bij astmapatiënten werden gemeld na toediening van bepaalde oftalmische bètablokkers.

Combigan moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met lichte/matige chronische obstructieve longziekte (COPD) en enkel wanneer het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.

Hypoglykemie/diabetes

Bètablokkers dienen met zorgvuldigheid te worden toegediend aan patiënten met spontane hypoglykemie of aan patiënten met labiele diabetes, omdat bètablokkers de tekenen en symptomen van acute hypoglykemie kunnen maskeren.

Hyperthyreoïdie

Bètablokkers kunnen ook de verschijnselen van hyperthyreoïdie maskeren.

Combigan moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met metabole acidose en onbehandeld feochromocytoom.

Aandoeningen van de cornea

Oftalmische bètablokkers kunnen droogheid van de ogen veroorzaken. Patiënten met aandoeningen van de cornea moeten met voorzichtigheid worden behandeld.

Andere bètablokkers

Het effect op de IOD of de gekende effecten van systemische bètablokkade kunnen worden versterkt wanneer timolol wordt toegediend aan patiënten die reeds een systemische bètablokker krijgen. De reactie van deze patiënten moet van dichtbij worden gevolgd. Het gebruik van twee topische bètablokkers wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Anafylactische reacties

Tijdens het gebruik van bètablokkers bestaat de mogelijkheid dat patiënten met een voorgeschiedenis van atopie of van een ernstige anafylactische reactie op verschillende allergenen heftiger reageren op herhaalde challenge met dergelijke allergenen en niet reageren op de dosis adrenaline die normaal wordt gebruikt om een anafylactische reactie te behandelen.

Loslating van de choroidea

Bij toediening van kamerwaterremmende therapie (bijvoorbeeld timolol, acetazolamide) is loslating van de choroidea gemeld na filtratie-ingrepen.

Chirurgische anesthesie

Bètablokkerende oogheelkundige preparaten kunnen systemische bèta-agonistische effecten blokkeren, bijvoorbeeld van adrenaline. De anesthesist moet worden geïnformeerd als de patiënt timolol krijgt.

Benzalkoniumchloride

Het conserveermiddel in Combigan, benzalkoniumchloride, kan oogirritatie en symptomen van droge ogen veroorzaken, en kan invloed hebben op de traanfilm en het corneaoppervlak bij langdurig gebruik. Verwijder contactlenzen voor het gebruik en wacht tenminste 15 minuten voordat de contactlenzen weer ingebracht worden. Van benzalkoniumchloride is bekend dat het zachte contactlenzen verkleurt. Vermijd contact met zachte contactlenzen.

Combigan moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met droge ogen en bij patiënten bij wie de cornea mogelijk beschadigd is. In geval van langdurig gebruik moeten patiënten worden gecontroleerd.

Fosfaatbuffer

Combigan bevat fosfaten, die in zeer zeldzame gevallen troebele vlekken op de cornea kunnen veroorzaken door ophoping van calcium tijdens de behandeling.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met de vaste combinatie brimonidine-timolol. Ofschoon er geen specifiek onderzoek is verricht naar interacties van Combigan met andere geneesmiddelen, dient men rekening te houden met de theoretische mogelijkheid van een additief of versterkend effect van CZS-dempende middelen (alcohol, barbituraten, opiaten, sedativa of anesthetica).

Bij het gelijktijdig toedienen van oftalmische bètablokkers oplossing en orale calciumantagonisten, bèta-adrenerge remmers, anti-aritmica (waaronder amiodaron), hartglycosiden, parasympathicomimetica of guanethidine bestaat de mogelijkheid van additieve effecten, die kunnen leiden tot het ontstaan van hypotensie en/of duidelijke bradycardie. Na het toedienen van brimonidine zijn eveneens zeer zeldzame gevallen (< 1 op 10.000) van hypotensie gemeld. Voorzichtigheid is daarom geboden bij het gebruik van Combigan en systemische bloeddrukverlagende middelen.

Mydriasis als gevolg van gelijktijdig gebruik van oftalmische bètablokkers en adrenaline (epinefrine) werd af en toe gemeld.

Bètablokkers kunnen het hypoglykemische effect van geneesmiddelen tegen diabetes versterken. Bètablokkers kunnen de verschijnselen en symptomen van hypoglykemie maskeren (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).

Het ontstaan van hypertensie als reactie op het plotseling stoppen met toedienen van clonidine kan worden versterkt door het gebruik van bètablokkers.

Versterking van de systemische bètablokkering (bijvoorbeeld verlaagde hartfrequentie, depressie) is gerapporteerd tijdens gecombineerde behandeling met CYP2D6 remmers (bijvoorbeeld kinidine, fluoxetine, paroxetine) en timolol.

Gelijktijdig gebruik van een bètablokker met anesthetica kan compenserende tachycardie verminderen en het risico op hypotensie verhogen (zie rubriek 4.4). Daarom moet de anesthesist geïnformeerd worden indien de patiënt Combigan gebruikt.

Voorzichtigheid is geboden indien Combigan gelijktijdig wordt gebruikt met jodiumcontrastmiddelen of intraveneus toegediende lidocaïne.

Cimetidine, hydralazine en alcohol kunnen de plasmaconcentratie van timolol verhogen.

Over de hoeveelheid catecholaminen in het bloed na toediening van Combigan zijn geen gegevens beschikbaar. Voorzichtigheid is echter geboden bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die het metabolisme en de opname van aminen in het bloed beïnvloeden, bijvoorbeeld chloorpromazine, methylfenidaat, reserpine.

Voorzichtigheid is geboden als gelijktijdig wordt gestart met (of de dosis wordt gewijzigd van) een therapie met een systemisch werkend geneesmiddel (onafhankelijk van de farmaceutische vorm), dat een interactie aan kan gaan met α-adrenerge agonisten of de werking hiervan kan belemmeren, d.w.z. agonisten resp. antagonisten van de adrenoceptor (bijvoorbeeld isoprenaline of prazosine).

Ofschoon er geen specifiek onderzoek is verricht naar interacties van Combigan met andere geneesmiddelen, dient men rekening te houden met de theoretische mogelijkheid van een additief IOD-verlagend effect van prostamiden, prostaglandinen, koolzuuranhydraseremmers en pilocarpine.

Brimonidine is gecontra-indiceerd bij patiënten die worden behandeld met monoamineoxidase (MAO)-remmers of met antidepressiva die de noradrenerge transmissie beïnvloeden (zoals tricyclische antidepressiva en mianserine) (zie rubriek 4.3). Patiënten die een MAO-remmertherapie hebben gehad, moeten na beëindiging hiervan 14 dagen wachten alvorens te starten met een behandeling met Combigan.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van de vaste combinatie brimonidine-timolol bij zwangere vrouwen. Combigan mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij duidelijk noodzakelijk. Om systemische absorptie te verminderen, zie rubriek 4.2.

Brimonidinetartraat

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van brimonidinetartraat bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken bij hoge maternaal toxische doses (zie rubriek 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Timolol

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken bij significant hogere doseringen dan gebruikt zouden worden in de klinische praktijk (zie rubriek 5.3).

Epidemiologische onderzoeken laten geen misvormende effecten zien, maar laten een risico op intra-uterine groeiretardatie zien na orale toediening van bètablokkers. Daarnaast zijn er bij neonaten verschijnselen en symptomen van bètablokkade (bijvoorbeeld bradycardie, hypotensie, ademhalingsinsufficiëntie en hypoglykemie) waargenomen bij toediening van bètablokkers tot aan de geboorte. Indien Combigan tijdens de zwangerschap tot aan de geboorte wordt toegediend, moet de neonaat goed gevolgd worden tijdens de eerste levensdagen.

Borstvoeding

Brimonidinetartraat

Het is niet bekend of brimonidine in de moedermelk wordt uitgescheiden. In de melk van zogende ratten werd het echter wel uitgescheiden.

Timolol

Bètablokkers worden uitgescheiden in de moedermelk. Echter, bij therapeutische doses van timolol in oogdruppels is het niet waarschijnlijk dat voldoende hoeveelheden aanwezig zouden zijn in de moedermelk om de klinische symptomen van bètablokkade te produceren bij het kind. Om systemische absorptie te verminderen, zie rubriek 4.2.

Combigan mag niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Combigan heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Combigan kan tijdelijk wazig zien, een gezichtsstoornis, vermoeidheid en/of sufheid veroorzaken, waardoor de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen nadelig kunnen worden beïnvloed. Patiënten moeten wachten tot deze symptomen zijn verdwenen alvorens te gaan rijden of een machine te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Uit de gegevens van een klinisch onderzoek, dat 12 maanden heeft geduurd, blijken conjunctivale hyperemie (bij ca. 15% van de patiënten) en een brandend gevoel in het oog (bij ca. 11% van de patiënten) de meest gerapporteerde bijwerkingen te zijn. De meerderheid van deze klachten betrof lichte bijwerkingen en resulteerde slechts bij 3,4% respectievelijk 0,5% van de patiënten in het stoppen van de behandeling.

De volgende bijwerkingen zijn tijdens de klinische onderzoeken met Combigan en sinds Combigan op de markt is waargenomen:

Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De volgende terminologieën zijn gebruikt om het optreden van bijwerkingen te classificeren:

Zeer vaak (> 1/10);

Vaak (> 1/100, < 1/10);

Soms (> 1/1.000, < 1/100);

Zelden (≥1/10.000, <1/1.000);

Zeer zelden (<1/10.000);

Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: Lijst met bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzoeken met Combigan en sinds Combigan op de markt is

Daarnaast zijn er van de afzonderlijke bestanddelen bijwerkingen gerapporteerd, die mogelijk ook bij Combigan kunnen optreden:

Tabel 2: Lijst met bijwerkingen die waargenomen zijn met brimonidine en mogelijk ook met Combigan kunnen voorkomen

In gevallen waarbij brimonidine werd gebruikt als onderdeel van de behandeling van congenitaal glaucoom, zijn symptomen van brimonidine-overdosering, zoals bewustzijnsverlies, lethargie, slaperigheid, hypotensie, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose, bleekheid, ademhalingsdepressie en apneu gerapporteerd bij neonaten en kinderen (jonger dan 2 jaar) die brimonidine kregen (zie rubriek 4.3).

Een hoge incidentie en ernst van slaperigheid werd gerapporteerd bij kinderen van 2 jaar en ouder, in het bijzonder die in de leeftijdscategorie van 2-7 jaar en/of die ≤ 20 kg wegen (zie rubriek 4.4).

Timolol

Zoals andere topisch toegediende oftalmische geneesmiddelen wordt Combigan (brimonidinetartraat/timolol) geabsorbeerd in de systemische bloedsomloop. Absorptie van timolol kan dezelfde bijwerkingen veroorzaken als die worden gezien met systemische bètablokkers.

De incidentie van systemische bijwerkingen na topische oftalmische toedieningen is lager dan voor systemische toediening. Om systemische absorptie te verminderen, zie rubriek 4.2.

Tabel 3: Lijst met additionele bijwerkingen die waargenomen zijn met oftalmische bètablokkers en mogelijk ook met Combigan kunnen voorkomen

Bijwerkingen gemeld met fosfaathoudende oogdruppels:

Bij sommige patiënten met een significant beschadigde cornea werden zeer zelden gevallen van corneale calcificaties gemeld in samenhang met het gebruik van fosfaathoudende oogdruppels.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb; website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Zeldzame meldingen van overdosering met Combigan bij de mens resulteerden niet in een ongunstig resultaat. De behandeling van een overdosis omvat ondersteunende en symptomatische therapie; de luchtwegen van een patiënt dienen te worden vrijgehouden.

Brimonidine

Overdosering via het oog (volwassenen)

In de gevallen die werden gemeld, waren de gebeurtenissen over het algemeen diegene die al vermeld werden als bijwerkingen.

Systemische overdosering door het per ongeluk oraal innemen van het geneesmiddel (volwassenen)

Er is zeer beperkte informatie met betrekking tot accidentele inname van brimonidine bij volwassenen. De enige bijwerking tot op heden gemeld was hypotensie. Er werd gemeld dat de hypotensieve episode werd gevolgd door reboundhypertensie. Orale overdosering van andere alfa-2-agonisten werd gemeld de oorzaak te zijn van symptomen als hypotensie, asthenie, braken, lethargie, sedatie, bradycardie, aritmieën, miosis, apneu, hypotonie, hypothermie, ademhalingsdepressie en stuipen.

Pediatrische patiënten

Meldingen van ernstige bijwerkingen volgend op de onbedoelde inname van brimonidine oftalmische oplossing door pediatrische patiënten zijn beschreven of gerapporteerd. De patiënten ervoeren symptomen van onderdrukking van het centraal zenuwstelsel, typisch tijdelijke coma of een laag bewustzijnsniveau, lethargie, slaperigheid, hypotonie, bradycardie, hypothermie, bleekheid, ademhalingsdepressie en apneu, en vereisten opname op de intensive care met intubatie indien geïndiceerd. Alle patiënten zijn volledig hersteld, doorgaans binnen 6-24 uur.

Timolol

Symptomen van systemische timololoverdosering zijn: bradycardie, hypotensie, bronchospasmen, hoofdpijn, duizeligheid en een hartstilstand. In een studie bij patiënten werd vastgesteld dat timolol niet dialyseerbaar is.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Oogheelkundige preparaten – antiglaucoompreparaten en miotica – bètablokkers – timolol, combinaties

ATC-code: S01ED51

Werkingsmechanisme

Combigan bevat twee werkzame stoffen: brimonidinetartraat en timololmaleaat. Deze twee bestanddelen verlagen de verhoogde intra-oculaire druk (IOD) door complementaire werkingsmechanismen, waarbij het gecombineerde effect resulteert in een extra verlaging van de IOD ten opzichte van toediening van een van de afzonderlijke bestanddelen. De werking van Combigan treedt snel in.

Brimonidinetartraat is een agonist van alfa-2-adrenoceptoren en is 1.000 maal selectiever voor de alfa-2-adrenoceptor dan voor de alfa-1-adrenoceptor. Deze selectiviteit leidt tot het uitblijven van mydriasis en de afwezigheid van vasoconstrictie in haarvaten verbonden met humane heterologe netvliestransplantaten.

Er zijn aanwijzingen dat brimonidinetartraat de IOD verlaagt door de uveosclerale uitstroom te verhogen en de vorming van kamerwater te verminderen.

Timolol is een geneesmiddel, dat niet-selectief bèta₁- en bèta₂-adrenerge receptoren blokkeert en geen belangrijke intrinsieke sympathicomimetische werking, direct de hartfunctie verminderende werking of lokaal anesthetische (membraan stabiliserende) werking bezit. Timolol verlaagt de IOD door de vorming van kamerwater te verminderen. Ofschoon het exacte werkingsmechanisme van timolol nog niet vaststaat, lijkt remming van de toename van de synthese van cyclisch AMP veroorzaakt door endogene bèta-adrenerge stimulatie waarschijnlijk.

Klinische effecten

In drie gecontroleerde, dubbelblinde klinische studies resulteerde het gebruik van Combigan (tweemaal daags) in een klinisch betekenisvolle aanvullende verlaging van de gemiddelde diurnale IOD ten opzichte van het gebruik van timolol (tweemaal daags) en brimonidine (tweemaal of driemaal daags), als deze werden toegediend als monotherapie.

In een studie bij patiënten bij wie de IOD na een minimaal 3 weken durende voorafgaande monotherapie onvoldoende onder controle was gebracht, resulteerde een behandeling gedurende 3 maanden met Combigan (tweemaal daags), timolol (tweemaal daags) of brimonidine (tweemaal daags) in een extra verlaging van de gemiddelde diurnale IOD van respectievelijk 4,5, 3,3 en 3,5 mmHg. In deze studie was bij de dalwaarde alleen een significante additionele verlaging van de IOD te zien na vergelijking met brimonidine, maar niet met timolol. Er werd echter een positieve trend gezien met superioriteit op alle andere tijdstippen. In de gepoolde gegevens van de andere twee studies was een statistische superioriteit waar te nemen ten opzichte van timolol op alle punten.

Daarnaast was het IOD-verlagende effect van Combigan consistent niet inferieur aan het effect van een adjuvante therapie met brimonidine en timolol (beide tweemaal daags).

Uit dubbelblinde studies van maximaal 12 maanden blijkt, dat het IOD-verlagende effect van Combigan gedurende deze periode kon worden gehandhaafd.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Combigan

Tijdens een cross-overstudie, waarbij de monotherapiebehandelingen en de behandeling met Combigan met elkaar werden vergeleken, werden de concentraties van brimonidine en timolol in plasma van gezonde personen bepaald. Er konden tussen de behandeling met Combigan en de respectievelijke monotherapiebehandelingen geen statistisch significante verschillen in brimonidine- of timolol-AUC worden vastgesteld. De gemiddelde C_max–waarden van brimonidine en timolol in plasma na het toedienen van Combigan waren respectievelijk 0,0327 en 0,406 ng/ml.

Brimonidine

Na oculaire toediening van een 0,2% oogdruppeloplossing bij mensen zijn de brimonidine-concentraties in plasma laag. Brimonidine wordt niet uitgebreid in het menselijk oog gemetaboliseerd en de binding aan humane plasma-eiwitten bedraagt circa 29%. De gemiddelde halfwaardetijd in de systemische circulatie na topische toediening bij mensen is circa 3 uur.

Na orale toediening bij de mens wordt brimonidine goed geabsorbeerd en snel geëlimineerd. Het grootste gedeelte van de dosis (circa 74%) wordt binnen vijf dagen in de vorm van metabolieten in de urine uitgescheiden; brimonidine kon niet meer in ongewijzigde vorm in de urine worden aangetoond. Uit in-vitro studies met dierlijke en humane levers zijn aanwijzingen verkregen dat het metabolisme voornamelijk via aldehydeoxidase en cytochroom P450 verloopt. Daarom lijkt de systemische eliminatie primair een hepatisch metabolisme te zijn.

Brimonidine wordt in oculaire weefsels uitgebreid aan melanine gebonden; deze binding is reversibel en zonder enige negatieve effecten. Bij afwezigheid van melanine treedt er geen accumulatie op.

Brimonidine wordt niet in grote mate in het menselijk oog gemetaboliseerd.

Timolol

Na oculaire toediening van een 0,5 % oogdruppeloplossing bij mensen die een cataractoperatie ondergaan, was de piekconcentratie van timolol in het oogkamerwater 1 uur na het toedienen van de druppels 898 ng/ml. Een deel van de dosis wordt systemisch geabsorbeerd, waar het grotendeels wordt gemetaboliseerd in de lever. De halfwaardetijd van timolol in plasma is circa 7 uur. Timolol wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door de lever. Timolol en de metabolieten ervan worden uitgescheiden door de nieren. Timolol wordt niet in grote mate gebonden aan plasma-eiwit.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Het oculaire en systemische veiligheidsprofiel van de afzonderlijke componenten is algemeen geaccepteerd. Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek van de afzonderlijke bestanddelen op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeniteit. Aanvullende oculaire studies naar de toxiciteit van Combigan bij herhaalde dosering wijzen eveneens niet op een speciaal risico voor mensen.

Brimonidine

Bij dieren veroorzaakte brimonidinetartraat geen teratogene effecten. Maar bij konijnen veroorzaakte het abortus en bij ratten postnatale groeireductie bij systemische blootstelling aan doses die het 37- respectievelijk 134-voudige van de concentratie bedragen die bij mensen tijdens een behandeling worden bereikt.

Timolol

Uit experimenteel onderzoek bij dieren is gebleken dat bètablokkers een gereduceerde umbilicale bloedstroom, foetale groeireductie, vertraagde ossificatie en verhoogde foetale en postnatale dood veroorzaken, maar geen teratogeniciteit. Embryotoxiciteit (resorptie) bij konijnen en foetotoxiciteit (vertraagde ossificatie) bij ratten zijn gezien bij hoge maternale doseringen met timolol. In teratogeniciteitsonderzoek met muizen, ratten en konijnen konden bij orale doses tot 4200 maal de dagelijkse, voor de behandeling van mensen aanbevolen dosis van Combigan geen foetale misvormingen worden vastgesteld.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Benzalkoniumchloride

Natriumfosfaat, monobasisch monohydraat

Natriumfosfaat, dibasisch heptahydraat

Zoutzuur (om de pH in te stellen)

Natriumhydroxide (om te pH in te stellen)

Gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

21 maanden.

Na eerste opening: gebruiken binnen 28 dagen.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Het flesje in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Wit, lage-dichtheid-polyethyleen flesje met polystyreen schroefdop. Elk flesje heeft een vulvolume van 5 ml.

De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar: kartonnen verpakking met 1 flesje resp. 3 flesjes van 5 ml. Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AbbVie B.V.

Wegalaan 9

2132 JD Hoofddorp

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

In het register ingeschreven onder RVG 32744

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 januari 2006 Datum van laatste verlenging: 30 maart 2010

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Datum van laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 4.8: 20 november 2025