Bondronat – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Bondronat 2 mg concentraat voor oplossing voor infusie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Een injectieflacon met 2 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 2 mg ibandroninezuur (als natriummonohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie.

Heldere, kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Bondronat is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor

• Preventie van voorvallen betreffende het skelet (pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie of chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen
• Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie met of zonder metastasen

4.2 Dosering en wijze van toediening

Patiënten die behandeld worden met Bondronat moeten de patiëntenbijsluiter en de patiëntenherinneringskaart ontvangen.

Bondronat therapie moet alleen geïnitieerd worden door artsen met ervaring in de behandeling van kanker.

Dosering

Preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen

De aanbevolen dosis bij preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is 6 mg intraveneuze injectie iedere 3-4 weken gegeven. De dosis moet toegediend worden als infuus gedurende ten minste 15 minuten.

Een kortere infusietijd (d.w.z. 15 min.) moet alleen toegepast worden bij patiënten met een normale nierfunctie of een matig verminderde nierfunctie. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van een kortere infusietijd bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min. Voorschrijvers moeten de rubriek Patiënten met verminderde nierfunctie (rubriek 4.2) raadplegen voor aanbevelingen over dosering en toediening bij deze patiëntgroep.

Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie

Alvorens te starten met de behandeling met Bondronat moet de patiënt adequaat zijn gerehydrateerd met 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloride-oplossing. Er moet rekening worden gehouden met de ernst van de hypercalciëmie alsook met het type tumor. Over het algemeen hebben patiënten met osteolytische botmetastasen lagere doses nodig dan patiënten met hypercalciëmie van het humorale type. Bij de meeste patiënten met een ernstige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium* ≥ 3 mmol/l of ≥ 12 mg/dl) zal 4 mg een adequate eenmalige dosis zijn. Bij patiënten met een matige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een effectieve dosis. De maximale dosis gebruikt in klinische studies was 6 mg, waarbij echter geen verbetering van de werkzaamheid werd waargenomen.

* NB: albumine-gecorrigeerde serumcalciumconcentraties worden als volgt berekend:

albumine-gecorrigeerd

serumcalcium (mmol/l)

= serumcalcium (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8

Of

albumine-gecorrigeerd

serumcalcium (mg/dl)

= serumcalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]

Voor het omrekenen van albumine-gecorrigeerd serumcalcium van mmol/l naar mg/dl dient men het met 4 te vermenigvuldigen.

In de meeste gevallen kan de verhoogde serumcalciumspiegel binnen 7 dagen worden genormaliseerd. De mediane tijd tot recidief (hernieuwde toename van het albumine-gecorrigeerd serumcalcium boven 3 mmol/l) bedraagt 18-19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses. Voor de 6 mg dosis bedroeg de mediane tijd tot recidief 26 dagen.

Een beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kreeg een tweede infusie voor hypercalciëmie toegediend. Herhaling van de behandeling kan overwogen worden bij hernieuwd optreden van hypercalciëmie of bij onvoldoende werkzaamheid.

Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie moet als een intraveneuze infusie gedurende 2 uur worden toegediend.

Speciale populaties

Patiënten met verminderde leverfunctie

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Patiënten met verminderde nierfunctie

Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een mild verminderde nierfunctie (CLcr ≥50 en <80 ml/min). Bij patiënten met een matig (CLcr ≥30 en <50 ml/min) of ernstig verminderde nierfunctie (CLcr <30 ml/min) die behandeld worden voor de preventie van voorvallen betreffende het skelet bij borstkanker en botmetastasen, moeten de volgende doseringsaanbevelingen worden gevolgd (zie rubriek 5.2):

Creatinineklaring

(ml/min) Dosis Infusievolume¹ en infusietijd²

≥50 CLcr <80 6 mg (6 ml concentraat voor

oplossing voor infusie) 100 ml gedurende 15 minuten

≥30 CLcr <50 4 mg (4 ml concentraat voor

oplossing voor infusie) 500 ml gedurende 1 uur

<30 2 mg (2 ml concentraat voor

oplossing voor infusie) 500 ml gedurende 1 uur

¹ 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing

² Toediening iedere 3 tot 4 weken

Een infusietijd van 15 minuten is niet onderzocht bij kankerpatiënten met een CLcr < 50 ml/min.

Ouderen (> 65 jaar)

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Bondronat bij kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1 en rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Voor intraveneuze toediening.

De inhoud van de injectieflacon moet als volgt worden gebruikt:

• Preventie van voorvallen betreffende het skelet – toegevoegd aan 100 ml isotone natriumchloride-oplossing of 100 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend als infuus gedurende ten minste 15 minuten. Zie ook de rubriek over dosering hierboven voor patiënten met een verminderde nierfunctie.
• Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie – toegevoegd aan 500 ml isotone natriumchloride-oplossing of 500 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend als infuus gedurende 2 uur.

Enkel voor eenmalig gebruik. Gebruik alleen een heldere oplossing zonder deeltjes. Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie moet als intraveneus infuus worden toegediend. Er moet voorzichtigheid betracht worden om Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie niet intra-arterieel of paraveneus toe te dienen omdat dit tot weefselschade kan leiden.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
• Hypocalciëmie

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten met stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme

Hypocalciëmie en andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme moeten effectief behandeld worden vóór de aanvang van de behandeling met Bondronat voor gemetastaseerde botziekte. Toereikende inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten. Patiënten moeten extra calcium en/of vitamine D krijgen indien de inname via het dieet onvoldoende is.

Anafylactische reactie/shock

Gevallen van anafylactische reactie/shock, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met intraveneus ibandroninezuur.

Adequate medische ondersteuning en controlemaatregelen moeten direct beschikbaar zijn wanneer Bondronat intraveneus wordt toegediend. Wanneer een anafylactische of andere ernstige overgevoeligheids-/allergische reactie plaatsvindt, stop dan onmiddellijk met de injectie en start een geschikte behandeling.

Osteonecrose van de kaak

Osteonecrose van de kaak (ONJ) werd zeer zelden gerapporteerd sinds het op de markt komen bij patiënten die behandeld werden met Bondronat voor oncologische indicaties (zie rubriek 4.8).

De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet uitgesteld worden bij patiënten met ongenezen open wonden aan het weke weefsel in de mond.

Een tandheelkundig onderzoek met preventieve tandheelkunde en een individuele risico-batenanalyse worden aanbevolen voordat de behandeling met Bondronat wordt gestart bij patiënten met bijkomende risicofactoren.

Met de volgende risicofactoren moet rekening gehouden worden wanneer het risico op het ontwikkelen van ONJ wordt geëvalueerd voor een patiënt:

• De potentie van het geneesmiddel om de botresorptie te remmen (hoger risico voor zeer krachtige middelen), de toedieningsweg (hoger risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis van het middel tegen botresorptie
• Kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornissen, infectie), roken
• Gelijktijdige behandelingen: corticosteroïden, chemotherapie, angiogeneseremmers, radiotherapie aan hoofd en nek
• Gebrekkige mondhygiëne, periodontale aandoening, slecht passend kunstgebit, geschiedenis van gebitsaandoeningen, invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. tandextracties).

Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met Bondronat een goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk alle orale symptomen te melden zoals loszittende tanden of kiezen, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of wondvocht. Tijdens de behandeling mogen invasieve tandheelkundige ingrepen enkel na zorgvuldige overweging uitgevoerd worden en dienen vermeden te worden kort voor of na de toediening van Bondronat.

Het behandelschema voor patiënten die ONJ ontwikkelen moet opgezet worden in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of mondchirurg die ervaren is in de behandeling van ONJ. Tijdelijke onderbreking van de behandeling met Bondronat moet overwogen worden totdat de aandoening is verbeterd en bijdragende risicofactoren verminderd zijn waar mogelijk.

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij wie oorsymptomen, waaronder chronische oorinfecties, optreden.

Atypische femurfracturen

Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en diafysaire femurschachtfracturen gemeld, met name bij patiënten die langdurig voor osteoporose behandeld worden. Deze transversale of korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma. Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld.

Op basis van een individuele beoordeling van de voordelen en risico’s moet worden overwogen om de bisfosfonaattherapie te staken bij patiënten met verdenking op een atypische femurfractuur tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt.

Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op een onvolledige femurfractuur (zie rubriek 4.8).

Atypische fracturen van andere lange botten

Atypische fracturen van andere lange botten, zoals de ellepijp en het scheenbeen, zijn ook gemeld bij patiënten die langdurig behandeld worden. Net als bij atypische femurfracturen treden deze fracturen op na minimaal of geen trauma en sommige patiënten ervaren prodromale pijn voordat ze zich met een voltooide fractuur presenteren. In het geval van een fractuur van de ellepijp kan dit in verband worden gebracht met repetitieve belasting door langdurig gebruik van loophulpmiddelen (zie rubriek 4.8).

Patiënten met verminderde nierfunctie

Klinische studies hebben geen bewijs aangetoond voor verslechtering van de nierfunctie bij langdurige Bondronat therapie. Desalniettemin wordt op geleide van de klinische beoordeling van de individuele patiënt aanbevolen om nierfunctie, serumcalcium, fosfaat en magnesium te controleren bij patiënten die behandeld worden met Bondronat (zie rubriek 4.2).

Patiënten met verminderde leverfunctie

Voor patiënten met ernstige leverinsufficiëntie kan geen doseringsadvies worden gegeven daar er geen klinische gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.2).

Patiënten met verminderde hartfunctie

Overhydratatie moet worden vermeden bij patiënten met verhoogd risico op hartfalen.

Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.

Hulpstof met bekend effect

Bondronat is in wezen natrium-vrij.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Metabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht, omdat ibandroninezuur de voornaamste humane hepatische P450 isoenzymen niet remt en het is aangetoond dat het het levercytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert (zie rubriek 5.2). Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale secretie en ondergaat geen bio-transformatie.

Voorzichtigheid wordt geadviseerd wanneer bisfosfonaten worden toegediend met aminoglycosiden, aangezien beide stoffen de serumcaliumspiegels gedurende langere perioden kunnen verlagen. Aan het mogelijk bestaan van gelijktijdige hypomagnesiëmie moet ook aandacht worden besteed.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen. Studies bij ratten hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen is onbekend. Daarom mag Bondronat niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk. Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage spiegels van ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening. Bondronat mag niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van ibandroninezuur bij de mens. In reproductiestudies bij ratten waar oraal werd toegediend, verminderde ibandroninezuur de vruchtbaarheid. In studies bij ratten waar intraveneus werd toegediend, verminderde ibandroninezuur de vruchtbaarheid bij hoge dagelijkse doses (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van het farmacodynamische en farmacokinetische profiel en de gemelde bijwerkingen is het te verwachten dat Bondronat geen of een verwaarloosbare invloed heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest ernstige bijwerkingen die zijn gemeld zijn anafylactische reactie/shock, atypische femurfracturen, osteonecrose van de kaak en oogontsteking (zie paragraaf “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen” en rubriek 4.4).

De behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie gaat het meest frequent gepaard met een verhoging van de lichaamstemperatuur. Minder vaak is een daling van de serumcalciumwaarde tot onder de normale grenzen (hypocalciëmie) gemeld. In de meeste gevallen is er geen specifieke behandeling noodzakelijk en verdwijnen de symptomen na enkele uren/dagen. Bij de preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen gaat de behandeling het meest frequent gepaard met asthenie gevolgd door een verhoging van de lichaamstemperatuur en hoofdpijn.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 1 geeft de bijwerkingen weer uit de fase III hoofdstudies (Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie: 311 patiënten behandeld met Bondronat 2 mg of 4 mg; Preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen: 152 patiënten behandeld met Bondronat 6 mg) en uit ervaring na het op de markt brengen.

Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens MedDRA systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als zeer vaak (> 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen gepresenteerd in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 1 Bijwerkingen gemeld bij intraveneuze toediening van Bondronat

**Zie hieronder voor verdere informatie †Waargenomen bij post-marketing ervaringen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hypocalciëmie

Een verlaagde renale calciumuitscheiding kan gepaard gaan met een verlaging van de serumfosfaatspiegels. Daarvoor zijn geen therapeutische maatregelen noodzakelijk. Het serumcalcium kan dalen tot hypocalciëmische waarden.

Griepachtige ziekteverschijnselen

Griepachtige ziekteverschijnselen bestaande uit koorts, rillingen, bot- en/of spierpijn-achtige pijn zijn voorgekomen. In de meeste gevallen was geen specifieke behandeling noodzakelijk en verdwenen de symptomen na enkele uren/dagen.

Osteonecrose van de kaak

Gevallen van ONJ zijn gemeld, voornamelijk bij kankerpatiënten die werden behandeld met geneesmiddelen die de botresorptie remmen, zoals ibandroninezuur (zie rubriek 4.4). Gevallen van ONJ zijn gemeld sinds het op de markt komen van ibandroninezuur.

Atypische subtrochantere en diafysaire femurfracturen

Ook al is de pathofysiologie onzeker, bewijs uit epidemiologische studies suggereert een verhoogd risico op atypische subtrochantere en diafysaire femurfracturen bij langdurige bisfosfonaattherapie voor postmenopauzale osteoporose, vooral na drie tot vijf jaar gebruik. Het absolute risico op atypische subtrochantere en diafysaire lange botfracturen (bijwerking uit de bisfosfonaatklasse) blijft zeer laag.

Oogontstekingen

Oogontstekingen zoals uveïtis, episcleritis en scleritis zijn gemeld bij ibandroninezuur. In sommige gevallen verdwenen de bijwerkingen niet totdat behandeling met ibandroninezuur gestaakt werd.

Anafylactische reactie/shock

Gevallen van anafylactische reactie/shock, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met intraveneus ibandroninezuur.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Tot op heden is geen ervaring opgedaan met acute vergiftigingen door Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie. Daar in preklinisch onderzoek bij hoge doses zowel de nieren als de lever de doelwitorganen voor toxiciteit bleken te zijn, moeten de nier- en leverfuncties worden gecontroleerd. Een klinisch relevante hypocalciëmie moet door intraveneuze toediening van calciumgluconaat worden verholpen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen voor de behandeling van botziekten, bisfosfonaten, ATC-code: M05BA06.

Ibandroninezuur behoort tot de groep van bisfosfonaten, welke specifiek inwerken op het bot. De selectieve invloed op botweefsel is gebaseerd op de hoge affiniteit van bisfosfonaten voor botmineralen. Bisfosfonaten werken, door de osteoclastische activiteit te remmen, alhoewel het exacte werkingsmechanisme nog onduidelijk is.

In vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak, die wordt veroorzaakt door het niet functioneren van de gonaden, door retinoïden, tumoren of tumorextracten. De remming van de endogene botresorptie is ook aangetoond in Ca 45 kinetische studies en door het vrijkomen van radioactieve tetracycline, die tevoren in het skelet was geïncorporeerd.

Bij doses die aanmerkelijk hoger waren dan de farmacologische werkzame doses had ibandroninezuur geen enkele invloed op de botmineralisatie.

Botresorptie als gevolg van maligne aandoening wordt gekenmerkt door overmatige botresorptie die niet in balans is met voldoende botvorming. Ibandroninezuur remt selectief de osteoclastactiviteit. Zo wordt de botresorptie verminderd waardoor de skeletcomplicaties van de maligne ziekte verminderen.

Klinische studies naar de behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Klinisch onderzoek naar hypercalciëmie bij maligniteit heeft aangetoond dat de remmende werking van ibandroninezuur op een door tumor geïnduceerde osteolyse en vooral op een door tumor geïnduceerde hypercalciëmie, wordt gekenmerkt door afname van serumcalcium en calciumuitscheiding via de urine.

Binnen de aanbevolen doseringsrichtlijnen zijn de volgende responspercentages met bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen tijdens klinische onderzoeken aangetoond bij patiënten met als uitgangswaarde een albumine-gecorrigeerd serumcalcium ≥ 3,0 mmol/l na adequate rehydratatie:

De mediane tijd tot het bereiken van normocalciëmie bij deze patiënten en deze doseringen, bedraagt 4-7 dagen. De mediane tijd tot recidief (toename van albumine-gecorrigeerd serumcalcium boven 3,0 mmol/l) bedroeg 18 tot 26 dagen.

Klinische studies naar de preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen

Klinische studies bij patiënten met borstkanker en botmetastasen hebben aangetoond dat er een dosisafhankelijk remmend effect op de botosteolyse is, uitgedrukt door merkers van botresorptie en een dosisafhankelijk effect op skeletgebeurtenissen.

Preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen als gevolg van borstkanker met Bondronat 6 mg intraveneus toegediend werd beoordeeld in één gerandomiseerde placebogecontroleerde fase III studie met een duur van 96 weken. Vrouwelijke patiënten met borstkanker en radiologisch vastgestelde botmetastasen, werden gerandomiseerd tussen placebo (158 patiënten) en 6 mg Bondronat (154 patiënten). De resultaten van deze studie worden hieronder samengevat.

Primaire werkzaamheidseindpunten

Het primaire eindpunt van de studie was de Skelet Morbiditeits Periode Ratio (SMPR). Dit was een samengesteld eindpunt dat de volgende skelet gerelateerde gebeurtenissen (SRE) als sub-componenten had:

• Radiotherapie op het bot voor behandeling van fracturen/ dreigende fracturen
• Chirurgie van het bot voor behandeling van fracturen
• Vertebrale fracturen
• Non-vertebrale fracturen

De analyse van de SMPR werd aangepast aan de tijd en nam in aanmerking dat een of meerdere gebeurtenissen die voorkwamen in een enkele periode van 12 weken mogelijk gerelateerd kunnen zijn. Meerdere gebeurtenissen werden daardoor slechts een keer geteld voor het doel van de analyse. Gegevens uit deze studie toonden een significant voordeel voor intraveneus Bondronat 6 mg boven placebo aan voor wat betreft de reductie van SREs gemeten door een aan de tijd aangepaste SMPR (p=0,004). Het aantal SREs was ook significant afgenomen met Bondronat 6 mg en er was een 40 % afname in het risico van een SRE boven placebo (relatief risico 0,6, p=0,003). De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 2.

Tabel 2 Werkzaamheidsresultaten (borstkankerpatiënten met gemetastaseerde botziekte)

Alle skelet gerelateerde gebeurtenissen (SREs)

p-waarde

SMPR (per patiëntjaar)

p=0,004

Aantal gebeurtenissen (per patiënt)

p=0,025

SRE relatief risico

p=0,003

Secundaire werkzaamheidseindpunten

Een statistisch significante verbetering in botpijnscore werd aangetoond voor intraveneus Bondronat 6 mg in vergelijking met placebo. De pijnafname was gedurende de hele studie consistent onder de basiswaarde en ging gepaard met een significant afgenomen gebruik van analgetica. De vermindering in Kwaliteit van Leven was significant minder bij met Bondronat behandelde patiënten vergeleken met placebo. Tabel 3 is een overzichtstabel van deze secundaire werkzaamheidsresultaten.

Tabel 3 Secundaire werkzaamheidsresultaten (borstkankerpatiënten met gemetastaseerde botziekte)

p-waarde

Botpijn *

p<0,001

Analgetica gebruik *

p=0,083

Kwaliteit van Leven *

p=0,004

* Gemiddelde verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling.

Er was een duidelijke afname van urinemarkers van botresorptie (pyridinoline en deoxypyridinoline) bij patiënten behandeld met Bondronat en deze was statistisch significant in vergelijking met placebo.

In een studie bij 130 patiënten met gemetastaseerde borstkanker is de veiligheid van Bondronat toegediend via een 1 uur durend infuus vergeleken met toediening via een 15 minuten durend infuus. Er werd geen verschil gezien in de indicatoren voor de nierfunctie. Het algemene bijwerkingprofiel van ibandroninezuur na toediening via een 15 minuten durend infuus was consistent met het bekende veiligheidsprofiel voor langere infusietijden en er werden geen nieuwe bevindingen gedaan met betrekking tot veiligheid die gerelateerd waren aan het gebruik van een infusietijd van 15 minuten.

Een infusietijd van 15 minuten werd niet bestudeerd in kankerpatiënten met een creatinineklaring van <50 ml/min.

Pediatrische patiënten (zie rubiek 4.2 en rubriek 5.2)

De veiligheid en werkzaamheid van Bondronat bij kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na een twee uur durende infusie van 2, 4 of 6 mg ibandroninezuur zijn de farmacokinetische parameters evenredig met de dosis.

Distributie

Na initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine. Bij mensen is het klaarblijkelijke terminale verdelingsvolume ten minste 90 l en de hoeveelheid van de dosis die het bot bereikt wordt geschat op 40-50 % van de circulerende dosis. Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 87 % bij therapeutische concentraties, waardoor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van substitutie onwaarschijnlijk is.

Biotransformatie

Er is geen bewijs dat ibandroninezuur bij dieren of mensen gemetaboliseerd wordt.

Eliminatie

Het bereik van waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed en afhankelijk van de dosis en assaygevoeligheid, maar de klaarblijkelijke terminale halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10 en 60 uur. Vroege plasmaspiegels dalen echter snel, waarbij 10 % van de piekwaarden bereikt worden binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening. Er werd geen systemische ophoping waargenomen wanneer ibandroninezuur intraveneus eenmaal iedere 4 weken gedurende 48 weken toegediend werd aan patiënten met gemetastaseerde botziekte.

De totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84-160 ml/min. Nierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60 % van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring. Er wordt aangenomen dat het verschil tussen de klaarblijkelijk totale en renale klaring de opname door het bot weergeeft.

De uitscheidingsroute via renale eliminatie lijkt geen bekende zure of basische transportsystemen te bevatten, die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere werkzame stoffen. Daarnaast remt ibandroninezuur niet de voornaamste humane hepatische P450-isoenzymen en induceert het niet het hepatische cytochroom P450-systeem bij ratten.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Geslacht

Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.

Ras

Er is geen bewijs voor klinisch relevante interethnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs bij ibandroninezuur dispositie. Er is slechts een erg beperkt aantal gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.

Patiënten met verminderde nierfunctie

De blootstelling aan ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende mate van verminderde nierfunctie is gerelateerd aan de creatinineklaring (CLcr). Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (gemiddeld geschatte CLcr = 21,2 ml/min), steeg de dosis-gecorrigeerde gemiddelde AUC_0-24h met 110% vergeleken met gezonde vrijwilligers. In de klinisch farmacologische trial WP18551 steeg na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 6 mg (15 minuten infusie), de gemiddelde AUC_0-24 met 14% en 86%, respectievelijk bij patiënten met milde (gemiddeld geschatte CLcr=68,1 ml/min) en matig (gemiddeld geschatte CLcr=41,2 ml/min) verminderde nierfunctie vergeleken met gezonde vrijwilligers (gemiddeld geschatte CLcr=120 ml/min). De gemiddelde C_max was niet verhoogd bij patiënten met mild verminderde nierfunctie en nam met 12% toe bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie. Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een mild verminderde nierfunctie (CLcr ≥50 en <80 ml/min). Bij patiënten met een matig (CLcr ≥30 en <50 ml/min) of ernstig verminderde nierfunctie (CLcr <30 ml/min) die behandeld worden voor de preventie van voorvallen betreffende het skelet bij borstkanker en botmetastasen, wordt een aanpassing van de dosis aanbevolen (zie rubriek 4.2).

Patiënten met verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2)

Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die verminderde leverfunctie hebben. De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur omdat het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard via uitscheiding via de nieren en door opname in het bot. Daarom zijn dosisaanpassingen niet noodzakelijk bij patiënten met verminderde leverfunctie. Bovendien is het onwaarschijnlijk dat hypoproteïnemie bij ernstige leverziekte leidt tot klinisch significante verhogingen in de vrije plasmaconcentraties aangezien eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87 % is bij therapeutische concentraties.

Ouderen (zie rubriek 4.2)

In een multivariantieanalyse werd niet gevonden dat leeftijd een onafhankelijke factor van een van de bestudeerde farmacokinetische parameters is. Omdat de nierfunctie daalt met de leeftijd is dit de enige factor waar rekening mee gehouden moet worden (zie paragraaf verminderde nierfunctie).

Pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.1)

Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bondronat bij patiënten jonger dan 18 jaar.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden. Evenals bij andere bisfosfonaten, is vastgesteld dat de nier het primaire doelorgaan is met betrekking tot systemische toxiciteit.

Mutageniteit/ carcinogeniteit:

Er werd geen indicatie voor carcinogene potentie waargenomen. Testen voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.

Reproductietoxiciteit:

Er werden geen aanwijzingen van directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen. In reproductiestudies bij ratten waar oraal werd toegediend, bestonden de effecten op de vruchtbaarheid uit een toename van pre-implantatieverlies bij doseringen van 1 mg/kg/dag en hoger. In reproductiestudies bij ratten waar intraveneus werd toegediend, verminderde ibandroninezuur het aantal spermatozoïden bij doseringen van 0,3 en 1 mg/kg/dag, verminderde vruchtbaarheid bij mannetjes bij 1 mg/kg/dag en bij vrouwtjes bij 1,2 mg/kg/dag. Bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxociteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten). Ze omvatten een verminderd aantal van implantatieplaatsen, verstoring van de natuurlijke bevalling (dystocia), een verhoging van inwendige variaties (nierbekken urineleider syndroom) en tandafwijkingen bij F1 nakomelingen van ratten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumchloride

Azijnzuur (99 %)

Natriumacetaat

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Om eventuele onverenigbaarheden te vermijden, mag Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie uitsluitend worden verdund met een isotone oplossing van natriumchloride of van 5 % glucose.

Bondronat mag niet gemengd worden met calcium-bevattende oplossingen.

6.3 Houdbaarheid

5 jaar

Na reconstitutie: 24 uur

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities vóór reconstitutie. Na reconstitutie: Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).

Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden. Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de gebruiksbewaartijden en omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normalerwijze niet langer dan 24 uur bij 2 °C - 8 °C, tenzij reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Bondronat wordt geleverd in verpakkingen van 1 injectieflacon (2 ml glazen injectieflacon, type I glas met een broombutylrubberen stop).

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

In het milieu terechtkomen van geneesmiddelen moet worden geminimaliseerd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Atnahs Pharma Netherlands B.V.

Copenhagen Towers,

Ørestads Boulevard 108, 5.tv

DK-2300 København S

Denemarken

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/96/012/004

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 juni 1996

Datum van laatste verlenging: 25 juni 2006

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Bondronat 50 mg filmomhulde tabletten.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg ibandroninezuur (als natriummonohydraat).

Hulpstof met bekend effect:

Bevat 88,1 mg lactose (als lactosemonohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tabletten.

Witte tot gebroken witte filmomhulde tabletten, langwerpig van vorm, met “L2” gegraveerd op de ene zijde en “IT” op de andere zijde.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Bondronat is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de preventie van voorvallen betreffende het skelet (pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie of chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Bondronat therapie moet alleen gestart worden door artsen met ervaring in de behandeling van kanker.

Dosering

De aanbevolen dosis is één 50 mg filmomhulde tablet eenmaal daags.

Speciale populaties

Patiënten met verminderde leverfunctie

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Patiënten met verminderde nierfunctie

Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een mild verminderde nierfunctie (CLcr ≥50 en <80 ml/min).

Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (CLcr ≥30 en <50 ml/min) wordt aanbevolen om de dosis aan te passen naar één 50 mg filmomhulde tablet om de dag (zie rubriek 5.2).

Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (CLcr <30 ml/min) is de aanbevolen dosis één 50 mg filmomhulde tablet eenmaal per week. Zie de doseringsinstructies hierboven.

Ouderen (> 65 jaar)

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Bondronat bij kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubrieken 5.1 en 5.2).

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

Bondronat tabletten moeten na een nacht vasten (ten minste 6 uur) en vóór het eerste voedsel of de eerste drank van de dag ingenomen worden. Geneesmiddelen en supplementen (inclusief calcium) moeten eveneens vermeden worden vóór de inname van Bondronat tabletten. Het vasten moet voortgezet worden gedurende ten minste 30 minuten na het innemen van de tablet. Water mag op ieder moment gedurende de Bondronat behandeling genomen worden (zie rubriek 4.5). Er mag geen water worden gebruikt met een hoge concentratie calcium. Als er een vermoeden is van een eventuele hoge calciumconcentratie in het leidingwater (hard water), wordt het aangeraden om gebotteld water te gebruiken met een lage concentratie mineralen.

• De tabletten moeten in zijn geheel met een vol glas water (180 tot 240 ml) doorgeslikt worden terwijl de patiënt rechtop zit of staat.
• Na de inname van Bondronat moeten patiënten gedurende 60 minuten niet gaan liggen.
• Patiënten mogen niet op de tablet kauwen of zuigen en mogen de tablet niet fijnmalen vanwege mogelijke oropharynx ulceratie.
• Water is de enige drank die met Bondronat ingenomen mag worden.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
• Hypocalciëmie
• Afwijkingen van de slokdarm die lediging van de slokdarm vertragen, zoals vernauwing of achalasie
• Onvermogen om te staan of rechtop te zitten gedurende ten minste 60 minuten

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten met stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme

Hypocalciëmie en andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme moeten effectief behandeld worden vóór de aanvang van de behandeling met Bondronat. Toereikende inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten. Patiënten moeten extra calcium en/of vitamine D te krijgen indien de inname via het dieet onvoldoende is.

Gastro-intestinale irritatie

Oraal toegediende bisfosfonaten kunnen lokaal irritatie van de bovenste gastro-intestinale mucosa veroorzaken. Vanwege deze mogelijk irriterende effecten en het potentieel voor verslechtering van de onderliggende ziekte, moet Bondronat met voorzichtigheid toegediend worden aan patiënten met actieve aandoeningen van de bovenste gastro-intestinale tractus (bijv. vastgestelde barrett-slokdarm, dysfagie, andere aandoeningen van de slokdarm, gastritis, duodenitis of zweren).

Bijwerkingen zoals oesofagitis, zweren van de slokdarm en oesofageale erosies, die in sommige gevallen ernstig waren en ziekenhuisopname vereisten, zelden met bloeding of gevolgd door slokdarmvernauwing of perforatie, zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met orale bisfosfonaten. Het risico op ernstige oesofageale bijwerkingen lijkt groter te zijn bij patiënten die zich niet houden aan de doseringsinstructies en/of die orale bisfosfonaten blijven innemen na het ontwikkelen van symptomen die duiden op oesofageale irritatie. Patiënten moeten bijzondere aandacht besteden aan de doseringsinstructies en moeten in staat zijn zich daaraan te houden (zie rubriek 4.2). Artsen moeten alert zijn op verschijnselen die wijzen op een mogelijke slokdarmreactie. Patiënten moeten geïnstrueerd worden om te stoppen met Bondronat en medische hulp te zoeken indien zij dysfagie, odynofagie, retrosternale pijn, of nieuw of erger wordend brandend maagzuur ontwikkelen.

Hoewel er tijdens gecontroleerde klinische studies geen bewijs van een toegenomen risico werd gezien, zijn bij post-marketinggebruik van orale bisfosfonaten maag- en duodenale zweren gemeld, waarvan sommige ernstig en met complicaties.

Acetylsalicylzuur en NSAID’s

Omdat acetylsalicylzuur, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) en bisfosfonaten geassocieerd worden met gastro-intestinale irritatie, moet voorzichtigheid worden betracht bij gelijktijdige toediening.

Osteonecrose van de kaak

Osteonecrose van de kaak (ONJ) werd zeer zelden gerapporteerd sinds het op de markt komen bij patiënten die behandeld werden met Bondronat voor oncologische indicaties (zie rubriek 4.8).

De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet uitgesteld worden bij patiënten met ongenezen open wonden aan het weke weefsel in de mond.

Een tandheelkundig onderzoek met preventieve tandheelkunde en een individuele risico-batenanalyse worden aanbevolen voordat de behandeling met Bondronat wordt gestart bij patiënten met bijkomende risicofactoren.

Met de volgende risicofactoren moet rekening gehouden worden wanneer het risico op het ontwikkelen van ONJ wordt geëvalueerd voor een patiënt:

• De potentie van het geneesmiddel om de botresorptie te remmen (hoger risico voor zeer krachtige middelen), de toedieningsweg (hoger risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis van het middel tegen botresorptie
• Kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornissen, infectie), roken
• Gelijktijdige behandelingen: corticosteroïden, chemotherapie, angiogeneseremmers, radiotherapie aan hoofd en nek
• Gebrekkige mondhygiëne, periodontale aandoening, slecht passend kunstgebit, geschiedenis van gebitsaandoeningen, invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. tandextracties).

Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met Bondronat een goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk alle orale symptomen te melden zoals loszittende tanden of kiezen, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of wondvocht. Tijdens de behandeling mogen invasieve tandheelkundige ingrepen enkel na zorgvuldige overweging uitgevoerd worden en dienen vermeden te worden kort voor of na de toediening van Bondronat.

Het behandelschema voor patiënten die ONJ ontwikkelen moet opgezet worden in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of mondchirurg die ervaren is in de behandeling van ONJ. Tijdelijke onderbreking van de behandeling met Bondronat moet overwogen worden totdat de aandoening is verbeterd en bijdragende risicofactoren verminderd zijn waar mogelijk.

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij wie oorsymptomen, waaronder chronische oorinfecties, optreden.

Atypische femurfracturen

Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en diafysaire femurschachtfracturen gemeld, met name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma. Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld.

Op basis van een individuele beoordeling van de voordelen en risico’s moet worden overwogen om de bisfosfonaattherapie te staken bij patiënten met verdenking op een atypische femurfractuur tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt.

Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op een onvolledige femurfractuur (zie rubriek 4.8).

Atypische subtrochantere en diafysaire femurfracturen

Ook al is de pathofysiologie onzeker, bewijs uit epidemiologische studies suggereert een verhoogd risico op atypische subtrochantere en diafysaire femurfracturen bij langdurige bisfosfonaattherapie voor postmenopauzale osteoporose, vooral na drie tot vijf jaar gebruik. Het absolute risico op atypische subtrochantere en diafysaire lange botfracturen (bijwerking uit de bisfosfonaatklasse) blijft zeer laag.

Nierfunctie

Klinische studies hebben geen bewijs aangetoond voor een verslechtering van de nierfunctie bij langdurige Bondronat therapie. Desalniettemin wordt op geleide van de klinische beoordeling van de individuele patiënt aanbevolen om nierfunctie, serumcalcium, fosfaat en magnesium te controleren bij patiënten die behandeld worden met Bondronat.

Zeldzame erfelijke aandoeningen

Bondronat tabletten bevatten lactose en dienen daarom niet toegediend te worden aan patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie.

Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Geneesmiddel-voedsel interacties

Het is waarschijnlijk dat calciumsupplementen, antacida en sommige orale medicamenten die multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer) bevatten, interfereren met de absorptie van Bondronat. Daarom moet met dergelijke producten, inclusief voedsel, de inname 30 minuten uitgesteld worden volgend op orale toediening.

De biologische beschikbaarheid was ongeveer 75 % verminderd wanneer Bondronat tabletten 2 uur na een standaard maal werden toegediend. Daarom wordt aanbevolen dat de tabletten na een nacht vasten (ten minste 6 uur) worden ingenomen en het vasten moet voortgezet worden tot 30 minuten nadat de dosis genomen is (zie rubriek 4.2).

Interacties met andere geneesmiddelen

Metabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht, omdat ibandroninezuur de voornaamste humane hepatische P450 isoenzymen niet remt en het is aangetoond dat het het levercytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert (zie rubriek 5.2). Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale secretie en ondergaat geen bio-transformatie.

H2-antagonisten en andere geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen

Bij gezonde mannelijke vrijwilligers en bij postmenopauzale vrouwen veroorzaakte intraveneus ranitidine een verhoging in de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur met ongeveer 20 % (wat de normale variatie van de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur is) waarschijnlijk als gevolg van een verminderde maagactiviteit. Er is echter geen dosisaanpassing vereist wanneer Bondronat wordt toegediend met H₂-antagonisten of andere geneesmiddelen die de maag pH verhogen.

Acetylsalicylzuur en NSAID’s

Omdat acetylsalicylzuur, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) en bisfosfonaten geassocieerd worden met gastro-intestinale irritatie, moet voorzichtigheid worden betracht bij gelijktijdige toediening (zie rubriek 4.4).

Aminoglycosiden

Voorzichtigheid is geboden wanneer bisfosfonaten toegediend worden samen met aminoglycosiden, aangezien beide stoffen de serumcalciumspiegels kunnen verlagen gedurende langere perioden. Er moet eveneens aandacht worden besteed aan het mogelijk bestaan van gelijktijdige hypomagnesiëmie.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen. Studies bij ratten hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen is onbekend. Daarom mag Bondronat niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk. Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage spiegels van ibandroninezuur in de melk aangetoond volgend op intraveneuze toediening. Bondronat mag niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van ibandroninezuur bij de mens. In reproductiestudies bij ratten waar oraal werd toegediend, verminderde ibandroninezuur de vruchtbaarheid. In studies bij ratten waar intraveneus werd toegediend, verminderde ibandroninezuur de vruchtbaarheid bij hoge dagelijkse doses (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van het farmacodynamische en farmacokinetische profiel en de gemelde bijwerkingen is het te verwachten dat Bondronat geen of een verwaarloosbare invloed heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest ernstige bijwerkingen die zijn gemeld zijn anafylactische reactie/shock, atypische femurfracturen, osteonecrose van de kaak, gastro-intestinale irritatie en oogontsteking (zie paragraaf “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen” en rubriek 4.4). De behandeling ging het meest frequent gepaard met een daling van de serumcalciumwaarde tot onder de normale grenzen (hypocalciëmie), gevolgd door dyspepsie.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 1 geeft de bijwerkingen weer uit 2 fase III hoofdstudies (Preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen: 286 patiënten behandeld met Bondronat 50 mg oraal toegediend) en op ervaring na het op de markt brengen.

Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens MedDRA systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als zeer vaak (> 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen gepresenteerd in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 1 Bijwerkingen gemeld bij orale toediening van Bondronat

**Zie hieronder voor verdere informatie

†Waargenomen bij post-marketing ervaringen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hypocalciëmie

Een vermindering van de renale calciumuitscheiding kan samengaan met een daling in het serumfosfaatgehalte, die geen therapeutische maatregelen behoeft. Het serumcalciumgehalte kan dalen tot hypocalciëmische waarden.

Osteonecrose van de kaak

Gevallen van ONJ zijn gemeld, voornamelijk bij kankerpatiënten die werden behandeld met geneesmiddelen die de botresorptie remmen, zoals ibandroninezuur (zie rubriek 4.4). Gevallen van ONJ zijn gemeld sinds het op de markt komen van ibandroninezuur.

Atypische subtrochantere en diafysaire femurfracturen

Ook al is de pathofysiologie onzeker, bewijs uit epidemiologische studies suggereert een verhoogd risico op atypische subtrochantere en diafysaire femurfracturen bij langdurige bisfosfonaattherapie voor postmenopauzale osteoporose, vooral na drie tot vijf jaar gebruik. Het absolute risico op atypische subtrochantere en diafysaire lange botfracturen (bijwerking uit de bisfosfonaatklasse) blijft zeer laag.

Oogontsteking

Oogontstekingen zoals uveïtis, episcleritis en scleritis zijn gemeld bij ibandroninezuur. In sommige gevallen verdwenen de bijwerkingen niet totdat behandeling met ibandroninezuur gestaakt werd.

Anafylactische reactie/shock

Gevallen van anafylactische reactie/shock, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met intraveneus ibandroninezuur.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bondronat. Orale overdosering kan echter resulteren in voorvallen van het bovenste maagdarmkanaal, zoals maagklachten, brandend maagzuur, oesophagitis, gastritis of een maagzweer. Melk en antacida moeten gegeven worden om Bondronat te binden. Vanwege het risico op slokdarmirritatie, mag braken niet opgewekt worden en moet de patiënt volledig rechtop blijven.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmaco-therapeutische categorie: Geneesmiddelen voor de behandeling van botziekten, bisfosfonaten, ATC-code: M05BA06.

Ibandroninezuur behoort tot de groep van bisfosfonaten, welke specifiek inwerken op het bot. De selectieve invloed op botweefsel is gebaseerd op de hoge affiniteit van bisfosfonaten voor botmineralen. Bisfosfonaten werken, door de osteoclastische activiteit te remmen, alhoewel het exacte werkingsmechanisme nog onduidelijk is.

In vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak, die wordt veroorzaakt door het niet functioneren van de gonaden, door retinoïden, tumoren of tumorextracten. De remming van de endogene botresorptie is ook aangetoond in ⁴⁵Ca kinetische studies en door het vrijkomen van radioactieve tetracycline, die tevoren in het skelet was geïncorporeerd.

Bij doses die aanmerkelijk hoger waren dan de farmacologische werkzame doses had ibandroninezuur geen enkele invloed op de botmineralisatie.

Botresorptie als gevolg van maligne aandoening wordt gekenmerkt door overmatige botresorptie die niet in balans is met voldoende botvorming. Ibandroninezuur remt selectief de osteoclast activiteit. Zo wordt de botresorptie verminderd waardoor de skeletcomplicaties van de maligne ziekte verminderen.

Klinische studies bij patiënten met borstkanker en botmetastasen hebben aangetoond dat er een dosisafhankelijk remmend effect op de botosteolyse is, uitgedrukt door merkers van botresorptie en een dosisafhankelijk effect op skeletgebeurtenissen.

Preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen met Bondronat 50 mg tabletten werd onderzocht in twee gerandomiseerde placebo gecontroleerde fase III studie met een duur van 96 weken. Vrouwelijke patiënten met borstkanker en radiologisch vastgestelde botmetastasen werden gerandomiseerd tussen placebo (277 patiënten) en 50 mg Bondronat (287 patiënten). De resultaten van deze studie worden hieronder samengevat.

Primaire werkzaamheidseindpunten

Het primaire eindpunt van de studie was de Skelet Morbiditeits Periode Ratio (SMPR). Dit was een samengesteld eindpunt dat de volgende skelet gerelateerde gebeurtenissen (SRE) als sub-componenten had:

• Radiotherapie op het bot voor behandeling van fracturen/ dreigende fracturen
• Chirurgie van het bot voor behandeling van fracturen
• Vertebrale fracturen
• Non-vertebrale fracturen

De analyse van de SMPR werd aangepast aan de tijd en nam in aanmerking dat een of meerdere gebeurtenissen die voorkwamen in een enkele periode van 12 weken mogelijk gerelateerd kunnen zijn. Meerdere gebeurtenissen werden daardoor slechts een keer geteld voor het doel van de analyse. Samengevoegde gegevens uit deze studies toonden een significant voordeel voor Bondronat 50 mg p.o. boven placebo aan voor wat betreft de reductie van SREs gemeten door een aan de tijd aangepaste SMPR (p=0,041). Er was een 38 % afname in het risico om een SRE te ontwikkelen voor patiënten met Bondronat behandeld in vergelijking met placebo (relatief risico 0,62, p=0,003). De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 2.

Tabel 2 Werkzaamheidsresultaten (borstkankerpatiënten met gemetastaseerde botziekte)

Alle skelet gerelateerde gebeurtenissen (SREs)

p-waarde

SMPR (per patiëntjaar)

p=0,041

SRE relatief risico

p=0,003

Secundaire werkzaamheidseindpunten

Een statistisch significante verbetering in botpijnscore werd aangetoond voor Bondronat 50 mg in vergelijking met placebo. De pijnafname was gedurende de hele studie consistent onder de basiswaarde en ging gepaard met een significant afgenomen gebruik van analgetica in vergelijking met placebo. De afname in Kwaliteit van Leven en WHO performance status was significant minder bij met Bondronat behandelde patiënten in vergelijking met placebo. Urineconcentraties van botresorptiemerker CTx (C-terminaal telopeptide vrijgekomen uit type I collageen) waren significant afgenomen in de Bondronat groep in vergelijking met placebo. Deze reductie van urine CTx spiegels was significant gecorreleerd met het primaire eindpunt SMPR (Kendall-tau-b (p<0,001). In tabel 3 is een overzichtstabel van deze secundaire werkzaamheidsresultaten weergegeven.

Tabel 3 Secundaire werkzaamheidsresultaten (borstkankerpatiënten met gemetastaseerde botziekte)

p-waarde

Botpijn *

P=0,001

Analgetica gebruik *

p=0,019

Kwaliteit van Leven *

p=0,032

WHO performance score *

P=0,008 Urine CTx **

P=0,001 * Gemiddelde verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling

** Mediane verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling

Pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2)

De veiligheid en werkzaamheid van Bondronat bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De absorptie van ibandroninezuur in het bovenste maagdarmkanaal is snel na orale toediening. Maximale waargenomen plasmaconcentraties in nuchtere toestand werden bereikt binnen 0,5 tot 2 uur (mediaan 1 uur) in nuchtere toestand en de absolute biologische beschikbaarheid was ongeveer 0,6 %. De mate van absorptie is verstoord wanneer het samen met voedsel en dranken (anders dan water) ingenomen wordt. De biologische beschikbaarheid is afgenomen met ongeveer 90 % wanneer ibandroninezuur ingenomen wordt tegelijk met een standaardontbijt in vergelijking met de biologische beschikbaarheid die gezien wordt bij nuchtere personen. Wanneer het 30 minuten voor een maal genomen wordt is de reductie in biologische beschikbaarheid ongeveer 30 %. Er is geen relevante afname in biologische beschikbaarheid als ibandroninezuur ingenomen wordt 60 minuten voor het eerste voedsel van de dag.

De biologische beschikbaarheid was met ongeveer 75 % afgenomen wanneer Bondronat tabletten ongeveer 2 uur na een standaardmaal werden toegediend. Daarom wordt het aanbevolen dat de tabletten ingenomen worden na een nacht vasten (minimaal 6 uur) en het vasten moet voortgezet worden gedurende ten minste 30 minuten nadat de dosis genomen is (zie rubriek 4.2).

Distributie

Na initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine. Bij mensen is het klaarblijkelijke terminale verdelingsvolume ten minste 90 l en de hoeveelheid van de dosis die het bot bereikt wordt geschat op 40-50 % van de circulerende dosis. Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 87 % bij therapeutische concentraties, waardoor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van substitutie onwaarschijnlijk is.

Biotransformatie

Er is geen bewijs dat ibandroninezuur in dieren of mensen gemetaboliseerd wordt.

Eliminatie

Het geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt uit de circulatie verwijderd via botabsorptie (geschat op 40-50 %) en het overige wordt onveranderd uitgescheiden via de nier. Het niet geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt via de faeces onveranderd uitgescheiden.

Het bereik van waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed en afhankelijk van de dosis en assaygevoeligheid, maar de klaarblijkelijke terminale halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10 en 60 uur. Vroege plasmaspiegels dalen echter snel, waarbij 10 % van de piekwaarden bereikt worden binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening.

De totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 – 160 ml/min. Nierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60 % van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring. Er wordt aangenomen dat het verschil tussen de klaarblijkelijk totale en renale klaring de opname door het bot weergeeft.

De uitscheidingsroute via renale eliminatie lijkt geen bekende zure of basische transportsystemen te bevatten, die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere werkzame stoffen. Daarnaast remt ibandroninezuur niet de voornaamste humane hepatische P450-isoenzymen en induceert het niet het hepatische cytochroom P450-systeem bij ratten.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Geslacht

Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en bij vrouwen.

Ras

Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs bij ibandroninezuur dispositie. Er zijn enkele gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.

Patiënten met verminderde nierfunctie

De blootstelling aan ibandroninezuur bij patiënten met verschillende mate van verminderde nierfunctie is gerelateerd aan creatinineklaring (CLcr). Personen met een ernstig verminderde nierfunctie (CLcr ≤ 30 ml/min) die dagelijks 10 mg ibandroninezuur oraal toegediend kregen gedurende 21 dagen, hadden 2- tot 3-voudig verhoogde plasmaconcentraties vergeleken met personen met een normale nierfunctie (CLcr ≥80 ml/min). De totale klaring van ibandroninezuur was verminderd tot 44 ml/min bij personen met een ernstig verminderde nierfunctie, vergeleken met 129 ml/min bij personen met normale nierfunctie. Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een mild verminderde nierfunctie (CLcr ≥50 en <80 ml/min). Bij patiënten met een matig (CLcr ≥30 en <50 ml/min) of ernstig verminderde nierfunctie (CLcr <30 ml/min) wordt een aanpassing van de dosis aanbevolen (zie rubriek 4.2).

Patiënten met verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2)

Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een verminderde leverfunctie hebben. De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur aangezien het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot. Daarom is dosisaanpassing niet noodzakelijk bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Bovendien is het onwaarschijnlijk dat hypoproteïnemie bij ernstige leverziekte leidt tot klinisch significante toenames in de vrije plasmaconcentratie, aangezien de eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87 % is bij therapeutische concentraties.

Ouderen (zie rubriek 4.2)

In een multivariantieanalyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters. Aangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd is dit de enige factor die in overweging dient te worden genomen. (zie paragraaf verminderde nierfunctie).

Pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.1)

Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bondronat bij patiënten jonger dan 18 jaar.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden. Evenals bij andere bisfosfonaten, is vastgesteld dat de nier het primaire doelorgaan is met betrekking tot systemische toxiciteit.

Mutageniteit/carcinogeniteit:

Er werd geen aanwijzing voor carcinogene potentie waargenomen. Testen voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.

Reproductietoxiciteit:

Er werden geen aanwijzingen voor directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen. In reproductiestudies bij ratten waar oraal werd toegediend bestonden de effecten op de vruchtbaarheid uit een toename van pre-implantatieverlies bij doseringen van 1 mg/kg/dag en hoger. In reproductiestudies bij ratten waar intraveneus werd toegediend, verminderde ibandroninezuur het aantal spermatozoïden bij doseringen van 0,3 en 1 mg/kg/dag, verminderde vruchtbaarheid bij mannetjes bij 1 mg/kg/dag en bij vrouwtjes bij 1,2 mg/kg/dag. Bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten). Deze omvatten een verminderd aantal implantatieplaatsen, verstoring van de natuurlijke bevalling (dystocia), een verhoging van inwendige variaties (nierbekken urineleider syndroom) en tandafwijkingen bij F1 nakomelingen van ratten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Lactosemonohydraat

Povidon

Microkristallijne cellulose

Crospovidon

Stearinezuur

Colloïdaal silica, watervrij

Tabletomhulsel

Hypromellose

Titaniumdioxide (E 171)

Talk

Macrogol 6000

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

5 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Bondronat 50 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in doordrukstrips (aluminium) met 7 tabletten per doordrukstrip, die geleverd worden in verpakkingen van 28 of 84 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. In het milieu terechtkomen van geneesmiddelen moet worden geminimaliseerd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Atnahs Pharma Netherlands B.V.

Copenhagen Towers,

Ørestads Boulevard 108, 5.tv

DK-2300 København S

Denemarken

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/96/012/009

EU/1/96/012/010

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 juni 1996

Datum van laatste verlenging: 25 juni 2006

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Bondronat 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Een injectieflacon met 6 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 6 mg ibandroninezuur (als natriummonohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie.

Heldere, kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Bondronat is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor

• Preventie van voorvallen betreffende het skelet (pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie of chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen
• Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie met of zonder metastasen

4.2 Dosering en wijze van toediening

Patiënten die behandeld worden met Bondronat moeten de patiëntenbijsluiter en de patiëntenherinneringskaart ontvangen.

Bondronat therapie moet alleen gestart worden door artsen met ervaring in de behandeling van kanker.

Dosering

Preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen

De aanbevolen dosis bij preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is 6 mg intraveneuze injectie, iedere 3-4 weken gegeven. De dosis moet toegediend worden als infuus gedurende ten minste 15 minuten.

Een kortere infusietijd (bijvoorbeeld 15 min.) moet alleen toegepast worden bij patiënten met een normale nierfunctie of een matig verminderde nierfunctie. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van een kortere infusietijd bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min. Voorschrijvers moeten de rubriek Patiënten met verminderde nierfunctie (rubriek 4.2) raadplegen voor aanbevelingen over dosering en toediening bij deze patiëntgroep.

Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie

Alvorens te starten met de behandeling met Bondronat moet de patiënt adequaat zijn gerehydrateerd met 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloride-oplossing. Er moet rekening worden gehouden met de ernst van de hypercalciëmie alsook met het type tumor. Over het algemeen hebben patiënten met osteolytische botmetastasen lagere doses nodig dan patiënten met hypercalciëmie van het humorale type. Bij de meeste patiënten met een ernstige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium* ≥ 3 mmol/l of ≥ 12 mg/dl) zal 4 mg een adequate eenmalige dosis zijn. Bij patiënten met een matige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een effectieve dosis. De maximale dosis gebruikt in klinische studies was 6 mg, waarbij echter geen verbetering van de werkzaamheid werd waargenomen.

* NB: albumine-gecorrigeerde serumcalciumconcentraties worden als volgt berekend:

albumine-gecorrigeerd

serumcalcium (mmol/l)

= serumcalcium (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] +

0,8

Of

albumine-gecorrigeerd

serumcalcium (mg/dl)

= serumcalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]

Voor het omrekenen van albumine-gecorrigeerd serumcalcium van mmol/l naar mg/dl dient men het met 4 te vermenigvuldigen.

In de meeste gevallen kan de verhoogde serumcalciumspiegel binnen 7 dagen worden genormaliseerd. De mediane tijd tot recidief (hernieuwde toename van het albumine-gecorrigeerd serumcalcium boven 3 mmol/l) bedraagt 18-19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses. Voor de 6 mg dosis bedroeg de mediane tijd tot recidief 26 dagen.

Een beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kreeg een tweede infusie voor hypercalciëmie toegediend. Herhaling van de behandeling kan overwogen worden bij hernieuwd optreden van hypercalciëmie of bij onvoldoende werkzaamheid.

Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie moet als een intraveneuze infusie gedurende 2 uur worden toegediend.

Speciale populaties

Patiënten met verminderde leverfunctie

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Patiënten met verminderde nierfunctie

Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een mild verminderde nierfunctie (CLcr ≥50 en <80 ml/min). Bij patiënten met een matig (CLcr ≥30 en <50 ml/min) of ernstig verminderde nierfunctie (CLcr <30 ml/min) die behandeld worden voor de preventie van voorvallen betreffende het skelet bij borstkanker en botmetastasen, moeten de volgende doseringsaanbevelingen worden gevolgd (zie rubriek 5.2):

Creatinineklaring

(ml/min) Dosis Infusievolume¹ en infusietijd²

≥50 CLcr <80 6 mg (6 ml concentraat voor

oplossing voor infusie) 100 ml gedurende 15 minuten

≥30 CLcr <50 4 mg (4 ml concentraat voor

oplossing voor infusie) 500 ml gedurende 1 uur

<30 2 mg (2 ml concentraat voor

oplossing voor infusie) 500 ml gedurende 1 uur

¹ 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing

² Toediening iedere 3 tot 4 weken

Een infusietijd van 15 minuten is niet onderzocht bij kankerpatiënten met een CLcr < 50 ml/min.

Ouderen (> 65 jaar)

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Bondronat bij kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1 en rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Voor intraveneuze toediening.

De inhoud van de injectieflacon moet als volgt worden gebruikt:

• Preventie van voorvallen betreffende het skelet – toegevoegd aan 100 ml isotone natriumchloride-oplossing of 100 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend als infuus gedurende ten minste 15 minuten. Zie ook de rubriek over dosering hierboven voor patiënten met een verminderde nierfunctie.
• Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie – toegevoegd aan 500 ml isotone natriumchloride-oplossing of 500 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend als infuus gedurende 2 uur.

Enkel voor eenmalig gebruik. Gebruik alleen een heldere oplossing zonder deeltjes. Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie moet als intraveneus infuus worden toegediend. Er moet voorzichtigheid betracht worden om Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie niet intra-arterieel of paraveneus toe te dienen omdat dit tot weefselschade kan leiden.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
• Hypocalciëmie

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten met stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme

Hypocalciëmie en andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme moeten effectief behandeld worden vóór de aanvang van de behandeling met Bondronat voor gemetastaseerde botziekte. Toereikende inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten. Patiënten moeten extra calcium en/of vitamine D krijgen indien de inname via het dieet onvoldoende is.

Anafylactische reactie/shock

Gevallen van anafylactische reactie/shock, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met intraveneus ibandroninezuur.

Adequate medische ondersteuning en controlemaatregelen moeten direct beschikbaar zijn wanneer Bondronat intraveneus wordt toegediend. Wanneer een anafylactische of andere ernstige overgevoeligheids-/allergische reactie plaatsvindt, stop dan onmiddellijk met de injectie en start een geschikte behandeling.

Osteonecrose van de kaak

Osteonecrose van de kaak (ONJ) werd zeer zelden gerapporteerd sinds het op de markt komen bij patiënten die behandeld werden met Bondronat voor oncologische indicaties (zie rubriek 4.8).

De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet uitgesteld worden bij patiënten met ongenezen open wonden aan het weke weefsel in de mond.

Een tandheelkundig onderzoek met preventieve tandheelkunde en een individuele risico-batenanalyse worden aanbevolen voordat de behandeling met Bondronat wordt gestart bij patiënten met bijkomende risicofactoren.

Met de volgende risicofactoren moet rekening gehouden worden wanneer het risico op het ontwikkelen van ONJ wordt geëvalueerd voor een patiënt:

• De potentie van het geneesmiddel om de botresorptie te remmen (hoger risico voor zeer krachtige middelen), de toedieningsweg (hoger risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis van het middel tegen botresorptie
• Kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornissen, infectie), roken
• Gelijktijdige behandelingen: corticosteroïden, chemotherapie, angiogeneseremmers, radiotherapie aan hoofd en nek
• Gebrekkige mondhygiëne, periodontale aandoening, slecht passend kunstgebit, geschiedenis van gebitsaandoeningen, invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. tandextracties).

Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met Bondronat een goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk alle orale symptomen te melden zoals loszittende tanden of kiezen, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of wondvocht. Tijdens de behandeling mogen invasieve tandheelkundige ingrepen enkel na zorgvuldige overweging uitgevoerd worden en dienen vermeden te worden kort voor of na de toediening van Bondronat.

Het behandelschema voor patiënten die ONJ ontwikkelen moet opgezet worden in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of mondchirurg die ervaren is in de behandeling van ONJ. Tijdelijke onderbreking van de behandeling met Bondronat moet overwogen worden totdat de aandoening is verbeterd en bijdragende risicofactoren verminderd zijn waar mogelijk.

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij wie oorsymptomen, waaronder chronische oorinfecties, optreden.

Atypische femurfracturen

Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en diafysaire femurschachtfracturen gemeld, met name bij patiënten die langdurig voor osteoporose behandeld worden. Deze transversale of korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma. Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld.

Op basis van een individuele beoordeling van de voordelen en risico’s moet worden overwogen om de bisfosfonaattherapie te staken bij patiënten met verdenking op een atypische femurfractuur tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt.

Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op een onvolledige femurfractuur (zie rubriek 4.8).

Atypische fracturen van andere lange botten

Atypische fracturen van andere lange botten, zoals de ellepijp en het scheenbeen, zijn ook gemeld bij patiënten die langdurig behandeld worden. Net als bij atypische femurfracturen treden deze fracturen op na minimaal of geen trauma en sommige patiënten ervaren prodromale pijn voordat ze zich met een voltooide fractuur presenteren. In het geval van een fractuur van de ellepijp kan dit in verband worden gebracht met repetitieve belasting door langdurig gebruik van loophulpmiddelen (zie rubriek 4.8).

Patiënten met verminderde nierfunctie

Klinische studies hebben geen bewijs getoond voor de verslechtering van de nierfunctie bij langdurige Bondronat therapie. Desalniettemin wordt op geleide van de klinische beoordeling van de individuele patiënt aanbevolen om nierfunctie, serumcalcium, fosfaat en magnesium te controleren bij patiënten die behandeld worden met Bondronat (zie rubriek 4.2).

Patiënten met verminderde leverfunctie

Voor patiënten met ernstige leverinsufficiëntie kan geen doseringsadvies worden gegeven daar er geen klinische gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.2).

Patiënten met verminderde hartfunctie

Overhydratatie moet worden vermeden bij patiënten met verhoogd risico op hartfalen.

Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.

Hulpstof met bekend effect

Bondronat is in wezen natrium-vrij.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Metabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht, omdat ibandroninezuur de voornaamste humane hepatische P450 isoenzymen niet remt en het is aangetoond dat het het levercytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert (zie rubriek 5.2). Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale secretie en ondergaat geen bio-transformatie.

Voorzichtigheid wordt geadviseerd wanneer bisfosfonaten worden toegediend met aminoglycosiden, aangezien beide stoffen de serumcaliumspiegels gedurende langere perioden kunnen verlagen. Aan het mogelijk bestaan van gelijktijdige hypomagnesiëmie moet ook aandacht worden besteed.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen. Studies bij ratten hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen is onbekend. Daarom mag Bondronat niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk. Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage spiegels van ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening. Bondronat mag niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van ibandroninezuur bij de mens. In reproductiestudies bij ratten waar oraal werd toegediend, verminderde ibandroninezuur de vruchtbaarheid. In studies bij ratten waar intraveneus werd toegediend, verminderde ibandroninezuur de vruchtbaarheid bij hoge dagelijkse doses (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van het farmacodynamische en farmacokinetische profiel en de gemelde bijwerkingen is het te verwachten dat Bondronat geen, of een verwaarloosbare invloed heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest ernstige bijwerkingen die zijn gemeld zijn anafylactische reactie/shock, atypische femurfracturen, osteonecrose van de kaak en oogontsteking (zie paragraaf “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen” en rubriek 4.4).

De behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie gaat het meest frequent gepaard met een verhoging van de lichaamstemperatuur. Minder vaak is een daling van de serumcalciumwaarde tot onder de normale grenzen (hypocalciëmie) gemeld. In de meeste gevallen is er geen specifieke behandeling noodzakelijk en verdwijnen de symptomen na enkele uren/dagen. Bij de preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen gaat de behandeling het meest frequent gepaard met asthenie gevolgd door een verhoging van de lichaamstemperatuur en hoofdpijn.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 1 geeft de bijwerkingen weer uit de fase III hoofdstudies (Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie: 311 patiënten behandeld met Bondronat 2 mg of 4 mg; Preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen: 152 patiënten behandeld met Bondronat 6 mg) en uit ervaring na het op de markt brengen.

Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens MedDRA systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als zeer vaak (> 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen gepresenteerd in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 1 Bijwerkingen gemeld bij intraveneuze toediening van Bondronat

**Zie hieronder voor verdere informatie

†Waargenomen bij post-marketing ervaringen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hypocalciëmie

Een verlaagde renale calciumuitscheiding kan gepaard gaan met een verlaging van de serumfosfaatspiegels. Daarvoor zijn echter geen therapeutische maatregelen noodzakelijk. Het serumcalcium kan dalen tot hypocalciëmische waarden.

Griepachtige ziekteverschijnselen

Griepachtige ziekteverschijnselen bestaande uit koorts, rillingen, bot- en/of spierpijn-achtige pijn zijn voorgekomen. In de meeste gevallen was geen specifieke behandeling noodzakelijk en verdwenen de symptomen na enkele uren/dagen.

Osteonecrose van de kaak

Gevallen van ONJ zijn gemeld, voornamelijk bij kankerpatiënten die werden behandeld met geneesmiddelen die de botresorptie remmen, zoals ibandroninezuur (zie rubriek 4.4). Gevallen van ONJ zijn gemeld sinds het op de markt komen van ibandroninezuur.

Atypische subtrochantere en diafysaire femurfracturen

Ook al is de pathofysiologie onzeker, bewijs uit epidemiologische studies suggereert een verhoogd risico op atypische subtrochantere en diafysaire femurfracturen bij langdurige bisfosfonaattherapie voor postmenopauzale osteoporose, vooral na drie tot vijf jaar gebruik. Het absolute risico op atypische subtrochantere en diafysaire lange botfracturen (bijwerking uit de bisfosfonaatklasse) blijft zeer laag.

Oogontstekingen

Oogontstekingen zoals uveïtis, episcleritis en scleritis zijn gemeld bij ibandroninezuur. In sommige gevallen verdwenen de bijwerkingen niet totdat behandeling met ibandroninezuur gestaakt werd.

Anafylactische reactie/shock

Gevallen van anafylactische reactie/shock, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met intraveneus ibandroninezuur.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Tot op heden is geen ervaring opgedaan met acute vergiftigingen door Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie. Daar in preklinisch onderzoek bij hoge doses zowel de nieren als de lever de doelwitorganen voor toxiciteit bleken te zijn, moeten de nier- en leverfuncties worden gecontroleerd. Een klinisch relevante hypocalciëmie moet door intraveneuze toediening van calciumgluconaat worden verholpen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmaco-therapeutische categorie: Geneesmiddelen voor de behandeling van botziekten, Bisfosfonaten, ATC-code: M05BA06.

Ibandroninezuur behoort tot de groep van bisfosfonaten, welke specifiek inwerken op het bot. De selectieve invloed op botweefsel is gebaseerd op de hoge affiniteit van bisfosfonaten voor botmineralen. Bisfosfonaten werken, door de osteoclastische activiteit te remmen, alhoewel het exacte werkingsmechanisme nog onduidelijk is.

In vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak, die wordt veroorzaakt door het niet functioneren van de gonaden, door retinoïden, tumoren of tumorextracten. De remming van de endogene botresorptie is ook aangetoond in ⁴⁵Ca kinetische studies en door het vrijkomen van radioactieve tetracycline, die tevoren in het skelet was geïncorporeerd.

Bij doses die aanmerkelijk hoger waren dan de farmacologische werkzame doses had ibandroninezuur geen enkele invloed op de botmineralisatie.

Botresorptie als gevolg van maligne aandoening wordt gekenmerkt door overmatige botresorptie die niet in balans is met voldoende botvorming. Ibandroninezuur remt selectief de osteoclastactiviteit. Zo wordt de botresorptie verminderd waardoor de skeletcomplicaties van de maligne ziekte verminderen.

Klinische studies naar de behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie Klinisch onderzoek naar hypercalciëmie bij maligniteit heeft aangetoond dat de remmende werking van ibandroninezuur op een door tumor geïnduceerde osteolyse en vooral op een door tumor geïnduceerde hypercalciëmie, wordt gekenmerkt door afname van serumcalcium en calciumuitscheiding via de urine.

Binnen de aanbevolen doseringsrichtlijnen zijn de volgende responspercentages met bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen tijdens klinische onderzoeken aangetoond bij patiënten met als uitgangswaarde een albumine-gecorrigeerd serumcalcium ≥ 3,0 mmol/l na adequate rehydratatie:

De mediane tijd tot het bereiken van normocalciëmie bij deze patiënten en deze doseringen, bedraagt 4- 7 dagen. De mediane tijd tot recidief (toename van albumine-gecorrigeerd serumcalcium boven 3,0 mmol/l ) bedroeg 18 tot 26 dagen.

Klinische studies naar de preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen

Klinische studies bij patiënten met borstkanker en botmetastasen hebben aangetoond dat er een dosisafhankelijk remmend effect op de botosteolyse is, uitgedrukt door merkers van botresorptie en een dosisafhankelijk effect op skeletgebeurtenissen.

Preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen met Bondronat 6 mg intraveneus toegediend werd beoordeeld in één gerandomiseerde placebo gecontroleerde fase III studie met een duur van 96 weken. Vrouwelijke patiënten met borstkanker en radiologisch vastgestelde botmetastasen, werden gerandomiseerd tussen placebo (158 patiënten) en 6 mg Bondronat (154 patiënten). De resultaten van deze studie worden hieronder samengevat.

Primaire werkzaamheidseindpunten

Het primaire eindpunt van de studie was de Skelet Morbiditeits Periode Ratio (SMPR). Dit was een samengesteld eindpunt dat de volgende skelet gerelateerde gebeurtenissen (SRE) als sub-componenten had:

• Radiotherapie op het bot voor behandeling van fracturen/ dreigende fracturen
• Chirurgie van het bot voor behandeling van fracturen
• Vertebrale fracturen
• Non-vertebrale fracturen

De analyse van de SMPR werd aangepast aan de tijd en nam in aanmerking dat een of meerdere gebeurtenissen die voorkwamen in een enkele periode van 12 weken mogelijk gerelateerd kunnen zijn. Meerdere gebeurtenissen werden daardoor slechts een keer geteld voor het doel van de analyse. Gegevens uit deze studie toonden een significant voordeel voor intraveneus Bondronat 6 mg boven placebo aan voor wat betreft de reductie van SREs gemeten door een aan de tijd aangepaste SMPR (p=0,004). Het aantal SREs was ook significant afgenomen met Bondronat 6 mg en er was een 40 % afname in het risico van een SRE boven placebo (relatief risico 0,6, p=0,003). De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 2.

Tabel 2 Werkzaamheidsresultaten (borstkankerpatiënten met gemetastaseerde botziekte)

Alle skelet gerelateerde gebeurtenissen (SREs)

p-waarde

SMPR (per patiënt jaar)

p=0,004

Aantal gebeurtenissen (per patiënt)

p=0,025

SRE relatief risico

p=0,003

Secundaire werkzaamheidseindpunten

Een statistisch significante verbetering in botpijnscore werd aangetoond voor intraveneus Bondronat 6 mg in vergelijking met placebo. De pijnafname was gedurende de hele studie consistent onder de basiswaarde en ging gepaard met een significant afgenomen gebruik van analgetica. De vermindering in Kwaliteit van Leven was significant minder bij met Bondronat behandelde patiënten vergeleken met placebo. Tabel 3 is een overzichtstabel van deze secundaire werkzaamheidsresultaten.

Tabel 3 Secundaire werkzaamheidsresultaten (borstkankerpatiënten met gemetastaseerde botziekte)

p-waarde

Botpijn *

p<0,001

Analgetica gebruik *

p=0,083

Kwaliteit van Leven *

p=0,004

* Gemiddelde verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling.

Er was een duidelijke afname van urinemarkers van botresorptie (pyridinoline en deoxypyridinoline) bij patiënten behandeld met Bondronat en deze was statistisch significant in vergelijking met placebo.

In een studie bij 130 patiënten met gemetastaseerde borstkanker is de veiligheid van Bondronat toegediend via een 1 uur durend infuus vergeleken met toediening via een 15 minuten durend infuus. Er werd geen verschil gezien in de indicatoren voor de nierfunctie. Het algemene bijwerkingprofiel van ibandroninezuur na toediening via een 15 minuten durend infuus was consistent met het bekende veiligheidsprofiel voor langere infusietijden en er werden geen nieuwe bevindingen gedaan met betrekking tot veiligheid die gerelateerd waren aan het gebruik van een infusietijd van 15 minuten.

Een infusietijd van 15 minuten werd niet bestudeerd in kankerpatiënten met een creatinineklaring van <50 ml/min.

Pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2)

De veiligheid en werkzaamheid van Bondronat bij kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na een twee uur durende infusie van 2, 4 of 6 mg ibandroninezuur zijn de farmacokinetische parameters evenredig met de dosis.

Distributie

Na initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine. Bij mensen is het klaarblijkelijke terminale verdelingsvolume ten minste 90 l en de hoeveelheid van de dosis die het bot bereikt wordt geschat op 40-50 % van de circulerende dosis. Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 87 % bij therapeutische concentraties, waardoor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van substitutie onwaarschijnlijk is.

Biotransformatie

Er is geen bewijs dat ibandroninezuur bij dieren of mensen gemetaboliseerd wordt.

Eliminatie

Het bereik van waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed en afhankelijk van de dosis en assaygevoeligheid, maar de klaarblijkelijke terminale halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10 en 60 uur. Vroege plasmaspiegels dalen echter snel, waarbij 10 % van de piekwaarden bereikt worden binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening. Er werd geen systemische ophoping waargenomen wanneer ibandroninezuur intraveneus eenmaal iedere 4 weken gedurende 48 weken toegediend werd aan patiënten met gemetastaseerde botziekte.

De totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84-160 ml/min. Nierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60 % van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring. Er wordt aangenomen dat het verschil tussen de klaarblijkelijk totale en renale klaring de opname door het bot weergeeft.

De uitscheidingsroute via renale eliminatie lijkt geen bekende zure of basische transportsystemen te bevatten, die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere werkzame stoffen. Daarnaast remt ibandroninezuur niet de voornaamste humane hepatische P450-isoenzymen en induceert het niet het hepatische cytochroom P450-systeem bij ratten.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Geslacht

Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.

Ras

Er is geen bewijs voor klinisch relevante interethnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs bij ibandroninezuur dispositie. Er is slechts een erg beperkt aantal gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.

Patiënten met verminderde nierfunctie

De blootstelling aan ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende mate van verminderde nierfunctie is gerelateerd aan de creatinineklaring (CLcr). Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (gemiddeld geschatte CLcr = 21,2 ml/min), steeg de dosis-gecorrigeerde gemiddelde AUC_0-24h met 110% vergeleken met gezonde vrijwilligers. In de klinisch farmacologische trial WP18551 steeg na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 6 mg (15 minuten infusie), de gemiddelde AUC_0-24 met 14% en 86%, respectievelijk bij patiënten met mild (gemiddeld geschatte CLcr=68,1 ml/min) en matig (gemiddeld geschatte CLcr=41,2 ml/min) verminderde nierfunctie vergeleken met gezonde vrijwilligers (gemiddeld geschatte CLcr=120 ml/min). De gemiddelde C_max was niet verhoogd bij patiënten met mild verminderde nierfunctie en nam met 12% toe bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie. Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een mild verminderde nierfunctie (CLcr ≥50 en <80 ml/min). Bij patiënten met een matig (CLcr ≥30 en <50 ml/min) of ernstig verminderde nierfunctie (CLcr <30 ml/min) die behandeld worden voor de preventie van voorvallen betreffende het skelet bij borstkanker en botmetastasen, wordt een aanpassing van de dosis aanbevolen (zie rubriek 4.2).

Patiënten met verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2)

Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die verminderde leverfunctie hebben. De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur omdat het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard via uitscheiding via de nieren en door opname in het bot. Daarom zijn dosisaanpassingen niet noodzakelijk bij patiënten met verminderde leverfunctie. Bovendien is het onwaarschijnlijk dat hypoproteïnemie bij ernstige leverziekte leidt tot klinisch significante verhogingen in de vrije plasmaconcentraties aangezien eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87 % is bij therapeutische concentraties.

Ouderen (zie rubriek 4.2)

In een multivariantieanalyse werd niet gevonden dat leeftijd een onafhankelijke factor van een van de bestudeerde farmacokinetische parameters is. Omdat de nierfunctie daalt met de leeftijd is dit de enige factor waar rekening mee gehouden moet worden (zie paragraaf verminderde nierfunctie).

Pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.1)

Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bondronat bij patiënten jonger dan 18 jaar.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden. Evenals bij andere bisfosfonaten, is vastgesteld dat de nier het primaire doelorgaan is met betrekking tot systemische toxiciteit.

Mutageniteit/ carcinogeniteit:

Er werd geen indicatie voor carcinogene potentie waargenomen. Testen voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.

Reproductietoxiciteit:

Er werden geen aanwijzingen van directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen. In reproductiestudies bij ratten waar oraal werd toegediend, bestonden de effecten op de vruchtbaarheid uit een toename van pre-implantatieverlies bij doseringen van 1 mg/kg/dag en hoger. In reproductiestudies bij ratten waar intraveneus werd toegediend, verminderde ibandroninezuur het aantal spermatozoïden bij doseringen van 0,3 en 1 mg/kg/dag, verminderde vruchtbaarheid bij mannetjes bij 1 mg/kg/dag en bij vrouwtjes bij 1,2 mg/kg/dag. Bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxociteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten). Ze omvatten een verminderd aantal van implantatieplaatsen, verstoring van de natuurlijke bevalling (dystocia), een verhoging van inwendige variaties (nierbekken urineleider syndroom) en tandafwijkingen bij F1 nakomelingen van ratten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumchloride

Azijnzuur (99 %)

Natriumacetaat

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Om eventuele onverenigbaarheden te vermijden, mag Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie uitsluitend worden verdund met een isotone oplossing van natriumchloride of van 5 % glucose.

Bondronat mag niet gemengd worden met calcium-bevattende oplossingen.

6.3 Houdbaarheid

5 jaar

Na reconstitutie: 24 uur

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities vóór reconstitutie. Na reconstitutie: Bewaren bij 2°C - 8°C (in de koelkast).

Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden. Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de gebruiksbewaartijden en omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normalerwijze niet langer dan 24 uur bij 2°C - 8°C, tenzij reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Bondronat wordt geleverd in verpakkingen van 1, 5 en 10 injectieflacons (6 ml glazen injectieflacons, type I glas met een broombutylrubberen stop). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

In het milieu terechtkomen van geneesmiddelen moet worden geminimaliseerd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Atnahs Pharma Netherlands B.V.

Copenhagen Towers,

Ørestads Boulevard 108, 5.tv

DK-2300 København S

Denemarken

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/96/012/011

EU/1/96/012/012

EU/1/96/012/013

9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 juni 1996

Datum van laatste verlenging: 25 juni 2006

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.