SmPC (samenvatting van de productkenmerken) - Bazyt
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bazyt 15 mg/g, oogdruppels, oplossing
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke gram oplossing bevat 15 mg azitromycine dihydraat overeenkomstig met 14,3 mg azitromycine. Een verpakking voor éénmalig gebruik van 250 mg oplossing bevat 3,75 mg azitromycine dihydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Oogdruppels, oplossing.
Heldere, kleurloze tot lichtgele, olieachtige vloeistof in verpakking voor éénmalig gebruik.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bazyt 15 mg/g oogdruppels, oplossing is geïndiceerd voor lokale antibacteriële curatieve behandeling van conjunctivitis veroorzaakt door gevoelige stammen (zie rubrieken 4.4 en 5.1):
- Purulente bacteriële conjunctivitis, bij kinderen (vanaf de geboorte tot de leeftijd van 17 jaar) en volwassenen.
- Trachomateuze conjunctivitis veroorzaakt door Chlamydia trachomatis bij kinderen (vanaf de geboorte tot de leeftijd van 17 jaar) en volwassenen (zie rubriek 4.4 ‘Gebruik bij pasgeborenen’).
De officiële richtlijnen in verband met het correcte gebruik van antibacteriële middelen moeten in acht worden genomen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen
Tweemaal per dag, ‘s morgens en ‘s avonds, één druppel indruppelen in de conjunctivaalzak, gedurende drie dagen.
Het is niet nodig om de behandeling langer dan drie dagen voort te zetten.
Om de behandeling te doen slagen, is het belangrijk om het doseringsschema op te volgen.
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing vereist.
Pediatrische patiënten
Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Wijze van toediening
Gebruik in de ogen.
De patiënt dient te worden geadviseerd:
- grondig zijn handen te wassen voor en na het indruppelen,
- te vermijden dat het oog of het ooglid in contact komt met de druppeltip van de verpakking voor éénmalig gebruik
- de verpakking voor éénmalig gebruik weg te gooien na gebruik, en niet te bewaren voor later gebruik.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor azitromycine, voor elk ander macrolide of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De oogdruppels, oplossing mag niet geïnjecteerd of ingeslikt worden.
De oogdruppels, oplossing mag niet gebruikt worden voor peri- of intra-oculaire injectie.
In geval van een allergische reactie moet de behandeling stopgezet worden.
De patiënt dient ervan op de hoogte te worden gebracht dat het niet nodig is om de oplossing oogdruppels te blijven indruppelen na het einde van de behandeling op de derde dag, zelfs indien er nog restverschijnselen van bacteriële conjunctivitis aanwezig zijn.
De symptomatische verlichting treedt meestal binnen 3 dagen op. Als er geen tekenen van verbetering zijn na 3 dagen, moet de diagnose herzien worden.
Patiënten met bacteriële conjunctivitis mogen geen contactlenzen dragen.
Bij het systemische gebruik van azitromycine zijn gevallen van fulminante hepatitis die potentieel leidt tot levensbedreigend leverfalen, gemeld. Bij oftalmologisch gebruik is dit risico niet relevant omdat systemische blootstelling aan de werkzame stof te verwaarlozen is (zie rubriek 5.2).
Overgevoeligheid
Net als bij erytromycine en andere macroliden zijn er zeldzame ernstige allergische reacties gemeld, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylaxie (zelden fataal), dermatologische reacties waaronder acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), het syndroom van Stevens-Johnson (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) (zelden fataal) en geneesmiddeluitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Bij gebruik van azitromycine hebben een aantal van deze reacties geleid tot terugkerende symptomen en vereisten een langere observatie- en behandelingsperiode. Als er een allergische reactie optreedt, moet het gebruik van het geneesmiddel worden gestaakt en moet een passende behandeling worden ingesteld. Artsen dienen zich er bewust van te zijn dat de allergische symptomen opnieuw kunnen optreden wanneer de symptomatische behandeling wordt stopgezet.
Pediatrische patiënten
Er werden geen vergelijkende veiligheids- en effectiviteitsstudies uitgevoerd met Bazyt 15 mg/g oogdruppels in kinderen jonger dan één jaar met betrekking tot de behandeling van trachomateuse conjunctivitis. Er zijn echter geen bekende bezorgdheden over de veiligheid of verschillen in het ziekteverloop om het gebruik bij kinderen van jonger dan één jaar oud voor deze indicatie uit te sluiten, rekening houdend met de klinische ervaring bij de behandeling van trachomateuse conjunctivitis bij kinderen ouder dan één jaar en op basis van de ervaring met Bazyt bij kinderen vanaf de geboorte in de behandeling van purulente bacteriële conjunctivitis.
Gebruik bij pasgeborenen
Op basis van de internationale consensus over ziekten van de ogen en de genitale tractus die kunnen worden overgedragen op pasgeborenen, vereisen niet-trachomateuze conjunctivitis veroorzaakt door Chlamydia trachomatis en conjunctivitis veroorzaakt door Neisseria gonorrhoeae een systemische behandeling.
Bij pasgeborenen en zuigelingen van jonger dan drie maanden, kan conjunctivitis gepaard gaan met systemische infectie (bijv. pneumonie, bacteriemie) te wijten aan Chlamydia trachomatis. Bij een vermoeden hiervan, is systemische behandeling vereist.
Deze behandeling is niet bestemd voor profylactische behandeling van bacteriële conjunctivitis bij pasgeborenen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen specifieke interactiestudie uitgevoerd met Bazyt.
Aangezien er geen meetbare concentraties van azitromycine werden waargenomen in het plasma tijdens de toediening van Bazyt door instillatie in de ogen (zie rubriek 5.2), wordt geen enkele van de interacties met andere geneesmiddelen, die beschreven worden voor azitromycine bij orale toediening, verwacht bij het gebruik van de oogdruppels, oplossing.
In geval van gelijktijdige behandeling met een andere oogdruppeloplossing, dient een interval van 15 minuten in acht te worden genomen tussen de instillatie van de twee oplossingen. Bazyt moet als laatste ingedruppeld worden.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er wordt geen effect op de zwangerschap verwacht, omdat de systemische blootstelling aan azitromycine verwaarloosbaar is. Bazyt kan tijdens de zwangerschap gebruikt worden.
Borstvoeding
Beperkte gegevens wijzen erop dat azitromycine wordt uitgescheiden in de moedermelk, maar gezien de lage dosis en de geringe systemische beschikbaarheid, zijn de dosissen die ingenomen worden door pasgeborenen verwaarloosbaar. Bijgevolg mag het geneesmiddel toegediend worden tijdens de borstvoeding.
Vruchtbaarheid
Gegevens bij dieren suggereren geen effect van behandeling met azitromycine op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid. Er zijn geen gegevens beschikbaar van het effect bij mensen. Er wordt echter geen effect op de vruchtbaarheid verwacht, omdat de systemische blootstelling aan azitromycine verwaarloosbaar is.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er werden geen studies over de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen uitgevoerd.
Het zicht kan tijdelijk wazig zijn na het indruppelen. In dit geval moet de patiënt de raad krijgen om geen voertuig te besturen of machines te gebruiken tot zijn zicht hersteld is.
4.8 Bijwerkingen
Tijdens de klinische studies met Bazyt oogdruppels, oplossing en volgens de post-marketing veiligheidsgegevens werden de volgende behandelingsgerelateerde tekens en symptomen gerapporteerd:
Immuunsysteemaandoeningen
Soms (≥1/1000, <1/100)
Overgevoeligheidsreactie, angio-oedeem*
Oogaandoeningen
Zeer vaak (≥1/10)
Oogklachten (jeuk, brandend gevoel, prikkeling) na het indruppelen.
Vaak (≥1/100, <1/10)
Wazig zicht, gevoel van een kleverig oog of de sensatie dat er zich iets in het oog bevindt na het indruppelen.
Soms (≥1/1000, <1/100)
Conjunctivitis*, allergische conjunctivitis*, keratitis*, eczematische oogleden*, ooglid-oedeem *, allergische reactie van het oog*, conjunctivale hyperemie, verhoogde traanvorming na het indruppelen, ooglid erythema.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Toxische epidermale necrolyse$, geneesmiddeluitslag met eosinofilie en systemische symptomen$, syndroom van Stevens-Johnson$, exfoliatieve dermatitis$, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP) $.
* Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies met Bazyt. De inclusie van de bijwerking is gebaseerd op post-marketing gegevens. De frequentie werd bepaald op basis van 3/X, waarbij X het totaal aantal monsters is in alle relevante klinische studies, zijnde 3/879 in “Soms”.
$ Door extrapolatie van systemische blootstelling.
Pediatrische patiënten
In pediatrische klinische studies was het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat van volwassenen. Geen nieuwe bijwerkingen werden opgemerkt. De veiligheidsprofielen bij verschillende deelgroepen in de pediatrische populatie waren ook vergelijkbaar (zie rubriek 5.1).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (website: www.lareb.nl).
4.9 Overdosering
De totale hoeveelheid van azitromycine in een verpakking voor éénmalig gebruik welke inhoudelijk voldoende is om beide ogen te behandelen, is te klein om ongunstige effecten te veroorzaken na accidentele intraveneuze of orale toediening.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antibiotica, ATC code: S01AA26
Werkingsmechanisme
Azitromycine is een macrolide antibioticum van de tweede generatie dat behoort tot de azalide groep. Het remt de synthese van bacteriële eiwitten door zich te binden aan de 50S ribosomale subunit en peptide translocatie te voorkomen.
Resistentiemechanisme
In het algemeen is de resistentie van verschillende bacteriesoorten tegen macroliden gebaseerd op drie mechanismen, geassocieerd met wijziging van de targetplaats, wijziging van het antibioticum, of gewijzigd transport van het antibioticum (efflux). Er zijn verschillende effluxpomp systemen beschreven bij bacteriën. Een belangrijk efflux systeem bij streptokokken wordt gecontroleerd door de mef genen en leidt tot tot macroliden beperkte resistentie (M fenotype). Targetwijziging wordt gecontroleerd door erm gecodeerde methylasen (MLSB fenotype) en leidt tot kruisresistentie tegen verschillende klassen antibiotica (zie onder).
Er bestaat volledige kruisresistentie tegen erythromycine, azitromycine, andere macroliden en lincosamiden en streptogramine B voor Streptococcus pneumoniae, bèta-hemolytische streptokokken van de groep A, Enterococcus spp. en Staphylococcus aureus, met inbegrip van methicilline-resistente S. aureus (MRSA).
Samengestelde mutanten in induceerbaar resistente stammen met erm(A) of erm(C) kunnen in vitro geselecteerd worden in lage frequenties ~10-7 cfu in aanwezigheid van azitromycine.
Breekpunten
De lijst van micro-organismen die hierna wordt getoond, is afgestemd op de indicaties (zie rubriek 4.1.).
Let erop dat de breekpunten en het in vitro activiteitsspectrum die hierna worden getoond, van toepassing zijn op systemisch gebruik. Het is mogelijk dat deze breekpunten niet van toepassing zijn op het topische gebruik van het product in de ogen, ten gevolge van de concentraties die lokaal bereikt worden en de lokale fysisch-chemische omstandigheden die de algehele activiteit van het middel op de toedieningsplaats kunnen beïnvloeden.
Volgens de EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) zijn de volgende breekpunten gedefinieerd voor azitromycine:
- Haemophilus influenzae : S ≤ 0,12 mg/l en R > 4 mg/l
- Moraxella catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/l en R > 0,5 mg/l
- Neisseria gonorrhoeae: S ≤ 0,25 mg/l en R > 0,5 mg/l
- Staphylococcus spp*: S ≤ 1,0 mg/l en R > 2,0 mg/l
- Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,25 mg/l en R > 0,5 mg/l
- Streptococcus A, B, C, G: S ≤ 0,25 mg/l en R > 0,5 mg/l
*spp omvat alle stammen van de genus
Voor andere soorten staat EUCAST toe dat erythromycine wordt gebruikt om de gevoeligheid voor azitromycine te bepalen van de in de lijst vermelde bacteriën.
De prevalentie van verworven resistentie kan geografisch en in de tijd variëren voor bepaalde soorten en lokale informatie met betrekking tot resistentie is wenselijk, in het bijzonder bij de behandeling van ernstige infecties. Indien nodig, moet het advies van een expert gevraagd worden wanneer de lokale prevalentie zodanig is dat de bruikbaarheid van het middel bij op zijn minst sommige types van infecties twijfelachtig is.
Tabel: Antibacterieel spectrum van azitromycine voor bacteriesoorten die relevant zijn voor de indicaties
| Soorten die doorgaans gevoelig zijn | ||
| Aërobe Gram-negatieve | ||
| Moraxella (Branhamella) catarrhalis | ||
| Neisseria gonorrhoeae1 | ||
| Haemophilus influenzae$ | ||
| Haemophilus parainfluenzae$ | ||
| Andere micro-organismen | ||
Chlamydia trachomatis*
| Soorten waarbij verworven resistentie een probleem kan zijn | ||
| Aërobe Gram-positieve | ||
| Staphylococcus aureus (methicilline resistente and methicilline gevoelige) | ||
| Staphylococcus coagulase negatief (methicilline resistente and methicilline gevoelige) | ||
| Streptococcus pneumoniae | ||
| Streptococcus pyogenes | ||
| Streptococci viridans | ||
| Streptococcus agalactiae | ||
| Streptococcus groep G | ||
| Inherent resistente micro-organismen | ||
| Aërobe Gram-positieve | ||
| Corynebacterium spp. | ||
| Enterococcus faecium | ||
| Aërobe Gram-negatieve | ||
| Pseudomonas aeruginosa | ||
| Acinetobacter | ||
| Enterobacteriaceae | ||
* De klinische effectiviteit is aangetoond door gevoelige geïsoleerde micro-organismen voor de goedgekeurde indicaties.
$ Natuurlijke intermediaire gevoeligheid
1 Conjunctivitis veroorzaakt door Neisseria gonorrhoeae vereist een systemische behandeling
(zie rubriek 4.4).
Informatie uit klinische studies
Trachomateuze conjunctivitis veroorzaakt door Chlamydia trachomatis.
Bazyt werd geëvalueerd in een twee maanden durende, gerandomiseerde, dubbelblinde studie waarin Bazyt werd vergeleken met één enkele orale dosis azitromycine voor de behandeling van trachoom bij 670 kinderen (1-10 jaar). De primaire werkzaamheidsvariabele was de klinische genezing op Dag 60, d.w.z. een TF0 graad (vereenvoudigde WHO evaluatieschaal). Op Dag 60 was het klinische genezingspercentage van Bazyt tweemaal per dag ingedruppeld gedurende 3 dagen (96,3%) niet-inferieur ten opzichte van dit van oraal toegediend azitromycine (96,6%). De klinische werkzaamheid van Bazyt (ingedruppeld tweemaal per dag gedurende 3 dagen) bij de curatieve en profylactische massa behandeling van trachoom in een totale populatie (vanaf de geboorte) in een district in Noord-Kameroen (112.000 personen) werd geëvalueerd in een multicentrische, open-label, fase IV studie met één arm. Drie jaarlijkse behandelingsperioden werden toegepast. De primaire werkzaamheidsvariabele was de prevalentie van actief trachoom, d.w.z. trachomateuze inflammatie-folliculair of trachomateuze inflammatie-intens (TF+TI0 of TF+TI+). Voor de analyse werd de klinische evaluatie van trachoom jaarlijks uitgevoerd in een steekproef van 2400 kinderen tussen ≥1 en < 10 jaar die geselecteerd werden met behulp van random cluster sampling. De prevalentie van actief trachoom (TF+TI0 of TF+TI+) bedroeg 31,1% in jaar 0 (vóór de instillaties van Bazyt ) en daalde tot 6,3% in jaar 1, 3,1% in jaar 2 en 3,1% in jaar 3. In de globale populatie waren er geen ernstige ongewenste effecten gerelateerd aan het studiegeneesmiddel.
Purulente bacteriële conjunctivitis.
Bazyt werd geëvalueerd in een gerandomiseerde, onderzoeker-blinde studie waarin Bazyt, tweemaal per dag ingedruppeld gedurende 3 dagen, vergeleken werd met tobramycine 0,3% oogdruppels, ingedruppeld om de twee uur gedurende 2 dagen en daarna viermaal per dag gedurende 5 dagen, voor de behandeling van purulente bacteriële conjunctivitis bij 1043 patiënten (ITT-set), met inbegrip van 109 kinderen tot 11 jaar onder wie 5 pasgeborenen (0 tot 27 dagen) en 38 zuigelingen en peuters (28 dagen tot 23 maanden oud). In de per-protocolset (n=471) waren geen pasgeborenen en slechts 16 zuigelingen en peuters. De klinische studie werd uitgevoerd in verschillende streken in Europa, Noord-Afrika en India. De primaire werkzaamheidsvariabele was de klinische genezing op Dag 9 in de PP-set, gedefinieerd als een score van 0 voor zowel bulbaire conjunctivale injectie als purulente afscheiding. Op Dag 9 was het klinisch genezingspercentage van Bazyt (87,8%) niet-inferieur ten opzichte van dat van tobramycine (89,4%). Het microbiologische genezingspercentage van Bazyt was vergelijkbaar met dat van tobramycine.
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en de veiligheid van Bazyt bij pediatrische patiënten ≤ 18 jaar werden aangetoond in een gerandomiseerde, onderzoeker-blinde studie in vergelijking met tobramycine bij 282 geanalyseerde patiënten waarbij de diagnose van purulente bacteriële conjunctivitis werd gesteld (waaronder 148 patiënten in de subgroep 0 dagen tot < 24 maanden). De patiënten kregen ofwel Bazyt, ingedruppeld tweemaal per dag gedurende 3 dagen, ofwel tobramycine 0,3% oogdruppels, ingedruppeld om de 2 uur gedurende 2 dagen en daarna 4-maal per dag gedurende 5 dagen. De primaire werkzaamheidsvariabele was de klinische genezing in het slechtste oog op D3 voor patiënten met positieve bacteriële culturen op D0. De klinische genezing in het slechtste oog op D3 bleek significant superieur te zijn voor Bazyt (47%) in vergelijking met tobramycine (28%). Op D7 was 89% van de patiënten behandeld met Bazyt genezen versus 78% van de patiënten behandeld met tobramycine. Er werd geen statistisch verschil gevonden tussen de behandelingsgroepen voor wat betreft de bacteriologische resolutie op D7.
Bazyt (ingedruppeld tweemaal per dag gedurende 3 dagen) werd goed verdragen in alle leeftijdsgroepen in deze grote studie bij pediatrische patiënten. De bijwerkingen die waargenomen werden bij pediatrische patiënten, waren een subgroep van deze die eerder waargenomen werden bij volwassenen; er werden geen nieuwe ongewenste effecten geïdentificeerd bij pediatrische patiënten. Verder werden er geen leeftijdgerelateerde patronen van klinisch belang waargenomen. De korte duur van de Azitromycine 1,5 % behandeling, het lage aantal indruppelingen dat nodig is en het gemak van indruppelen bij kinderen werden zowel door de ouders als door de kinderen gewaardeerd.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Azitromycine werd niet gemeten in het bloed van patiënten met bacteriële conjunctivitis na instillatie van Bazyt in de aanbevolen dosis (detectiegrens: 0,0002 µg/ml plasma).
Pediatrische patiënten
Pharmacokinetische studies werden enkel uitgevoerd bij volwassenen.
5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij dieren veroorzaakte azitromycine reversibele fosfolipidosis. Dit effect werd waargenomen na orale blootstellingen die ongeveer 300-maal hoger lagen dan de maximale blootstelling bij de mens na oculaire toediening, wat wijst op de geringe relevantie van deze bevindingen voor het klinisch gebruik.
Elektrofysiologische onderzoeken hebben aangetoond dat azitromycine het QT interval verlengt.
Carcinogeen vermogen
Er werden geen langetermijnstudies bij dieren uitgevoerd om het carcinogeen vermogen te evalueren.
Mutageen vermogen
Er waren geen aanwijzingen van een vermogen op genetische en chromosoommutaties in in vivo en in vitro testmodellen.
Reproductieve toxiciteit
Er werden geen teratogene effecten waargenomen in embryotoxiciteitsstudies bij ratten na orale toediening van azitromycine. Bij ratten leidden dosissen azitromycine van 100 en 200 mg/kg lichaamsgewicht/dag tot een lichte vertraging van de foetale botvorming en de maternale gewichtstoename. In peri- en postnatale studies bij de rat, werden er lichte vertragingen waargenomen na behandeling met azitromycine 50 mg/kg/dag en hoger. Deze effecten werden waargenomen na orale toediening met blootstellingen die ongeveer 1000 maal hoger lagen dan de maximale blootstellingen bij de mens na oculaire toediening. Vanwege van de hoge veiligheidsmarge, wijzen deze bevindingen niet op een relevant risico voor de reproductie bij de mens.
Oculaire toxiciteit
Oculaire toediening van Bazyt oogdruppels aan dieren twee- of driemaal per dag gedurende 28 dagen leverde geen lokale of systemische toxische effecten.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Middellange keten triglyceriden.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden
Na opening van de verpakking voor éénmalig gebruik moet de oogdruppels, oplossing onmiddellijk gebruikt worden.
Een geopende verpakking voor éénmalig gebruik onmiddellijk na het eerste gebruik weggegooien.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaar de verpakking voor éénmalig gebruik in het zakje ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakking voor éénmalig gebruik uit polyethyleen met lage densiteit die 0,25 g bevat, verpakt in een zakje.
Verpakkingsgrootte: doos van zes verpakkingen voor éénmalig gebruik.
6.6 Instructies voor verwijdering
Geen speciale vereisten.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Laboratoires THEA
12, rue Louis Blériot
63017 Clermont-Ferrand Cedex 2
Frankrijk
8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 109580
9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum eerste verlening van de vergunning: 19 februari 2013
Datum van hernieuwing van de vergunning: 30 december 2014
10. DATUM VAN DE LAATSTE HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.4 en 4.8: 30 oktober 2018