Atazanavir Viatris – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Atazanavir Viatris 150 mg harde capsules

Atazanavir Viatris 200 mg, harde capsules

Atazanavir Viatris 300 mg, harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

150 mg capsules

Elke capsule bevat 150 mg atazanavir (als sulfaat).

200 mg capsules

Elke capsule bevat 200 mg atazanavir (als sulfaat).

300 mg capsules

Elke capsule bevat 300 mg atazanavir (als sulfaat).

Hulpstof(fen) met bekend effect:

150 mg capsules

Elke capsule bevat 84 mg lactosemonohydraat.

200 mg capsules

Elke capsule bevat 112 mg lactosemonohydraat.

300 mg capsules

Elke capsule bevat 168 mg lactosemonohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule (capsule)

150 mg capsules

Atazanavir Viatris 150 mg capsules zijn groenblauwe met blauwe ondoorzichtige gelatinecapsules met een harde omhulling gevuld met een witte tot lichtgeel poeder en ongeveer 19,3 mm in lengte. De capsules zijn in de lengteas bedrukt met “MYLAN” boven “AR150” in zwarte inkt op zowel de cap als de romp.

200 mg capsules

Atazanavir Viatris 200 mg capsules zijn blauwe met groenblauwe ondoorzichtige gelatinecapsules met een harde omhulling gevuld met een witte tot lichtgeel poeder en ongeveer -21,4 mm in lengte. De capsules zijn in de lengteas bedrukt met “MYLAN” boven “AR200” in zwarte inkt op zowel de cap als de romp.

300 mg capsules

Atazanavir Viatris 300 mg capsules zijn rode met groenblauwe ondoorzichtige gelatine-capsules met een harde omhulling gevuld met een witte tot lichtgeel poeder en ongeveer 23,5 mm in lengte. De capsules zijn in de lengteas bedrukt met “MYLAN” boven “AR300” in zwarte inkt op zowel de cap als de romp.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Atazanavir Viatris, gelijktijdig toegediend met lage doseringen ritonavir, is geïndiceerd voor gebruik bij hiv-1-geïnfecteerde volwassenen en pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 jaar en ouder in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.2).

Gebaseerd op de beschikbare virologische en klinische gegevens van volwassen patiënten, is er geen voordeel te verwachten bij patiënten met stammen die resistent zijn tegen meerdere proteaseremmers (≥ 4 PI mutaties).

De keuze voor Atazanavir Viatris bij voorbehandelde volwassen en pediatrische patiënten dient gebaseerd te zijn op individuele virale resistentietests en de behandelingshistorie van de patiënt (zie rubriek 4.4 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties.

Dosering

Volwassenen

De aanbevolen dosering van atazanavir is 300 mg éénmaal daags samen met éénmaal daags 100 mg ritonavir en voedsel. Ritonavir wordt gebruikt als versterker ("booster") van de atazanavir farmacokinetiek (zie rubriek 4.5 en 5.1). (Zie ook rubriek 4.4, Stoppen van ritonavir alleen onder beperkende voorwaarden).

Pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 jaar tot jonger dan 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kg):

De dosering van atazanavir capsules bij pediatrische patiënten is gebaseerd op lichaamsgewicht zoals weergegeven in Tabel 1 en dient de aanbevolen dosering bij volwassenen niet te overschrijden. Atazanavir Viatris capsules dienen met ritonavir te worden gebruikt en moeten met voedsel worden ingenomen.

^a Ritonavir capsules, tabletten of orale oplossing.

Pediatrische patiënten (ten minste 3 maanden oud en met een lichaamsgewicht van ten minste 5 kg): Andere formuleringen van dit geneesmiddel kunnen beschikbaar zijn voor pediatrische patiënten van ten minste 3 maanden oud en met een lichaamsgewicht van ten minste 5 kg (zie de Samenvatting van de Productkenmerken van alternatieve formuleringen). Het switchen van andere formuleringen naar capsules wordt aangemoedigd zodra patiënten consequent in staat zijn capsules door te slikken.

Het is mogelijk dat een dosisverandering nodig is wanneer er van formulering wordt gewisseld. Raadpleeg de doseringtabel van de specifieke formulering (zie de relevante Samenvatting van de productkenmerken).

Speciale populaties

Nierfunctiestoornis

Een aanpassing van de dosis is niet nodig. Atazanavir Viatris met ritonavir is niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Atazanavir met ritonavir is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Atazanavir Viatris met ritonavir dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Atazanavir Viatris met ritonavir dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.2).

Voor het geval dat met ritonavir wordt gestopt binnen het initiële aanbevolen met ritonavir-versterkte behandelschema (zie rubriek 4.4) zou unboosted atazanavir gehandhaafd kunnen blijven bij patiënten met een milde leverfunctiestoornis, in een dosis van 400 mg en bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis, met een dosis verlaagd naar 300 mg eenmaal daags met voedsel (zie rubriek 5.2). Unboosted atazanavir mag niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.

Zwangerschap en postpartum

Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap:

Atazanavir 300 mg met ritonavir 100 mg geeft mogelijk onvoldoende blootstelling aan atazanavir, vooral als de activiteit van atazanavir of de gehele behandeling gecompromitteerd wordt als gevolg van geneesmiddelresistentie. Omdat er beperkte data beschikbaar zijn en als gevolg van variabiliteit tussen patiënten tijdens de zwangerschap kan Therapeutische Drug Monitoring (TDM) overwogen worden om een adequate blootstelling te garanderen.

Het risico van een verdere afname in atazanavirblootstelling wordt verwacht als atazanavir gegeven wordt met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de blootstelling aan atazanavir verminderen (bijvoorbeeld tenofovirdisoproxil of H2-receptorantagonisten).

• Indien tenofovirdisoproxil of een H2 -receptorantagonist nodig is, kan een verhoging van de dosis naar atazanavir 400 mg met 100 mg ritonavir en TDM overwogen worden (zie rubriek 4.6 en 5.2).
• Het wordt niet aanbevolen om atazanavir met ritonavir te gebruiken bij zwangere patiënten die zowel tenofovirdisoproxil als een H2-receptorantagonist krijgen.

(Zie rubriek 4.4, Stoppen van ritonavir alleen onder beperkende voorwaarden)

Tijdens de postpartumperiode:

Na een mogelijke vermindering in atazanavirblootstelling tijdens het tweede en derde trimester, kunnen atazanavirblootstellingen toenemen tijdens de eerste twee maanden na de bevalling (zie rubriek 5.2). Daarom moeten patiënten na de bevalling nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen.

• Gedurende deze periode moeten patiënten dezelfde doseringsaanbevelingen opvolgen als niet-zwangere patiënten, inclusief de aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij de atazanavirblootstelling beïnvloeden (zie rubriek 4.5).

Pediatrische patiënten (jonger dan 3 maanden)

Dit middel mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 maanden wegens veiligheidsbezwaren, met name vanwege het mogelijke risico op kernicterus.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik. De capsules dienen geheel te worden doorgeslikt.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Atazanavir Viatris is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2). Atazanavir Viatris met ritonavir is gecontra-indiceerd bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.2).

Gelijktijdige toediening met simvastatine of lovastatine (zie rubriek 4.5).

De combinatie met de PDE5-remmer sildenafil voor gebruik bij de behandeling van uitsluitend pulmonale arteriële hypertensie (PAH) (zie rubriek 4.5). Voor het gelijktijdig gebruik van sildenafil bij de behandeling van erectiele disfunctie, zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5.

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die substraten zijn van de isovorm CYP3A4 van cytochroom P450 en een smalle therapeutische breedte hebben (zoals quetiapine, lurasidon, alfuzosine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam (waarschuwing voor parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5), lomitapide en ergotalkaloïden; met name ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine) (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die sterke CYP3A4-inductoren zijn, vanwege het risico op verlies van therapeutisch effect en de mogelijke ontwikkeling van resistentie (bijvoorbeeld rifampicine, St. Janskruid, apalutamide, encorafenib, ivosidenib, carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne) (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die grazoprevir bevatten, inclusief de combinatie van elbasvir/grazoprevir in vaste doses (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik met de combinatie van glecaprevir/pibrentasvir in vaste doses (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gelijktijdige toediening van atazanavir met ritonavir bij doseringen hoger dan eenmaal daags 100 mg is klinisch niet onderzocht. Het gebruik van hogere ritonavirdoses kan het veiligheidsprofiel van atazanavir beïnvloeden (effecten op het hart, hyperbilirubinemie) en wordt daarom niet aanbevolen. Uitsluitend wanneer atazanavir met ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz kan een verhoging van de dosering van ritonavir naar eenmaal daags 200 mg worden overwogen. In dit geval is nauwgezette klinische controle geboden (zie Interacties met andere geneesmiddelen).

Patiënten met co-existerende condities

Verminderde leverfunctie

Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever en toegenomen plasmaconcentraties zijn gezien bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.3). De veiligheid en werkzaamheid van atazanavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leverstoornissen. Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C dan ook de relevante Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen (zie rubriek 4.8).

Patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctieabnormaliteiten tijdens antiretrovirale combinatietherapie en dienen volgens de standaardpraktijk te worden gecontroleerd. Indien er bij deze patiënten signalen zijn van verslechterende leverziekte, dient tijdelijke stopzetting of staken van de behandeling te worden overwogen.

Verminderde nierfunctie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Echter, Atazanavir Viatris wordt niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2 en 5.2).

QT-verlenging

Dosisgerelateerde asymptomatische verlengingen van het PR-interval is in klinische studies met atazanavir waargenomen. Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze PR-verlengingen induceren. Bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculair of complexe bundeltakblokkade), dient Atazanavir Viatris met voorzichtigheid te worden gebruikt en alleen indien de voordelen groter zijn dan het risico (zie rubriek 5.1). Speciale voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer Atazanavir Viatris wordt voorgeschreven samen met geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen en/of bij patiënten met bestaande risicofactoren (bradycardie, lang congenitaal QT, elektrolytverstoringen (zie rubriek 4.8 en 5.3)).

Hemofiliepatiënten

Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding, waaronder spontane huidhematomen en hemartrose, bij patiënten met hemofilie type A en B, die behandeld werden met proteaseremmers. Aan enkele patiënten werd aanvullend factor VIII gegeven. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of herstart nadat de behandeling onderbroken was. Een causaal verband is gesuggereerd, hoewel het werkingsmechanisme niet opgehelderd is. Hemofiliepatiënten moeten daarom attent gemaakt worden op de mogelijkheid van toegenomen bloeding.

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en met de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat dit aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

In klinische studies is gebleken dat atazanavir met ritonavir in mindere mate dyslipidemie induceerde dan lopinavir met ritonavir bij zowel behandelingsnaïeve patiënten (studie 138) als eerder behandelde patiënten (studie 045) (zie rubriek 5.1).

Hyperbilirubinemie

Reversibele verhogingen van indirect (niet-geconjugeerd) bilirubine gerelateerd aan remming van UDP-glucuronosyltransferase (UGT) werden gezien in patiënten die werden behandeld met atazanavir (zie rubriek 4.8). Levertransaminaseverhogingen die optreden met verhoogd bilirubine bij patiënten die atazanavir ontvangen dienen te worden onderzocht op alternatieve oorzaken. Alternatieve antiretrovirale therapie voor Atazanavir Viatris kan worden overwogen indien geelzucht of sclerale icterus voor een patiënt onacceptabel is. Dosisverlaging van atazanavir wordt niet aanbevolen omdat dit kan resulteren in een verlies van therapeutische effectiviteit en er resistentie kan ontstaan.

Indinavir is ook geassocieerd met indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie als gevolg van remming van UGT. Combinaties van atazanavir en indinavir zijn niet onderzocht en gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Stoppen van ritonavir alleen onder beperkende voorwaarden

De aanbevolen standaard behandeling is atazanavir versterkt met ritonavir, voor optimale farmacologische parameters en virologische suppressie.

Het stoppen met ritonavir in het versterkte behandelschema van atazanavir wordt niet aanbevolen maar kan overwogen worden bij volwassen patiënten met een dosis van 400 mg eenmaal daags ingenomen met voedsel, onder de volgende gecombineerde beperkende voorwaarden:

• afwezigheid van voorgaand virologisch falen
• ondetecteerbare virale belasting tijdens de afgelopen 6 maanden bij het huidige behandelschema
• virusstammen die geen mutaties (RAM’s) herbergen die worden geassocieerd met hiv-resistentie voor het huidige behandelschema.

Atazanavir gegeven zonder ritonavir dient niet overwogen te worden bij patiënten die behandeld worden met een backbone behandelschema dat tenofovirdisoproxil bevat en met andere gelijktijdige medicatie dat de biologische beschikbaarheid van atazanavir verlaagt (zie rubriek 4.5 Voor het geval dat ritonavir wordt gestopt binnen het aanbevolen met atazanavir versterkte behandelschema) of in geval van waargenomen therapietrouw problemen.

Atazanavir gegeven zonder ritonavir dient niet gebruikt te worden bij zwangere patiënten, omdat het kan resulteren in suboptimale blootstelling, in het bijzonder van belang voor de infectie van de moeder en verticale transmissie.

Cholelithiasis

Cholelithiasis is gemeld bij patiënten die atazanavir gebruikten (zie rubriek 4.8). Voor sommige patiënten was een ziekenhuisopname voor aanvullende behandeling noodzakelijk en sommigen kregen complicaties. Indien er klachten of symptomen van cholelithiasis optreden, kan worden overwogen om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken.

Chronische nierziekte

Tijdens postmarketingsurveillance is chronische nierziekte gemeld bij met hiv geïnfecteerde patiënten die behandeld worden met atazanavir, met of zonder ritonavir. Een grootschalige prospectieve observatiestudie heeft bij hiv-geïnfecteerde patiënten met een aanvankelijk normaal eGFR een verband aangetoond tussen een verhoogde incidentie van chronische nierziekte en cumulatieve blootstelling aan atazanavir-/ritonavir-bevattende behandeling. Dit verband werd waargenomen onafhankelijk van blootstelling aan tenofovirdisoproxil. Regelmatige controle van de nierfunctie van patiënten dient gedurende de gehele behandelingsduur te worden gehandhaafd (zie rubriek 4.8).

Nefrolithiasie

Nefrolithiasie is gemeld bij patiënten die atazanavir gebruikten (zie rubriek 4.8). Voor sommige patiënten was een ziekenhuisopname voor aanvullende behandeling noodzakelijk en sommigen kregen complicaties. In enkele gevallen is nefrolithiasie in verband gebracht met acuut nierfalen of nierinsufficiëntie. Indien er tekenen of symptomen van nefrolithiasie optreden, kan worden overwogen om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste paar weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus, retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie. Alle ontstekingssymptomen moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Huiduitslag en gerelateerde syndromen

Huiduitslag bestaat meestal uit lichte tot matige maculo-papuleuze huiderupties die optreden in de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met atazanavir.

Stevens-Johnson-syndroom (SJS), erythema multiforme, toxische huiderupties en geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS syndroom) zijn gemeld bij patiënten die atazanavir ontvingen. Patiënten moet worden geadviseerd over de klachten en verschijnselen en zij moeten nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Atazanavir moet worden gestaakt als er ernstige huiduitslag optreedt.

De beste resultaten bij het behandelen van deze bijwerkingen worden behaald door vroegtijdige diagnose en het onmiddellijk staken van alle verdachte geneesmiddelen. Als de patiënt SJS of DRESS, gerelateerd aan het gebruik van atazanavir, ontwikkelt dan mag de behandeling met atazanavir niet opnieuw worden gestart.

Interacties met andere geneesmiddelen

De combinatie van Atazanavir Viatris en atorvastatine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van Atazanavir Viatris met nevirapine of efavirenz wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik van Atazanavir Viatris met een NNRTI noodzakelijk is, kan een dosisverhoging van zowel Atazanavir Viatris als ritonavir naar respectievelijk 400 mg en 200 mg, in combinatie met efavirenz onder nauwkeurige klinische controle worden overwogen.

Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Gelijktijdige behandeling van Atazanavir Viatris met ritonavir en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

PDE5-remmers voor de behandeling van erectiele disfunctie: speciale voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer PDE5-remmers (sildenafil, tadalafil of vardenafil) worden voorgeschreven bij de behandeling van erectiele disfunctie bij patiënten die Atazanavir Viatris gebruiken. Bij gelijktijdig gebruik van Atazanavir Viatris met deze geneesmiddelen is het te verwachten dat de concentraties van deze middelen aanzienlijk stijgen, wat zou kunnen resulteren in PDE5-geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, visusstoornissen en priapisme (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van voriconazol en Atazanavir Viatris met ritonavir wordt niet aanbevolen, tenzij een overweging van de voor- en nadelen het gebruik van voriconazol rechtvaardigt.

Bij de meeste patiënten is een daling van de voriconazol- en atazanavirspiegels te verwachten. Bij een klein aantal patiënten zonder functionele CYP2C19-allel zijn significant verhoogde voriconazolspiegels te verwachten (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van Atazanavir Viatris/ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling opweegt tegen het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van salmeterol met Atazanavir Viatris kan resulteren in een toename van cardiovasculaire bijwerkingen geassocieerd met salmeterol. Gelijktijdig gebruik van salmeterol en Atazanavir Viatris wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

De absorptie van atazanavir kan afnemen in geval van een verhoogde pH in de maag ongeacht de oorzaak hiervan.

Gelijktijdig gebruik van Atazanavir Viatris en protonpompremmers wordt afgeraden (zie rubriek 4.5). Indien de combinatie van Atazanavir Viatris met een protonpompremmer onvermijdelijk wordt geacht, is nauwkeurige klinische controle aanbevolen samen met een verhoging van de dosering atazanavir tot 400 mg met 100 mg ritonavir; doseringen van protonpompremmers, overeenkomend met omeprazol 20 mg, dienen niet te worden overschreden.

Gelijktijdig gebruik van atazanavir en andere hormonale anticonceptiva of orale anticonceptiva die een ander progestageen dan norgestimaat of norethindron bevatten is niet onderzocht en dient daarom te worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Pediatrische patiënten

Veiligheid

Asymptomatische verlenging van het PR-interval trad frequenter op bij pediatrische patiënten dan bij volwassenen. Asymptomatische eerste- en tweedegraads AV-blokkade werd gemeld bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze PR-verlengingen induceren. Bij pediatrische patiënten met bestaande geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculair of complexe bundeltakblokkade) dient Atazanavir Viatris met voorzichtigheid te worden gebruikt en alleen indien de voordelen groter zijn dan het risico. Cardiale controle wordt aanbevolen op geleide van de aanwezigheid van klinische bevindingen (bijv. bradycardie).

Werkzaamheid

Atazanavir/ritonavir is niet werkzaam bij virale stammen die meerdere mutaties van resistentie met zich meedragen.

Hulpstoffen

Lactose

Patiënten met zeldzame aangeboren problemen van galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Wanneer atazanavir en ritonavir gelijktijdig worden toegediend, kan het metabolische geneesmiddelinteractieprofiel van ritonavir overheersen omdat ritonavir een krachtigere CYP3A4-remmer is dan atazanavir. De Samenvatting van de Product kenmerken van ritonavir dient voor de start van de behandeling met atazanavir en ritonavir te worden geraadpleegd.

Atazanavir wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP3A4. Het remt CYP3A4. Daarom is atazanavir gecontra-indiceerd met geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte hebben: quetiapine, lurasidon, alfuzosine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam, lomitapide en ergotalkaloïden, met name ergotamine en dihydroergotamine (zie rubriek 4.3).

Gelijktijdige toediening van atazanavir met geneesmiddelen die grazoprevir bevatten, inclusief de combinatie van elbasvir/grazoprevir in vaste doses, is gecontra-indiceerd wegens een verhoging van de plasmaconcentraties van grazoprevir en elbasvir en een mogelijk verhoogd risico op ALAT-verhogingen, die geassocieerd worden met verhoogde grazoprevir-concentraties (zie rubriek 4.3).

Gelijktijdig gebruik van atazanavir met de combinatie van glecaprevir/pibrentasvir in vaste doses is gecontra-indiceerd vanwege een mogelijk verhoogd risico op ALAT-verhogingen door een significante toename in plasmaconcentraties van glecaprevir en pibrentasvir (zie rubriek 4.3).

Andere interacties

Interacties tussen atazanavir en andere geneesmiddelen worden weergegeven in de onderstaande tabel (een toename is aangegeven met een “↑”, afname met een “↓”, geen verandering als “↔”). Indien beschikbaar zijn de 90% betrouwbaarheidsintervallen (BI) aangegeven tussen haakjes. De gepresenteerde onderzoeken in Tabel 2 zijn uitgevoerd bij gezonde proefpersonen, tenzij anders aangegeven. Vermeldenswaardig is dat veel studies uitgevoerd zijn met unboosted atazanavir, hetgeen niet het geregistreerd aanbevolen atazanavirregiem is (zie rubriek 4.4).

Indien stopzetten van ritonavir onder beperkende voorwaarden medisch gerechtvaardigd is (zie rubriek 4.4), moet bijzondere aandacht gegeven worden aan atazanavirinteracties die kunnen afwijken bij de afwezigheid van ritonavir (zie informatie in Tabel 2 hieronder).

Interacties tussen atazanavir en andere geneesmiddelen, waaronder de geneesmiddelen waarvoor gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd, staan in de tabel hieronder:

Tabel 2: Interacties tussen Atazanavir Viatris en andere geneesmiddelen

Geneesmiddelen per therapeutische klasse

Interactie Aanbevelingen

omtrent gelijktijdig gebruik

Fluticasonpropionaat intranasaal 50 μg 4 maal daags gedurende 7 dagen

(ritonavir 100 mg

capsules tweemaal daags)

en

Geïnhaleerde/nasaal toegediende

corticosteroïden

Fluticasonpropionaat plasmawaarden namen significant toe, terwijl de intrinsieke cortisolwaarden afnamen met ongeveer 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82-89%). Grotere effecten kunnen worden verwacht indien fluticasonpropionaat wordt geïnhaleerd. Systemische corticosteroïd-effecten waaronder het syndroom van Cushing en remming van de bijnierschors zijn gemeld bij patiënten die ritonavir kregen en fluticasonpropionaat inhaleerden dan wel intranasaal toegediend kregen; dit kan ook optreden met andere

corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via de P450 3A-route bv. budesonide. De effecten van hoge systemische

fluticasonblootstelling op ritonavir-plasmawaarden zijn nog onbekend. Het interactiemechanisme berust op CYP3A4-remming.

Gelijktijdig gebruik van atazanavir (met of zonder ritonavir) en andere

geïnhaleerde/nasaal toegediende

corticosteroïden zal naar verwachting dezelfde effecten hebben.

Gelijktijdige toediening van atazanavir/ritonavir en deze

glucocorticoïden die worden

gemetaboliseerd door CYP3A4, wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële voordeel van de behandeling

zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd- effecten. (zie rubriek 4.4). Een dosisreductie van het glucocorticoïd, met nauwgezette controle van de lokale en

systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd dat geen substraat is voor

CYP3A4 (bv.

beclomethason), dient te worden overwogen. Bovendien kan het noodzakelijk zijn om de dosering over een

langere periode

geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.

Gelijktijdig gebruik van geïnhaleerde/nasaal toegediende

corticosteroïden en atazanavir (met of zonder ritonavir) kan de plasmaconcentraties van geïnhaleerde/nasaal toegediende

corticosteroïden

verhogen. Wees

voorzichtig met het gebruik ervan.

Overweeg alternatieven voor

geïnhaleerde/nasaal toegediende

corticosteroïden, vooral bij langdurig gebruik.

Voor het geval dat met ritonavir wordt gestopt binnen het aanbevolen, met atazanavir versterkte behandelschema (zie rubriek 4.4).

Dezelfde aanbevelingen zouden gelden voor geneesmiddeleninteracties, behalve:

• dat gelijktijdige toediening niet wordt aanbevolen met tenofovir, protonpompremmers en buprenorfine en gecontra-indiceerd is met carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital.
• dat gelijktijdige toediening met famotidine niet is aanbevolen maar indien noodzakelijk, dient atazanavir zonder ritonavir toegediend te worden ofwel 2 uur na famotidine of 12 uur voor famotidine. De enkelvoudige dosis van famotidine dient niet meer te zijn dan 20 mg, en de totale dagelijkse dosis van famotidine dient niet meer te zijn dan 40 mg.

• de noodzaak te overwegen dat:

  • gelijktijdige toediening van apixaban, dabigatran of rivaroxaban en atazanavir zonder ritonavir de concentraties apixaban, dabigatran of rivaroxaban kan beïnvloeden

  • gelijktijdige toediening van voriconazol en atazanavir zonder ritonavir

    atazanavirconcentraties kan beïnvloeden

  • gelijktijdige toediening van fluticason en atazanavir zonder ritonavir de

    fluticasonconcentraties kan verhogen, vergeleken met fluticason alleen gegeven

  • als een oraal anticonceptiemiddel wordt toegediend met atazanavir zonder ritonavir, het wordt aanbevolen dat het orale anticonceptiemiddel niet meer dan 30 μg ethinyloestradiol bevat
  • er geen dosisaanpassing van lamotrigine nodig is

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 2000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat atazanavir niet misvormend is. De resultaten van dieronderzoek duiden ook niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van Atazanavir Viatris kan tijdens de zwangerschap worden overwogen, indien nodig.

In klinische studie AI424-182 werd atazanavir/ritonavir (300/100 mg of 400/100 mg) toegediend in combinatie met zidovudine/lamivudine bij 41 zwangere vrouwen tijdens het tweede of derde trimester. Zes van de 20 vrouwen (30%) op atazanavir/ritonavir 300/100 mg en 13 van de 21 vrouwen (62%) op atazanavir/ritonavir 400/100 mg ondervonden graad 3 of 4 hyperbilirubinemie. Er zijn geen gevallen van melkzuur-acidose waargenomen in klinische studie AI424-182.

De studie beoordeelde 40 baby's die antiretroviraal profylactisch behandeld werden (waar atazanavir geen onderdeel van was) en die negatief waren voor hiv-1-DNA op het moment van de bevalling en/of tijdens de eerste 6 maanden post partum. Drie van de 20 baby's (15%) geboren uit vrouwen die behandeld waren met atazanavir/ritonavir 300/100 mg en vier van de 20 baby's (20%) geboren uit vrouwen die behandeld werden met atazanavir/ritonavir 400/100 mg ondervonden graad 3-4 bilirubine. Er was geen bewijs van pathologische geelzucht en zes van de 40 zuigelingen in deze studie ontvingen lichttherapie gedurende maximaal 4 dagen. Er waren geen gemelde gevallen van kernicterus bij neonaten.

Voor doseringsaanbevelingen, zie rubriek 4.2 en voor gegevens over de farmacokinetiek, zie rubriek 5.2.

Het is niet bekend of toediening van Atazanavir Viatris met ritonavir aan de moeder tijdens de zwangerschap de fysiologische hyperbilirubinemie zal verergeren en zal leiden tot kernicterus bij neonaten en zuigelingen. Tijdens de prepartumperiode dient aanvullende monitoring te worden overwogen.

Borstvoeding

Atazanavir is in de moedermelk aangetroffen. Om overdracht van hiv naar de baby te voorkomen wordt aanbevolen dat vrouwen met hiv hun baby geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

In een niet-klinisch onderzoek naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten veranderde atazanavir de bronstcyclus zonder effect op de paring of vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Patiënten dienen geïnformeerd te worden dat duizeligheid gemeld is tijdens de behandeling met behandelschema’s die atazanavir bevatten.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Atazanavir is op veiligheid onderzocht in combinatietherapie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, in gecontroleerde klinische studies bij 1.806 volwassen patiënten die eenmaal daags 400 mg atazanavir (1151 patiënten gedurende gemiddeld 52 weken en een maximumduur van 152 weken) of atazanavir 300 mg met ritonavir 100 mg eenmaal daags (655 patiënten gedurende gemiddeld 96 weken en een maximumduur van 108 weken) toegediend kregen.

De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij patiënten die eenmaal daags 400 mg atazanavir kregen en bij patiënten die eenmaal daags 300 mg atazanavir met 100 mg ritonavir kregen, met uitzondering van geelzucht en verhoogde totaal bilirubinespiegels die vaker bij atazanavir met ritonavir voorkwamen.

Bij patiënten die eenmaal daags atazanavir 400 mg of eenmaal daags atazanavir 300 mg met 100 mg ritonavir kregen, waren de enige bijwerkingen met elke graad van ernst die zeer vaak werden gemeld met ten minste een mogelijke relatie met regiems die atazanavir en één of meer NRTI's bevatten: misselijkheid (20%), diarree (10%) en geelzucht (13%). Bij patiënten die 300 mg atazanavir met 100 mg ritonavir kregen was de frequentie van geelzucht 19%. In de meerderheid van de gevallen werd geelzucht binnen enkele dagen tot enkele maanden na start van de behandeling gemeld (zie rubriek 4.4).

Tijdens postmarketingsurveillance is chronische nierziekte gemeld bij met hiv geïnfecteerde patiënten die behandeld worden met atazanavir, met of zonder ritonavir. Een grootschalige prospectieve observatiestudie heeft bij hiv-geïnfecteerde patiënten met een aanvankelijk normaal eGFR een verband aangetoond tussen een verhoogde incidentie van chronische nierziekte en cumulatieve blootstelling aan atazanavir-/ritonavir-bevattende behandeling. Dit verband werd waargenomen onafhankelijk van blootstelling aan tenofovirdisoproxil. Regelmatige controle van de nierfunctie van patiënten dient gedurende de gehele behandelingsduur te worden gehandhaafd (zie rubriek 4.4).

Getabelleerde samenvatting van de bijwerkingen

De beoordeling van bijwerkingen van atazanavir is gebaseerd op de veiligheidsgegevens van klinische studies en postmarketingervaring. De frequentie is gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000). Binnen elke frequentiegroep, worden bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.

^a Deze bijwerkingen zijn gevonden tijdens postmarketingsurveillance. De frequentie zijn echter, geschat uit een statistische berekening gebaseerd op het totaal aantal patiënten dat is blootgesteld aan atazanavir in gerandomiseerde gecontroleerde en andere beschikbare klinische studies (n=2321). ^b Zie de beschrijving van geselecteerde bijwerkingen voor meer details.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

Metabole parameters

Gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Huiduitslag en gerelateerde aandoeningen

Huiduitslag bestaat meestal uit lichte tot matige maculo-papuleuze huiderupties die optreden in de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met atazanavir.

Stevens-Johnson-syndroom (SJS), erythema multiforme, toxische huiderupties en geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom) zijn gemeld bij patiënten die atazanavir ontvingen (zie rubriek 4.4).

Laboratoriumafwijkingen

De meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij patiënten met behandelschema's met atazanavir en één of meer NRTI's was een verhoogd totaal bilirubine, voornamelijk aangegeven als verhoogd indirect [ongeconjugeerd] bilirubine (87% graad 1, 2, 3 of 4). Een graad 3 of graad 4-verhoging van totaal bilirubine werd gemeld bij 37% (6% graad 4). Bij voorbehandelde patiënten, die behandeld werden met eenmaal daags 300 mg atazanavir met 100 mg ritonavir, met een gemiddelde duur van 95 weken, had 53% een verhoging van totaal bilirubine graad 3-4. Bij behandelingsnaïeve patiënten die behandeld werden met eenmaal daags atazanavir 300 mg met 100 mg ritonavir, met een gemiddelde duur van 96 weken, had 48% een verhoging van totaal bilirubine graad 3-4 (zie rubriek 4.4).

Andere opvallende laboratoriumafwijkingen (graad 3 of 4) gemeld in ≥ 2% van de patiënten, die regiems met atazanavir en één of meer NRTI's hadden, omvatten: verhoogd creatininekinase (7%), verhoogd alanineaminotransferase/serumglutaminepyruvaattransaminase (ALAT/SGPT) (5%), lage neutrofielen (5%), verhoogd aspartaataminotransferase/serumglutamineoxaloacetaattransaminase (ASAT/SGOT) (3%) en verhoogd lipase (3%).

Twee procent van de patiënten behandeld met atazanavir ondervond gelijktijdig graad 3-4 ALAT/ASAT en graad 3-4 totaal bilirubineverhogingen.

Pediatrische patiënten

In een klinische studie AI424-020 werden pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot jonger dan 18 jaar die het poeder voor oraal gebruik of de capsuleformulering ontvingen gemiddeld 115 weken met atazanavir behandeld. Het veiligheidsprofiel in deze studie was over het geheel genomen vergelijkbaar met dat gezien bij volwassenen. Zowel asymptomatische eerstegraads (23%) en tweedegraads (1%) atrioventriculaire blokkades werden gemeld bij pediatrische patiënten. De meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij pediatrische patiënten die behandeld werden met atazanavir was een verhoogd totaal bilirubine (≥ 2,6 x ULN, graad 3-4), hetgeen optrad bij 45% van de patiënten.

In klinische studies AI424-397 en AI424-451 werden pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot jonger dan 11 jaar gemiddeld 80 weken met atazanavir poeder voor oraal gebruik behandeld. Er werden geen gevallen van overlijden gemeld. Het veiligheidsprofiel in deze studies was over het algemeen vergelijkbaar met dat gezien in eerdere onderzoeken bij pediatrische en volwassen patiënten. De meest frequent gemelde laboratoriumafwijkingen bij pediatrische patiënten die behandeld werden met atazanavir poeder voor oraal gebruik waren een verhoogd totaal bilirubine (≥ 2,6 x ULN, graad 3-4; 16%) en verhoogd amylase (graad 3-4; 33%), over het algemeen van niet-pancreatische oorsprong. Verhoging van de ALAT -spiegel werd vaker gemeld bij pediatrische patiënten in deze studies dan bij volwassenen.

Andere speciale populaties

Patiënten met hepatitis B en/of hepatitis C co-infectie

Van de 1151 patiënten die eenmaal daags 400 mg atazanavir kregen waren er 177 tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C. Van de 655 patiënten die eenmaal daags 300 mg atazanavir met 100 mg ritonavir kregen waren er 97 patiënten tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C. Bij patiënten met een co-infectie is de kans dat ze op baseline verhogingen van de levertransaminases hebben groter dan bij patiënten die geen chronische virale hepatitis hebben. Bij deze patiënten werd er geen verschil in de frequentie van verhoging van het bilirubine waargenomen ten opzicht van patiënten zonder virale hepatitis. De frequentie van het optreden van een hepatitis of transaminaseverhogingen door de behandeling bij patiënten met een co-infectie was vergelijkbaar tussen atazanavir en regiems met een comparator (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Ervaring met acute overdosering bij de mens met atazanavir is beperkt. Enkelvoudige doseringen tot 1.200 mg zijn ingenomen door gezonde vrijwilligers zonder symptomatische ongunstige effecten. Bij hoge doseringen die leiden tot hoge blootstellingen aan het geneesmiddel, kunnen geelzucht als gevolg van indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie (zonder geassocieerde veranderingen in leverfunctietesten) of PR-intervalverlenging worden gezien (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Behandeling van een overdosis van atazanavir zou moeten bestaan uit algemeen ondersteunende maatregelen, zoals het controleren van de vitale functies en het elektrocardiogram (ECG) en het observeren van de klinische toestand van de patiënt. Indien aangewezen dient niet geabsorbeerde atazanavir verwijderd te worden door overgeven of maagspoelen. Toediening van actieve kool kan ook worden gebruikt om het verwijderen van niet geabsorbeerd geneesmiddel te ondersteunen. Er is geen specifiek antidotum voor een overdosis van atazanavir. Omdat atazanavir uitgebreid wordt gemetaboliseerd door de lever en in grote mate aan eiwitten is gebonden, is het onwaarschijnlijk dat dialyse nut heeft voor significante klaring van dit geneesmiddel.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale geneesmiddelen voor systemisch gebruik, proteaseremmers, ATC-code: J05AE08.

Werkingsmechanisme

Atazanavir is een azapeptide hiv-1 proteaseremmer (PI). De verbinding blokkeert selectief de virus specifieke bewerking van virale gag-pol eiwitten in hiv-1-geïnfecteerde cellen en voorkomt zo de vorming van rijpe virionen en infectie van andere cellen.

Antivirale activiteit in vitro: atazanavir vertoont anti-hiv-1- (inclusief alle geteste clades) en anti-hiv-2-activiteit in celkweken.

Resistentie

Antiretrovirale behandelingsnaïeve volwassen patiënten

In klinische studies met antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten behandeld unboosted atazanavir is de I50L-substitutie, soms in combinatie met een A71V-verandering, de kenmerkende resistentie substitutie van atazanavir. Resistentieniveaus voor atazanavir varieerden van 3,5 tot 29-voudig zonder aanwijzing voor fenotypische kruisresistentie tegen andere proteaseremmers (afgekort met PI). In klinische studies met antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten behandeld met boosted atazanavir, is de I50L-substitutie in geen enkele patiënt opgetreden zonder baseline PI-substituties. De N88S-substitutie werd zelden waargenomen bij patiënten met virologisch falen die behandeld werden met atazanavir (met of zonder ritonavir). Hoewel dit kan bijdragen aan een afgenomen gevoeligheid voor atazanavir indien het voorkomt bij andere proteasesubstituties, geeft N88S in klinische studies zelf niet altijd aanleiding tot fenotypische resistentie tegen atazanavir of heeft het geen samenhangende invloed op de klinische effectiviteit.

^a Aantal patiënten met gepaarde genotypes geclassificeerd als virologisch falen (hiv-RNA ≥ 400 kopieën/ml). De M184I/V substitutie komt respectievelijk voor in 5/26 atazanavir/ritonavir en 7/26 lopinavir/ritonavir virologisch gefaalde patiënten.

Met antiretrovirale therapie voorbehandelde volwassen patiënten

Bij met antiretrovirale therapie voorbehandelde patiënten in de studies 009, 043 en 045 bleken 100 isolaten van patiënten die virologisch gefaald hadden op therapie met atazanavir of atazanavir + ritonavir of atazanavir + saquinavir resistentie tegen atazanavir te hebben ontwikkeld. Van de 60 isolaten van de patiënten behandeld met atazanavir of atazanavir + ritonavir, bevatten er 18 (30%) het I50L-fenotype, welke eerder beschreven werd bij behandelingsnaïeve patiënten.

^a Aantal patiënten met gepaarde genotypes geclassificeerd als virologisch falen (hiv-RNA ≥ 400 kopieën/ml).

^b Tien patiënten hadden fenotypische resistentie tegen atazanavir + ritonavir (fold change [FC]>5.2) op baseline. FC gevoeligheid in celkweken in relatie tot het wildtype als referentie werd bepaald met behulp van PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)

Geen van de novo substituties (zie tabel 4) was specifiek voor atazanavir en kan mogelijk het opnieuw optreden betekenen van opgebouwde resistentie tegen atazanavir + ritonavir in de Studie 045 voorbehandelde populatie.

De resistentie bij met antiretrovirale therapie voorbehandelde patiënten bestaat voornamelijk uit accumulatie van de grote en kleine resistentie mutaties, die reeds eerder zijn beschreven als zijnde betrokken bij de resistentie tegen proteaseremmers.

Klinische resultaten

Bij antiretrovirale behandelingsnaïeve volwassen patiënten

Onderzoek 138 is een internationaal gerandomiseerd, open-label, multicenter, prospectief onderzoek met antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten waar atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg eenmaal daags) vergeleken wordt met lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg tweemaal daags), elk in combinatie met een vaste dosis tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (300 mg/200 mg tabletten eenmaal daags). De atazanavir/ritonavir-arm toonde vergelijkbare (niet-inferieure) antivirale effectiviteit aan vergeleken met de lopinavir/ritonavir-arm, zoals bepaald aan de hand van het aantal patiënten met hiv-RNA < 50 kopieën/ml op Week 48 (tabel 5).

Analyse van data na 96 weken behandeling toonde duurzaamheid van antivirale activiteit. (tabel 5).

Tabel 5: Effectiviteitsresultaten onderzoek 138 ^a

Parameter Atazanavir/ritonavir^b

(300 mg/100 mg eenmaal daags)

n=440

Lopinavir/ritonavir^c

(400 mg/100 mg tweemaal daags)

n=443

Week 48 Week 96 Week 48 Week 96 hiv-RNA <50 kopieën/ml, %

Alle patiënten^d 78 74 76 68 Geschat verschil

[95%-BI]^d

Week 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]

Week 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

Per protocol analyse^e 86

(n=392^f)

91

(n=352)

89

(n=372)

89

(n=331)

Geschat verschil^e

[95%-BI]

Week 48: -3% [-7,6%, 1,5%]

Week 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

hiv-RNA <50 kopieën/ml, % volgens baseline karakteristiek^d

hiv-RNA

<100,000 kopieën/ml

82 (n=217)

75 (n=217)

81 (n=218)

70 (n=218) ≥100,000 kopieën/ml 74 (n=223⁾ 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225) CD4-celaantal

<50 cellen/mm³

78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48)

50 tot <100 cellen/mm³ 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29) 100 tot <200 cellen/mm³ 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134) ≥ 200 cellen/mm³ 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228) hiv-RNA gemiddelde verandering ten opzichte van baseline, log₁₀ kopieën/ml Alle patiënten -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340) CD4 gemiddelde verandering ten opzichte van baseline, cellen/mm³

Alle patiënten 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317) CD4 gemiddelde verandering ten opzichte van baseline, cellen/mm³ volgens baseline karakteristiek

hiv-RNA

<100,000 kopieën/ml

179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152)

≥100,000 kopieën/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165) ^a Gemiddelde CD4-celaantal op baseline was 214 cellen/mm3 (variërend van 2 tot 810 cellen/mm3) en de gemiddelde plasma hiv-1 RNA-spiegel op baseline was 4,94 log₁₀ kopieën/ml (variërend van 2,6 tot 5,88 log₁₀ kopieën/ml)

^b Atazanavir/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg tabletten eenmaal daags).

^c Lopinavir/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg tabletten eenmaal daags).

^d Intent-to-treat analyse, met ontbrekende waarden beschouwd als falers.

^e Per protocol analyse: exclusie van patiënten die de studie niet voltooiden en patiënten met grote protocolafwijkingen.

^f Aantal evalueerbare patiënten.

Gegevens over het stoppen van ritonavir in het versterkte behandelschema van atazanavir (zie ook rubriek 4.4)

Studie 136 (INDUMA)

In een open-label, gerandomiseerde, vergelijkende studie, na een 26- tot 30 weken durende inductiefase met atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg eenmaal daags en twee NRTI's, had unboosted atazanavir 400 mg eenmaal daags en twee NRTI's tijdens een 48-weken durende onderhoudsfase (n=87) een vergelijkbare antivirale werkzaamheid vergeleken met atazanavir + ritonavir en twee NRTI's (n=85) bij hiv-geïnfecteerde patiënten met volledige suppressie van hiv-replicatie, zoals afgemeten aan het deel van de patiënten met hiv-RNA < 50 kopieën/ml: 78% van de patiënten op unboosted atazanavir en twee NRTI's vergeleken met 75% op atazanavir + ritonavir en twee NRTI's.

Elf patiënten (13%) van de unboosted atazanavir-groep en 6 (7%) van de atazanavir + ritonavirgroep hadden virologische-rebound. Vier patiënten van de unboosted atazanavir-groep en 2 van de atazanavir + ritonavir-groep hadden hiv-RNA > 500 kopieën/ml gedurende de onderhoudsfase. Geen enkele patiënt van beide groepen vertoonde proteaseremmerresistentie. De M184V-substitutie van reversetranscriptase, wat resistentie voor lamivudine en emtricitabine bevestigt, werd waargenomen bij 2 patiënten van de unboosted atazanavir- en 1 patiënt van de atazanavir + ritonavir-groep.

Er waren minder behandelstopzettingen in de unboosted atazanavir-groep (1 vs. 4 patiënten in de atazanavir + ritonavir-groep). Er was minder hyperbilirubinemie en geelzucht in de unboosted atazanavir-groep vergeleken met de atazanavir + ritonavir-groep (respectievelijk 18 en 28 patiënten).

In antiretroviraal-voorbehandelde volwassen patiënten

Studie 045 is een gerandomiseerde, multicenter studie met patiënten met virologisch falen op twee of meer eerdere regiems die minimaal één PI, NRTI en NNRTI bevatten. Hierin werd atazanavir/ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) en met atazanavir/saquinavir (400/1.200 mg eenmaal daags) vergeleken met lopinavir + ritonavir (400/100 mg vaste dosis combinatie tweemaal daags), allen in combinatie met tenofovirdisoproxilfumaraat (zie rubriek 4.5 en 4.8) en één NRTI. Bij de gerandomiseerde patiënten was de gemiddelde tijd van voorafgaande antiretrovirale blootstelling 138 weken voor PI's, 281 weken voor NRTI's en 85 weken voor NNRTI's. Bij de start van de studie kreeg 34% van de patiënten een PI en 60% een NNRTI. Vijftien van de 120 (13%) patiënten in de atazanavir + ritonavir behandelingsarm en 17 van de 123 (14%) patiënten in de lopinavir + ritonavir-arm hadden vier of meer van de PI substituties L10, M46, I54, V82, I84 en L90. Tweeëndertig procent van de patiënten in de studie had een virale stam met minder dan twee NRTI-substituties.

Het primaire eindpunt was het tijdsgemiddelde verschil in wijziging ten opzichte van baseline van hiv-RNA over 48 weken (tabel 6).

Tabel 6: Werkzaamheidsresultaten op week 48^a en op week 96 (Studie 045)

^a Gemiddelde CD4-celaantal was 337 cellen/mm3 (variërend van 14 tot 1,543 cellen/mm³) en de gemiddelde plasma hiv-1 RNA-spiegel op baseline was 4,4 log₁₀ kopieën/ml (variërend van 2,6 tot 5,88 log₁₀ kopieën/ml).

^b ATV/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg tabletten eenmaal daags).

^c LPV/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg tabletten eenmaal daags).

^d Betrouwbaarheidsinterval

^e Aantal evalueerbare patiënten.

^f Intent-to-treat analysis, met ontbrekende waarden beschouwd als “falers”. Responders op LPV/RTV die hun behandeling afronden voor Week 96 zijn geëxcludeerd van de Week 96 analyse. Het percentage patiënten met hiv-RNA < 400 kopieën/ml was 53% en 43% voor ATV/RTV en 54% end 46% voor LPV/RTV respectievelijk Week 48 en 96.

^g Specifieke substituties zijn wijzigingen op posities L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, en L90 (0-2, 3, 4 of meer) op baseline.

Nvt = niet van toepassing

Na 48 weken behandeling waren de gemiddelde wijzigingen ten opzicht van de baseline van hiv-RNA-spiegels voor atazanavir + ritonavir en voor lopinavir + ritonavir gelijkwaardig (niet-inferieur). Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de “last observation carried forward” analysemethode (tijdsgemiddelde verschil van 0,11, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,15, 0,36]). Bij "as-treated" analyse, met exclusie van ontbrekende waarden, was het percentage patiënten met hiv-RNA < 400 kopieën/ml (< 50 kopieën/ml) in de atazanavir + ritonavir arm en de lopinavir + ritonavir-arm respectievelijk 55% (40%) en 56% (46%).

Na 96 weken behandeling voldeden de gemiddelde hiv-RNA veranderingen ten opzichte van de baseline voor atazanavir + ritonavir en voor lopinavir + ritonavir, gebaseerd op geobserveerde gevallen, aan de criteria voor niet-inferioriteit. Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de “last observation carried forward” analyse methode. Bij "as-treated" analyse, met exclusie van ontbrekende waarden, was het percentage patiënten met hiv-RNA < 400 kopieën/ml (< 50 kopieën/ml) in de atazanavir + ritonavir arm 84% (72%) en in de lopinavir + ritonavir-arm 82% (72%). Het is belangrijk op te merken dat op het moment van de 96-weken analyse 48% van alle patiënten nog in de studie zaten.

Atazanavir + saquinavir bleken inferieur te zijn aan lopinavir + ritonavir.

Pediatrische patiënten

Beoordeling van de farmacokinetiek, veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van atazanavir is gebaseerd op gegevens van de open-label, multicenter, klinische studie AI422-020 die uitgevoerd werd bij patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 21 jaar. In deze studie ontvingen over het geheel genomen 182 pediatrische patiënten (81 antiretroviraal-naïef en 101 antiretroviraal-voorbehandeld) eenmaal per dag atazanavir (capsule of poederformulering), met of zonder ritonavir, in combinatie met twee NRTI’s.

De klinische gegevens verkregen uit deze studie zijn ontoereikend ter ondersteuning van het gebruik van atazanavir (met of zonder ritonavir) bij kinderen beneden de leeftijd van 6 jaar.

Werkzaamheidsresultaten waargenomen bij 41 pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 jaar tot jonger dan 18 jaar die atazanavir capsules met ritonavir ontvingen, zijn weergegeven in Tabel 7. Bij behandelingsnaïeve pediatrische patiënten was het gemiddelde CD4-celaantal op baseline 344 cellen/mm3 (variërend van 2 tot 800 cellen/mm3) en de gemiddelde plasma hiv-1-RNA- spiegel op baseline was 4,67 log₁₀ kopieën/ml (variërend van 3,70 tot 5,00 log₁₀ kopieën/ml). Bij voorbehandelde pediatrische patiënten was het gemiddelde CD4-celaantal op baseline 522 cellen/mm3 (variërend van 100 tot 1157 cellen/mm3) en de gemiddelde plasma hiv-1-RNA-spiegel op baseline was 4,09 log₁₀ kopieën/ml (variërend van 3,28 tot 5,00 log₁₀ kopieën/ml).

Tabel 7: Werkzaamheidsresultaten (pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 jaar tot jonger dan 18 jaar) in week 48 (Studie AI422-020)

^a Intent-to-treat analyse, met ontbrekende waarden beschouwd als falers.

^b Aantal evalueerbare patiënten.

^c PI majeur: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI-mineur: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

^d Omvat patiënten met resistentie op baseline.

Nvt = niet van toepassing

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van atazanavir werd geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en hiv-patiënten; significante verschillen werden gezien tussen de twee groepen. De farmacokinetiek van atazanavir vertoont een niet-lineair karakter.

Absorptie

Bij hiv-geïnfecteerde patiënten (n=33, gecombineerde onderzoeken) gaven meervoudige doseringen atazanavir 300 mg eenmaal daags en ritonavir 100 mg eenmaal daags samen met voedsel ingenomen een geometrisch gemiddelde (CV%) voor atazanavir C_max van 4.466 (42%) ng/ml met een tijd tot C_max van ongeveer 2,5 uur. Het geometrisch gemiddelde (CV%) van atazanavir C_min en AUC was respectievelijk 654 (76%) ng/ml en 44.185 (51%) ng•uur/ml.

Meervoudige doseringen van atazanavir 400 mg (zonder ritonavir) eenmaal daags met voedsel bij hiv-geïnfecteerde patiënten (n=13) produceerde een geometrisch gemiddelde (CV%) voor atazanavir C_max van 2298 (71) ng/ml, met tijd tot C_max van ongeveer 2,0 uur. Het geometrische gemiddelde (CV%) van atazanavir C_min en AUC waren respectievelijk 120 (109) ng/ml en 14874 (91) ng•uur/ml.

Effect van voedsel

Gelijktijdige toediening van atazanavir en ritonavir met voedsel optimaliseert de biologische beschikbaarheid van atazanavir. Gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis atazanavir 300 mg en 100 mg ritonavir samen met een lichte maaltijd leidde tot een toename van 33% van de AUC en een toename van 40% van zowel de C_max en de 24-uurs concentratie van atazanavir ten opzichte van de inname op een nuchtere maag. Gelijktijdige inname met een vetrijke maaltijd beïnvloedde de AUC van atazanavir niet ten opzichte van inname op een nuchtere maag en de C_max lag binnen 11% van de waarden bij een nuchtere toestand. De 24-uurs concentratie na een vetrijke maaltijd nam ongeveer toe met 33% vanwege vertraagde absorptie; de mediane T_max nam toe van 2,0 naar 5,0 uur. Toediening van atazanavir met ritonavir met een lichte danwel een vetrijke maaltijd verlaagde de variatiecoëfficiënt van AUC en C_max van atazanavir en ritonavir met ongeveer 25% vergeleken met die bij een nuchtere toestand. Om de biologische beschikbaarheid te verhogen en de variabiliteit te minimaliseren dient atazanavir te worden ingenomen met voedsel.

Distributie

Atazanavir werd voor ongeveer 86% aan humane serumeiwitten gebonden in het concentratiegebied van 100 tot 10.000 ng/ml. Atazanavir bindt in gelijke mate aan zowel alfa-1-zuur-glycoproteïne (AAG) als aan albumine (respectievelijk 89% en 86% bij 1.000 ng/ml). In een studie waarbij meervoudige doses van eenmaal daags 400 mg atazanavir met een lichte maaltijd gedurende 12 weken aan hiv-geïnfecteerde patiënten werd gegeven, werd atazanavir in de cerebrospinale vloeistof en het sperma aangetoond.

Biotransformatie

Studies bij de mens en in-vitrostudies waarbij humane levermicrosomen zijn gebruikt hebben laten zien dat atazanavir voornamelijk wordt gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym waarbij geoxygeneerde metabolieten worden gevormd, die daarna in de gal worden uitgescheiden als vrije of geglucuronideerde metabolieten. Aanvullende minder belangrijke metabole routes zijn N-de-alkylering en hydrolyse. Twee mindere metabolieten van atazanavir, die in vitro geen anti-hiv-activiteit aantoonden, zijn gedetecteerd in het plasma.

Eliminatie

Na een enkelvoudige dosering van 400 mg 14C-atazanavir, werd respectievelijk 79% en 13% van de totale radioactiviteit teruggevonden in de feces en urine. Ongeveer 20% en 7% van de van de toegediende dosis in feces en urine is toe te schrijven aan onveranderd geneesmiddel. De gemiddelde uitscheiding van onveranderd geneesmiddel in de urine was 7% na 2 weken 800 mg éénmaal daags doseren. Bij hiv-geïnfecteerde volwassen patiënten (n= 33, gecombineerde onderzoeken) was de gemiddelde halfwaardetijd binnen een dosisinterval van atazanavir 12 uur bij steady-state na een dagelijkse dosis van 300 mg met éénmaal daags met 100 mg ritonavir en een lichte maaltijd.

Speciale groepen

Verminderde nierfunctie

Bij gezonde personen, was de renale uitscheiding van onveranderd atazanavir ongeveer 7% van de toegediende dosis. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over atazanavir met ritonavir bij patiënten met nierinsufficiëntie. Atazanavir (zonder ritonavir) is onderzocht in volwassen patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (n=20), inclusief patiënten die hemodialyse krijgen, bij meervoudige doses van eenmaal daags 400 mg. Alhoewel deze studie zijn beperkingen had (bijv. de ongebonden concentratie geneesmiddel is niet bestudeerd), suggereren de resultaten dat de farmacokinetische parameters van atazanavir verlaagd waren met 30% tot 50% bij patiënten die hemodialyse ondergingen ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie. Het mechanisme achter deze daling is onbekend. (zie rubriek 4.2 en 4.4)

Verminderde leverfunctie

Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever. Atazanavir (zonder ritonavir) is onderzocht bij volwassen patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornissen (14 Child-Pugh Class B- en 2 Child-Pugh Class C-patiënten) na een eenmalige 400 mg dosis. De gemiddelde AUC(0-∞) was 42% hoger bij patiënten met verminderde leverfunctie dan bij gezonde proefpersonen. De gemiddelde halfwaardetijd van atazanavir bij patiënten met verminderde leverfunctie was 12,1 uur vergeleken met 6,4 uur bij gezonde proefpersonen. De effecten van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van atazanavir na een 300 mg dosis samen met ritonavir zijn niet onderzocht. Verwacht wordt dat de concentraties van atazanavir met of zonder ritonavir verhoogd zullen zijn bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.4).

Leeftijd/geslacht

Een studie naar de farmacokinetiek van atazanavir is uitgevoerd bij 59 gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen (29 jongeren, 30 ouderen). Er waren geen klinisch significante farmacokinetische verschillen met betrekking tot leeftijd of geslacht.

Ras

Een farmacokinetische populatieanalyse van monsters uit klinische fase II studies gaf aan dat er geen effect was met betrekking tot ras op atazanavir op de farmacokinetiek van atazanavir.

Zwangerschap

De farmacokinetische gegevens van hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen die Atazanavir capsules met ritonavir kregen worden weergegeven in Tabel 8.

Tabel 8: Steady-State farmacokinetiek van atazanavir met ritonavir bij hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen, die gegeten hebben

^a Atazanavir piekconcentraties en AUC's bleken ongeveer 26-40% hoger tijdens de postpartumperiode (4-12 weken) dan die in het verleden bij hiv-geïnfecteerde, niet-zwangere patiënten zijn waargenomen. Atazanavir plasmadalspiegels waren ongeveer 2 maal hoger tijdens de postpartumperiode vergeleken met die in het verleden bij hiv-geïnfecteerde niet-zwangere patiënten zijn waargenomen. ^b C_min is de concentratie 24 uur na toediening.

Pediatrische patiënten

Er is een trend richting een hogere klaring bij jongere kinderen wanneer wordt genormaliseerd voor lichaamsgewicht. Hierdoor worden grotere piek-dalratio’s gezien, echter bij de aanbevolen doseringen zullen de geometrische gemiddelde atazanavirblootstellingen (C_min, C_max en AUC) bij pediatrische patiënten naar verwachting vergelijkbaar zijn met de waarden die worden gezien bij volwassenen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitstudies met herhaalde doseringen bij muizen, ratten en honden, waren bevindingen gerelateerd aan atazanavir over het algemeen beperkt tot de lever en omvatten meestal een minimale tot lichte toename van het serumbilirubine en leverenzymen, hepatocellulaire vacuolisatie en hypertrofie alsook hepatische necrose van afzonderlijke cellen in alleen vrouwtjesmuizen. Systemische blootstellingen van muizen (mannetjes), ratten en honden aan atazanavir in doseringen die worden geassocieerd met veranderingen aan de lever waren groter of gelijk aan de blootstellingen die werden gezien bij personen die eenmaal daags 400 mg kregen. Bij vrouwtjesmuizen, was de blootstelling aan atazanavir bij een dosis die necrose van individuele cellen tot gevolg had, 12 keer hoger dan de blootstelling bij personen die eenmaal daags 400 mg kregen. Serumcholesterol en glucose waren minimaal tot licht verhoogd in ratten, maar niet in muizen of honden.

Tijdens in-vitro studies werd gekloond humaan cardiaal kaliumkanaal (hERG) met 15% geremd bij een concentratie (30 μM) atazanavir, die overeen kwam met een 30-voudige vrije geneesmiddelconcentratie van de humane Cmax. Vergelijkbare concentraties atazanavir verhoogden in een studie met vezels van Purkinje van het konijn de duur van de actiepotentiaal (ADP90) met 13%. Elektrocardiografische veranderingen (sinusbradycardie, verlenging van het PR interval, verlenging van het QT-interval en verlenging van het QRS-complex) werden slechts gezien bij een initiële 2 weken durende orale toxiciteitstudie bij honden. Hierop volgende 9 maanden durende orale toxiciteitstudies bij honden toonden geen geneesmiddel gerelateerde elektrocardiografische veranderingen. De klinische relevantie van deze niet-klinische gegevens is onbekend. Mogelijke cardiale effecten van dit middel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4 en 4.8). Men dient rekening te houden met mogelijke PR-verlenging in geval van overdosering (zie rubriek 4.9).

In een studie naar de vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten, veranderde atazanavir de oestrus zonder effecten op de paring of vruchtbaarheid. In ratten en konijnen werden bij maternaal toxische doseringen geen teratogene effecten gezien. Bij zwangere konijnen, werden bij dode of stervende ongeboren konijnen macroscopische laesies van de maag en darmen gezien bij maternale doses van 2 en 4 keer de hoogste dosis toegediend in de definitieve embryo-ontwikkelingsstudie. Bij de beoordeling van pre- en postnatale ontwikkeling in ratten, veroorzaakte atazanavir een voorbijgaande afname in lichaamsgewicht van de nakomelingen bij een maternaal toxische dosering. Systemische blootstelling aan atazanavir in doseringen, die resulteerden in maternale toxiciteit was ten minste gelijk aan of iets groter dan die waargenomen in personen, aan wie eenmaal daags 400 mg was gegeven.

Atazanavir was negatief in een Ames-test voor reversibele mutaties, maar induceerde in vitro chromosomale afwijkingen in zowel de afwezigheid als aanwezigheid van metabole activatie. In in-vivostudies bij ratten induceerde atazanavir geen micronuclei in het beenmerg, DNA-schade in het duodenum (comet-bepaling), of ongepland DNA-herstel in de lever, bij plasma- en weefselconcentraties die hoger waren dan die in vitro clastogeen waren.

Studies naar de lange-termijn carcinogene effecten van atazanavir in muizen en ratten lieten slechts bij vrouwtjes muizen een verhoogde incidentie van benigne leveradenomen zien. De verhoogde incidentie van benigne leveradenomen in vrouwtjes muizen was waarschijnlijk secundair aan cytotoxische leververanderingen, zich manifesterend als single-cell necrose en wordt beschouwd als niet relevant voor mensen bij de bedoelde therapeutische blootstellingen. Er waren geen tumorigene bevindingen in mannelijke muizen of in ratten.

Atazanavir vergrootte in een in-vitrostudie naar oculaire irritatie, de troebeling van de cornea van runderen., Hiermee is aangetoond dat direct contact met het oog irriterend voor het oog kan zijn.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Capsule-inhoud

Lactosemonohydraat

Crospovidon

Magnesiumstearaat

Capsule-omhulling kap 150 mg

IJzeroxide rood (E172)

Titaniumdioxide (E171)

Patent blauw V (E131)

Gelatine

Capsule-omhulling romp 150 mg

Titaniumdioxide (E171)

Patent blauw V (E131)

Gelatine

Capsule-omhulling kap 200 mg

Titaniumdioxide (E171)

Indigo Carmine (E132)

Gelatine

Capsule-omhulling romp 200 mg

Ijzeroxide geel (E172)

Titaniumdioxide (E171)

Patentblauw V (E131)

Gelatine

Capsule-omhulling kap 300 mg

Ijzeroxide geel (E172)

Ijzeroxide rood (E172)

Titaniumdioxide (E171)

Gelatine

Capsule-omhulling romp 300 mg

Ijzeroxide rood (E172)

Titaniumdioxide (E171)

Patentblauw V (E131)

Gelatine

Inkt

Schellak

Propyleenglycol

Ammoniakoplossing, geconcentreerd Zwart ijzeroxide (E172)

Kaliumhydroxide

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

Voor de flessen: gebruiken binnen 90 dagen na eerste opening.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

150 mg

OPA/Aluminium/PVC - Aluminium blisterverpakking met 60, 60x1 (eenheidsdosis) capsules. PVC/PVDC/Aluminium blisters die 60, of 60 x 1 (eenheidsdosis) capsules bevatten. HPDE-tablettencontainer met polypropyleen schroefdop met 60 capsules.

200 mg

OPA/Aluminium/PVC - Aluminium blisterverpakking met 60, 60x1 (eenheidsdosis) capsules. PVC/PVDC/Aluminium blisters die 30, 60 of 60 x 1 (eenheidsdosis) capsules bevatten. HPDE-tablettencontainer met polypropyleen schroefdop met 60 capsules.

300 mg

OPA/Aluminium/PVC - Aluminium blisterverpakking met 30, 30x1 (eenheidsdosis) capsules. PVC/PVDC/Aluminium blisters die 30, 30 x 1 (eenheidsdosis) capsules bevatten. HPDE-tablettencontainer met polypropyleen schroefdop met 30 of 90 capsules.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Vaitris Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/16/1091/001

EU/1/16/1091/002

EU/1/16/1091/003

EU/1/16/1091/004

EU/1/16/1091/005

EU/1/16/1091/006

EU/1/16/1091/007

EU/1/16/1091/008

EU/1/16/1091/009

EU/1/16/1091/010

EU/1/16/1091/011

EU/1/16/1091/012

EU/1/16/1091/013

EU/1/16/1091/014

EU/1/16/1091/015

EU/1/16/1091/016

EU/1/16/1091/017

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 augustus 2016

Datum van laatste verlenging: 26 april 2021

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.