Aranesp – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.

Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen.

Aranesp 25 microgram oplossing voor injectie in een flacon.

Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een flacon.

Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een flacon.

Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een flacon.

Aranesp 200 microgram oplossing voor injectie in een flacon.

Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een flacon.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Elke voorgevulde spuit bevat 10 microgram darbepoëtine alfa in 0,4 ml (25 mcg/ml). Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Elke voorgevulde spuit bevat 15 microgram darbepoëtine alfa in 0,375 ml (40 mcg/ml). Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Elke voorgevulde spuit bevat 20 microgram darbepoëtine alfa in 0,5 ml (40 mcg/ml). Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Elke voorgevulde spuit bevat 30 microgram darbepoëtine alfa in 0,3 ml (100 mcg/ml). Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Elke voorgevulde spuit bevat 40 microgram darbepoëtine alfa in 0,4 ml (100 mcg/ml). Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Elke voorgevulde spuit bevat 50 microgram darbepoëtine alfa in 0,5 ml (100 mcg/ml). Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Elke voorgevulde spuit bevat 60 microgram darbepoëtine alfa in 0,3 ml (200 mcg/ml). Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Elke voorgevulde spuit bevat 80 microgram darbepoëtine alfa in 0,4 ml (200 mcg/ml). Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Elke voorgevulde spuit bevat 100 microgram darbepoëtine alfa in 0,5 ml (200 mcg/ml). Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Elke voorgevulde spuit bevat 130 microgram darbepoëtine alfa in 0,65 ml (200 mcg/ml). Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Elke voorgevulde spuit bevat 150 microgram darbepoëtine alfa in 0,3 ml (500 mcg/ml). Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Elke voorgevulde spuit bevat 300 microgram darbepoëtine alfa in 0,6 ml (500 mcg/ml). Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Elke voorgevulde spuit bevat 500 microgram darbepoëtine alfa in 1 ml (500 mcg/ml).

Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 10 microgram darbepoëtine alfa in 0,4 ml (25 mcg/ml). Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 15 microgram darbepoëtine alfa in 0,375 ml (40 mcg/ml). Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 20 microgram darbepoëtine alfa in 0,5 ml (40 mcg/ml). Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 30 microgram darbepoëtine alfa in 0,3 ml (100 mcg/ml). Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 40 microgram darbepoëtine alfa in 0,4 ml (100 mcg/ml). Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 50 microgram darbepoëtine alfa in 0,5 ml (100 mcg/ml). Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 60 microgram darbepoëtine alfa in 0,3 ml (200 mcg/ml). Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 80 microgram darbepoëtine alfa in 0,4 ml (200 mcg/ml). Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 100 microgram darbepoëtine alfa in 0,5 ml (200 mcg/ml). Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 130 microgram darbepoëtine alfa in 0,65 ml (200 mcg/ml). Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 150 microgram darbepoëtine alfa in 0,3 ml (500 mcg/ml). Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 300 microgram darbepoëtine alfa in 0,6 ml (500 mcg/ml). Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 500 microgram darbepoëtine alfa in 1 ml (500 mcg/ml).

Aranesp 25 microgram oplossing voor injectie in een flacon

Elke flacon bevat 25 microgram darbepoëtine alfa in 1 ml (25 mcg/ml). Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een flacon

Elke flacon bevat 40 microgram darbepoëtine alfa in 1 ml (40 mcg/ml). Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een flacon

Elke flacon bevat 60 microgram darbepoëtine alfa in 1 ml (60 mcg/ml). Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een flacon

Elke flacon bevat 100 microgram darbepoëtine alfa in 1 ml (100 mcg/ml). Aranesp 200 microgram oplossing voor injectie in een flacon

Elke flacon bevat 200 microgram darbepoëtine alfa in 1 ml (200 mcg/ml). Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een flacon

Elke flacon bevat 300 microgram darbepoëtine alfa in 1 ml (300 mcg/ml).

Darbepoëtine alfa wordt geproduceerd door gentechnologie in ovariumcellen van de Chinese Hamster (CHO-K1).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde spuit.

Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een voorgevulde pen (SureClick). Oplossing voor injectie (injectievloeistof) in een flacon.

Heldere, kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie (CNI) bij volwassenen en kinderen (zie rubriek 4.2).

Behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie toegediend krijgen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Aranesp dient te worden gestart door een arts die is gespecialiseerd in de hierboven vermelde indicatiegebieden.

Dosering

Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie

De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. Aranesp dient subcutaan of intraveneus te worden toegediend om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/dl (7,5 mmol/l). Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan, geniet subcutaan gebruik de voorkeur om punctie van perifere venen te vermijden.

Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden om te zorgen dat de laagste goedgekeurde effectieve dosis Aranesp wordt gebruikt om adequate controle van de symptomen van anemie te bereiken, met behoud van een hemoglobinegehalte lager dan of gelijk aan 12 g/dl (7,5 mmol/l). Voorzichtigheid is geboden met de verhoging van Aranesp-doses bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie. Bij patiënten met een slechte hemoglobinerespons op Aranesp moeten alternatieve verklaringen voor de slechte respons worden overwogen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

Wegens variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/dl (6,2 mmol/l) en 12 g/dl (7,5 mmol/l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, worden hieronder beschreven. Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen een periode van vier weken dient te worden vermeden. Als dit voorkomt, dient de juiste dosisaanpassing te worden gedaan, zoals beschreven.

De behandeling met Aranesp wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase. De richtlijnen worden afzonderlijk vermeld voor volwassenen en kinderen.

Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie

Correctiefase:

De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 mcg/kg lichaamsgewicht, als een enkelvoudige injectie eenmaal per week. Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kunnen als alternatief de volgende aanvangsdoses ook subcutaan worden toegediend als een enkelvoudige injectie: 0,75 mcg/kg eenmaal per twee weken of 1,5 mcg/kg eenmaal per maand. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/dl (0,6 mmol/l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan eenmaal per 4 weken doorgevoerd worden.

Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.

De hemoglobineconcentratie dient eenmaal per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.

Onderhoudsfase:

Bij dialysepatiënten kan de toediening van Aranesp als een enkelvoudige injectie eenmaal per week of eenmaal per twee weken worden voortgezet. Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eenmaal per week naar een toediening eenmaal per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande eenwekelijkse dosis.

Bij patiënten die geen dialyse ondergaan, kan de toediening van Aranesp als een enkelvoudige injectie eenmaal per week, eenmaal per twee weken of eenmaal per maand worden voortgezet. Bij patiënten die eenmaal per twee weken behandeld worden met Aranesp kan, nadat de streefwaarde voor het hemoglobine is bereikt, Aranesp eenmaal per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan tweemaal de voorafgaande dosis die eenmaal per twee weken werd gegeven.

De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.

Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.

Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.

Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eenmaal per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eenmaal per twee weken gewijzigd worden.

Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eenmaal per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.

Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO een, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp eenmaal per week of eenmaal per twee weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp (mcg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 200. De aanvangsdosis van Aranesp (mcg/ twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per twee weken te delen door 200. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eenmaal per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.

Pediatrische patiënten met chronische nierinsufficiëntie

De behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar werd niet bestudeerd in gerandomiseerde klinische studies (zie rubriek 5.1).

Correctiefase:

Bij patiënten ≥ 1 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 mcg/kg lichaamsgewicht, als een enkelvoudige injectie eenmaal per week. Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 mcg/kg subcutaan worden toegediend als een enkelvoudige injectie per twee weken. Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/dl (0,6 mmol/l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd. Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan eenmaal per 4 weken doorgevoerd worden.

Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%, afhankelijk van de snelheid van toename. Bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.

De hemoglobineconcentratie dient eenmaal per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt. Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden.

Correctie van anemie bij pediatrische patiënten bij toediening van Aranesp eenmaal per maand is niet onderzocht.

Onderhoudsfase:

Bij kinderen≥ 1 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Aranesp als een enkelvoudige injectie eenmaal per week of eenmaal per twee weken worden voortgezet. Patiënten < 6 jaar kunnen een hogere dosis nodig hebben voor het onderhoud van hemoglobine dan patiënten boven die leeftijd. Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Aranesp eenmaal per week naar een toediening eenmaal per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande wekelijkse dosis.

Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eenmaal per twee weken is bereikt, kan Aranesp aan patiënten ≥ 11 jaar die geen dialyse ondergaan, eenmaal per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan tweemaal de voorafgaande dosis die eenmaal per twee weken werd gegeven.

Klinische gegevens hebben aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp eenmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO eenmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Aranesp eenmaal per twee weken. De wekelijkse aanvangsdosis van Aranesp bij kinderen (mcg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 240. De aanvangsdosis bij eenmaal per twee weken dosering van Aranesp bij kinderen (mcg/eenmaal per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis per twee weken van r-HuEPO te delen door 240. Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten. Bij vervanging van r-HuEPO door Aranesp dient de hemoglobineconcentratie eenmaal per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.

De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist, om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.

Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.

Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging. Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen. Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25% te worden verlaagd. Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.

Patiënten die beginnen met dialyse tijdens de behandeling met Aranesp, moeten nauwlettend worden gevolgd voor een adequate controle van hun hemoglobine.

Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eenmaal per week of per twee weken gecontroleerd te worden. Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eenmaal per twee weken gewijzigd worden.

Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden. De hemoglobineconcentratie dient eenmaal per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.

Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker

Aranesp dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot maximaal 12 g/dl (7,5 mmol/l). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte. Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.

Wegens variaties tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen. Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/dl (6,2 mmol/l) en 12 g/dl (7,5 mmol/l). Een continue hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden. Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.

De aanbevolen aanvangsdosering is 500 mcg (6,75 mcg/kg) toegediend eenmaal per drie weken of eenmaal per week een dosis van 2,25 mcg/kg lichaamsgewicht. Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.

De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.

Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Aranesp wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven. Dosistitratie tussen 500 mcg, 300 mcg en 150 mcg dient te worden overwogen.

Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd. Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd. Behandeling met Aranesp dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/dl (8,1 mmol/l) overschrijdt. De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/dl (7,5 mmol/l) of lager.

Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen 4 weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.

Wijze van toediening

Aranesp kan subcutaan worden toegediend door de patiënt of een verzorger, na training door een arts, verpleegkundige of apotheker.

Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

Aranesp wordt subcutaan of intraveneus toegediend, zoals beschreven in de rubriek dosering. Wissel de injectieplaatsen af en injecteer langzaam om ongemak op de injectieplaats te vermijden. Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde spuit.

Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

Aranesp in een voorgevulde pen is alleen voor subcutane toediening.

Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de injectieplaats te vermijden. Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een voorgevulde pen.

Aranesp 25, 40, 60, 100, 200, 300 microgram oplossing voor injectie in een flacon Aranesp wordt subcutaan of intraveneus toegediend zoals beschreven in de rubriek dosering. Wissel de injectieplaatsen af en injecteer langzaam om ongemak op de injectieplaats te vermijden. Aranesp wordt gebruiksklaar afgeleverd in een flacon.

De instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering staan vermeld in rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Slecht gecontroleerde hypertensie.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden in het patiëntendossier.

De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Aranesp. Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de dosis Aranesp (zie rubriek 4.2). Gevallen van ernstige hypertensie, met optreden van hypertensieve crisis, hypertensieve encefalopathie en toevallen, zijn waargenomen bij CNI-patiënten behandeld met Aranesp.

Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn.

Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Aranesp, dient naar causale factoren te worden gezocht. Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van ESA’s en dient dan ook te worden gecorrigeerd. Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons verstoren. Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie. Indien de typische oorzaken van een non-respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen. Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.

Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR’s), waaronder Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), die levensbedreigend of dodelijk kunnen zijn, werden gemeld in samenhang met een epoëtinebehandeling. Ernstigere gevallen zijn waargenomen met langwerkende epoëtines.

Op het moment van voorschrijven dienen patiënten op de hoogte te worden gesteld van de tekenen en symptomen en dient er nauwlettend toezicht te worden gehouden op huidreacties. Indien er tekenen en symptomen verschijnen die duiden op deze reacties dient de behandeling met Aranesp onmiddellijk te worden stopgezet en dient een alternatieve behandeling te worden overwogen. Als de patiënt een ernstige cutane huidreactie, zoals SJS of TEN, heeft ontwikkeld door het gebruik van Aranesp, dient bij deze patiënt de behandeling met Aranesp op geen enkel moment opnieuw te worden gestart.

Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met ESA’s, inclusief Aranesp. Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld. Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten. Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op Aranesp te worden overgezet (zie rubriek 4.8).

Een paradoxale daling in hemoglobine en ontwikkeling van ernstige anemie gepaard gaande met een laag aantal reticulocyten dient aanleiding te zijn de behandeling met epoëtine te staken en een test uit te voeren om antilichamen tegen erytropoëtine op te sporen. Er zijn gevallen gemeld bij patiënten met hepatitis C die werden behandeld met interferon en ribavirine bij gelijktijdig gebruik van epoëtines. Epoëtines zijn niet goedgekeurd als behandeling van anemie geassocieerd met hepatitis C.

Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Aranesp, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie. Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van darbepoëtine alfa en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Aranesp met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.

Voorzichtigheid is ook geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie.

Misbruik van Aranesp bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet. Dit kan samengaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.

De naalddop van de voorgevulde spuit of voorgevulde pen bevat droog, natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.

Voorzichtigheid is geboden indien Aranesp gebruikt wordt bij patiënten met epilepsie. Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Aranesp kregen.

Het gemelde risico op trombotische vasculaire voorvallen moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen van een behandeling met darbepoëtine alfa, vooral bij patiënten met bestaande risicofactoren voor trombotische vasculaire voorvallen, waaronder obesitas en een voorgeschiedenis van trombotische vasculaire voorvallen (bijv. diep veneuze trombose, longembolie en cerebrovasculair accident).

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Patiënten met chronische nierinsufficiëntie

Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden. Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire of cerebrovasculaire voorvallen waaronder een beroerte, en trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg waargenomen wanneer ESA’s werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Voorzichtigheid is geboden met de verhoging van Aranesp-doses bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie, omdat hoge cumulatieve epoëtinedoses kunnen worden geassocieerd met een verhoogd risico op mortaliteit, ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire gebeurtenissen. Bij patiënten met een slechte hemoglobinerespons op epoëtines moeten alternatieve verklaringen voor de slechte respons worden overwogen (zie rubrieken 4.2 en 5.1).

Gecontroleerde klinische onderzoeken hebben geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn aan de toediening van epoëtines wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen.

IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 mcg/l of een transferrinesaturatie beneden 20%.

De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Aranesp. Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Aranesp kregen, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond. Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Aranesp stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn.

Patiënten met kanker

Effect op tumorgroei

Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. Erytropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren. Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen.

Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Aranesp en andere ESA’s aangetoond:

• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l) te bereiken. ESA’s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 – 14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l) te bereiken.
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen. ESA’s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• een waargenomen verhoogd risico van 9% op progressieve ziekte of overlijden in de epoëtine alfa plus ‘standard of care’ (SOC)-groep op basis van een primaire analyse en een verhoogd risico van 15% dat statistisch niet kan worden uitgesloten bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die met chemotherapie worden behandeld wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 10 tot 12 g/dl (6,2 tot 7,5 mmol/l) te bereiken.
• niet-inferioriteit van darbepoëtine alfa ten opzichte van placebo voor algehele overleving en progressievrije overleving bij patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom die met chemotherapie worden behandeld wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken (zie rubriek 5.1).

Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten. De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de risico’s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context. De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.

Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/dl (7,5 mmol/l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2 nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren. Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van darbepoëtine alfa met andere stoffen. Echter, er bestaat een mogelijkheid op een interactie met stoffen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus. Indien Aranesp samen gegeven wordt met een van deze behandelingen, dienen de bloedspiegels van deze stoffen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met Aranesp bij zwangere vrouwen gedaan.

Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. Er is geen verandering in vruchtbaarheid aangetoond.

Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Aranesp aan zwangere vrouwen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of Aranesp in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Aranesp moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Aranesp heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Vastgestelde bijwerkingen in verband met Aranesp zijn hypertensie, CVA (cerebrovasculair accident), trombo-embolische voorvallen, convulsies, allergische reacties, huiduitslag/erytheem en erytrocytaire aplasie (PRCA); zie rubriek 4.4.

In onderzoeken waarin Aranesp via een subcutane injectie werd toegediend, is pijn op de injectieplaats gerapporteerd in relatie tot de behandeling. Het ongemak op de injectieplaats was in het algemeen mild en voorbijgaand van aard, en trad voornamelijk op na de eerste injectie.

Getabelleerde lijst van bijwerkingen

De incidentie van bijwerkingen staat hieronder vermeld per systeem/orgaanklasse en gerangschikt op frequentie. Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

In verband met de verschillende bijwerkingenprofielen bij deze populaties worden de gegevens voor patiënten met CNI en patiënten met kanker afzonderlijk gepresenteerd.

Patiënten met chronische nierinsufficiëntie

Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1.357 patiënten, 766 die Aranesp kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen. In de Aranesp groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse. In een aanvullend klinisch onderzoek (TREAT, zie rubriek 5.1) werd CVA als bijwerking vastgesteld.

De incidentie van bijwerkingen in gecontroleerde klinische onderzoeken en uit postmarketing ervaring is:

Bron: omvat 5 gerandomiseerde, dubbelblinde, actief-gecontroleerde onderzoeken (970200, 970235, 980117, 980202 en 980211) met uitzondering van de bijwerking beroerte die is vastgesteld als bijwerking in het TREAT-onderzoek (onderzoek 20010184).

¹ Bijwerkingen die zijn vastgesteld nadat het geneesmiddel in de handel is gebracht. De frequentie van bijwerkingen die zijn vastgesteld nadat het geneesmiddel op de markt is gebracht, is bepaald op basis van de 'Regel van drie' volgens de ‘Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009)’. ² Frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.

^a Voorvallen van overgevoeligheid omvatten alle voorvallen onder de Standardized MedDRA Query (SMQ) voor overgevoeligheid.

^b Voorvallen van beroerte omvatten de voorkeurstermen hemorragische beroerte, ischemische beroerte, CVA en beroerte in evolutie.

^c De bijwerking trombo-embolische voorvallen omvat de voorkeurstermen arteriële embolie, tromboflebitis, trombose, veneuze trombose van ledemaat.

^d Trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg bij dialyse omvat alle bijwerkingen onder de Amgen MedDRA Query (AMQ) voor trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg bij dialyse. ^e De bijwerking uitslag/erytheem omvat de voorkeurstermen uitslag, jeukende uitslag, maculeuze uitslag, gegeneraliseerde uitslag, erytheem.

Patiënten met kanker

Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van acht gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met Aranesp met in totaal 4.630 patiënten (Aranesp 2.888, placebo 1.742). Patiënten met solide tumoren (b.v. van long, borst, colon of ovarium) en lymfoïde maligniteiten (b.v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische onderzoeken.

De incidentie van bijwerkingen in gecontroleerde klinische onderzoeken en uit postmarketing ervaring is:

¹ Bijwerkingen die zijn vastgesteld nadat het geneesmiddel in de handel is gebracht. De frequentie van bijwerkingen die zijn vastgesteld nadat het geneesmiddel op de markt is gebracht, is bepaald op basis van de 'Regel van drie' volgens de ‘Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009)’. ² Frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.

Bron: omvat 8 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (980291-schema 1 en 2, 980297, 990114, 20000161, 20010145, 20030232 en 20070782)

^a Voorvallen van overgevoeligheid omvatten alle voorvallen onder de SMQ voor overgevoeligheid. ^b De bijwerking trombo-embolische voorvallen omvat de voorkeurstermen embolie, trombose, diep veneuze trombose, trombose van de halsader, veneuze trombose, arteriële trombose, veneuze trombose van het bekken, perifere embolie, longembolie, en trombose in de katheter van de systeem/orgaanklasse aangelegenheden met betrekking tot producten.

^c De bijwerking uitslag omvat de voorkeurstermen uitslag, jeukende uitslag, gegeneraliseerde uitslag, papuleuze uitslag, erytheem, schilferende uitslag, maculo-papuleuze uitslag, vesiculaire uitslag en putstuleuze uitslag van de SOC infecties en besmettingen.

^d Oedeem: omvat de voorkeurstermen perifeer oedeem, oedeem, gegeneraliseerd oedeem, oedeem door hartziekten, gezichtsoedeem

^e De bijwerking pijn op de injectieplaats omvat de voorkeurstermen pijn op de injectieplaats, pijn op de toedieningsplaats, pijn op de katheterplaats, pijn op de infuusplaats en pijn op de plaats van bloedvatpunctie.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Patiënten met chronische nierinsufficiëntie

CVA werd in TREAT gerapporteerd als vaak voorkomend bij patiënten met CNI (zie rubriek 5.1).

In geïsoleerde gevallen is in relatie met behandeling met Aranesp hoofdzakelijk bij subcutaan behandelde patiënten met CNI door neutraliserende anti-erytropoëtineantilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie (PRCA) gerapporteerd. Als PRCA wordt vastgesteld, moet de behandeling met Aranesp worden gestaakt en mag de patiënt niet worden overgezet op een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).

Op basis van gegevens uit klinische onderzoeken werd de frequentie van alle overgevoeligheidsreacties bij patiënten met CNI geschat op zeer vaak. Overgevoeligheidsreacties kwamen ook zeer vaak voor in de placebogroepen. In verband met darbepoëtine alfa zijn ernstige overgevoeligheidsreacties gerapporteerd nadat het geneesmiddel in de handel is gebracht, waaronder anafylactische reactie, angio-oedeem, allergisch bronchospasme, huiduitslag en urticaria.

Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR’s), waaronder Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), die levensbedreigend of dodelijk kunnen zijn, werden gemeld (zie rubriek 4.4).

Bij patiënten die darbepoëtine alfa kregen, zijn convulsies gerapporteerd (zie rubriek 4.4). Op basis van gegevens uit klinische onderzoeken werd de frequentie bij patiënten met CNI geschat op soms.

Bij patiënten met chronisch nierfalen die hemodialyse krijgen, zijn voorvallen van trombose ter hoogte van de vaattoegang (zoals complicaties bij de vaattoegang, arterioveneuzefisteltrombose, transplantaattrombose, shunttrombose, complicaties bij de arterioveneuzefistelplaats, enz.) gemeld nadat het geneesmiddel in de handel is gebracht. Op basis van gegevens uit klinische onderzoeken werd de frequentie geschat op soms.

Patiënten met kanker

Nadat het geneesmiddel in de handel is gebracht, is bij patiënten met kanker hypertensie waargenomen (zie rubriek 4.4). Op basis van gegevens uit klinische onderzoeken wordt de frequentie bij patiënten met kanker geschat op vaak, evenals in de placebogroepen.

Nadat het geneesmiddel in de handel is gebracht, zijn bij patiënten met kanker overgevoeligheidsreacties waargenomen. Op basis van gegevens uit klinische onderzoeken wordt de frequentie van alle overgevoeligheidsreacties bij patiënten met kanker geschat op zeer vaak, evenals in de placebogroepen. Er zijn meldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties gerelateerd aan darbepoëtine alfa, waaronder anafylactische reactie, angio-oedeem, allergisch bronchospasme, huiduitslag en urticaria.

Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR’s), waaronder Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), die levensbedreigend of dodelijk kunnen zijn, werden gemeld (zie rubriek 4.4).

Nadat het geneesmiddel in de handel is gebracht, zijn convulsies gerapporteerd bij patiënten die darbepoëtine alfa kregen (zie rubriek 4.4). Op basis van gegevens uit klinische onderzoeken wordt de frequentie bij patiënten met kanker geschat op soms. In de placebogroepen kwamen convulsies vaak voor.

Pediatrische patiënten met chronische nierinsufficiëntie

Vergeleken met de eerder bij volwassen patiënten gerapporteerde bijwerkingen werden bij pediatrische patiënten geen extra bijwerkingen vastgesteld in klinische onderzoeken met pediatrische patiënten met CNI (zie rubriek 5.1).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De maximale hoeveelheid Aranesp die in enkelvoudige of meervoudige doses veilig kan worden toegediend, is niet vastgesteld. Behandeling met Aranesp kan resulteren in polycytemie als het hemoglobine niet zorgvuldig wordt gecontroleerd en de dosis niet dienovereenkomstig wordt bijgesteld. Na overdosering van Aranesp zijn gevallen van ernstige hypertensie waargenomen (zie rubriek 4.4).

In geval van polycytemie dient Aranesp tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2). Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Preparaten tegen anemie, andere preparaten tegen anemie, ATC-code: B03XA02.

Werkingsmechanisme

Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg. Erytropoëtine wordt overwegend geproduceerd in en gereguleerd door de nieren onder invloed van veranderingen in de weefseloxygenatie. Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine. Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel. Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten.

Farmacodynamische effecten

Darbepoëtine alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon. Darbepoëtine alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben. De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon. Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoëtine alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO resulterend in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoëtine alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Patiënten met chronische nierinsufficiëntie

In twee klinische onderzoeken werden bij patiënten met CNI grotere risico’s op overlijden en ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen waargenomen wanneer ESA’s toegediend werden om hogere versus lagere hemoglobinewaarden te verkrijgen (13,5 g/dl (8,4 mmol/l) versus 11,3 g/dl (7,1 mmol/l); 14 g/dl (8,7 mmol/l) versus 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

In een gerandomiseerd, dubbelblind correctieonderzoek (n = 358) waarin de toedieningsschema’s eenmaal per twee weken en eenmaal per maand met elkaar werden vergeleken bij patiënten met CNI die niet werden gedialyseerd, bleek de toediening van darbepoëtine alfa eenmaal per maand niet inferieur aan eenmaal per twee weken voor de correctie van anemie. De mediane tijd (kwartiel 1, kwartiel 3) tot het bereiken van correctie van hemoglobine (≥ 10,0 g/dl en ≥ 1,0 g/dl toename vanaf baseline) bedroeg 5 weken voor zowel toediening eenmaal per twee weken (3, 7 weken) als toediening eenmaal per maand (3, 9 weken). Tijdens de evaluatieperiode (weken 29-33) bedroeg de gemiddelde (95%-BI) wekelijkse equivalente dosis 0,20 (0,17; 0,24) mcg/kg in de arm met toediening eenmaal per twee weken en 0,27 (0,23; 0,32) mcg/kg in de arm met toediening eenmaal per maand.

In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (TREAT) onder 4.038 CNI-patiënten die geen dialyse ondergingen, met type 2 diabetes en een hemoglobineconcentratie ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l), kregen de patiënten hetzij behandeling met darbepoëtine alfa om een hemoglobineconcentratie te bereiken van 13 g/dl (8,1 mmol/l), hetzij behandeling met placebo (met darbepoëtine alfa als rescue medicatie bij een hemoglobineconcentratie lager dan 9 g/dl (5,6 mmol/l)). Het onderzoek bereikte geen van de primaire eindpunten, het aantonen van een vermindering van het risico op mortaliteit door alle oorzaken of cardiovasculaire morbiditeit (darbepoëtine alfa vs placebo; HR 1,05; 95%-BI (0,94; 1.17)), of mortaliteit door alle oorzaken of nierziekte in het eindstadium (ESRD) (darbepoëtine alfa vs placebo; HR 1,06; 95%-BI (0,95; 1,19)). Analyse van de afzonderlijke componenten van de gecombineerde eindpunten toonde de volgende HR (95%-BI): overlijden 1,05 (0,92; 1,21), congestief hartfalen (CHF) 0,89 (0,74; 1,08), myocardinfarct (MI) 0,96 (0,75; 1,23), beroerte 1,92 (1,38; 2,68), ziekenhuisopname voor myocardischemie 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18).

Gepoolde post-hoc analyses van klinische studies van ESA's zijn uitgevoerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie (dialysepatiënten, patiënten die geen dialyse ondergaan, bij diabetische en niet-diabetische patiënten). Een tendens werd waargenomen in de richting van een verhoogde risico-inschatting voor alle oorzaken van mortaliteit, cardiovasculaire en cerebrovasculaire gebeurtenissen geassocieerd met hogere cumulatieve ESA-doses, onafhankelijk van de diabetes of dialyse status (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Pediatrische populatie

In een gerandomiseerd klinisch onderzoek werd aan 114 pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar met een chronische nierziekte, die al dan niet dialyse ondergingen en bloedarmoede hadden (hemoglobine < 10,0 g/dl) en die niet werden behandeld met een ESA, eens per week (n= 58) of eens in de twee weken (n= 56) darbepoëtine alfa toegediend voor de correctie van bloedarmoede. Hemoglobineconcentraties werden gecorrigeerd tot ≥ 10 g/dl in > 98% (p < 0,001) van de pediatrische patiënten welke eens per week darbepoëtine alfa toegediend hadden gekregen en in 84% (p = 0,293) van de pediatrische patiënten die eens in de twee weken darbepoëtine alfa toegediend hadden gekregen. Op het moment dat het hemoglobine voor het eerst ≥ 10,0 g/dl had bereikt, was de gemiddelde (SD) aan het gewicht aangepaste dosis 0,48 (0,24) mcg/kg (bereik: 0,0 tot 1,7 mcg/kg) wekelijks voor de “eens per week groep” en 0,76 (0,21) mcg/kg (bereik: 0,3 tot 1,5 mcg/kg) tweewekelijks voor de “eens per twee weken groep”.

In een klinische onderzoek werd aan 124 pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 tot 18 jaar met een chronische nierziekte, die al dan niet dialyse ondergingen en stabiel waren bij het gebruik van epoëtin alfa, op basis van randomisatie, of eens per week (subcutaan of intraveneus) darbepoëtine alfa toegediend gebruik makend van een conversieverhouding van 238:1 of toediening van de epoëtin alfa therapie met de oorspronkelijk vastgestelde dosis, schema, en toedieningsweg. Het primaire effectiviteitseindpunt [verandering in hemoglobine tussen baseline en evaluatieperiode (week 21-28)] was vergelijkbaar tussen de twee groepen. Het gemiddelde hemoglobine voor r-HuEPO en darbepoëtine alfa op baseline was respectievelijk 11,1 (SD 0,7) g/dl en 11,3 (SD 0,6) g/dl. In week 28 was het gemiddelde hemoglobine voor r-HuEPO en darbepoëtine alfa respectievelijk 11,1 (SD 1,4) g/dl en 11,1 (SD 1,1) g/dl.

In een Europees observationeel onderzoek dat 319 pediatrische patiënten met chronische nierziekte omvatte (13 (4,1%) patiënten < 1 jaar, 83 (26,0%) patiënten 1 -< 6 jaar, 90 (28,2%) patiënten 6 -< 12 jaar, en 133 (41,7%) patiënten ≥ 12 jaar), die darbepoëtine alfa gebruikten, bevonden de gemiddelde hemoglobineconcentraties zich tussen 11,3 en 11,5 g/dl en bleven de gemiddelde op het gewicht afgestemde doses darbepoëtine alfa relatief constant (tussen 2,31 mcg/kg per maand en 2,67 mcg/kg per maand) gedurende de onderzoeksperiode voor de gehele onderzoekspopulatie.

In deze onderzoeken werden geen relevante verschillen geïdentificeerd tussen het veiligheidsprofiel voor pediatrische patiënten en het veiligheidsprofiel dat in een eerder stadium werd gerapporteerd voor volwassen patiënten (zie rubriek 4.8).

Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen

EPO-ANE-3010, een gerandomiseerd, open-label, multicenteronderzoek werd uitgevoerd bij 2.098 vrouwen met anemie bij gemetastaseerde borstkanker, die werden behandeld met eerstelijns- of tweedelijnschemotherapie. Dit was een niet-inferioriteitsonderzoek dat een risicostijging van 15% op tumorprogressie of overlijden bij epoëtine alfa plus ‘standard of care’ (SOC) moest uitsluiten in vergelijking met alleen SOC. Op het sluitingsmoment voor de klinische gegevens was de mediane progressievrije overleving (PFS) per onderzoekersbeoordeling van ziekteprogressie 7,4 maanden in elke arm (HR 1,09; 95%-BI: 0,99; 1,20), wat betekent dat het onderzoeksdoel niet werd bereikt. Significant minder patiënten kregen RBC-transfusies in de epoëtine alfa plus SOC-arm (5,8% versus 11,4%); maar bij significant meer patiënten traden trombotische vasculaire voorvallen op in de epoëtine alfa plus SOC-arm (2,8% versus 1,4%). Bij de uiteindelijke analyse werden 1.653 sterfgevallen gemeld. De mediane algehele overleving in de epoëtine alfa plus SOC-groep was 17,8 maanden vergeleken met 18,0 maanden in de alleen-SOC-groep (HR 1,07; 95%-BI: 0,97; 1,18). De mediane tijd tot progressie (TTP) op basis van door de onderzoeker bepaalde progressieve ziekte (PD) was 7,5 maanden in de epoëtine alfa plus SOC-groep en 7,5 maanden in de SOC-groep (HR 1,099; 95%-BI: 0,998; 1,210). De mediane TTP op basis van IRC-bepaalde PD was 8,0 maanden in de epoëtine alfa plus SOC-groep en 8,3 maanden in de SOC-groep (HR 1,033; 95%-BI: 0,924; 1,156).

In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platina bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001).

Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoëtine alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkelvoudige injectie eenmaal per 3 weken, eenmaal per 2 weken of eenmaal per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte.

De veiligheid en effectiviteit van toediening van Aranesp eenmaal per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patiënten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblinde, multinationaal onderzoek. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen. De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Aranesp 500 mcg eenmaal per drie weken ofwel Aranesp 2,25 mcg/kg eenmaal per week toegediend te krijgen. In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 mcg in de groep met toediening eenmaal per drie weken en tot 1,35 mcg/kg in de groep met toediening eenmaal per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/dl (0,6 mmol/l) binnen een periode van 14 dagen steeg. In de groep met een toediening van eenmaal per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging. In de groep met een toediening van eenmaal per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging. Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 mcg eenmaal per drie weken vergelijkbaar is met toediening eenmaal per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens een rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.

In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.

Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. Erytropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.

Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken waarbij in totaal 2.833 patiënten betrokken waren, onderzocht. Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en een open-label onderzoek. Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld. Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/dl (8,1 mmol/l); tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l). Tijdens het open-label onderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep. Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze onderzoeken hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep. Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.

In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek werden 2.549 volwassen patiënten met anemie die met chemotherapie werden behandeld vanwege gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) 2:1 gerandomiseerd naar darbepoëtine alfa of placebo en behandeld tot een maximaal Hb van 12 g/dl. Het resultaat liet niet-inferioriteit zien voor het primaire eindpunt van algehele overleving met een mediane overleving voor darbepoëtine alfa versus placebo van respectievelijk 9,5 en 9,3 maanden (gestratificeerde HR 0,92; 95%-BI: 0,83-1,01). Het secundaire eindpunt van progressievrije overleving was respectievelijk 4,8 en 4,3 maanden (gestratificeerde HR 0,95; 95%-BI: 0,87-1,04), wat de vooraf gedefinieerde risicostijging van 15% uitsloot.

Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9.000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95%-BI: 0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8.167 patiënten).

Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95%-BI: 1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6.769 patiënten) waargenomen. Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren.

Er is ook een analyse op patiënten-niveau uitgevoerd waarin meer dan 13.900 kankerpatiënten ingesloten zijn (chemotherapie, radiotherapie, chemo-radiotherapie, of geen therapie) die hebben deelgenomen aan 53 gecontroleerde klinische onderzoeken. In deze onderzoeken waren verschillende epoëtines betrokken. Een meta-analyse van algehele overlevingsdata toonde een schatting van de gevarenratio van 1,06 in het voordeel van de controlegroep (95%-BI: 1,00; 1,12; 53 onderzoeken en 13.933 patiënten). Voor kankerpatiënten die met chemotherapie behandeld werden, was de gevarenratio voor algehele overleving 1,04 (95%-BI: 0,97; 1,11; 38 onderzoeken en 10.441 patiënten). Meta-analyses lieten tevens consistent een significant verhoogd relatief risico zien op trombo-embolische voorvallen bij kankerpatiënten die werden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine (zie rubriek 4.4).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Door het hogere koolhydraatgehalte blijft de concentratie in het bloed van darbepoëtine alfa langer boven de minimale concentratie nodig om de erytropoëse te stimuleren, in vergelijking met de equivalente molaire dosis van r-HuEPO. Darbepoëtine alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.

Patiënten met chronische nierinsufficiëntie

De farmacokinetiek van darbepoëtine alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening. De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoëtine alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoëtine alfa is 1,9 ml/uur/kg (SD 0,56) en het distributievolume (V_d) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/kg). De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening. Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 mcg/kg eenmaal per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24). De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoëtine alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek. In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen. In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.

Gegevens van 809 patiënten, die Aranesp toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden. Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.

De farmacokinetiek van darbepoëtine alfa bij pediatrische patiënten (2 tot 16 jaar) met CNI die al dan niet dialyse ondergingen werd bestudeerd gedurende meetperiodes tot 2 weken (336 uur) na het toedienen van één of twee subcutane of intraveneuze doses. Indien dezelfde meetperiode werd gebruikt, toonden geobserveerde farmacokinetische gegevens en populatie farmacokinetische modelling aan, dat de farmacokinetiek van darbepoëtine alfa gelijk was voor zowel pediatrische als volwassen patiënten.

In een farmacokinetisch fase I onderzoek werd, na intraveneuze toediening, een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig (AUC[0-∞]) tussen kinderen en volwassenen van ongeveer 25% vastgesteld. Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-∞] dat bepaald werd bij kinderen. Na subcutane toediening was de AUC(0-∞) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen. Ook de halfwaardetijd, zowel na intraveneuze als na subcutane toediening, was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.

Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen

Na subcutane toediening van 2,25 mcg/kg darbepoëtine alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ml (SD 5,9). Deze parameters waren dosis lineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 mcg/kg eenmaal per week en 3 tot 9 mcg/kg eenmaal per 2 weken). De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken). Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie doch geen onverwachte accumulatie na herhaalde toediening. Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 mcg/kg darbepoëtine alfa eenmaal per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige karakterisering van de eliminatiehalfwaardetijd van darbepoëtine alfa werd toegelaten. In dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde darbepoëtine alfa een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten. Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit). Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.

Darbepoëtine alfa vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo. In de chronische toxiciteitonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen. Het carcinogeen potentieel van darbepoëtine alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.

Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan. Placentaire overdracht was minimaal. Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Monobasisch natriumfosfaat

Dibasisch natriumfosfaat

Natriumchloride

Polysorbaat 80

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus worden toegediend.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

De container in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor ambulant gebruik mag Aranesp eenmaal uit de koelkast gehaald worden voor een eenmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C). Wanneer een container eenmaal uit de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

0,4 ml oplossing voor injectie (25 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde spuit met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde spuiten. Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

0,375 ml oplossing voor injectie (40 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde spuit met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde spuiten. Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

0,5 ml oplossing voor injectie (40 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde spuit met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde spuiten. Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

0,3 ml oplossing voor injectie (100 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde spuit met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde spuiten. Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

0,4 ml oplossing voor injectie (100 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde spuit met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde spuiten. Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

0,5 ml oplossing voor injectie (100 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde spuit met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde spuiten. Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

0,3 ml oplossing voor injectie (200 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde spuit met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde spuiten. Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

0,4 ml oplossing voor injectie (200 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde spuit met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde spuiten. Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

0,5 ml oplossing voor injectie (200 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde spuit met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde spuiten. Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

0,65 ml oplossing voor injectie (200 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde spuit met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde spuiten. Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

0,3 ml oplossing voor injectie (500 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde spuit met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde spuiten. Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

0,6 ml oplossing voor injectie (500 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde spuit met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde spuiten. Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

1 ml oplossing voor injectie (500 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde spuit met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde spuiten.

De spuiten zijn verkrijgbaar in blisterverpakking (1 resp. 4 stuks), met of zonder een automatische naaldbeschermer of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk).

De naalddop van de voorgevulde spuit bevat droog, natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4.

Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

0,4 ml oplossing voor injectie (25 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde pen met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde pennen. Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

0,375 ml oplossing voor injectie (40 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde pen met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde pennen. Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

0,5 ml oplossing voor injectie (40 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde pen met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde pennen. Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

0,3 ml oplossing voor injectie (100 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde pen met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde pennen. Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

0,4 ml oplossing voor injectie (100 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde pen met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde pennen. Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

0,5 ml oplossing voor injectie (100 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde pen met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde pennen. Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

0,3 ml oplossing voor injectie (200 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde pen met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde pennen. Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

0,4 ml oplossing voor injectie (200 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde pen met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde pennen. Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

0,5 ml oplossing voor injectie (200 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde pen met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde pennen. Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

0,65 ml oplossing voor injectie (200 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde pen met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde pennen. Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

0,3 ml oplossing voor injectie (500 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde pen met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde pennen. Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

0,6 ml oplossing voor injectie (500 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde pen met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde pennen. Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

1 ml oplossing voor injectie (500 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas voorgevulde pen met roestvrijstalen 27 gauge naald. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 voorgevulde pennen.

De naalddop van de voorgevulde pen bevat droog, natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4.

Aranesp 25 microgram oplossing voor injectie in een flacon

1 ml oplossing voor injectie (25 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas flacon met een fluorpolymeer gelamineerd elastomere stop en een aluminium afsluiting met een verwijderbare stofkap. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 flacons.

Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een flacon

1 ml oplossing voor injectie (40 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas flacon met een fluorpolymeer gelamineerd elastomere stop en een aluminium afsluiting met een verwijderbare stofkap. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 flacons.

Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een flacon

1 ml oplossing voor injectie (60 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas flacon met een fluorpolymeer gelamineerd elastomere stop en een aluminium afsluiting met een verwijderbare stofkap. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 flacons.

Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een flacon

1 ml oplossing voor injectie (100 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas flacon met een fluorpolymeer gelamineerd elastomere stop en een aluminium afsluiting met een verwijderbare stofkap. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 flacons.

Aranesp 200 microgram oplossing voor injectie in een flacon

1 ml oplossing voor injectie (200 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas flacon met een fluorpolymeer gelamineerd elastomere stop en een aluminium afsluiting met een verwijderbare stofkap. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 flacons.

Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een flacon.

1 ml oplossing voor injectie (300 mcg/ml darbepoëtine alfa) in een type I glas flacon met een fluorpolymeer gelamineerd elastomere stop en een aluminium afsluiting met een verwijderbare stofkap. Verpakkingsgrootte van 1 of 4 flacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De verpakking bevat een bijsluiter met de volledige instructies voor gebruik en verwerking.

De Aranesp (SureClick) voorgevulde pen levert de volledige dosis van elke presentatie.

Aranesp is een steriel product zonder conserveermiddel. Dien niet meer dan een dosis toe. Enig resterend geneesmiddel dient te worden weggegooid.

Vóór toediening dient de Aranesp-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden. Niet schudden. Laat de container op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit EU/1/01/185/001 Blisterverpakking met 1 spuit

EU/1/01/185/002 Blisterverpakking met 4 spuiten

EU/1/01/185/033 Niet-geblisterde verpakking met 1 spuit

EU/1/01/185/074 Blisterverpakking met 1 spuit met naaldbeschermer

EU/1/01/185/075 Blisterverpakking met 4 spuiten met naaldbeschermer Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit EU/1/01/185/003 Blisterverpakking met 1 spuit

EU/1/01/185/004 Blisterverpakking met 4 spuiten

EU/1/01/185/034 Niet-geblisterde verpakking met 1 spuit

EU/1/01/185/076 Blisterverpakking met 1 spuit met naaldbeschermer EU/1/01/185/077 Blisterverpakking met 4 spuiten met naaldbeschermer Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit EU/1/01/185/005 Blisterverpakking met 1 spuit

EU/1/01/185/006 Blisterverpakking met 4 spuiten

EU/1/01/185/035 Niet-geblisterde verpakking met 1 spuit EU/1/01/185/078 Blisterverpakking met 1 spuit met naaldbeschermer EU/1/01/185/079 Blisterverpakking met 4 spuiten met naaldbeschermer Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit EU/1/01/185/007 Blisterverpakking met 1 spuit

EU/1/01/185/008 Blisterverpakking met 4 spuiten

EU/1/01/185/036 Niet-geblisterde verpakking met 1 spuit EU/1/01/185/080 Blisterverpakking met 1 spuit met naaldbeschermer EU/1/01/185/081 Blisterverpakking met 4 spuiten met naaldbeschermer Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit EU/1/01/185/009 Blisterverpakking met 1 spuit

EU/1/01/185/010 Blisterverpakking met 4 spuiten

EU/1/01/185/037 Niet-geblisterde verpakking met 1 spuit EU/1/01/185/082 Blisterverpakking met 1 spuit met naaldbeschermer EU/1/01/185/083 Blisterverpakking met 4 spuiten met naaldbeschermer Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit EU/1/01/185/011 Blisterverpakking met 1 spuit

EU/1/01/185/012 Blisterverpakking met 4 spuiten

EU/1/01/185/038 Niet-geblisterde verpakking met 1 spuit EU/1/01/185/084 Blisterverpakking met 1 spuit met naaldbeschermer EU/1/01/185/085 Blisterverpakking met 4 spuiten met naaldbeschermer Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit EU/1/01/185/013 Blisterverpakking met 1 spuit

EU/1/01/185/014 Blisterverpakking met 4 spuiten

EU/1/01/185/039 Niet-geblisterde verpakking met 1 spuit EU/1/01/185/086 Blisterverpakking met 1 spuit met naaldbeschermer EU/1/01/185/087 Blisterverpakking met 4 spuiten met naaldbeschermer Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit EU/1/01/185/015 Blisterverpakking met 1 spuit

EU/1/01/185/016 Blisterverpakking met 4 spuiten

EU/1/01/185/040 Niet-geblisterde verpakking met 1 spuit EU/1/01/185/088 Blisterverpakking met 1 spuit met naaldbeschermer EU/1/01/185/089 Blisterverpakking met 4 spuiten met naaldbeschermer Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit EU/1/01/185/017 Blisterverpakking met 1 spuit

EU/1/01/185/018 Blisterverpakking met 4 spuiten

EU/1/01/185/041 Niet-geblisterde verpakking met 1 spuit EU/1/01/185/090 Blisterverpakking met 1 spuit met naaldbeschermer EU/1/01/185/091 Blisterverpakking met 4 spuiten met naaldbeschermer Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit EU/1/01/185/069 Blisterverpakking met 1 spuit

EU/1/01/185/070 Blisterverpakking met 4 spuiten

EU/1/01/185/071 Niet-geblisterde verpakking met 1 spuit EU/1/01/185/092 Blisterverpakking met 1 spuit met naaldbeschermer EU/1/01/185/093 Blisterverpakking met 4 spuiten met naaldbeschermer Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit EU/1/01/185/019 Blisterverpakking met 1 spuit

EU/1/01/185/020 Blisterverpakking met 4 spuiten

EU/1/01/185/042 Niet-geblisterde verpakking met 1 spuit EU/1/01/185/094 Blisterverpakking met 1 spuit met naaldbeschermer EU/1/01/185/095 Blisterverpakking met 4 spuiten met naaldbeschermer Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit EU/1/01/185/021 Blisterverpakking met 1 spuit

EU/1/01/185/022 Blisterverpakking met 4 spuiten

EU/1/01/185/043 Niet-geblisterde verpakking met 1 spuit EU/1/01/185/096 Blisterverpakking met 1 spuit met naaldbeschermer EU/1/01/185/097 Blisterverpakking met 4 spuiten met naaldbeschermer Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit EU/1/01/185/031 Blisterverpakking met 1 spuit

EU/1/01/185/032 Blisterverpakking met 4 spuiten

EU/1/01/185/044 Niet-geblisterde verpakking met 1 spuit EU/1/01/185/098 Blisterverpakking met 1 spuit met naaldbeschermer EU/1/01/185/099 Blisterverpakking met 4 spuiten met naaldbeschermer Aranesp 10 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen EU/1/01/185/045 Doos met 1 pen

EU/1/01/185/057 Doos met 4 pennen

Aranesp 15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen EU/1/01/185/046 Doos met 1 pen

EU/1/01/185/058 Doos met 4 pennen

Aranesp 20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen EU/1/01/185/047 Doos met 1 pen

EU/1/01/185/059 Doos met 4 pennen

Aranesp 30 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen EU/1/01/185/048 Doos met 1 pen

EU/1/01/185/060 Doos met 4 pennen

Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen EU/1/01/185/049 Doos met 1 pen

EU/1/01/185/061 Doos met 4 pennen

Aranesp 50 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen EU/1/01/185/050 Doos met 1 pen

EU/1/01/185/062 Doos met 4 pennen

Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen EU/1/01/185/051 Doos met 1 pen

EU/1/01/185/063 Doos met 4 pennen

Aranesp 80 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen EU/1/01/185/052 Doos met 1 pen

EU/1/01/185/064 Doos met 4 pennen

Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen EU/1/01/185/053 Doos met 1 pen

EU/1/01/185/065 Doos met 4 pennen

Aranesp 130 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen EU/1/01/185/072 Doos met 1 pen

EU/1/01/185/073 Doos met 4 pennen

Aranesp 150 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen EU/1/01/185/054 Doos met 1 pen

EU/1/01/185/066 Doos met 4 pennen

Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen EU/1/01/185/055 Doos met 1 pen

EU/1/01/185/067 Doos met 4 pennen

Aranesp 500 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde pen EU/1/01/185/056 Doos met 1 pen

EU/1/01/185/068 Doos met 4 pennen

Aranesp 25 microgram oplossing voor injectie in een flacon EU/1/01/185/100 Doos met 1 flacon

EU/1/01/185/101 Doos met 4 flacons

Aranesp 40 microgram oplossing voor injectie in een flacon EU/1/01/185/102 Doos met 1 flacon

EU/1/01/185/103 Doos met 4 flacons

Aranesp 60 microgram oplossing voor injectie in een flacon EU/1/01/185/104 Doos met 1 flacon

EU/1/01/185/105 Doos met 4 flacons

Aranesp 100 microgram oplossing voor injectie in een flacon EU/1/01/185/106 Doos met 1 flacon

EU/1/01/185/107 Doos met 4 flacons

Aranesp 200 microgram oplossing voor injectie in een flacon EU/1/01/185/108 Doos met 1 flacon

EU/1/01/185/109 Doos met 4 flacons

Aranesp 300 microgram oplossing voor injectie in een flacon EU/1/01/185/110 Doos met 1 flacon

EU/1/01/185/111 Doos met 4 flacons

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juni 2001 Datum van laatste verlenging: 19 mei 2006

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).