Akantior – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

AKANTIOR 0,8 mg/ml oogdruppels, oplossing in verpakking voor eenmalig gebruik

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml oplossing bevat 0,8 mg polihexanide (0,08% w/w). Eén druppel (ongeveer 0,032 g) bevat gemiddeld 0,025 mg polihexanide.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke druppel van de oplossing bevat ongeveer 0,4 mg fosfaten, wat overeenkomt met 11 mg/ml.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oogdruppels, oplossing in verpakking voor eenmalig gebruik (oogdruppels)

Heldere, kleurloze oplossing, vrijwel zonder zichtbare deeltjes.

pH: 5,6-6,0

Osmolaliteit: 270-330 mOsmol/kg

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

AKANTIOR is geïndiceerd voor de behandeling van Acanthamoeba-keratitis bij volwassenen en kinderen in de leeftijd vanaf 12 jaar.

4.2 Dosering en wijze van toediening

AKANTIOR moet worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de diagnose en behandeling van Acanthamoeba-keratitis.

Dosering

Er moet zo vroeg mogelijk in de loop van een Acanthamoeba-infectie met AKANTIOR worden gestart.

Volwassenen en kinderen in de leeftijd vanaf 12 jaar

De aanbevolen dosis is 1 druppel AKANTIOR in het aangetaste oog volgens het volgende schema:

Intensieve behandelfase van 19 dagen:

• 16 keer per dag met intervallen van 1 uur, uitsluitend overdag, gedurende vijf dagen
• 8 keer per dag met intervallen van 2 uur, uitsluitend overdag, gedurende nog eens zeven dagen
• 6 keer per dag met intervallen van 3 uur, uitsluitend overdag, gedurende nog eens zeven dagen

Voortgezette behandelfase:

• 4 keer per dag met intervallen van 4 uur, tot genezing (d.w.z. genezing van het hoornvlies, afwezigheid van hoornvliesontsteking of geen bewijs van infectie) en gedurende niet langer dan 12 maanden.

Opnieuw starten met de intensieve behandeling.

De fase met het intensieve schema van 19 dagen kan opnieuw worden gestart als de oogontsteking verslechtert (of bij exacerbatie ervan) tijdens de voortgezette behandelfase en de Acanthamoeba-kweek negatief is. Behandeling met AKANTIOR moet worden stopgezet als de verslechtering gepaard gaat met een positieve kweek.

Stopzetten van de behandeling.

Behandeling met AKANTIOR moet worden stopgezet bij patiënten die geen genezing bereiken binnen 12 maanden nadat ze zijn gestart met een behandeling.

Bijzondere populaties

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van AKANTIOR bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Ouderen

Een dosisaanpassing is niet nodig bij patiënten van 65 jaar en ouder.

Wijze van toediening

Voor oculair gebruik.

Uitsluitend voor eenmalig gebruik.

De inhoud van de verpakking voor eenmalig gebruik moet onmiddellijk na opening worden gebruikt.

Patiënten moeten de instructie krijgen om:

• contact van de verpakking voor eenmalig gebruik met het oog of de oogleden te vermijden.
• de oplossing onmiddellijk na opening van de verpakking voor eenmalig gebruik te gebruiken en deze daarna weg te gooien.
• AKANTIOR ten minste 5 minuten na een ander oogheelkundig product te instilleren.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Personen die dringend een oogoperatie moeten ondergaan vanwege gevorderde Acanthamoeba-keratitis.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

AKANTIOR kan licht tot matig ongemak van het oog (zoals oogpijn) en roodheid van het oog veroorzaken.

De patiënt moet worden geadviseerd om contact op te nemen met de arts als de patiënt zich zorgen maakt of bij een hevige reactie van het oog.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van AKANTIOR bij personen met immunodeficiënties of personen die een systemische immunosuppressieve behandeling nodig hebben.

Hulpstoffen

AKANTIOR bevat fosfaten. Er is in zeer zeldzame gevallen melding gemaakt van corneacalcificatie bij het gebruik van fosfaathoudende oogdruppels bij sommige patiënten met aanzienlijke beschadiging van het hoornvlies.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Lokale interacties met andere geneesmiddelen kunnen niet worden uitgesloten.

Als meer dan één topisch oogheelkundig product wordt gebruikt, moet AKANTIOR ten minste 5 minuten na de laatste toediening worden toegediend.

Aangezien systemische absorptie van polihexanide na gebruik van AKANTIOR verwaarloosbaar of niet detecteerbaar is, worden geen interacties met systemische geneesmiddelen verwacht.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van polihexanide bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek bij orale toediening duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van AKANTIOR te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of polihexanide in de moedermelk wordt uitgescheiden.

Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met AKANTIOR moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van polihexanide op de vruchtbaarheid bij de mens.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

AKANTIOR heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, omdat het tijdelijk wazig zien of andere visuele stoornissen kan veroorzaken, wat naar verwachting enkele minuten na instillatie zal duren. Als wazig zien optreedt na instillatie, moet de patiënt wachten totdat het gezichtsvermogen hersteld is alvorens te rijden of machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen zijn oogpijn (13,0%) en oculaire hyperemie (11,6%). De ernstigste bijwerkingen zijn corneaperforatie (1,4%), corneatransplantatie noodzakelijk (1,4%) en gezichtsvermogen afgenomen (1,4%), die ook optreden bij het natuurlijke beloop van de ziekte.

Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

De hieronder vermelde bijwerkingen zijn waargenomen in klinische onderzoeken bij patiënten die werden behandeld met AKANTIOR, waarbij er een redelijke kans was op verband met het geneesmiddel.

Bijwerkingen worden weergegeven volgens systeem/orgaanklasse van MedDRA (SOC en voorkeurstermniveau).

Ze worden ingedeeld in overeenstemming met de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen weergegeven in afnemende ernst.

Tabel 1: Bijwerkingen waargenomen in klinisch onderzoek 043/SI

Bijwerkingen gemeld bij fosfaathoudende oogdruppels

Er is in zeer zeldzame gevallen melding gemaakt van corneacalcificatie bij het gebruik van fosfaathoudende oogdruppels bij sommige patiënten met aanzienlijke beschadiging van het hoornvlies.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is geen informatie beschikbaar over overdosering bij mensen; het is onwaarschijnlijk dat overdosering na oculaire toediening voorkomt.

Als overdosering voorkomt, moet de behandeling symptomatisch en ondersteunend zijn.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: oftalmica, overige anti-infectiva, ATC-code: S01AX24

Acanthamoeba-keratitis is een ernstige, progressieve hoornvliesinfectie die wordt gekenmerkt door intense pijn en fotofobie, en die het gezichtsvermogen bedreigt. Acanthamoeba-keratitis is een uitermate zeldzame ziekte die voornamelijk contactlensdragers treft met een incidentie van 1-4 per miljoen. Resultaten van een cohort van 227 patiënten in een retrospectief onderzoek duidden op grote verschillen in de wijze waarop patiënten worden behandeld; een combinatie van polihexanide 0,2 mg/ml en propamidine 1,0 mg/ml werd gebruikt bij 45 patiënten en 57,8% van de patiënten was binnen één jaar genezen.

Werkingsmechanisme

De farmacodynamiek werd niet getest in klinische onderzoeken.

Polihexanide heeft een werking op zowel de actieve trofozoïet als de inactieve cystevormen van Acanthamoeba. Polihexanide is een polykationisch polymeer dat bestaat uit hexamethyleenbiguanide-eenheden en met een werkingsmechanisme dat zich op twee doelen richt, wat het volgende inhoudt:

• Verstoring van Acanthamoeba-celmembranen. Polihexanide, dat positief geladen is, bindt aan de dubbele laag van fosfolipiden van het trofozoïetmembraan, dat negatief geladen is, wat leidt tot beschadiging van het membraan, cellyse en -dood vanwege het lekken van essentiële celcomponenten. Polihexanide kan ook het ostiolum van de ingekapselde Acanthamoeba penetreren om hetzelfde effect uit te oefenen. Deze werking heeft slechts in zeer geringe mate invloed op de neutrale fosfolipiden in het celmembraan van zoogdieren.
• DNA-binding. Wanneer polihexanide door het celmembraan is gepasseerd, leidt dit tot verdichting en beschadiging van Acanthamoeba-chromosomen. Polihexanide vertoont in sterke mate een interactie met de DNA-backbone van fosfaten door blokkering van het DNA-replicatieproces van Acanthamoeba. Dit mechanisme beperkt zich tot Acanthamoeba-cellen omdat polihexanide niet in de kern van zoogdiercellen kan penetreren.

Klinische werkzaamheid

De absolute werkzaamheid van AKANTIOR is bepaald door de resultaten die werden waargenomen in een gerandomiseerd, dubbelblind, klinisch fase III-multicenteronderzoek met werkzaam controlemiddel te vergelijken met historische controlegegevens van proefpersonen die geen behandeling kregen. Deze proefpersonen werden geïdentificeerd middels een systematische controle van de literatuur (n = 56); het percentage klinische genezing zonder chirurgische ingreep bij deze historische controle bedroeg 19,6% (95%-BI: 10,2%; 32,4%). Bij de overige 80,4% van de patiënten was een chirurgische ingreep noodzakelijk (keratoplastiek 38/56: 67,9% [48,0%; 83,0%]), enucleatie 4/56: 7,1% [3,0%; 18,0%]) of een kleine chirurgische ingreep 4/56: 7,1% [1,0%; 29,0%])).

Het behandeleffect (percentage genezen patiënten zonder chirurgische ingreep) van AKANTIOR versus geen behandeling (historische controle) wordt weergegeven in tabel 2. Een onderzoekseffect van 30,7% (95%-BI: 14,2%; 47,2%) werd ook geschat op basis van resultaten die werden waargenomen voor het gekozen controlemiddel in onderzoek 043 en het uitgebreide retrospectieve onderzoek dat werd gepubliceerd door Papa et al. 2020. Door een ruwe aanpassingsmethode uit te voeren met toevoeging van deze geschatte waarde van 30,7%, zou het geschatte placebo-effect een hypothetische klinische genezing bereiken van 50,3% (95%-BI: 36,6%; 64,1%).

Tabel 2. Absolute werkzaamheid van AKANTIOR

BI = betrouwbaarheidsinterval

Het klinische fase III-onderzoek werd uitgevoerd met gebruikmaking van 0,2 mg/ml polihexanide plus 1 mg/ml propamidine, als werkzaam controlemiddel. In totaal werden in dit onderzoek 135 patiënten met Acanthamoeba-keratitis en zonder voorgeschiedenis van eerdere behandeling tegen amoeben ingeschreven. Proefpersonen die een dringende chirurgische interventie nodig hadden voor gevorderde Acanthamoeba-keratitis in een van de ogen (bijvoorbeeld voor gevorderde corneaverdunning/smelten van de cornea) werden uitgesloten. De algemene gemiddelde leeftijd was 36,5 jaar; 58,2% van de patiënten was vrouwelijk. Vier patiënten waren 15-17 jaar oud en twee patiënten waren > 65 jaar oud. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar behandeling met AKANTIOR plus placebo (n = 69) of een combinatie van polihexanide 0,2 mg/ml plus propamidine 1 mg/ml (n = 66). Beide behandelingsgroepen volgden hetzelfde doseringsschema met een intensieve behandeling van 19 dagen (16 keer per dag gedurende 5 dagen, 8 keer per dag gedurende 7 dagen, 6 keer per dag gedurende nog eens 7 dagen), uitsluitend overdag, gevolgd door een behandeling van 4 keer per dag tot de hoornvliesontsteking verdwenen was. De onderzoekers kregen ook instructies wanneer de behandeling moest worden stopgezet of opnieuw moest worden gestart (zie rubriek 4.2). De behandeling mocht maximaal één jaar duren.

Van de 135 ingeschreven patiënten hadden 127 (66 in de AKANTIOR-groep en 61 in de groep met het vergelijkingsmiddel) een bevestigde diagnose van Acanthamoeba-keratitis met in vivo confocale microscopie, PCR of kweek. De intention-to-treat (ITT)-populatie bestond uit 127 patiënten en de per protocol (PP)-populatie bestond uit 119 proefpersonen (62 in de AKANTIOR-groep en 57 in de groep met het vergelijkingsmiddel).

Het primaire werkzaamheidseindpunt was het percentage klinische genezing binnen 12 maanden na de randomisatie. Patiënten bij wie de dosis moest worden verhoogd vanwege een verergering van de aandoening (n = 4), allen in de behandelingsgroep met monotherapie, werden in de primaire analyse geteld als falen van behandeling. Analyses werden uitgevoerd op de ITT-populatie.

Klinische genezing werd gedefinieerd als geen hoornvliesontsteking die behandeling noodzakelijk maakte, geen of lichte bindvliesontsteking, geen limbitis, scleritis of ontsteking van de achterste oogkamer, en geen recidief binnen 30 dagen na het stopzetten van alle topische therapieën die werden gegeven voor Acanthamoeba-keratitis.

Het percentage klinische genezing dat in het onderzoek werd verkregen, wordt weergegeven in tabel 3.

Tabel 3. Analyse van de primaire werkzaamheid: genezingspercentage binnen 12 maanden

BI = betrouwbaarheidsinterval

De mediane tijd-tot-genezing was 140 dagen (95%-BI = 117,150) voor 0,8 mg/ml polihexanide en 114 dagen (91,127) voor de groep van het controlemiddel (p = 0,0442; log-rangorde-toets).

In zijn geheel genomen ondergingen 2 proefpersonen een corneatransplantatie, beiden in de behandelingsgroep van 0,8 mg/ml polihexanide + placebo (1 werd gecodeerd als “Cornea-infiltraten” en werd daarom niet opgenomen in de betreffende tabel als “Corneatransplantatie”). Er waren kleine verschillen in het aantal gevallen van falen van behandeling (vroegtijdig teruggetrokken proefpersonen) tussen de behandelingen: 10/66 (15,2%) in de groep die werd behandeld met 0,8 mg/ml polihexanide en 7/61 (11,5%) in de groep die werd behandeld met 0,2 mg/ml polihexanide plus 1 mg/ml propamidine.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met AKANTIOR in alle subgroepen van pediatrische patiënten met Acanthamoeba-keratitis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek werd niet bestudeerd.

AKANTIOR is bedoeld voor topisch oogheelkundig gebruik. De systemische absorptie van polihexanide is naar verwachting verwaarloosbaar na topische toediening in het oog.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Bij konijnen werd een toxiciteitsonderzoek van 26 weken uitgevoerd met dagelijkse toediening van polihexanide 0,8 mg/ml oogdruppels (16 keer per dag met intervallen van ongeveer 1 uur van dag 1 tot en met dag 5, 8 keer per dag met intervallen van ongeveer 2 uur van dag 6 tot en met week 3 en 4 keer per dag met intervallen van ongeveer 4 uur van week 4 tot en met week 26). Het onderzoek duidde niet op lokale of systemische effecten van de behandeling. Er werden geen aanwijzingen voor een systemisch effect van polihexanide 0,8 mg/ml oogdruppels waargenomen tijdens de behandelingsperiode van 26 weken. Post mortem macroscopische en histopathologische onderzoeken die werden uitgevoerd aan het einde van het onderzoek, lieten geen behandelingsgerelateerde veranderingen zien.

Er waren geen aanwijzingen voor genotoxiciteit bij in vitro- en in vivo-onderzoeken.

Er waren geen aanwijzingen voor embryofoetale toxiciteit bij orale onderzoeken bij ratten en konijnen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumdiwaterstoffosfaat-monohydraat

Dinatriumfosfaat-dodecahydraat

Natriumchloride

Gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Na opening van het sachet

Wanneer het buitenste sachet is geopend, moeten de verpakkingen voor eenmalig gebruik binnen 28 dagen worden gebruikt (na deze periode moeten alle ongebruikte verpakkingen voor eenmalig gebruik worden weggegooid).

Na opening van de verpakking voor eenmalig gebruik

De inhoud van de verpakking voor eenmalig gebruik moet onmiddellijk na opening worden gebruikt.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

AKANTIOR is verpakt in verpakkingen van lagedichtheidpolyethyleen (LDPE) voor eenmalig gebruik die gevuld zijn met 0,3 ml oplossing.

De verpakkingen voor eenmalig gebruik zijn met 5 eenheden aan elkaar verbonden in verzegelde strips die op hun beurt in een sachet van polyester/aluminium/polyethyleen zitten en verpakt zijn in een kartonnen doos.

Verpakkingsgrootten:

• 20 verpakkingen voor eenmalig gebruik
• 30 verpakkingen voor eenmalig gebruik
• meervoudsverpakking met 120 (4 verpakkingen van 30) verpakkingen voor eenmalig gebruik

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

SIFI S.p.A.

Via Ercole Patti, 36

95025 Aci Sant’Antonio (CT)

Italië

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/24/1840/001

EU/1/24/1840/002

EU/1/24/1840/003

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.