Yimmugo 100 mg/ml – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Yimmugo 100 mg/ml oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Humane normale immunoglobuline (IVIg)

Eén ml bevat:

Humane normale immunoglobuline 100 mg (zuiverheid van ten minste 96% IgG)

Elke flacon van 50 ml bevat: 5 g humane normale immunoglobuline

Elke flacon van 100 ml bevat: 10 g humane normale immunoglobuline Elke flacon van 200 ml bevat: 20 g humane normale immunoglobuline

Verdeling van de IgG-subklassen (waarden bij benadering):

IgG1 62%

IgG2 32%

IgG3 4%

IgG4 1%

Het maximale gehalte aan IgA is 500 microgram/ml.

Geproduceerd uit het plasma van menselijke donoren.

Hulpstoffen met bekend effect

Eén ml bevat ongeveer 5 microgram polysorbaat 80.

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor infusie.

De oplossing is helder tot licht opaalachtig en kleurloos tot lichtgeel.

Yimmugo heeft een pH van 4,4-5,2 en een osmolaliteit van 280-380 mOsmol/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Substitutietherapie bij volwassenen, kinderen en adolescenten (0-18 jaar) bij:

• primaire immunodeficiëntiesyndromen (PID) met een verstoorde aanmaak van antistoffen
• secundaire immunodeficiënties (SID) bij patiënten met ernstige of recidiverende infecties, ineffectieve antimicrobiële behandeling en ofwel bewezen specifieke antistofdeficiëntie (PSAF)* of een IgG-gehalte in serum van < 4 g/l

* PSAF = onvermogen om ten minste een 2-voudige stijging in IgG-antistoftiter te bewerkstelligen tegen pneumokokkenpolysacharide- en polypeptideantigeenvaccins

Immunomodulatie bij volwassenen, kinderen en adolescenten (0-18 jaar) bij:

• primaire immunotrombocytopenie (ITP), bij patiënten met een hoog risico op bloedingen of vóór een chirurgische ingreep om de bloedplaatjestelling te corrigeren
• Guillain-Barré-syndroom
• ziekte van Kawasaki (in combinatie met acetylsalicylzuur; zie rubriek 4.2)
• chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie (CIDP)
• multifocale motorische neuropathie (MMN)

4.2 Dosering en wijze van toediening

IVIg-therapie moet worden gestart en gemonitord onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van immuunsysteemaandoeningen.

Dosering

De dosis en het doseringsschema hangen af van de indicatie.

Mogelijk moet de dosis afhankelijk van de klinische respons individueel voor elke patiënt worden aangepast. Een op lichaamsgewicht gebaseerde dosis moet bij patiënten met ondergewicht of overgewicht mogelijk worden aangepast.

De onderstaande doseringsschema’s worden als leidraad gegeven.

Substitutietherapie bij primaire immunodeficiëntiesyndromen

Het doseringsschema dient een IgG-dalspiegel (gemeten vóór het volgende infuus) te bereiken van minstens 6 g/l of binnen het normale referentiebereik voor de leeftijd van de populatie. De evenwichtstoestand (steady state IgG-spiegels) wordt 3-6 maanden na het starten van de behandeling bereikt. De aanbevolen startdosis is 0,4-0,8 g/kg eenmalig toegediend, gevolgd door een toediening van minstens 0,2 g/kg om de 3-4 weken.

De dosis die nodig is om een IgG-dalspiegel van 6 g/l te bereiken, is ongeveer 0,2-0,8 g/kg/maand. Als steady state is bereikt, ligt het doseringsinterval tussen 3-4 weken.

De IgG-dalspiegels moeten samen met de incidentie van infectie worden gemeten en beoordeeld. Om het aantal bacteriële infecties te verminderen, kan het nodig zijn de dosering te verhogen en te streven naar hogere dalspiegels.

Substitutietherapie bij secundaire immunodeficiënties (zoals gedefinieerd in rubriek 4.1) De aanbevolen dosering is 0,2-0,4 g/kg om de drie tot vier weken.

De IgG-dalspiegels moeten samen met de incidentie van infectie worden gemeten en beoordeeld. De dosis moet zo nodig worden aangepast om optimale bescherming te bereiken tegen infecties. Bij patiënten met een persisterende infectie kan een verhoging nodig zijn; een dosisverlaging kan worden overwogen als de patiënt vrij blijft van infecties.

Immunomodulatie bij:

Primaire immunotrombocytopenie

Er zijn twee andere behandelingsschema’s:

• 0,8-1 g/kg toegediend op dag 1; deze dosis kan eenmaal binnen 3 dagen worden herhaald;
• 0,4 g/kg dagelijks toegediend gedurende 2-5 dagen.

De behandeling kan worden herhaald als er een recidief optreedt.

Guillain-Barré-syndroom

0,4 g/kg/dag gedurende 5 dagen (dosering kan worden herhaald als er een recidief optreedt).

Ziekte van Kawasaki

2,0 g/kg moet als een enkelvoudige dosis worden toegediend. De patiënten dienen gelijktijdig met acetylsalicylzuur te worden behandeld.

Chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP)

Startdosis: 2 g/kg verdeeld over 2-5 opeenvolgende dagen.

Onderhoudsdoses: 1 g/kg verdeeld over 1-2 opeenvolgende dagen om de 3 weken. Het behandeleffect moet na elke cyclus worden geëvalueerd; als er na 6 maanden geen behandeleffect wordt gezien, moet de behandeling worden gestaakt.

Als de behandeling effectief is, moet naar oordeel van de arts langdurige behandeling plaatsvinden op basis van de respons van de patiënt en van de respons op de onderhoudsdosis. De dosering en intervallen moeten mogelijk aan het individuele beloop van de ziekte worden aangepast.

Multifocale motorische neuropathie (MMN)

Startdosis: 2 g/kg verdeeld over 2-5 opeenvolgende dagen.

Onderhoudsdosis: 1 g/kg om de 2 tot 4 weken of 2 g/kg om de 4 tot 8 weken.

Het behandeleffect moet na elke cyclus worden geëvalueerd; als er na 6 maanden geen behandeleffect wordt gezien, moet de behandeling worden gestaakt.

Als de behandeling effectief is, moet naar oordeel van de arts langdurige behandeling plaatsvinden op basis van de respons van de patiënt en van de respons op de onderhoudsdosis. De dosering en intervallen moeten mogelijk aan het individuele beloop van de ziekte worden aangepast.

De doseringsaanbevelingen zijn samengevat in de volgende tabel:

Pediatrische patiënten

De dosering bij kinderen en adolescenten (0-18 jaar) verschilt niet van de dosering bij volwassenen omdat de dosering voor elke indicatie gegeven wordt op basis van het lichaamsgewicht en aan het klinische resultaat van de bovenstaande aandoeningen moet worden aangepast.

Leverinsufficiëntie

Er is geen bewijs beschikbaar die een dosisaanpassing nodig maakt.

Nierinsufficiëntie

Geen dosisaanpassing tenzij dit klinisch gerechtvaardigd is; zie rubriek 4.4.

Ouderen

Geen dosisaanpassing tenzij dit klinisch gerechtvaardigd is; zie rubriek 4.4.

Wijze van toediening

Intraveneus gebruik.

Yimmugo moet intraveneus worden geïnfundeerd met een startsnelheid die gedurende 30 minuten niet hoger is dan 0,3 ml/kg/uur. Zie rubriek 4.4. In geval van een bijwerking moet ofwel de toedieningssnelheid worden verlaagd of het infuus worden stopgezet. Als dit goed wordt verdragen, kan de infusiesnelheid voor het eerste infuus geleidelijk worden verhoogd tot maximaal 2 ml/kg/uur. Voor volgende infusen, als deze goed worden verdragen, kan de infusiesnelheid geleidelijk worden verhoogd tot maximaal 6 ml/kg/uur.

Substitutietherapie:

Bij patiënten die de infusiesnelheid van 6 ml/kg/uur goed hebben verdragen, mag de snelheid geleidelijk worden verhoogd tot maximaal 8 ml/kg/uur.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof (humane immunoglobulinen) of voor een van de hulpstoffen

  (zie rubriek 4.4 en 6.1).

• Patiënten met selectieve IgA-deficiëntie die antistoffen tegen IgA hebben ontwikkeld, want toediening van een IgA-bevattend product kan leiden tot anafylaxie.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van biologicals te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Voorzorgen bij gebruik

Mogelijke complicaties kunnen vaak worden voorkomen door ervoor te zorgen dat patiënten:

• niet gevoelig zijn voor humane normale immunoglobuline door het product eerst langzaam toe te dienen

  (0,3 ml/kg/uur, overeenkomend met 0,005 ml/kg/min);

• gedurende de infusieperiode zorgvuldig worden gemonitord op eventuele symptomen. Vooral patiënten die niet eerder humane normale immunoglobuline hebben gekregen, patiënten die van een ander IVIg-product overschakelen of patiënten bij wie het lang geleden is dat het vorige infuus werd gegeven, moeten tijdens het eerste infuus en gedurende het eerste uur na het eerste infuus in een gecontroleerde zorgomgeving worden gemonitord om mogelijke nadelige effecten op te sporen en ervoor te zorgen dat onmiddellijk een spoedbehandeling kan worden gegeven als er problemen zouden optreden. Alle andere patiënten moeten gedurende minstens 20 minuten na toediening worden gemonitord.

Bij alle patiënten is bij IVIg-toediening het volgende vereist:

• voldoende hydratie voordat het IVIg-infuus wordt gestart
• controle van het urinedebiet
• controle van de serumcreatinineniveaus
• vermijden van gelijktijdig gebruik van lisdiuretica (zie rubriek 4.5)

Als er een bijwerking optreedt, moet de infusiesnelheid worden verlaagd of het infuus worden stopgezet. De vereiste behandeling hangt af van de aard en ernst van de bijwerking.

Infusie-gerelateerde reactie

Sommige bijwerkingen (zoals hoofdpijn, overmatig blozen, koude rillingen, myalgie, piepende ademhaling, tachycardie, lage rugpijn, misselijkheid en hypotensie) kunnen verband houden met de infusiesnelheid. De aanbevolen infusiesnelheid die in rubriek 4.2 wordt vermeld, moet nauwkeurig worden aangehouden. Tijdens de infusieperiode moeten de patiënten nauwlettend worden gemonitord en zorgvuldig worden geobserveerd op eventuele symptomen.

Bijwerkingen kunnen vaker optreden:

• bij patiënten die voor het eerst humane normale immunoglobuline krijgen of, in zeldzame gevallen, bij overschakeling van een ander product van humane normale immunoglobuline of als het lang geleden is dat het vorige infuus werd gegeven
• bij patiënten met een actieve infectie of onderliggende chronische ontsteking

Overgevoeligheid

Overgevoeligheidsreacties zijn zeldzaam.

Trombo-embolie

Er is klinisch bewijs van een verband tussen IVIg-toediening en trombo-embolische voorvallen, zoals myocardinfarct, cerebrovasculair accident (waaronder beroerte), longembolie en diepe veneuze trombose, waarvan wordt aangenomen dat die verband houden met een relatieve stijging van de viscositeit van het bloed ten gevolge van de hoge instroom van immunoglobuline bij risicopatiënten. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven en infunderen van IVIg bij obese patiënten en bij patiënten met reeds bestaande risicofactoren voor trombotische voorvallen (zoals hogere leeftijd, hypertensie, diabetes mellitus en een voorgeschiedenis van vaataandoeningen of trombotische episodes, patiënten met verworven of erfelijke trombofiele aandoeningen, patiënten met langdurige periodes van immobilisatie, ernstig hypovolemische patiënten, patiënten met aandoeningen die de viscositeit van het bloed verhogen).

Bij patiënten met een risico op trombo-embolische bijwerkingen moeten IVIg-producten met de laagst mogelijke infusiesnelheid en in de laagst mogelijke dosis worden toegediend.

Acuut nierfalen

Bij patiënten die IVIg-therapie kregen, zijn gevallen van acuut nierfalen gemeld. In de meeste gevallen werden er risicofactoren geconstateerd, zoals reeds bestaande nierinsufficiëntie, diabetes mellitus, hypovolemie, overgewicht, gelijktijdig toegediende nefrotoxische geneesmiddelen of een leeftijd van boven de 65 jaar.

Voorafgaand aan het infuus met IVIg moeten de nierparameters worden beoordeeld, vooral bij patiënten bij wie een mogelijk verhoogd risico op het ontwikkelen van acuut nierfalen is vastgesteld, en opnieuw met passende intervallen. Bij patiënten met een risico op acuut nierfalen moeten IVIg-producten met de laagst mogelijke infusiesnelheid en in de laagst mogelijke dosis worden toegediend. In geval van nierinsufficiëntie moet overwogen worden de IVIg-behandeling te staken.

Hoewel meldingen van een nierdisfunctie en acuut nierfalen in verband zijn gebracht met het gebruik van vele van de toegelaten IVIg-producten die verschillende hulpstoffen bevatten zoals sucrose, glucose en maltose, namen die producten die sucrose als stabilisator bevatten een disproportioneel deel van het totale aantal voor hun rekening. Bij risicopatiënten moet het gebruik van IVIg-producten worden overwogen die deze hulpstoffen niet bevatten. Yimmugo bevat geen sucrose, maltose of glucose.

Aseptisch meningitissyndroom (AMS)

Het optreden van AMS is gemeld in combinatie met IVIg-behandeling.

Het syndroom begint over het algemeen binnen enkele uren tot 2 dagen na IVIg-behandeling. Onderzoeken van het cerebrospinale vocht (CSV) zijn vaak positief met pleiocytose tot enkele duizenden cellen per mm³, voornamelijk uit de granulocytaire reeks, en een verhoogd eiwitgehalte tot enkele honderden mg/dl. AMS kan vaker optreden in combinatie met IVIg-behandeling in een hoge dosis (2 g/kg).

Patiënten die dergelijke tekenen en symptomen vertonen, moeten een grondig neurologisch onderzoek krijgen, met inbegrip van CSV-onderzoek, om andere oorzaken van meningitis uit te sluiten.

Het staken van de IVIg-behandeling leidde binnen enkele dagen tot een remissie van AMS zonder sequelae.

Hemolytische anemie

IVIg-producten kunnen bloedgroepantistoffen bevatten die mogelijk werken als hemolysinen en die in vivo een coating van rode bloedcellen (RBC) met immunoglobuline kunnen veroorzaken, wat een positieve directe anti-globulinereactie (coombstest) en, in zeldzame gevallen, hemolyse kan veroorzaken. Hemolytische anemie kan zich ontwikkelen na IVIg-therapie door een verhoogde RBC-sekwestratie. Personen die IVIg krijgen toegediend, moeten worden gemonitord op klinische tekenen en symptomen van hemolyse. (Zie rubriek 4.8.)

Neutropenie/leukopenie

Een tijdelijke afname van het aantal neutrofielen en/of episodes van neutropenie, soms ernstig, zijn gemeld na behandeling met IVIg. Dit treedt meestal binnen uren of dagen na IVIg-toediening op en verdwijnt vanzelf binnen 7 tot 14 dagen.

Transfusie-gerelateerd acuut longletsel (TRALI)

Bij patiënten die IVIg kregen, zijn enkele meldingen geweest van acuut niet-cardiogeen longoedeem (transfusie-gerelateerd acuut longletsel (TRALI)). TRALI wordt gekenmerkt door ernstige hypoxie, dyspneu, tachypneu, cyanose, koorts en hypotensie. De symptomen van TRALI ontstaan meestal tijdens of binnen 6 uur na een transfusie, vaak binnen 1-2 uur. Daarom moeten personen die IVIg krijgen, worden gemonitord en moet IVIg-infusie in geval van pulmonale bijwerkingen onmiddellijk worden gestopt. TRALI is een potentieel levensbedreigende aandoening die meteen behandeling op intensive care vereist.

Interferentie met serologische tests

Na de toediening van immunoglobuline kan de tijdelijke stijging van de verschillende passief overgebrachte antistoffen in het bloed van de patiënt leiden tot misleidende positieve uitslagen van serologische tests. Passieve transmissie van antistoffen tegen erytrocytenantigenen, bijv. A, B en D, kan interfereren met bepaalde serologische tests voor antistoffen tegen rode bloedcellen, zoals de directe antiglobulinetest (DAT, directe coombstest).

Overdraagbare agentia

Standaardmaatregelen om infecties te voorkomen als gevolg van het gebruik van geneesmiddelen die bereid zijn uit humaan bloed of plasma zijn onder meer selectie van donoren, screening van afzonderlijke donaties en plasmapools op specifieke markers voor infectie en de opname van doeltreffende productiestappen voor het inactiveren/verwijderen van virussen. Ondanks dit kan de mogelijkheid van de overdracht van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten bij de toediening van geneesmiddelen die uit humaan bloed of plasma zijn bereid. Dat geldt ook voor onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen.

De genomen maatregelen worden als doeltreffend beschouwd voor omhulde virussen zoals het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B-virus (HBV) en het hepatitis C-virus (HCV) en voor het niet-omhulde hepatitis A-virus (HAV) en parvovirus B19.

Er is bemoedigende klinische ervaring over het uitblijven van transmissie van hepatitis A of parvovirus B19 door immunoglobulinen, en ook wordt aangenomen dat het gehalte aan antistoffen in belangrijke mate bijdraagt tot de virale veiligheid.

Gehalte aan polysorbaat 80

Dit geneesmiddel bevat ongeveer 5 microgram polysorbaat 80 per ml. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

Pediatrische patiënten

De bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik die voor volwassenen worden vermeld, moeten ook in acht worden genomen voor pediatrische patiënten.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Vaccins van levende verzwakte virussen

Toediening van immunoglobuline kan gedurende een periode van ten minste 6 weken tot 3 maanden de werkzaamheid verstoren van vaccins van levende verzwakte virussen zoals mazelen, rubella, bof en varicella. Na toediening van dit geneesmiddel dient vóór vaccinatie met vaccins van levende verzwakte virussen een interval van 3 maanden te liggen. In het geval van mazelen kan deze verstoring zelfs tot 1 jaar duren. Bij patiënten die het mazelenvaccin krijgen, dient derhalve de status van hun antistoffen te worden gecontroleerd.

Lisdiuretica

Gelijktijdig gebruik van lisdiuretica moet worden vermeden.

Pediatrische patiënten

De verwachting is dat de interacties die voor volwassenen worden genoemd ook optreden bij pediatrische patiënten.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

De veiligheid van dit geneesmiddel voor gebruik tijdens de zwangerschap is niet in gecontroleerde klinische onderzoeken vastgesteld en daarom mag het alleen met voorzichtigheid aan zwangere vrouwen worden gegeven. Er is aangetoond dat IVIg-producten de placenta passeren, in toenemende mate tijdens het derde trimester. De klinische ervaring met immunoglobulinen duidt erop dat er geen schadelijke effecten op het verloop van de zwangerschap, voor de foetus en voor de pasgeborene worden verwacht.

Borstvoeding

De veiligheid van dit geneesmiddel voor gebruik tijdens de zwangerschap is niet in gecontroleerde klinische onderzoeken vastgesteld en daarom mag het alleen met voorzichtigheid worden gegeven aan borstvoeding gevende moeders. Immunoglobulinen worden in de moedermelk uitgescheiden. Er worden geen negatieve effecten verwacht bij met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen.

Vruchtbaarheid

Klinische ervaring met immunoglobulinen duidt erop dat er geen schadelijke effecten op de vruchtbaarheid dienen te worden verwacht.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Yimmugo heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die bijwerkingen tijdens de behandeling ervaren, moeten wachten tot deze zijn verdwenen voordat ze een voertuig gaan besturen of machines gaan bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Zie rubriek 4.4. voor veiligheidsinformatie met betrekking tot overdraagbare agentia.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De onderstaande tabel is opgesteld volgens de MedDRA-classificatie voor systeem/orgaanklasse (SOC en voorkeurstermniveau).

De frequenties zijn geëvalueerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Frequentie van bijwerkingen in klinische studies met Yimmugo, indicaties PID en ITP (Frequenties zijn berekend op basis van respectievelijk behandelde patiënten (n=101) en toegediende infusen (n=1.038).)

De gemelde bijwerkingen voor Yimmugo liggen binnen het verwachte profiel voor humane normale immunoglobulinen.

Pediatrische patiënten

De frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen bij pediatrische patiënten zijn naar verwachting dezelfde als bij volwassenen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Overdosering kan leiden tot vochtopstapeling en hyperviscositeit, vooral bij risicopatiënten, waaronder zuigelingen, oudere patiënten of patiënten met hart- of nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immuunsera en immunoglobulinen: normale humane immunoglobulinen, voor intravasculaire toediening, ATC-code: J06BA02

Humane normale immunoglobuline bevat vooral immunoglobuline G (IgG) met een breed spectrum aan antistoffen tegen infectieuze agentia.

Humane normale immunoglobuline bevat de IgG-antistoffen die aanwezig zijn in de normale populatie. Het wordt doorgaans bereid uit gepoold plasma van niet minder dan 1.000 donoren. De verdeling van immunoglobuline G-subklassen is zeer vergelijkbaar met de verdeling in natief humaan plasma. Toereikende doses van dit geneesmiddel kunnen een abnormaal laag immunoglobuline G-gehalte herstellen tot het normale bereik.

Het werkingsmechanisme bij andere indicaties dan substitutietherapie is niet volledig opgehelderd, maar omvat immunomodulerende effecten.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

PID

In een open-label, prospectief, multinationaal multicenteronderzoek werden de klinische werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetische eigenschappen van Yimmugo als substitutietherapie bij patiënten met PID onderzocht bij 67 proefpersonen (waaronder 12 kinderen en 6 adolescenten). De proefpersonen kregen om de 3 of 4 weken een dosis tussen 200 mg en 800 mg per kg lichaamsgewicht gedurende een behandelingsperiode van ongeveer 12 maanden. De startdosis en het doseringsinterval kwamen overeen met de IVIg-behandeling die de proefpersoon vóór het onderzoek kreeg. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was het aantal ernstige bacteriële infecties per proefpersoon per jaar. De secundaire variabelen voor de werkzaamheid waren het optreden van een infectie, ongeacht aard of ernst, de tijd tot het verdwijnen van infecties, het gebruik van antibiotica, het aantal gemiste werk-/schooldagen, het aantal ziekenhuisopnamen en opnamedagen in het ziekenhuis en het aantal episodes met koorts. Bij één volwassen proefpersoon trad één voorval op dat werd geclassificeerd als een acute ernstige bacteriële infectie (serious bacterial infection, SBI), wat resulteerde in een ongecorrigeerd SBI-percentage van 0,01 per proefpersoonjaar. De secundaire eindpunten voor de werkzaamheid ondersteunden de werkzaamheid bij proefpersonen met PID, beoordeeld in alle verschillende leeftijdsgroepen. De gemiddelde en mediane totale IgG-dalspiegels bleven tijdens het onderzoek in beide schemagroepen vrijwel constant en bleven ruim boven de beoogde minimale dalspiegel van 5-6 g/l.

Tijdens het onderzoek werd geen fatale bijwerking waargenomen. Van twee tijdens de behandeling optredende ernstige bijwerkingen bij volwassen proefpersonen werd geoordeeld dat ze verband hielden met Yimmugo (anafylactische reactie, verergering van neutropenie). De meest voorkomende infusie-gerelateerde bijwerkingen waren hoofdpijn (13,4%) en vermoeidheid (4,5%). Van geen enkele niet-infusie-gerelateerde bijwerking werd geoordeeld dat deze verband hield met de onderzoeksmedicatie.

ITP

In een open-label, prospectief, gerandomiseerd, multinationaal multicenteronderzoek werden de werkzaamheid en veiligheid van Yimmugo onderzocht bij 34 volwassen proefpersonen met ITP. De proefpersonen waren gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om Yimmugo te ontvangen in een totale dosis van 2 g/kg lichaamsgewicht, toegediend als twee dagelijkse doses van 1 g/kg lichaamsgewicht op 2 opeenvolgende dagen of 0,4 g/kg lichaamsgewicht per dag gedurende 5 opeenvolgende dagen (d.w.z. een totale dosis van 2 g/kg lichaamsgewicht per behandelingskuur). Bij 18 van de 34 proefpersonen (52,9%) werd een respons bereikt, gedefinieerd als een bloedplaatjestelling van ≥ 30 × 10⁹/l en ten minste een 2-voudige toename van het aantal bij baseline, bevestigd op ten minste twee aparte momenten met een tussenpoos van ten minste 7 dagen en bij afwezigheid van bloedingen. Bij 18 van alle 19 proefpersonen met een bloedplaatjestelling bij baseline van < 20 × 10⁹/l werd binnen 7 dagen na het eerste infuus een toename van de bloedplaatjestelling bereikt tot ten minste 50 × 10⁹/l voor een responspercentage van 94,7%. Daarnaast werden de maximale bloedplaatjestelling, de tijd tot het bereiken van een bloedplaatjestelling van ten minste 30 × 10⁹/l, de duur van die respons (d.w.z. het aantal dagen dat de bloedplaatjestelling hoger bleef dan 30 × 10⁹/l) en de afname van bloedingen waargenomen bij proefpersonen die bij baseline bloedingen hadden. Er waren geen klinisch relevante verschillen tussen de 2-daagse en 5-daagse behandelingsgroepen. Na de toediening van Yimmugo vertoonde de gemiddelde bloedplaatjestelling in de loop van de tijd een patroon dat kenmerkend is voor behandeling met IVIg (d.w.z. een continue stijging vanaf baseline tot en met dag 8, gevolgd door een daling).

Er traden geen fatale en geen gerelateerde ernstige bijwerkingen op tijdens het onderzoek. De meest voorkomende niet-ernstige bijwerkingen waren hoofdpijn en (intravasculaire) hemolyse; beide met een

frequentie van 14,7%, wat voor beide neerkomt op 5 proefpersonen. De meest voorkomende infusie-gerelateerde bijwerking was hoofdpijn (14,7% van alle proefpersonen). Niet-infusie-gerelateerde bijwerkingen traden op bij 14,7% van de proefpersonen: hemolyse (8,8%), intravasculaire hemolyse (2,9%) en coombstest positief (2,9%).

Pediatrische patiënten

Het algemene baten-risicoprofiel van Yimmugo bij proefpersonen met PID was gunstig bij alle beoordeelde leeftijdsgroepen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Humane normale immunoglobuline is na intraveneuze toediening onmiddellijk en volledig biologisch beschikbaar in de bloedbaan van de ontvanger.

Distributie

Het wordt vrij snel gedistribueerd tussen plasma en extracellulair vocht. Het evenwicht tussen de intra- en de extravasculaire compartimenten wordt na ongeveer 3-5 dagen bereikt.

Eliminatie

De halfwaardetijd kan van patiënt tot patiënt verschillen. De farmacokinetische parameters voor Yimmugo zijn vastgesteld in een klinisch onderzoek met 55 PID-patiënten. De gemiddelde halfwaardetijd in dit onderzoek was 24,2-31,1 dagen, afhankelijk van het behandelingsschema (zie de tabel hieronder). IgG en IgG-complexen worden afgebroken in cellen van het reticulo-endotheliale systeem.

Farmacokinetische parameters van Yimmugo bij PID-patiënten

*Voor t_max worden mediane (minimum-maximum) waarden getoond.

Afkortingen: AUC_tau = oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve, berekend vanaf het begin tot het eind van het doseringsinterval; C_max = maximale serumconcentratie; CV = variatiecoëfficient; g-Gemiddelde = geometrisch gemiddelde; N = totaal aantal proefpersonen; n = aantal proefpersonen met gegevens; NB = niet bepaald; Q3W = driewekelijks (schema); Q4W = vierwekelijks (schema); SD = standaarddeviatie; t_1/2 = terminale eliminatiehalfwaardetijd; t_max = tijd tot maximale serumconcentratie

Pediatrische patiënten

Er werden geen verschillen gezien tussen de farmacokinetische parameters van volwassen en pediatrische onderzoekspatiënten met PID.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Immunoglobulinen zijn normale bestanddelen van het menselijk lichaam.

Tests van de toxiciteit bij herhaalde dosering en onderzoeken van de embryofoetale toxiciteit zijn onuitvoerbaar gezien de inductie van en interferentie met antistoffen. De effecten van het product op het immuunsysteem van de pasgeborene zijn niet onderzocht.

Aangezien de klinische ervaring geen aanwijzingen oplevert voor tumorigene en mutagene effecten van immunoglobulinen, worden experimentele onderzoeken, vooral bij heterologe soorten, niet noodzakelijk geacht.

Bij ratten is een toxicologisch onderzoek met een enkelvoudige dosis inclusief veiligheidsfarmacologische eindpunten uitgevoerd. In de omstandigheden van dit onderzoek ging de toediening van een enkelvoudig intraveneus infuus met Yimmugo niet gepaard met nadelige bevindingen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Glycine, polysorbaat 80 (E 433), water voor injecties.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden, noch met andere IVIg-producten.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

Tijdens de houdbaarheidstermijn kan het product gedurende één periode van maximaal 12 maanden bij kamertemperatuur (tot 25°C) worden bewaard. Als het geneesmiddel eenmaal uit de koelkast is gehaald, mag het niet opnieuw in de koelkast worden geplaatst. Noteer het moment waarop de bewaring bij kamertemperatuur begint op de doos van het product. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Na eerste opening wordt onmiddellijk gebruik aanbevolen.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor bewaring bij kamertemperatuur, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Kleurloze glazen flacons (glas type II), afgesloten met een broombutylrubberen stop en verzegeld met een aluminium en kunststof flip-off dop.

Verpakking met 1 flacon met een oplossing van 50 ml, 100 ml of 200 ml.

Verpakking met 3 flacons met een oplossing van 100 ml of 200 ml.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Het product moet vóór gebruik op kamer- of lichaamstemperatuur worden gebracht. De oplossing moet helder of licht opaalachtig en kleurloos tot lichtgeel zijn. Oplossingen die troebel zijn of neerslag bevatten, mogen niet worden gebruikt.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Biotest Pharma GmbH

Landsteinerstrasse 5

63303 Dreieich

Duitsland

Tel.: (49) 6103 801 0

Fax: (49) 6103 801 150

E-mail: mail@biotest.com

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 133094

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 juli 2024

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubrieken 2, 4.4, 6.1 en 6.3: 24 april 2026.