Xenleta – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Xenleta 600 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat lefamuline-acetaat, overeenkomend met 600 mg lefamuline. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Blauwe, ovale, filmomhulde tablet (19,8 mm lang en 9,7 mm breed) met op één zijde in het zwart het opschrift ‘LEF 600’.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Xenleta is geïndiceerd voor de behandeling van buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie (CAP) bij volwassenen wanneer gewoonlijk aanbevolen antibacteriële middelen voor de initiële behandeling van CAP niet geschikt worden geacht of hebben gefaald (zie rubriek 5.1).

De officiële richtsnoeren voor het juiste gebruik van antibacteriële middelen moeten in aanmerking worden genomen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosering voor lefamuline wordt beschreven in tabel 1.

Patiënten kunnen afhankelijk van hun klinische toestand gedurende de hele behandeling met oraal lefamuline worden behandeld. Patiënten bij wie de behandeling wordt gestart via de intraveneuze route (zie de samenvatting van de productkenmerken voor Xenleta oplossing voor infusie) kunnen worden overgezet op de orale tabletten indien klinisch geïndiceerd.

Tabel 1: Dosering van Xenleta

Bijzondere populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing nodig voor ouderen (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met nierfunctiestoornis, met inbegrip van patiënten

die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4. en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van lefamuline bij kinderen en jongeren tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

De tabletten moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt. Xenleta moet op een lege maag worden ingenomen, minimaal 1 uur voor of 2 uur na een maaltijd (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Overgevoeligheid voor andere middelen die behoren tot de pleuromutiline-groep.

Gelijktijdige toediening met matige of sterke CYP3A-inductoren (bijvoorbeeld efavirenz, fenytoïne, rifampicine) of met sterke CYP3A-remmers (bijvoorbeeld claritromycine, itraconazol, ritonavir) (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met CYP3A-substraten (bijvoorbeeld antipsychotica, erytromycine, tricyclische antidepressiva) die het QT-interval verlengen (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, zoals antiaritmica klasse IA (bijvoorbeeld kinidine, procaïnamide) of klasse III (bijvoorbeeld amiodaron, sotalol) (zie rubriek 4.5).

Bekende QT-verlenging.

Verstoring van de elektrolytenhuishouding, met name niet-gecorrigeerde hypokaliëmie.

Klinisch relevante bradycardie, instabiel congestief hartfalen of een voorgeschiedenis van symptomatische ventriculaire aritmieën.

Gelijktijdige toediening met gevoelige CYP2C8-substraten (bijvoorbeeld repaglinide) (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Verlenging van het QTc-interval en potentiële klinische aandoeningen gerelateerd aan verlenging van het QTc-interval

Er zijn veranderingen in de cardiale elektrofysiologie waargenomen in niet-klinische en klinische onderzoeken met lefamuline. In klinische proeven bij patiënten met buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie bedroeg de gemiddelde verandering in QTcF van baseline tot dag 3 tot 4 11,4 msec. Bij 17,9% en 1,7% van de patiënten werden QTcF-stijgingen na baseline waargenomen van respectievelijk >30 msec en >60 msec, en deze traden vaker op na intraveneuze toediening van lefamuline ten opzichte van orale toediening.

Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van lefamuline bij patiënten met nierfalen die dialyse nodig hebben omdat metabole stoornissen die in verband worden gebracht met nierfalen tot QT-verlenging kunnen leiden.

Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van lefamuline bij patiënten met lichte, matige of ernstige cirrose omdat metabole stoornissen die in verband worden gebracht met leverinsufficiëntie tot QT- verlenging kunnen leiden.

Clostridioides (voorheen aangeduid als Clostridium) difficile-geassocieerde diarree

C. difficile-geassocieerde diarree (CDAD) werd gemeld bij gebruik van lefamuline en kan in ernst variëren van lichte diarree tot fatale colitis. Bij alle patiënten die tijdens of na de toediening van lefamuline diarree krijgen, moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van CDAD (zie rubriek 4.8). Een zorgvuldige medische voorgeschiedenis is noodzakelijk aangezien melding werd gemaakt van het optreden van CDAD tot twee maanden na de toediening van antibacteriële geneesmiddelen.

Als CDAD vermoed of bevestigd wordt, moet het lopende gebruik van antibacteriële middelen dat niet gericht is tegen C. difficile mogelijk worden gestaakt. Passende ondersteunende maatregelen en toediening van een specifieke behandeling voor Clostridioides difficile moeten in overweging worden genomen.

Niet-gevoelige micro-organismen

Langdurig gebruik kan leiden tot overgroei van niet-gevoelige organismen waardoor het noodzakelijk kan zijn de behandeling te onderbreken of andere passende maatregelen te nemen.

Effecten op levertransaminasen

Controle van levertransaminasen (ALT, AST) wordt aanbevolen tijdens de behandeling, met name bij patiënten bij wie transaminasen bij baseline verhoogd zijn (zie rubriek 4.8).

Leverfunctiestoornis

Patiënten met matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) hebben een verminderde eiwitbinding van lefamuline ten opzichte van gezonde proefpersonen of proefpersonen met lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A). De behandeling mag bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis alleen worden gestart na een zorgvuldige baten-risicobeoordeling, vanwege mogelijke bijwerkingen in verband met hogere vrije concentraties lefamuline, waaronder verlenging van het QTcF-interval. Patiënten moeten tijdens de behandeling nauwlettend worden gecontroleerd.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, wat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Farmacodynamische interacties

Gelijktijdige toediening van lefamuline en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze het QT- interval verlengen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Farmacokinetische interacties

Effecten van andere geneesmiddelen op lefamuline

Gebruik met matige en sterke CYP3A/P-gp-inductoren

Geneesmiddelen die matige of sterke CYP3A-inductoren zijn (bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid [Hypericum perforatum], carbamazepine, fenytoïne, bosentan, efavirenz, primidon) kunnen de plasmaconcentratie van lefamuline significant verlagen en kunnen leiden tot een verminderd

therapeutisch effect van lefamuline. Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen en lefamuline is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Gebruik met sterke CYP3A/P-gp-remmers

Geneesmiddelen die sterke CYP3A- en P-gp-remmers zijn (bijvoorbeeld claritromycine, diltiazem, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, posaconazol, behandelingsschema's die ritonavir bevatten, voriconazol) kunnen de absorptie van lefamuline wijzigen en de plasmaconcentraties van lefamuline dus verhogen. Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen of grapefruitsap en lefamuline is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

De mogelijkheid dat lefamuline van invloed is op de werking van andere geneesmiddelen

Lefamuline is een matige CYP3A-remmer maar heeft geen inductiepotentieel.

Gelijktijdige toediening van lefamuline en geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A zoals alprazolam, alfentanil, ibrutinib, lovastatine, simvastatine, triazolam, vardenafil en verapamil kunnen leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen (zie Tabel 2).

Gelijktijdige toediening van lefamuline en geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2C8 (b.v. repaglinide) kunnen leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Gelijktijdige toediening met gevoelige CYP2C8-substraten is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3 en tabel 2).

In een klinische geneesmiddelinteractiestudie werd geen klinisch relevante interactie waargenomen wanneer lefamuline gelijktijdig werd toegediend met het P-gp-substraat digoxine. Er zijn geen klinische geneesmiddelinteractiestudies met lefamuline en substraten van andere transporters uitgevoerd. In-vitro-studies wezen erop dat lefamuline fungeert als een remmer van de transporters OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 en MATE1. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer lefamuline gelijktijdig wordt toegediend met gevoelige substraten van deze transporters, vooral bij substraten met een smal therapeutisch venster.

Tabel 2 geeft een overzicht van de effecten op plasmaconcentraties van lefamuline en op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen, uitgedrukt als de verhouding van het kleinste-kwadraten-gemiddelde (90% betrouwbaarheidsinterval). De richting van de pijl wijst op de richting van de verandering in de blootstellingen (C_max en AUC), waarbij ↑ wijst op een stijging van meer dan 25%, ↓ wijst op een daling van meer dan 25% en ↔ wijst op geen wijziging (stijging of daling gelijk aan of minder dan 25%). De onderstaande tabel is niet alomvattend.

Tabel 2: Interacties en dosisaanbevelingen voor orale Xenleta met andere geneesmiddelen

*Op basis van in-vitro-interactie-onderzoeken werd een fysiologisch gebaseerd farmacokinetisch model ontwikkeld en gebruikt om voorspellingen te doen.

^#Zie de respectieve SPC.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling met Xenleta effectieve anticonceptie gebruiken. Vrouwen die orale anticonceptie gebruiken, moeten een aanvullende barrièremethode als anticonceptie gebruiken.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van lefamuline bij zwangere vrouwen. Uit onderzoek bij dieren is een verhoogde incidentie van doodgeboorte gebleken (zie rubriek 5.3). Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft embryo-foetale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).

Xenleta wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of lefamuline/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat lefamuline/metabolieten in melk wordt/worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3).

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Xenleta.

Vruchtbaarheid

De effecten van lefamuline op de vruchtbaarheid bij de mens zijn niet onderzocht. Lefamuline veroorzaakte bij ratten geen vermindering van de vruchtbaarheid of de reproductieprestaties (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Xenleta heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest gemelde bijwerkingen zijn diarree (7%), misselijkheid (4%), braken (2%), verhoging van leverenzymen (2%), hoofdpijn (1%), hypokaliëmie (1%) en slapeloosheid (1%).

Maag-darmstelselaandoeningen werden voornamelijk in verband gebracht met de orale formulering van lefamuline en leidden bij <1% tot stopzetting van de behandeling.

De meest gemelde ernstige bijwerking is atriumfibrillatie (<1%).

Tabel met de lijst van bijwerkingen

Op basis van samengevoegde gegevens van fase 3-onderzoeken voor zowel intraveneuze als orale formuleringen werden de volgende bijwerkingen vastgesteld voor lefamuline. Bijwerkingen zijn geclassificeerd volgens systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 3: Frequentie van bijwerkingen per systeem/orgaanklasse afkomstig van klinische proeven

*In fase 3-onderzoeken (samengevoegde gegevens voor intraveneuze en orale formuleringen) kwamen na baseline alanine-aminotransferasewaarden voor van >3x en >5x ULN bij 5% en 2% van de patiënten die Xenleta toegediend kregen ten opzichte van 5% en 1% van de patiënten die moxifloxacine kregen. Aspartaataminotransferasewaarden na baseline van >3x en >5x ULN kwamen voor bij 4% en 1% van de patiënten die Xenleta toegediend kregen ten opzichte van 2% en 1% van de patiënten die moxifloxacine kregen. De patiënten bij wie dit het geval was, waren asymptomatisch met omkeerbare klinische laboratoriumbevindingen die doorgaans in de eerste week van het gebruik van Xenleta een piek bereikten. Er waren geen Xenleta-patiënten die voldeden aan de criteria van de wet van Hy.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De hoogste in klinische proeven toegediende enkelvoudige doses lefamuline waren 750 mg oraal bij

gezonde proefpersonen; deze werden niet in verband gebracht met ernstige bijwerkingen. Het QT- interval kan stijgen naarmate de blootstelling aan lefamuline stijgt. De behandeling van overdosering met lefamuline moet bestaan uit observatie en algemene ondersteunende maatregelen. Hemodialyse leidt niet tot een significante verwijdering van lefamuline uit de systemische circulatie.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, andere antibacteriële middelen, ATC-code: J01XX12.

Werkingsmechanisme

Lefamuline is een antibacterieel middel dat tot de pleuromutiline-groep behoort. Het remt bacteriële eiwitsynthese door interactie met de A- en P-bindingsplaatsen van het peptidyltransferasecentrum (PTC) in het centrale deel van domein V van de 23S rRNA van de 50S ribosomale subeenheid, waardoor de juiste positionering van het tRNA wordt verhinderd.

Resistentie

Resistentie tegen lefamuline bij normaal gesproken gevoelige soorten kan het gevolg zijn van mechanismen zoals specifieke bescherming of modificatie van het ribosomale doel door ABC-F- eiwitten zoals vga (A, B, E), Cfr methyltransferase, of door mutaties van de ribosomale eiwitten L3 en L4 of in domein V van 23S rRNA.

Cfr leidt doorgaans tot kruisresistentie met oxazolidinonen, lincosamiden, fenicolen en groep A- streptograminen. ABC-F-eiwitten kunnen leiden tot kruisresistentie met lincosamiden en groep A- streptograminen.

Organismen die resistent zijn tegen andere antibacteriële middelen die behoren tot de pleuromutiline- groep zijn doorgaans kruisresistent tegen lefamuline.

De werking van lefamuline wordt niet beïnvloed door mechanismen die leiden tot resistentie tegen bètalactamantibiotica, macroliden, chinolonen, tetracyclinen, folaatrouteremmers, mupirocine en glycopeptiden.

Inherente resistentie tegen lefamuline treedt op bij Enterobacterales (bijvoorbeeld Klebsiella pneumoniae) en niet-fermenterende gramnegatieve aeroben (bijvoorbeeld Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).

Antibacteriële werking in combinatie met andere antibacteriële middelen

In-vitro-onderzoeken wezen niet op antagonisme tussen lefamuline en amikacine, azitromycine, aztreonam, ceftriaxon, levofloxacine, linezolid, meropenem, penicilline, tigecycline, trimethoprim/sulfamethoxazol en vancomycine.

Interpretatieve criteria voor gevoeligheidstests

De minimale remmende concentratiebreekpunten (MIC-breekpunten) zoals vastgesteld op basis van het door het Europees Comité voor tests op antimicrobiële resistentie (EUCAST) aanbevolen interpretatieve criteria zijn:

PK/PD-relatie

De antimicrobiële werking van lefamuline tegen S. pneumoniae en S. aureus correleerde het beste met de verhouding van de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve van vrij geneesmiddel gedurende 24 uur ten opzichte van de minimale remmende concentratie (AUC/MIC-verhouding 24u).

Klinische werkzaamheid tegen specifieke pathogenen

In klinische onderzoeken is werkzaamheid aangetoond tegen pathogenen die in vitro gevoelig zijn voor lefamuline die bij elk van de indicaties vermeld worden:

Buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie

• Grampositieve bacteriën:

  • Streptococcus pneumoniae
  • Staphylococcus aureus

• Gramnegatieve bacteriën:

  • Haemophilus influenzae
  • Legionella pneumophila

• Andere bacteriën:

  • Mycoplasma pneumoniae
  • Chlamydophila pneumoniae

De klinische werkzaamheid tegen de volgende pathogenen die relevant zijn voor de goedgekeurde indicaties is niet vastgesteld hoewel in-vitro-onderzoeken erop wijzen dat ze gevoelig zijn voor lefamuline bij het ontbreken van verworven resistentiemechanismen:

• Gramnegatieve bacteriën:

  • Haemophilus parainfluenzae
  • Moraxella catarrhalis

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Xenleta in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Informatie voor klinische onderzoeken

In een post-hocsubgroepanalyse van twee fase 3-onderzoeken bij patiënten met buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie, waren de klinische genezingspercentages bij een bezoek na de behandeling bij patiënten met een positieve sputumkweek, een positieve bloedkweek of een positieve urineantigeentest voor S. pneumoniae lager bij patiënten die met lefamuline werden behandeld dan bij patiënten die met moxifloxacine werden behandeld. Wanneer de behandeling werd gestart via intraveneuze toediening waren de genezingspercentages 28/36 [77,8%; (95%-betrouwbaarheidsintervallen (BI's) 60,8%- 89,9%)] voor lefamuline vs. 26/31 [83,9%; (95%-BI 66,3%-94,6%)] voor moxifloxacine. Wanneer de behandeling werd gestart via orale toediening waren de genezingspercentages respectievelijk 19/25 (76%; 95%-BI 55,9%-90,6%) vs. 30/32 (93,8%; 95%-BI 79,2%-99,2%).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening van een tabletformulering van 600 mg met onmiddellijke afgifte was de orale biologische beschikbaarheid van lefamuline in nuchtere toestand 25,8%. De blootstelling op dag 1 (AUC_0-12u) was equivalent aan de blootstelling die werd verkregen met lefamuline 150 mg intraveneus.

Gelijktijdige toediening van een vetrijk, calorierijk ontbijt en een enkelvoudige orale dosis van 600 mg

lefamuline (tablet met onmiddellijke afgifte) leidde tot een licht verminderde absolute biologische beschikbaarheid (21,0%).

Distributie

Lefamuline wordt matig tot sterk gebonden aan plasma-eiwitten (alfa-1-zuur-glycoproteïne > humaan serumalbumine) met een spreiding van 88-97% bij een concentratie van 1 µg/ml, 83-94% bij 3 µg/ml en 73-86% bij 10 µg/ml (afhankelijk van de test), wat wijst op verzadigbare, niet-lineaire binding tussen 1 en 10 µg/ml. Het steady-state distributievolume (V_ss) is ongeveer 2,5 l/kg. Snelle weefseldistributie van lefamuline in de huid en weke delen werd aangetoond door middel van microdialyse, en in de epitheel aflijnende vloeistof (ELF) door middel van bronchoalveolaire lavage.

Biotransformatie

In plasma wordt tussen 24 en 42% van lefamuline voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A-fase I- reacties, die vooral leiden tot gehydroxyleerde metabolieten zonder antibacteriële eigenschappen, met name de belangrijkste metaboliet BC-8041(2R-hydroxy-lefamuline). BC-8041 is de enige metaboliet in plasma die verantwoordelijk is voor >10% (13,6% tot 17,3%) van het totale geneesmiddelgerelateerde materiaal na orale toediening terwijl na intraveneuze toediening geen enkele metaboliet de 10% (≤6,7%) overschreed.

Eliminatie

Eliminatie was multifasisch en de terminale t_1/2 lag tussen 9 en 10 uur na een enkelvoudige orale of intraveneuze toediening. Over het geheel genomen werd lefamuline voornamelijk via de non-renale route geëlimineerd. Tussen 9,6% en 14,1% van een intraveneuze dosis lefamuline werd onveranderd in de urine uitgescheiden. De totale lichaamsklaring en de renale klaring na intraveneuze infusie van 150 mg waren respectievelijk ongeveer 20 l/u en 1,6 l/u.

Bijzondere populaties

Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van lefamuline waargenomen op basis van geslacht, ras of gewicht.

Ouderen

Bij patiënten met CAP was sprake van een trend van toenemende blootstelling aan lefamuline met het ouder worden, met een stijging van ~50% in de AUC_0-24 bij steady-state bij patiënten van 85 jaar en ouder ten opzichte van patiënten jonger dan 65 jaar.

Nierfunctiestoornis

Er werd een onderzoek uitgevoerd om de farmacokinetiek van lefamuline na intraveneuze toediening van 150 mg bij 8 proefpersonen met ernstige nierfunctiestoornis te vergelijken met die bij 7 gematchte gezonde controlepersonen. Acht andere personen die hemodialyse nodig hadden, kregen op een dialysedag (onmiddellijk vóór dialyse) en op een niet-dialysedag intraveneus 150 mg lefamuline toegediend. De AUC, C_max en CL van lefamuline en de belangrijkste metaboliet ervan bij proefpersonen met ernstige nierfunctiestoornis waren vergelijkbaar met die van gematchte gezonde proefpersonen en proefpersonen die hemodialyse nodig hadden, zowel tijdens als voor/na dialyse. Lefamuline en de belangrijkste metaboliet ervan waren niet dialyseerbaar. Nierfunctiestoornis heeft geen effect op de eliminatie van lefamuline.

Leverfunctiestoornis

Er werd een onderzoek uitgevoerd om de farmacokinetiek van lefamuline na intraveneuze toediening van 150 mg bij 8 proefpersonen met matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B), 8 proefpersonen met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) en 11 gematchte gezonde controlepersonen te vergelijken. Er werden geen klinische betekenisvolle veranderingen in de totale AUC, C_max en CL van lefamuline en de belangrijkste metaboliet ervan waargenomen bij proefpersonen met matige of ernstige leverfunctiestoornis ten opzichte van gematchte gezonde controlepersonen. Leverfunctiestoornis heeft geen significant effect op de eliminatie van lefamuline. De plasma-

eiwitbinding daalde bij een toegenomen leverfunctiestoornis.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.

Bij ratten werden geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen die geacht werden gerelateerd te zijn aan lefamuline. Lefamuline/metabolieten wordt/worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. De maximale concentraties van radioactiviteit in plasma en melk waren respectievelijk 3,29 en 10,7 µg equivalent/g na een enkelvoudige dosis van 30 mg/kg radioactief gelabeld lefamuline. Lefamuline/metabolieten passeerde(n) de placenta bij drachtige ratten. In elk van de groepen met een middelhoge en hoge dosis werd in slechts 1 van de 3 nesten van behandelde moederdieren op dag 4 na de worp in het plasma van speenratten blootstelling aan lefamuline aangetoond. Op dag 20 na de worp werd geen testitem gekwantificeerd in het plasma van jongen.

Bij dieren zijn bij blootstellingsniveaus vergelijkbaar met de klinische blootstellingsniveaus bijwerkingen waargenomen. Het betreft de volgende bijwerkingen die relevant zouden kunnen zijn voor klinisch gebruik:

In het onderzoek naar de embryo-foetale ontwikkeling bij ratten bij gebruik van lefamuline tijdens de organogenese (GD 6-17) was er sprake van 1, 0, 2 en 1 misvormde foetussen in respectievelijk de controlegroep, de groep met een lage dosis, de groep met een middelhoge dosis en die met een hoge dosis. Tot de bevindingen behoorden misvormingen (gespleten gehemelte, korte onderkaak, wervel- en ribmisvormingen en een cyste in het nekgebied) bij de middelhoge en hoge doses, maar het verband met de behandeling wordt twijfelachtig geacht. Verminderde of geen ossificatie in een aantal skeletelementen in alle behandelde groepen wijst mogelijk op een met de behandeling samenhangende vertraagde ontwikkeling bij alle beoordeelde doses.

In het onderzoek naar de embryo-foetale ontwikkeling bij konijnen bij gebruik van lefamuline tijdens de organogenese (GD 6-18) beperkte het lage aantal levende intra-uteriene foetussen in de behandelde groepen de interpretatie van het onderzoek. Aanvullende bevindingen in de groep met een hoge dosis waren daling van het foetale gewicht en verminderde of geen ossificatie van skeletelementen, wat mogelijk wijst op een vertraagde ontwikkeling.

In een onderzoek naar de prenatale en postnatale ontwikkeling bij ratten daalde de levende geboorte- index van jongen in de groep met een hoge dosis (87,4%). Door het ontbreken van gerelateerde bevindingen bij hetzelfde dosisniveau in het onderzoek naar de embryo-foetale ontwikkeling bij ratten werd doodgeboorte beschouwd als een effect van de laatste fase van de dracht of de worp.

Bewijs van dosisafhankelijke regeneratieve anemie bij beide diersoorten duidde erop dat lefamuline potentieel hemolytisch is bij concentraties die hoger zijn dan de concentratie van de infusieoplossing die klinisch zal worden gebruikt. Dit effect bleek niet uit een in-vitro-beoordeling van de bloedcompatibiliteit met menselijk bloed bij een concentratie van 0,6 mg/ml.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Mannitol (E421)

Povidon

Microkristallijne cellulose (E460)

Croscarmellosenatrium (E468)

Talk

Siliciumdioxide

Magnesiumstearaat

Omhulling

Poly(vinylalcohol) (gedeeltelijk gehydrolyseerd) (E1203) Titaandioxide

Macrogol

Talk

Indigokarmijn aluminiumlak (E132)

Opdruk

Schellak

Zwart ijzeroxide (E172)

Propyleenglycol

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

PVC/PE/PCTFE//Alu blisterverpakking met 10 filmomhulde tabletten.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Venipharm

4, Bureaux de la Colline

92210 Saint-Cloud

Frankrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/20/1457/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 juli 2020. Datum laatste vernieuwing: 4 april 2025.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Xenleta 150 mg concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke flacon met 15 ml concentraat bevat lefamuline-acetaat, overeenkomend met 150 mg lefamuline, te verdunnen tot een uiteindelijke concentratie van 0,6 mg/ml.

Hulpstof met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat 1055 mg natrium per dosis.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.

Het concentraat is een kleurloze oplossing.

Het oplosmiddel is een kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Xenleta is geïndiceerd voor de behandeling van buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie (CAP) bij volwassenen wanneer het gebruik van antibacteriële middelen die vaak worden aanbevolen voor de initiële behandeling van CAP niet geschikt wordt geacht of heeft gefaald (zie rubriek 5.1).

De officiële richtsnoeren voor het juiste gebruik van antibacteriële middelen moeten in aanmerking worden genomen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosering voor Xenleta wordt beschreven in tabel 1.

Patiënten kunnen afhankelijk van hun klinische toestand gedurende de hele behandeling met intraveneus lefamuline worden behandeld. Patiënten bij wie de behandeling wordt gestart via de intraveneuze route kunnen worden overgezet op de orale tabletten (zie de samenvatting van de productkenmerken voor Xenleta 600 mg tabletten) indien klinisch geïndiceerd.

Tabel 1: Dosering van Xenleta

Bijzondere populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing nodig voor ouderen (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met nierfunctiestoornis, met inbegrip van patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4. en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van lefamuline bij kinderen en jongeren tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Intraveneus gebruik.

Xenleta wordt via intraveneuze infusie gedurende 60 minuten toegediend met een infusievolume van 250 ml. De aanbevolen infusiesnelheid mag niet worden overschreden.

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Overgevoeligheid voor andere middelen die behoren tot de pleuromutiline-groep.

Gelijktijdige toediening met matige of sterke CYP3A-inductoren (bijvoorbeeld efavirenz, fenytoïne, rifampicine) (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met CYP3A-substraten (bijvoorbeeld antipsychotica, erytromycine, tricyclische antidepressiva) die het QT-interval verlengen (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, zoals antiaritmica klasse IA (bijvoorbeeld kinidine, procaïnamide) of klasse III (bijvoorbeeld amiodaron, sotalol) (zie rubriek 4.5).

Bekende QT-verlenging.

Verstoring van de elektrolytenhuishouding, met name ongecorrigeerde hypokaliëmie.

Klinisch relevante bradycardie, instabiel congestief hartfalen en een voorgeschiedenis van symptomatische ventriculaire aritmieën.

Gelijktijdige toediening met gevoelige CYP2C8-substraten (bijvoorbeeld repaglinide) (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Verlenging van het QTc-interval en potentiële klinische aandoeningen gerelateerd aan verlenging van het QTc-interval

Er zijn veranderingen in de cardiale elektrofysiologie waargenomen in niet-klinische en klinische onderzoeken met lefamuline. In klinische proeven bij patiënten met buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie bedroeg de gemiddelde verandering in QTcF ten opzichte van baseline tot dag 3 tot 4 11,4

msec. Bij 17,9% en 1,7% van de patiënten werden QTcF-stijgingen na baseline waargenomen van respectievelijk >30 msec en >60 msec, en deze traden vaker op na intraveneuze toediening van lefamuline ten opzichte van orale toediening.

De omvang van de QT-verlenging kan toenemen naarmate de concentraties lefamuline toenemen of de infusiesnelheid van de intraveneuze formulering toeneemt. De aanbevolen dosis en infusiesnelheid mogen derhalve niet worden overschreden.

Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van lefamuline bij patiënten met nierfalen die dialyse nodig hebben omdat metabole stoornissen die in verband worden gebracht met nierfalen tot QT-verlenging kunnen leiden.

Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van lefamuline bij patiënten met lichte, matige of ernstige cirrose omdat metabole stoornissen die in verband worden gebracht met leverinsufficiëntie tot QT- verlenging kunnen leiden.

Clostridioides (voorheen aangeduid als Clostridium) difficile-geassocieerde diarree

C. difficile-geassocieerde diarree (CDAD) werd gemeld bij gebruik van lefamuline en kan in ernst variëren van lichte diarree tot fatale colitis. Bij alle patiënten die tijdens of na de toediening van lefamuline diarree krijgen, moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van CDAD (zie rubriek 4.8). Een zorgvuldige medische voorgeschiedenis is noodzakelijk aangezien melding werd gemaakt van het optreden van CDAD tot twee maanden na de toediening van antibacteriële geneesmiddelen.

Als CDAD vermoed of bevestigd wordt, moet het lopende gebruik van antibacteriële middelen dat niet gericht is tegen C. difficile mogelijk worden gestaakt. Passende ondersteunende maatregelen en toediening van een specifieke behandeling voor Clostridioides difficile moeten in overweging worden genomen.

Niet-gevoelige micro-organismen

Langdurig gebruik kan leiden tot overgroei van niet-gevoelige organismen waardoor het noodzakelijk kan zijn de behandeling of andere passende maatregelen te onderbreken.

Effecten op levertransaminasen

Controle van levertransaminasen (ALT, AST) wordt aanbevolen tijdens de behandeling, met name bij patiënten bij wie de transaminasen bij baseline verhoogd zijn (zie rubriek 4.8).

Leverfunctiestoornis

Patiënten met matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) hebben een verminderde eiwitbinding van lefamuline ten opzichte van gezonde proefpersonen of proefpersonen met lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A). De behandeling mag bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis alleen worden gestart na een zorgvuldige baten-risicobeoordeling, vanwege mogelijke bijwerkingen in verband met hogere vrije concentraties lefamuline, waaronder verlenging van het QTc-interval. Patiënten moeten tijdens de behandeling nauwlettend worden gecontroleerd.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat 1055 mg natrium per dosis, wat overeenkomt met 52,75% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Farmacodynamische interacties

Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Farmacokinetische interacties

Effecten van andere geneesmiddelen op lefamuline

Gebruik met matige en sterke CYP3A/P-gp-inductoren

Geneesmiddelen die matige of sterke CYP3A-inductoren zijn (bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid [Hypericum perforatum], carbamazepine, fenytoïne, bosentan, efavirenz, primidon) kunnen de plasmaconcentratie van lefamuline significant verlagen en kunnen leiden tot een verminderd therapeutisch effect van lefamuline. Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen en lefamuline is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

De mogelijkheid dat lefamuline van invloed is op de werking van andere geneesmiddelen

Gelijktijdige toediening van lefamuline en gevoelige CYP2C8-substraten zoals repaglinide kunnen leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Gelijktijdige toediening met gevoelige substraten van CYP2C8 is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3 en tabel 2).

In een klinische geneesmiddelinteractiestudie werd geen klinisch relevante interactie waargenomen wanneer lefamuline gelijktijdig werd toegediend met het P-gp-substraat digoxine. Er zijn geen klinische geneesmiddelinteractiestudies met lefamuline en substraten van andere transporters uitgevoerd. In-vitro-studies wezen erop dat lefamuline fungeert als een remmer van de transporters OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 en MATE1. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer lefamuline gelijktijdig wordt toegediend met gevoelige substraten van deze transporters, vooral bij substraten met een klein therapeutisch toepassingsgebied.

Tabel 2 geeft een overzicht van de effecten op plasmaconcentraties van lefamuline en op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen, uitgedrukt als de verhouding van het kleinste-kwadraten-gemiddelde (90% betrouwbaarheidsinterval). De richting van de pijl wijst op de richting van de verandering in de blootstellingen (C_max en AUC), waarbij ↑ wijst op een stijging van meer dan 25%, ↓ wijst op een daling van meer dan 25% en ↔ wijst op geen wijziging (stijging of daling gelijk aan of minder dan 25%). De onderstaande tabel is niet alomvattend.

Tabel 2: Interacties en dosisaanbevelingen voor intraveneus Xenleta met andere geneesmiddelen

*Op basis van in-vitro-interactie-onderzoeken werd een fysiologisch gebaseerd farmacokinetisch model ontwikkeld en gebruikt om voorspellingen te doen.

^#Zie de respectieve SPC.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling met Xenleta effectieve voorbehoedsmiddelen gebruiken. Vrouwen die orale anticonceptie gebruiken, moeten een aanvullende barrièremethode als anticonceptie gebruiken.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van lefamuline bij zwangere vrouwen. Uit onderzoek bij dieren is een verhoogde incidentie van doodgeboorte gebleken (zie rubriek 5.3). Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft embryo-foetale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).

Xenleta wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of lefamuline/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat lefamuline/metabolieten in melk wordt/worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3).

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling met Xenleta.

Vruchtbaarheid

De effecten van lefamuline op de vruchtbaarheid bij de mens zijn niet onderzocht. Lefamuline veroorzaakte bij ratten geen vermindering van de vruchtbaarheid of de reproductieprestaties (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Xenleta heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest gemelde bijwerkingen zijn reacties op de toedieningsplaats (7%), diarree (7%), misselijkheid (4%), braken (2%), verhoging van leverenzymen (2%), hoofdpijn (1%), hypokaliëmie (1%) en slapeloosheid (1%).

Reacties op de toedieningsplaats hebben betrekking op intraveneuze toediening en leidden bij <1% tot stopzetting van de behandeling. Maag-darmstelselaandoeningen werden voornamelijk in verband gebracht met de orale formulering van lefamuline en leidden bij <1% tot stopzetting van de behandeling.

De meest gemelde ernstige bijwerking is atriumfibrillatie (<1%).

Tabel met de lijst van bijwerkingen

Op basis van samengevoegde gegevens van fase 3-onderzoeken voor zowel intraveneuze als orale formuleringen werden de volgende bijwerkingen vastgesteld voor lefamuline. Bijwerkingen zijn geclassificeerd volgens systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 3: Frequentie van bijwerkingen per systeem/orgaanklasse afkomstig van klinische proeven

*In fase 3-onderzoeken (samengevoegde gegevens voor intraveneuze en orale formuleringen) kwamen na baseline alanine-aminotransferasewaarden voor van >3x en >5x ULN bij 5% en 2% van de patiënten die Xenleta toegediend kregen ten opzichte van 5% en 1% van de patiënten die moxifloxacine kregen. Aspartaataminotransferasewaarden na baseline van >3x en >5x ULN kwamen voor bij 4% en 1% van de patiënten die Xenleta toegediend kregen ten opzichte van 2% en 1% van de patiënten die moxifloxacine kregen. De patiënten bij wie dit het geval was, waren asymptomatisch met omkeerbare klinische laboratoriumbevindingen die doorgaans in de eerste week van het gebruik van Xenleta een piek bereikten. Geen Xenleta-patiënten met de criteria van de wet van Hy.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De hoogste in klinische proeven toegediende enkelvoudige doses lefamuline waren 400 mg intraveneus bij gezonde proefpersonen die niet werden geassocieerd met ernstige bijwerkingen. Het QT-interval kan stijgen naarmate de blootstelling aan lefamuline stijgt. De behandeling van overdosering met lefamuline moet bestaan uit observatie en algemene ondersteunende maatregelen. Hemodialyse leidt niet tot een significante verwijdering van lefamuline uit de systemische circulatie.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, andere antibacteriële middelen, ATC-code: J01XX12

Werkingsmechanisme

Lefamuline is een antibacterieel middel dat tot de pleuromutiline-groep behoort Het remt bacteriële eiwitsynthese door interactie met de A- en P-bindingsplaatsen van het peptidyltransferasecentrum (PTC) in het centrale deel van domein V van de 23S rRNA van de 50S ribosomale subeenheid, waardoor de juiste positionering van het tRNA wordt verhinderd.

Resistentie

Resistentie tegen lefamuline bij normaal gesproken gevoelige soorten kan het gevolg zijn van mechanismen zoals specifieke bescherming of modificatie van het ribosomale doel door ABC-F- eiwitten zoals vga (A, B, E), Cfr methyltransferase, of door mutaties van ribosomale eiwitten L3 en L4 of in domein V van 23S rRNA.

Cfr leidt doorgaans tot kruisresistentie met oxazolidinonen, lincosamiden, fenicolen en groep A- streptograminen. ABC-F-eiwitten kunnen leiden tot kruisresistentie met lincosamiden en groep A- streptograminen.

Organismen die resistent zijn tegen andere antibacteriële middelen die behoren tot de pleuromutiline- groep zijn doorgaans kruisresistent tegen lefamuline.

De activiteit van lefamuline wordt niet beïnvloed door mechanismen die leiden tot resistentie tegen bèta-lactamen, macroliden, chinolonen, tetracyclinen, folaatrouteremmers, mupirocine en glycopeptiden.

Inherente resistentie tegen lefamuline treedt op bij Enterobacterales (bijvoorbeeld Klebsiella pneumoniae) en niet-fermenterende gramnegatieve aeroben (bijvoorbeeld Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).

Antibacteriële werking in combinatie met andere antibacteriële middelen

In-vitro-onderzoeken wezen niet op antagonisme tussen lefamuline en amikacine, azitromycine, aztreonam, ceftriaxon, levofloxacine, linezolid, meropenem, penicilline, tigecycline, trimethoprim/sulfamethoxazol en vancomycine.

Interpretatieve criteria voor gevoeligheidstests

De minimale remmende concentratiebreekpunten (MIC-breekpunten) zoals vastgesteld op basis van het door het Europees Comité voor tests op antimicrobiële resistentie (EUCAST) aanbevolen interpretatieve criteria zijn:

PK/PD-relatie

De antimicrobiële werking van lefamuline tegen S. pneumoniae en S. aureus correleerde het beste met de verhouding van het oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve van vrij geneesmiddel gedurende 24 uur ten opzichte van de minimale remmende concentratie (AUC/MIC-verhouding 24u).

Klinische werkzaamheid tegen specifieke pathogenen

In klinische onderzoeken is de werkzaamheid aangetoond tegen de pathogenen die in vitro gevoelig zijn voor lefamuline die bij elke indicatie vermeld worden:

Buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie

• Grampositieve bacteriën:

  • Streptococcus pneumoniae
  • Staphylococcus aureus

• Gramnegatieve bacteriën:

  • Haemophilus influenzae
  • Legionella pneumophila

• Andere bacteriën:

  • Mycoplasma pneumoniae
  • Chlamydophila pneumoniae

De klinische werkzaamheid tegen de volgende pathogenen die relevant zijn voor de goedgekeurde indicaties is niet vastgesteld hoewel in-vitro-onderzoeken erop wijzen dat ze gevoelig zijn voor lefamuline bij het ontbreken van verworven resistentiemechanismen:

• Gramnegatieve bacteriën:

  • Haemophilus parainfluenzae
  • Moraxella catarrhalis

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Xenleta in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Informatie voor klinische onderzoeken

In een subgroepanalyse achteraf van twee fase 3-onderzoeken bij patiënten met buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie, waren de klinische genezingspercentages bij een bezoek na de behandeling bij patiënten met een positieve sputumkweek, positieve bloedkweek of een positieve urineantigeentest voor S. pneumoniae, lager bij patiënten die met lefamuline werden behandeld dan bij patiënten die met moxifloxacine werden behandeld. Wanneer de behandeling werd gestart via intraveneuze toediening waren de genezingspercentages 28/36 [77,8%; (95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's) 60,8%- 89,9%)] voor lefamuline vs. 26/31 [83,9%; (95% BI 66,3%-94,6%)] voor moxifloxacine. Wanneer de behandeling werd gestart via orale toediening waren de genezingspercentages respectievelijk 19/25 (76%; 95% BI 55,9%-90,6%) vs. 30/32 (93,8%; 95% BI 79,2%-99,2%).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Niet van toepassing.

Distributie

Lefamuline is matig tot sterk gebonden aan plasma-eiwitten (alfa-1-zuur-glycoproteïne > humaan serumalbumine) binnen een bereik van 88-97% bij een concentratie van 1 µg/ml, 83-94% bij 3 µg/ml en 73-86% bij 10 µg/ml (afhankelijk van de test), wat wijst op verzadigbare, niet-lineaire binding. Het steady-state distributievolume (Vss) is ongeveer 2,5 l/kg. Snelle weefseldistributie van lefamuline in de huid en weke delen werd aangetoond door middel van microdialyse, en in de epitheel aflijnende vloeistof (ELF) door middel van bronchoalveolaire lavage.

Biotransformatie

In plasma wordt tussen 24 en 42% van de lefamuline voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A-fase I- reacties, die vooral leiden tot gehydroxileerde metabolieten zonder antibacteriële eigenschappen, met name de belangrijkste metaboliet BC-8041(2R-hydroxy-lefamuline). BC-8041 is de enige metaboliet in plasma die verantwoordelijk is voor >10% (13,6% tot 17,3%) van het totale geneesmiddelgerelateerde materiaal na orale toediening terwijl na intraveneuze toediening geen enkele metaboliet de 10% (≤6,7%) overschreed.

Eliminatie

Eliminatie was multifasisch en de terminale t_1/2 lag tussen 9 en 10 uur na enkelvoudige orale of intraveneuze toediening. Over het geheel genomen werd lefamuline voornamelijk via de non-renale route geëlimineerd. Tussen 9,6% en 14,1% van een intraveneuze dosis lefamuline werd onveranderd

in de urine uitgescheiden. De totale lichaamsklaring en de renale klaring na intraveneuze infusie van 150 mg waren respectievelijk ongeveer 20 l/u en 1,6 l/u.

Bijzondere populaties

Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van lefamuline waargenomen op basis van geslacht, ras of gewicht.

Ouderen

Bij patiënten met CAP was sprake van een trend van toenemende blootstelling aan lefamuline met het ouder worden, met een stijging van ~50% in AUC_0-24 bij steady-state bij patiënten van 85 jaar en ouder ten opzichte van patiënten jonger dan 65 jaar.

Nierfunctiestoornis

Er werd een onderzoek uitgevoerd om de farmacokinetiek van lefamuline na intraveneuze toediening van 150 mg bij 8 proefpersonen met ernstige nierfunctiestoornis te vergelijken met die bij 7 gematchte gezonde controlepersonen. Acht andere personen die hemodialyse nodig hadden, kregen op een dialysedag (onmiddellijk vóór dialyse) en op een niet-dialysedag intraveneus 150 mg lefamuline toegediend. De AUC, C_max en CL van lefamuline en de belangrijkste metaboliet ervan bij proefpersonen met ernstige nierfunctiestoornis waren vergelijkbaar met die van gematchte gezonde proefpersonen en proefpersonen die hemodialyse nodig hebben, zowel tijdens als voor/na dialyse. Lefamuline en de belangrijkste metaboliet ervan waren niet dialyseerbaar. Nierfunctiestoornis heeft geen effect op de eliminatie van lefamuline.

Leverfunctiestoornis

Er werd een onderzoek uitgevoerd om de farmacokinetiek van lefamuline na intraveneuze toediening van 150 mg bij 8 proefpersonen met matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B), 8 proefpersonen met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) en 11 gematchte gezonde controlepersonen te vergelijken. Er werden geen klinische betekenisvolle veranderingen in de totale AUC, C_max en CL van lefamuline en de belangrijkste metaboliet ervan waargenomen bij proefpersonen met matige of ernstige leverfunctiestoornis ten opzichte van gematchte gezonde controlepersonen. Leverfunctiestoornis heeft geen significant effect op de eliminatie van lefamuline. De plasma- eiwitbinding daalde bij een toegenomen leverfunctiestoornis.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.

Bij ratten werden geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen die geacht werden gerelateerd te zijn aan lefamuline. Lefamuline/metabolieten wordt/worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. De maximale concentraties radioactiviteit in plasma en melk waren respectievelijk 3,29 en 10,7 µg equivalent/g, na een enkelvoudige dosis van 30 mg/kg radioactief gelabelde lefamuline. Lefamuline/metabolieten passeerde(n) de placenta bij drachtige ratten. In elk van de groepen met een middelhoge en hoge dosis werd in slechts 1 van de 3 nesten van behandelde moederdieren op dag 4 na de worp in het plasma van speenratten blootstelling aan lefamuline aangetoond. Op dag 20 na de worp werd geen testitem gekwantificeerd in het plasma van jongen.

Bij dieren zijn bij soortgelijke blootstellingsniveaus als de klinische blootstellingsniveaus bijwerkingen waargenomen. Het betreft de volgende bijwerkingen die relevant zouden kunnen zijn voor klinische doeleinden:

In het onderzoek naar de embryo-foetale ontwikkeling bij ratten bij gebruik van lefamuline tijdens de organogenese (GD 6-17) was er sprake van 1, 0, 2 en 1 misvormde foetussen in respectievelijk de controlegroep, de groep met een lage dosis, de groep met een middelhoge dosis en die met een hoge dosis. Tot de bevindingen behoorden misvormingen (gespleten gehemelte, korte onderkaak, wervel- en ribmisvormingen en een cyste in het nekgebied ) bij de middelhoge en hoge doses, maar het

verband met de behandeling wordt twijfelachtig geacht. Verminderde of geen ossificatie in een aantal skeletelementen in alle behandelde groepen wijst mogelijk op een met de behandeling samenhangende vertraagde ontwikkeling bij alle beoordeelde doses.

In het onderzoek naar de embryo-foetale ontwikkeling bij konijnen bij gebruik van lefamuline tijdens de organogenese (GD 6-18) beperkte het lage aantal levende intra-uteriene foetussen in de behandelde groepen de interpretatie van het onderzoek. Aanvullende bevindingen in de groep met een hoge dosis waren daling van het foetale gewicht en verminderde of geen ossificatie van skeletelementen, wat mogelijk wijst op een vertraagde ontwikkeling.

In een onderzoek naar de prenatale en postnatale ontwikkeling bij ratten daalde de levende geboorte- index van jongen in de groep met een hoge dosis (87,4%). Door het ontbreken van gerelateerde bevindingen bij hetzelfde dosisniveau in het onderzoek naar de embryo-foetale ontwikkeling bij ratten werd doodgeboorte beschouwd als een effect van de laatste fase van de dracht of de worp.

Het bewijs van dosisafhankelijke regeneratieve anemie bij beide diersoorten was potentieel hemolytisch bij concentraties die tien keer zo hoog zijn als de concentratie van de infusieoplossing die klinisch zal worden gebruikt. Dit effect bleek niet uit een in-vitro-beoordeling van de bloedcompatibiliteit met menselijk bloed bij een concentratie van 0,6 mg/ml.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Concentraat

Natriumchloride

Water voor injecties

Oplosmiddel

Citroenzuur

Natriumcitraat

Natriumchloride

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar.

Na verdunning

De chemische en fysische stabiliteit van de verdunde oplossing tijdens het gebruik is aangetoond voor de duur van 24 uur bij kamertemperatuur en voor 48 uur bij 2 °C tot 8 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Indien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden na opening en de bewaarcondities vóór gebruik onder de verantwoordelijkheid van de bereider; deze zijn normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C, tenzij de verdunning is uitgevoerd onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Concentraat

Bewaren in de koelkast (2 °C tot 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.

Oplosmiddel

Bewaren beneden 25 °C. Niet in de vriezer bewaren.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Concentraat

Glazen flacon met chloorbutylrubberen stop en aluminium verzegeling met plastic flip-offdop.

Oplosmiddel

Infuuszak van polypropyleen

Verpakkingsgrootte

Eén verpakking bevat 2 flacons met 15 ml concentraat en 2 zakken, elk met 250 ml oplosmiddel.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Algemene voorzorgsmaatregelen

Elke flacon en infuuszak is uitsluitend voor eenmalig gebruik.

Voor de bereiding en toediening van de oplossing moeten standaard aseptische technieken worden gebruikt.

Instructies voor verdunning en infusie

Xenleta-concentraat moet worden gemengd in de zak met oplosmiddel die 250 ml oplossing bestaande uit 10 mM met citraat gebufferde zoutoplossing bevat, en moet via infusie worden toegediend.

1. 1. Trek op aseptische wijze 15 ml Xenleta op uit de flacon met concentraat.
2. 2. Breng het concentraat over naar de zak met oplosmiddel die 250 ml oplossing van 10 mM met citraat gebufferd 0,9% natriumchloride voor injectie bevat.
3. 3. Gooi de ongebruikte inhoud van de flacon met concentraat weg. De flacon met concentraat en de zak met oplosmiddel zijn uitsluitend voor eenmalig gebruik.
4. 4. De verdunde oplossing moet helder en kleurloos zijn. Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel op deeltjes en verkleuring te worden geïnspecteerd, voor zover de oplossing en de verpakking dit toelaten.
5. 5. Dien toe via intraveneuze infusie gedurende een periode van 60 minuten door middel van rechtstreekse infusie of via een reeds aanwezige Y-set voor infusie. Vermijd snelle intraveneuze infusie en bolusinfusie.
6. 6. Dien alleen toe via intraveneuze infusie.

De compatibiliteit van gereconstitueerd Xenleta met intraveneuze geneesmiddelen, additieven of stoffen anders dan 10mM met citraat gebufferd 0,9% natriumchloride voor intraveneuze infusie en 0,9% natriumchloride voor intraveneuze infusie is niet vastgesteld. Als een gemeenschappelijke intraveneuze lijn wordt gebruikt om naast Xenleta andere geneesmiddelen toe te dienen, moet de lijn vóór en na elke toediening van Xenleta worden gespoeld met 0,9% natriumchloride voor intraveneuze infusie.

Verwijdering

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Venipharm

4, Bureaux de la Colline

92210 Saint-Cloud

Frankrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/20/1457/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 juli 2020.

Datum laatste vernieuwing: 4 april 2025.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu