Winlevi – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Winlevi 10 mg/g crème

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke gram crème bevat 10 mg clascoteron.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke gram crème bevat 25 mg cetylalcohol en 250 mg propyleenglycol (E1520).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Crème.

Witte tot bijna witte crème.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Volwassenen

Winlevi is geïndiceerd voor de behandeling van acne vulgaris.

Adolescenten (van 12 tot < 18 jaar)

Winlevi is geïndiceerd voor de behandeling van acne vulgaris in het gelaat.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet gestart en opgevolgd worden door een arts die ervaring heeft met de diagnose en behandeling van acne vulgaris.

Dosering

Er moet twee keer per dag (’s ochtends en ’s avonds) een dunne, egale laag crème worden aangebracht op het aangedane gebied, met minstens acht uur tussen de twee toepassingen.

Twee (2) vingertopeenheden crème (wat overeenkomt met ongeveer 1 g crème) bedekken ongeveer 28 x 22 cm (ongeveer 600 cm² huid, wat overeenkomt met het gemiddelde oppervlak van het gezicht).

Volwassenen

De totale dagelijkse dosis mag niet meer dan tien (10) vingertopeenheden bedragen (wat overeenkomt met ongeveer 5 g clascoteroncrème 10 mg/g). De crème mag op het gelaat, de borst en/of de rug worden aangebracht.

Adolescenten (van 12 tot < 18 jaar)

De totale dagelijkse dosis mag niet meer dan vier (4) vingertopeenheden bedragen (wat overeenkomt met ongeveer 2 g clascoteroncrème 10 mg/g). De crème mag uitsluitend op het gelaat worden aangebracht. Gebruik niet meer dan 60 g per maand (wat overeenkomt met één tube van 60 g of twee tubes van 30 g).

Om het therapeutisch effect te bereiken, wordt voor volwassenen en adolescenten aanbevolen om de behandeling gedurende drie maanden voort te zetten. Het wordt aanbevolen dat de arts na drie maanden behandelen beoordeelt of de toestand van de patiënt nog steeds verbetert. Daarna moet om de drie maanden een regelmatige beoordeling van de huid en de toestand van de patiënt bepalen of voortgezet gebruik van het product noodzakelijk is, rekening houdend met de status van de aandoening en het veiligheidsprofiel van de behandeling.

Bij adolescenten kan de arts besluiten om het eerste beoordelingsbezoek eerder dan drie maanden na aanvang van de behandeling te laten plaatsvinden, afhankelijk van de therapietrouw van de patiënt en/of veiligheidsoverwegingen (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Nier- of leverfunctiestoornis

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis. Gezien de zeer lage systemische absorptie worden voor deze patiënten geen aanpassingen van de dosering of speciale overwegingen verwacht (zie rubriek 5.2).

Oudere patiënten

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over patiënten van 65 jaar of ouder. Winlevi wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten van 65 jaar en ouder.

Pediatrische patiënten

Kinderen van 9 tot < 12 jaar

De veiligheid en werkzaamheid van Winlevi bij kinderen in de leeftijd van 9 tot < 12 jaar zijn niet vastgesteld.

De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Kinderen jonger dan 9 jaar

Er is geen relevante toepassing van Winlevi bij kinderen jonger dan 9 jaar voor de behandeling van acne vulgaris.

Wijze van toediening

Winlevi is uitsluitend voor cutaan gebruik.

De aangedane gebieden moeten schoon en droog zijn vóór het aanbrengen van de crème. Winlevi mag niet worden aangebracht op snijwonden, schaafwonden, een eczemateuze of door de zonverbrande huid. De crème moet worden aangebracht zonder het gebruik van een occlusief verband om een verhoogd risico op systemische bijwerkingen te vermijden (zie rubriek 4.4).

Andere cutane geneesmiddelen die worden gebruikt om andere aandoeningen op dezelfde huidzones te behandelen, moeten minstens twee (2) uur voor of na het aanbrengen van Winlevi worden aangebracht. Dit is ook van toepassing op het gebruik van zonnebrandcrème of verzachtende middelen.

Instrueer de patiënt om een dunne, egale laag Winlevi op het aangedane gebied aan te brengen, en zachtjes in te masseren. De patiënt moet worden aangeraden om contact met de ogen, oogleden, lippen en neusvleugels te vermijden en de handen te wassen na het aanbrengen van het geneesmiddel. De crème moet op het volledige aangedane gebied worden aangebracht en niet alleen op de huid aangetast door acne.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Zwangerschap (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Suppressie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (HPA - hypothalamische-pituïtaire-adrenale)

In een specifiek klinisch fase 2-onderzoek bij volwassenen en adolescenten van 12 tot < 18 jaar waren tekenen van HPA-as suppressie beperkt tot metingen op basis van laboratoriumtesten (adrenocorticotroop hormoon [ACTH]-gestimuleerde cortisolspiegels, zie rubriek 5.1); er werden geen andere klinische tekenen, symptomen of gerelateerde endocriene bijwerkingen geassocieerd met dergelijke laboratoriumresultaten. Dit op laboratoriumtesten gebaseerde bewijs van de HPA-as-suppressie verdween spontaan zonder gevolgen na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).

Omstandigheden die de systemische absorptie verhogen (bijv. gebruik op een grote oppervlakte, langdurig gebruik en het gebruik van occlusieve verbanden) moeten worden vermeden (zie rubriek 4.2).

Typische symptomen van HPA-as-suppressie zijn vermoeidheid, gewichtsverlies, verminderde eetlust, lage bloeddruk, hypoglykemie, misselijkheid, diarree, braken of buikpijn (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden geïnformeerd om hun arts op de hoogte te brengen als zij symptomen van HPA-as-suppressie ontwikkelen. Bij een vermoeden van bijnierinsufficiëntie kan de serumcortisolspiegel in de ochtend worden gemeten en kan de patiënt worden doorverwezen voor endocrinologisch onderzoek; de behandeling moet worden onderbroken als de HPA-as-suppressie wordt bevestigd.

Adolescenten (leeftijd van 12 tot < 18 jaar)

De pediatrische populatie heeft mogelijk een verhoogd risico op HPA-as-suppressie. In het specifieke fase 2-onderzoek, waarin het potentiële suppressieve effect van clascoteroncrème op de HPA-as werd onderzocht, werd op laboratoriumtesten gebaseerd bewijs van HPA-as-suppressie vaker waargenomen bij adolescenten dan bij volwassenen (zie rubriek 5.1). Om de systemische opname te verminderen, moet het gebruik bij adolescenten beperkt blijven tot uitsluitend het gelaat (zie rubriek 4.2).

Plaatselijke huidreacties

Dit geneesmiddel kan plaatselijke irritatie veroorzaken (zoals erytheem, pruritus, schilfering/droogheid, steken/branden), meestal van geringe of lichte aard (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid is geboden bij het aanbrengen op gevoelige delen van de huid, zoals de hals: als een plaatselijke huidreactie op een gevoelig deel van de huid optreedt, moet stopzetting van de behandeling worden overwogen; verzachtende middelen kunnen ook minstens twee (2) uur voor of na het aanbrengen van dit geneesmiddel worden aangebracht (zie rubriek 4.2).

Plaatselijke irritatie kan toenemen bij gelijktijdig gebruik van cutane geneesmiddelen tegen acne. Voorzichtigheid is geboden bij de gelijktijdige behandeling met andere cutane behandelingen tegen acne en andere producten (d.w.z. medicinale of schurende zeep en reinigingsmiddelen, zeep en cosmetica met een sterk uitdrogend effect en producten met hoge concentraties alcohol, adstringerende middelen, kruiden of limoen) en deze behandelingen moeten minstens twee (2) uur voor of na het aanbrengen van dit geneesmiddel worden aangebracht.

Toediening op een geschaafde, eczemateuze huid of bij patiënten met inflammatoire huidaandoeningen die naast acne kunnen voorkomen, zoals rosacea of periorale dermatitis, moet worden vermeden.

Gelijktijdige toediening van adstringerende reinigende cosmetische producten en uitdrogende of irriterende middelen (zoals geparfumeerde of alcoholhoudende producten) moet worden vermeden.

Bij patiënten van wie de huid is blootgesteld aan behandelingen als ontharing, chemische peeling, dermabrasie of laser resurfacing, moet de huid eerst herstellen voordat aanbrengen wordt overwogen.

Gelijktijdig gebruik met fotodynamische therapie wordt niet aanbevolen. Behandeling met dit geneesmiddel moet worden stopgezet alvorens met fotodynamische therapie wordt begonnen.

Onbedoelde blootstelling aan slijmvliezen

Vermijd dat de crème onbedoeld in de ogen, mond of op andere slijmvliezen terechtkomt. Bij contact met slijmvliezen moet het gebied grondig met water worden gespoeld.

Rebound-effect

Bij de klinische onderzoeken is niet beoordeeld of er sprake is van een rebound-effect (d.w.z. een verergering van de acne vulgaris) na het staken van de behandeling. Het rebound-effect is gemeld voor samenstellingen die structureel verwant zijn aan clascoteron (d.w.z. topische corticosteroïden) en kan voor dit geneesmiddel niet worden uitgesloten. Als er binnen enkele dagen tot weken na een succesvolle behandeling van de aandoening met dit geneesmiddel opnieuw acne vulgaris optreedt, dan is er waarschijnlijk sprake van een onthoudingsreactie. Voorzichtigheid is geboden met opnieuw toedienen en medisch advies wordt in deze gevallen aanbevolen, of er moeten andere behandelingsopties worden overwogen.

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende ten minste 10 dagen na de behandeling (zie rubriek 4.6). De zwangerschapsstatus moet voorafgaand aan de start van de behandeling met dit geneesmiddel worden gecontroleerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden (zie rubriek 4.6).

Educatief materiaal

Educatief materiaal over deze voorzorgsmaatregelen is beschikbaar voor zorgverleners en patiënten (of ouders/verzorgers). Er wordt een patiëntenkaart verstrekt bij de verpakking van dit geneesmiddel.

Hulpstoffen met bekend effect

Cetylalcohol

Dit geneesmiddel bevat 25 mg cetylalcohol per gram. Cetylalcohol kan plaatselijk huidreacties veroorzaken (bijv. contactdermatitis).

Propyleenglycol

Dit geneesmiddel bevat ook 250 mg propyleenglycol per gram. Propyleenglycol kan huidirritatie veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen klinisch onderzoek naar interacties uitgevoerd. Het gebruik van clascoteroncrème samen met andere cutane geneesmiddelen is niet beoordeeld (zie rubriek 4.2).

Aangezien de systemische blootstelling aan clascoteron en zijn belangrijkste metaboliet cortexolon na cutane toepassing verwaarloosbaar is, wordt er geen interactie met systemische behandelingen verwacht; voorzichtigheid is echter geboden bij gelijktijdig gebruik met glucocorticoïde geneesmiddelen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende minstens 10 dagen na de behandeling.

Er is geen klinisch onderzoek naar interacties uitgevoerd, daarom kan een interactie met hormonale anticonceptie niet worden uitgesloten. De zwangerschapsstatus moet worden geverifieerd voordat de behandeling met clascoteron wordt gestart bij vrouwen die zwanger kunnen worden.

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van cutane clascoteron bij zwangere vrouwen.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken na subcutane toediening (zie rubriek 5.3). Hoewel systemische absorptie van cutaan aangebrachte clascoteron en zijn belangrijkste metaboliet cortexolon verwaarloosbaar is, zijn er mogelijk individuele factoren (zoals het gebruik op grote oppervlakken, langdurig gebruik) die kunnen bijdragen aan een verhoogde systemische blootstelling. Uit dieronderzoek en op basis van het werkingsmechanisme (remming van de androgeenreceptor) blijkt dat clascoteron schade kan toebrengen aan de foetus. Dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

De patiënt moet worden geïnformeerd en moet de risico’s begrijpen die verbonden zijn aan het gebruik van dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of clascoteron/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Het gebruik van dit geneesmiddel wordt afgeraden tijdens het geven van borstvoeding of de borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met dit geneesmiddel.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van clascoteron op de vruchtbaarheid bij de mens. Uit de resultaten van dieronderzoek na subcutane toediening blijkt geen effect op de vruchtbaarheid bij mannetjes- of vrouwtjesratten (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Winlevi heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen zijn plaatselijke huidreacties, zoals erytheem (11,5%), schilfering/droogheid (10,0%), pruritus (7,4%) en steken/branden (4,0%). Deze bijwerkingen waren meestal zelfbeperkend en verdwenen tijdens het gebruik van dit geneesmiddel.

Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen die zijn gemeld bij cutaan gebruik van clascoteron bij zowel volwassen als adolescente (van 12 tot < 18 jaar) patiënten, waaronder ervaringen uit klinische studies en na het in de handel brengen, worden hieronder in tabel 1 weergegeven, in systeem/orgaanklassen volgens de MedDRA.

De frequentie van bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: Bijwerkingen bij volwassen en adolescente (van 12 tot < 18 jaar) patiënten

* beoordeeld in het specifieke fase 2-onderzoek bij supratherapeutische doses, zie onderstaande rubriek.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Afwijkende ACTH-stimulatietest

Laboratoriumbewijs van suppressie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-as (d.w.z. afgenomen serumcortisolgehaltes 30 minuten na ACTH-stimulatie) werd waargenomen in het specifieke fase 2-onderzoek bij 1/20 (5%) van de volwassen en bij 2/22 (9%) van de adolescente patiënten onder maximale gebruiksvoorwaarden op het volledige gezicht, de schouders, het bovenste gedeelte van de borst en de bovenrug van acnepatiënten, overeenkomend met gemiddelde dagelijkse hoeveelheden van 11,3 g (volwassenen) en 9,3 g (adolescenten). Er werden geen klinische tekenen of symptomen van bijnieronderdrukking waargenomen. Na stopzetting van de behandeling normaliseerden de uitslagen van het laboratoriumonderzoek binnen 4 weken (zie rubriek 4.4).

Als HPA-as-suppressie optreedt, moet onderbreking van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Van de 444 proefpersonen met een leeftijd van 12 tot < 18 jaar die deelnamen aan fase 2 en fase 3 van de vehiculum-gecontroleerde onderzoeken voor acne vulgaris en die werden blootgesteld aan clascoteroncrème, werden bij 4/444 (0,9%) bijwerkingen vastgesteld.

De frequentie, aard en ernst van de bijwerkingen tot week 12 waren vergelijkbaar met die bij volwassenen, zoals weergegeven in tabel 1, die voor beide groepen geldt.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is geen specifieke behandeling voor een overdosis Winlevi.

In het specifieke klinische fase 2-onderzoek werd gedurende 2 weken een gemiddelde dagelijkse hoeveelheid van 11,3 g en 9,3 g clascoteroncrème 10 mg/g toegediend aan respectievelijk 20 volwassen en 22 adolescente patiënten, wat leidde tot op laboratoriumtesten gebaseerde HPA-as-suppressie bij respectievelijk 5% van de volwassenen en 9% van de adolescenten.

In het geval van een overdosis moet het gebruik van Winlevi worden stopgezet en moet de patiënt worden opgevolgd voor het mogelijk optreden van tekenen en symptomen die wijzen op HPA-as-suppressie.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: acnepreparaten, overige acnepreparaten voor lokaal gebruik, ATC-code: D10AX06

Werkingsmechanisme

Clascoteron is een androgeenreceptorremmer. In-vitro-onderzoek heeft aangetoond dat het de effecten van androgenen op primaire humane sebocyten aanzienlijk tegengaat, wat leidt tot een vermindering van de talgproductie en -accumulatie, alsook van inflammatoire mediatoren. Deze factoren zijn bekende oorzaken van de pathogenese van acne.

Farmacodynamische effecten

Suppressie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (HPA-as)

In het specifieke fase 2-onderzoek 171-7151-202 werden de mogelijke effecten van clascoteroncrème 10 mg/g op de HPA-as en farmacokinetiek bij volwassenen en adolescenten met acne vulgaris onderzocht. HPA-as-suppressie werd beoordeeld bij volwassenen (n=20) en adolescenten vanaf 12 jaar (n=22) die gedurende 2 weken supratherapeutische doses clascoteroncrème aanbrachten met een gemiddelde dagelijkse hoeveelheid van 11,3 g bij volwassenen en 9,3 g bij adolescenten (zie rubriek 5.2). HPA-as-suppressie, aangeduid door een serumcortisolspiegel van ≤ 18 μg/dl 30 minuten na stimulatie, werd op dag 14 waargenomen bij 1/20 (5%) van de volwassenen en 2/22 (9%) van de adolescenten. Alle proefpersonen vertoonden weer een normale werking van de HPA-as bij de vervolgcontrole 4 weken na het beëindigen van de behandeling.

Cardiale elektrofysiologie

Bij ongeveer 9 keer de maximale behandelingsdosis van clascoteron voor volwassenen (5 g crème/dag) wordt het QT-interval niet in een klinisch relevante mate verlengd.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De veiligheid en werkzaamheid van clascoteroncrème 10 mg/g, tweemaal daags toegepast gedurende 12 weken voor de behandeling van acne vulgaris, zijn beoordeeld in twee identiek opgezette, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, vehiculumgecontroleerde, klinische fase 3-onderzoeken (CB-03-01/25 en CB-03-01/26) waaraan in totaal 1.440 proefpersonen met acne vulgaris in het gezicht hebben deelgenomen. Aan de onderzoeken hebben proefpersonen deelgenomen met een Investigator's Global Assessment (IGA)-score voor matige of ernstige acne vulgaris in het gelaat (score van 3 of 4), 30 tot 75 inflammatoire laesies (papels, pustels en noduli), en 30 tot 100 niet-inflammatoire laesies (open en gesloten comedonen).

Van deze 1.440 gerandomiseerde proefpersonen waren 19 proefpersonen (1,3%) 9 tot 11 jaar, 641 proefpersonen (44,5%) 12 tot 17 jaar en 780 (54,2%) 18 jaar of ouder. Onder de volwassenen en adolescenten was 62% van de proefpersonen vrouw en 91% was blank. Bij de baseline hadden de proefpersonen een gemiddeld aantal inflammatoire laesies van 42,4 en een gemiddeld aantal niet-inflammatoire laesies van 61,4. Ongeveer 83% van de proefpersonen had een IGA-score van 3.

De werkzaamheid werd beoordeeld aan de hand van drie co-primaire eindpunten: het percentage proefpersonen in elke behandelgroep dat ‘succes’ behaalde in week 12, waarbij ‘succes’ gedefinieerd werd als een IGA-score van ‘laesievrij’ (score=0) of ‘bijna laesievrij’ (score=1) EN een vermindering van minstens 2 punten van de IGA-score ten opzichte van de baseline, een absolute verandering ten opzichte van de baseline in het aantal niet-inflammatoire laesies (NILC) in elke behandelgroep in week 12, en een absolute verandering ten opzichte van de baseline in het aantal inflammatoire laesies (ILC) in elke behandelgroep in week 12.

Volwassenen en adolescenten van 12 tot < 18 jaar

Het IGA-succespercentage en de gemiddelde absolute en procentuele vermindering ten opzichte van de baseline van het aantal acnelaesies na 12 weken behandeling voor patiënten vanaf 12 jaar zijn weergegeven in Tabel 2.

Tabel 2: Klinische werkzaamheid van clascoteroncrème 10 mg/g bij volwassen en adolescente patiënten met acne vulgaris in het gelaat in week 12

^a Investigator Global Assessment (IGA)-succes wordt gedefinieerd als een vermindering met minstens 2 punten van de IGA-score ten opzichte van de baseline en een IGA-score van 0 (laesievrij) of 1 (bijna laesievrij).

Van de 641 proefpersonen met een leeftijd van 12 tot < 18 jaar die waren ingeschreven in vehiculumgecontroleerde fase 3-onderzoeken voor acne vulgaris in het gelaat, werden respectievelijk 316 en 325 proefpersonen gerandomiseerd naar clascoteroncrème en vehiculum.

Clascoteroncrème was superieur aan vehiculum in alle drie de co-primaire eindpunten: in het IGA-succespercentage in week 12 (respectievelijk 14,9% vs. 3,7%; gecorrigeerde oddsratio [95%-BI]: 4,3 [2,2; 8,4]; p-waarde: < 0,0001), in de absolute verandering ten opzichte van baseline in NILC in week 12 (respectievelijk -17,6 vs. -11,4; LS gemiddeld verschil [95%-BI]: -6,2 [-10,6; -1,9]; p-waarde: 0,0050) en in de absolute verandering ten opzichte van baseline in ILC in week 12 (respectievelijk -17,9 vs. -12,5; LS gemiddeld verschil [95% BI]: -5,4 [-8,2; -2,7]; p-waarde: 0,0001).

Kinderen van 9 tot < 12 jaar

Van de 19 proefpersonen met een leeftijd van 9 tot 11 jaar die waren ingeschreven in vehiculumgecontroleerde fase 3-onderzoeken voor acne vulgaris in het gelaat, werden respectievelijk 13 en 6 proefpersonen gerandomiseerd naar clascoteroncrème en vehiculum. Er werden geen statistisch significante verschillen tussen clascoteroncrème en vehiculum waargenomen in de drie co-primaire eindpunten: in het IGA-succespercentage in week 12 (respectievelijk 15,4% vs. 18,0%; gecorrigeerde oddsratio [95%-BI]: 0,8 [0,1; 11,8]; p-waarde: < 0,8903), in de absolute verandering ten opzichte van baseline in NILC in week 12 (respectievelijk 7,3 vs. -23,4; LS gemiddeld verschil [95%-BI]: 30,8 [-17,9; 79,4]; p-waarde: 0,2155) en in de absolute verandering ten opzichte van baseline in ILC in week 12 (respectievelijk -20,6 vs. -26,3; LS gemiddeld verschil [95%-BI]: -5,7 [-2,5; 13,9]; p-waarde: 0,1719).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Volwassenen

Absorptie

Na herhaalde cutane toedieningen van 4 g tot 12 g per dag van clascoteroncrème 10 mg/g bij gezonde volwassenen en bij volwassen patiënten met acne vulgaris gedurende maximaal 6 opeenvolgende weken, bedroeg de systemische blootstelling minder dan 1% van de totale toegediende dosis.

Er kon geen correlatie worden vastgesteld tussen bloedspiegels en bijwerkingen.

Na cutane behandeling met clascoteron gedurende 2 weken met een gemiddelde dosis van ongeveer 6 g die tweemaal daags (12 g/dag crème) werd aangebracht bij volwassen proefpersonen met matige tot ernstige acne vulgaris (n=20), bereikten de systemische concentraties van clascoteron een steady state op dag 5. Op dag 14 bedroeg de gemiddelde ± SD maximale plasmaconcentratie (C_max) 4,5 ± 2,9 ng/ml, het gemiddelde ± SD gebied onder de plasmaconcentratie-tijd over het doseringsinterval (AUCꞇ) 37,1 ± 22,3 h*ng/ml en de gemiddelde ± SD gemiddelde plasmaconcentratie (C_avg) 3,1 ± 1,9 ng/ml.

Distributie

De plasma-eiwitbinding van clascoteron waargenomen in vitro was 84% tot 89%, onafhankelijk van de concentratie.

Biotransformatie

Na cutane behandeling met clascoteron waren de plasmaconcentraties van cortexolon, de belangrijkste metaboliet van clascoteron, waarneembaar en in het algemeen onder of nabij de ondergrens van kwantificering (0,5 ng/ml) bij proefpersonen met acne vulgaris.

Eliminatie

De uitscheiding van clascoteron is niet volledig gekarakteriseerd bij mensen. Vanwege de relatief lage systemische biologische beschikbaarheid van clascoteron zijn de effecten van nier- of leverfunctiestoornissen niet beoordeeld.

Adolescenten

Bij adolescenten met acne vulgaris in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar (n=22) bereikte de concentratie van clascoteron een steady state op dag 14, na een behandeling van 2 weken met een gemiddelde dosis van ongeveer 4 g clascoteroncrème 10 mg/g die twee keer per dag (8 g/dag) werd aangebracht. De systemische blootstelling aan clascoteron was vergelijkbaar met de blootstelling die werd waargenomen bij volwassen patiënten en die twee keer per dag met 6 g werden behandeld.

Oudere patiënten

De klinische onderzoeken naar clascoteroncrème omvatten niet voldoende proefpersonen van 65 jaar en ouder om te kunnen bepalen of zij anders reageren dan jongere proefpersonen.

In-vitro-onderzoeken

CYP-enzymen

Clascoteron remde CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4 met een IC₅₀-waarde van > 40 µM. Een waarde tot 30 µM van clascoteron activeerde CYP 1A2, 2B6 of 3A4 niet. Deze bevindingen duiden erop dat clascoteron geen klinisch betekenisvol effect heeft op de PK-waarde van stoffen die gemetaboliseerd worden door CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering.

Clascoteron was negatief bij een Ames-test in vitro en was aneugeen bij een micronucleustest in vitro met humane lymfocyten met een drempelwaarde van 50 mcg/ml, ˃ 10.000 keer hoger dan de klinische C_max die werd bereikt met supratherapeutsiche doses.

In vivo was clascoteron clastogeen in de micronucleustest bij mannelijke ratten na dubbele subcutane toediening van maximaal 2.000 mg/kg, wat overeenkomt met een veiligheidsmarge van > 100, berekend op basis van de dieren- vs. de klinische C_max en AUC.

Clascoteron was niet carcinogeen na dagelijkse topische toediening van 0,1; 1 of 5 mg/ml crème (1 mg/g, 10 mg/g of 50 mg/g) in een carcinogeniteitsonderzoek van 2 jaar bij ratten. Een statistisch significante toename van goedaardige talgceladenomen op de plaats van topisch aanbrengen werd alleen waargenomen bij mannetjesratten die werden behandeld met de hoogste concentratie clascoteroncrème van 50 mg/g. Er werd een verhoogde incidentie van de niet-neoplastische bevinding van atrofie van de huid en subcutis op de plaats van aanbrengen gerapporteerd bij mannetjes- en vrouwtjesratten die werden behandeld met clascoteroncrème van 10 mg/g en 50 mg/g.

In een onderzoek naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten werd geen effect op de vruchtbaarheid waargenomen bij subcutane doses tot 12,5 mg/kg/dag; bij dit dosisniveau werden verhoogd pre-implantatieverlies en veranderingen in de zaadcelconcentratie waargenomen, maar niet bij 2,5 mg/kg/dag (4,7 tot 8,0 keer de blootstelling bij de mens op basis van AUC-vergelijking).

In een onderzoek naar embryofoetale ontwikkeling bij ratten bij subcutane doses van 1, 5 of 25 mg/kg/dag werden er op alle doseringsniveaus clascoteron-gerelateerde malformaties waargenomen, zonder dat dit verband hield met de dosis: omfalocele werd vastgesteld bij één foetus op elk doseringsniveau, en uitwendige en viscerale malformaties (ernstige verwijding van de laterale en derde hersenkamers; dunne huid, kleine lichaamsgrootte en uitstekende tong) werden vastgesteld bij nog twee foetussen bij 1 mg/kg/dag (2,5 keer het niveau waaraan de mens wordt blootgesteld op basis van een AUC-vergelijking).

Bij konijnen waren postimplantatieverlies en resorptie verhoogd bij een subcutane dosis van 1,5 mg/kg/dag, terwijl geen behandelingsgerelateerd effect op de embryofoetale ontwikkeling werd waargenomen bij doses tot 0,4 mg/kg/dag (3,7 keer de blootstelling bij de mens op basis van AUC). In een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek uitgevoerd bij ratten werd geen significante ontwikkelingstoxiciteit waargenomen bij subcutane doses tot 12,5 mg/kg/dag.

Environmental Risk Assessment (ERA)

Op basis van het endocriene werkingsmechanisme kan clascoteron een risico vormen voor compartiment(en), met name het (de) aquatische compartiment(en).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Cetylalcohol

Citroenzuurmonohydraat (E330) (voor aanpassing pH)

Glycerolmonostearaat 40-55 type I

Vloeibare paraffine

Polysorbaat 80

Propyleenglycol (E1520)

Gezuiverd water

Dinatriumedetaat

all-rac-α-tocoferol (E307)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

Ongebruikt product moet 1 maand na de eerste opening worden weggegooid.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voorafgaand aan verstrekking: bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Zodra verstrekt aan de patiënt: vóór opening in de koelkast bewaren (2°C – 8°C). Na de eerste opening bewaren beneden 25°C.

Niet in de vriezer bewaren.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Aluminiumtube met epoxycoating en een polypropyleen schroefdopje.

Verpakkingsgrootten: tubes van 10 g, 30 g of 60 g.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het milieu (zie rubriek 5.3).

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Cassiopea S.p.A.

Via C. Colombo 1

20045 Lainate

Milaan

Italië

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/25/1927/001

EU/1/25/1927/002

EU/1/25/1927/003

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.