Trepulmix – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Trepulmix 1 mg/ml oplossing voor infusie

Trepulmix 2,5 mg/ml oplossing voor infusie

.

Trepulmix 5 mg/ml oplossing voor infusie

Trepulmix 10 mg/ml oplossing voor infusie

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor infusie.

Heldere kleurloze tot lichtgele oplossing, vrij van zichtbare deeltjes met een pH van 6,0 – 7,2 en een osmolaliteit tussen 253 en 284 mOsm/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Trepulmix is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met functionele klasse III of IV volgens de WHO-classificatie en:

• inoperabele chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH), of
• aanhoudende of terugkerende CTEPH na chirurgische behandeling om de inspanningscapaciteit te verbeteren.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Trepulmix mag alleen worden gestart en gecontroleerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van pulmonale hypertensie. De behandeling moet worden gestart onder nauwlettend medisch toezicht in een medische omgeving waar intensieve zorg kan worden geboden.

Dosering

De aanbevolen aanvangsinfusiesnelheid is 1,25 ng/kg/min. Als deze aanvangsdosis slecht wordt verdragen, moet de infusiesnelheid worden verlaagd tot 0,625 ng/kg/min.

Dosisaanpassingen

Gedurende de eerste vier weken van de behandeling moet de infusiesnelheid onder medisch toezicht worden verhoogd in stappen van maximaal 1,25 ng/kg/min per week en vervolgens in stappen van maximaal 2,5 ng/kg/min per week.

De dosis moet op individuele basis en onder medisch toezicht worden aangepast om een onderhoudsdosis te bereiken waarbij de symptomen afnemen en die door de patiënt wordt verdragen.

Tijdens de follow-upfase van een klinische proef bij patiënten met CTEPH bedroegen de bereikte gemiddelde doses na 12 maanden 31 ng/kg/min, na 24 maanden 33 ng/kg/min en na 48 maanden 39 ng/kg/min. De in de klinische proef waargenomen maximumdoses bedroegen respectievelijk 52 ng/kg/min, 54 ng/kg/min en 50 ng/kg/min.

Abrupte stopzetting of een plotselinge duidelijke verlaging van de dosis treprostinil kan leiden tot een rebound van symptomen van chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie. Daarom wordt aanbevolen onderbreking van de behandeling met treprostinil te vermijden en de infusie na een abrupte onbedoelde dosisverlaging of onderbreking zo snel mogelijk te hervatten. De optimale strategie voor hervatting van de infusie met treprostinil moet per geval worden vastgesteld door medisch gekwalificeerd personeel. Na een onderbreking van maximaal 4 uur kan de infusie met treprostinil in de meeste gevallen met dezelfde dosering worden hervat; bij onderbrekingen tot 24 uur kan een dosisverlaging van maximaal 50% van de meest recente dosis nodig zijn, met een daaropvolgende optitratie tot de klinisch werkzame dosis. Bij langere onderbrekingsperiodes kan het nodig zijn de dosis treprostinil opnieuw te titreren vanaf nog lagere stroomsnelheden. De toediening van treprostinil moet in alle gevallen onder medisch toezicht worden hervat.

Bijzondere populaties

Leverinsufficiëntie

De aanvangsdosis Trepulmix moet worden verlaagd tot 0,625 ng/kg/min en voorzichtigheid is geboden bij incrementele dosisverhogingen (zie rubriek 5.2). De stappen kunnen worden verlaagd tot 0,625 ng/kg/min per dosisverhoging; de definitieve beslissing over de dosisverhogingen dient naar inzicht van de behandelend arts te worden genomen.

Let erop dat “ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C)” wordt vermeld als contra-indicatie voor het gebruik van treprostinil (zie rubriek 4.3).

Nierinsufficiëntie

Aangezien er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd met patiënten met nierinsufficiëntie, zijn er geen behandelingsaanbevelingen vastgesteld voor patiënten met nierinsufficiëntie. Aangezien treprostinil en de metabolieten ervan voornamelijk via de urinewegen worden uitgescheiden, is voorzichtigheid geboden wanneer patiënten met nierinsufficiëntie worden behandeld, om schadelijke gevolgen in verband met de mogelijke toename van de systemische blootstelling te voorkomen.

Ouderen

Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij ouderen. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van oudere patiënten vanwege de hogere incidentie van lever- en/of nierinsufficiëntie.

Patiënten met obesitas

De behandeling van patiënten met obesitas (gewicht ≥ 30% boven het ideale gewicht) moet worden gestart en verhoogd met doses die worden berekend op basis van hun ideale gewicht. Zie rubriek 5.2 voor meer informatie.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van treprostinil bij kinderen en jongeren tot 18 jaar voor de indicatie CTEPH.

Wijze van toediening

Trepulmix is voor subcutaan gebruik. Het wordt onverdund toegediend door middel van continue infusie via een subcutane katheter met behulp van een ambulante infuuspomp.

De voor de behandeling verantwoordelijke professionele zorgverlener moet ervoor zorgen dat de patiënt volledig getraind en bekwaam is om het gekozen infusiesysteem te gebruiken. Alle patiënten moeten worden getraind in het gereedmaken van het infusiereservoir met treprostinil en het primen van de infuuslijn en de aansluiting. Er dienen schriftelijke instructies van de fabrikant van de pomp of specifiek afgestemd advies van de voorschrijvende arts aan de patiënt te worden verstrekt. Dit omvat de vereiste normale handelingen in verband met de toediening van het geneesmiddel, advies over het omgaan met occlusies en andere pompalarmen en contactgegevens voor noodgevallen.

Om onderbrekingen van de geneesmiddelafgifte te vermijden, moet de patiënt beschikken over een reserve-infuuspomp en subcutane infusiesets voor het geval de toedieningsapparatuur defect raakt.

De ambulante infuuspomp die wordt gebruikt voor subcutane toediening van onverdunde Trepulmix, moet:

• klein en licht van gewicht zijn;
• de mogelijkheid bieden om de infusiesnelheid aan te passen in stappen van 0,002 ml/u of minder;
• uitgerust zijn met een alarm om te waarschuwen voor occlusie, lage batterijspanning, programmeerfouten en technische storingen;
• nauwkeurig zijn tot op +/- 6% van de geprogrammeerde afgiftesnelheid;
• positief drukgedreven (continu of gepulseerd) zijn.

Het reservoir moet vervaardigd zijn van polypropyleen of glas.

Patiënten moeten grondig worden getraind in het gebruik en het programmeren van de pomp en het aansluiten van en de zorg voor de infusieset.

Het doorspoelen van de infuuslijn terwijl deze op de patiënt is aangesloten, kan tot onbedoelde overdosering leiden. Zie rubriek 4.9 van dit document voor meer informatie over de symptomen en de behandeling van overdosering.

Trepulmix is verkrijgbaar in concentraties van 1, 2,5, 5 en 10 mg/ml.

Voor subcutane infusie wordt Trepulmix zonder verdere verdunning toegediend bij een berekende subcutane-infusiesnelheid (ml/u) die is gebaseerd op de dosis (ng/kg/min), het gewicht (kg) van de patiënt en de sterkte (mg/ml) van de gebruikte injectieflacon met Trepulmix. Tijdens het gebruik kan één enkel reservoir (injectiespuit) met onverdunde Trepulmix gedurende maximaal 14 dagen bij 37 °C worden toegediend. De subcutane-infusiesnelheid wordt berekend aan de hand van de volgende formule:

*Conversiefactor 0,00006 = 60 min/uur x 0,000001 mg/ng

Om rekenfouten als gevolg van de complexe formule te vermijden, wordt u verzocht de onderstaande tabellen voor de berekening van de dosis te raadplegen. Voor elke sterkte van het geneesmiddel is een dosisberekeningstabel beschikbaar.

Hieronder volgen voorbeeldberekeningen voor subcutane infusie:

Voorbeeld 1:

Voor iemand van 60 kg die injectieflacons met een sterkte van 1 mg/ml Trepulmix gebruikt, met een aanbevolen aanvangsdosis van 1,25 ng/kg/min, wordt de infusiesnelheid als volgt berekend:

Subcutane- infusiesnelheid

(ml/u)

= 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/u

1 mg/ml

Voorbeeld 2:

Voor iemand van 65 kg die injectieflacons met een sterkte van 5 mg/ml Trepulmix gebruikt, met een dosis van 40 ng/kg/min, wordt de infusiesnelheid als volgt berekend:

Subcutane- infusiesnelheid

(ml/u)

=

40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006

= 0,031 ml/u 5 mg/ml

Tabel 1-1:

Instelling van de infusiesnelheid van een subcutane pomp (ml/u) voor Trepulmix 1 mg/ml

Gewicht patiënt (kg)

Dosis

(ng/kg/min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

1,25 0,002 0,002 0,003 0,003 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,005 0,006 0,006 0,006 0,007 0,007 0,008 2,5 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 3,75 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,023 5 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 6,25 0,009 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,024 0,026 0,028 0,030 0,032 0,034 0,036 0,038 7,5 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 8,75 0,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,053 10 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 11,25 0,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,037 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,068 12,5 0,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075

Subcutane- infusiesnelheid

(ml/u)

=

Dosis (ng/kg/min) x Gewicht (kg) x 0,00006*

Sterkte Trepulmix-injectieflacon (mg/ml) 13,75 0,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,083 15 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 16,25 0,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,098 17,5 0,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,105 18,75 0,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,113 20 0,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,120 21,25 0,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128 22,5 0,034 0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135 23,75 0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,086 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,143 25 0,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,150 27,5 0,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,165 30 0,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,180 32,5 0,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,195 35 0,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,210 37,5 0,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,225 40 0,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,216 0,228 0,240 42,5 0,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255

Tabel 1-2:

Instelling van de infusiesnelheid van een subcutane pomp (ml/u) voor Trepulmix 2,5 mg/ml

Gewicht patiënt (kg)

Gewicht patiënt (kg)

Dosis

(ng/kg/min) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

10 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,010 0,011 0,011 0,012 12,5 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 15 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 17,5 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 20 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 22,5 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,027 25 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 27,5 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 30 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 32,5 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 35 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 37,5 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 40 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 42,5 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 45 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 47,5 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 50 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 55 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 60 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 65 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 70 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 75 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 80 0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096

Gewicht patiënt (kg)

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Pulmonale veno-occlusieve ziekte.
• Ernstig gedecompenseerd linkszijdig hartfalen.
• Ernstige leverinsufficiëntie (Child‑Pugh-klasse C).
• Actieve gastro-intestinale ulcus, intracraniële bloeding, gastro-intestinaal letsel of andere gastro-intestinale bloeding.
• Aangeboren of verworven hartklepgebreken met klinisch relevante myocarddisfunctie die niet in verband staan met pulmonale hypertensie.
• Ernstige coronaire hartziekte of instabiele angina pectoris.
• Myocardinfarct gedurende de afgelopen zes maanden.
• Ernstige aritmie.

• Cerebrovasculaire accidenten (bijvoorbeeld voorbijgaande ischemische aanval, beroerte)

  gedurende de afgelopen drie maanden.

• Gelijktijdige toediening met andere prostanoïden.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemene behandeling

Bij het nemen van de beslissing om een behandeling met treprostinil te starten moet er rekening mee worden gehouden dat de continue infusie zeer waarschijnlijk gedurende een langere periode zal moeten worden voortgezet. Daarom moet zorgvuldig worden overwogen of de patiënt bereid is akkoord te gaan met de aanwezigheid van een verblijfskatheter en een infuussysteem en hier verantwoordelijk voor te zijn. Het voor de behandeling verantwoordelijke klinische team moet ervoor zorgen dat de patiënt volledig getraind en bekwaam is om het gekozen infusiesysteem te gebruiken (zie rubriek 4.2).

Treprostinil is een krachtige pulmonale en systemische vasodilator. Bij patiënten met een lage systemische arteriële druk kan de behandeling met treprostinil het risico op systemische hypotensie verhogen. Behandeling wordt afgeraden bij patiënten met een systolische arteriële druk van minder dan 85 mmHg.

Het wordt aanbevolen bij elke dosiswijziging de systemische bloeddruk en de hartslag te controleren, met instructies om de infusie stop te zetten als er symptomen van hypotensie optreden of wanneer een systolische bloeddruk van 85 mmHg of lager wordt gemeten.

Als tijdens de behandeling met treprostinil bij een patiënt longoedeem optreedt, moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid dat gelijktijdig pulmonale veno-occlusieve ziekte optreedt. De behandeling moet dan worden stopgezet omdat pulmonale veno-occlusieve ziekte een contra-indicatie is voor de behandeling met treprostinil (zie rubriek 4.3).

Voorzichtigheid is geboden in situaties waarin treprostinil het risico op bloedingen kan vergroten doordat de bloedplaatjesaggregatie wordt geremd (zie rubriek 4.5 en 4.8).

Stopzetting

Abrupte stopzetting of een plotselinge duidelijke verlaging van de dosis treprostinil kan leiden tot een rebound van de pulmonale hypertensie (zie rubriek 4.2).

Bijzondere populaties

Patiënten met lever- of nierinsufficiëntie moeten nauwlettend worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).

Aangezien treprostinil en de metabolieten ervan voornamelijk via de urinewegen worden uitgescheiden, is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie, om schadelijke gevolgen in verband met de mogelijke toename van de systemische blootstelling te voorkomen (zie rubriek 4.2).

Gelijktijdige medicatie

Gelijktijdige toediening van cytochroom P450 (CYP2C8)-enzymremmers (zoals gemfibrozil) kan leiden tot een verhoogde blootstelling (zowel C_max als AUC) aan treprostinil. Een verhoogde blootstelling leidt waarschijnlijk tot meer bijwerkingen gerelateerd aan de toediening van treprostinil. Daarom moet een dosisverlaging worden overwogen (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening van CYP2C8-enzyminductoren (zoals rifampicine) kan leiden tot een verminderde blootstelling aan treprostinil. Bij een verminderde blootstelling treedt waarschijnlijk een daling van de klinische werkzaamheid op. Daarom moet een hogere dosis treprostinil worden overwogen (zie rubriek 4.5).

Natriumgehalte

Trepulmix 1 mg/ml oplossing voor infusie

Dit geneesmiddel bevat 36,8 mg natrium per 10 ml-injectieflacon met 1 mg/ml, wat overeenkomt met 1,8% van de door de WHO aanbevolen dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

Trepulmix 2,5 mg/ml oplossing voor infusie

Dit geneesmiddel bevat 37,3 mg natrium per 10 ml-injectieflacon met 2,5 mg/ml, wat overeenkomt met 1,9% van de door de WHO aanbevolen dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

Trepulmix 5 mg/ml oplossing voor infusie

Dit geneesmiddel bevat 39,1 mg natrium per 10 ml-injectieflacon met 5 mg/ml, wat overeenkomt met 2,0% van de door de WHO aanbevolen dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

Trepulmix 10 mg/ml oplossing voor infusie

Dit geneesmiddel bevat 37,4 mg natrium per 10 ml-injectieflacon met 10 mg/ml, wat overeenkomt met 1,9% van de door de WHO aanbevolen dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

Patiënten met een natriumarm dieet moeten hiermee rekening houden.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdige toediening met diuretica, antihypertensiva of andere vasodilatoren

Gelijktijdig gebruik van treprostinil en diuretica, antihypertensiva of andere vasodilatoren vergroot het risico op systemische hypotensie.

Gelijktijdige toediening met bloedplaatjesaggregatieremmers, waaronder NSAID’s en anticoagulantia

Treprostinil kan de bloedplaatjesfunctie remmen. Gelijktijdige gebruik van treprostinil en bloedplaatjesaggregatieremmers, waaronder NSAID’s, stikstofmonoxidedonoren en anticoagulantia, kunnen het risico op bloeding verhogen. Patiënten die anticoagulantia gebruiken, moeten nauwlettend worden gecontroleerd. Gelijktijdig gebruik van andere bloedplaatjesaggregatieremmers bij patiënten die anticoagulantia gebruiken, moet worden vermeden.

Gelijktijdige toediening met cytochroom P450 (CYP2C8)-enzyminductoren/remmers

Gemfibrozil – en andere CYP2C8-remmers

Farmacokinetische onderzoeken bij mensen met orale treprostinildiolamine duidden erop dat gelijktijdige toediening van de cytochroom P450 (CYP2C8)-enzymremmer gemfibrozil de blootstelling (zowel C_max als AUC) aan treprostinil verdubbelt. Als na de titratiefase een CYP2C8-remmer (bijvoorbeeld gemfibrozil, trimethoprim of deferasirox) wordt toegevoegd of weggelaten als onderdeel van de behandeling van de patiënt, moet aanpassing van de dosis treprostinil worden overwogen.

Rifampicine – en andere CYP2C8-inductoren

Farmacokinetische onderzoeken bij mensen met orale treprostinildiolamine duidden erop dat gelijktijdige toediening van de CYP2C8-enzyminductor rifampicine leidde tot een daling (van ongeveer 20%) van de blootstelling aan treprostinil. Als na de titratiefase rifampicine wordt toegevoegd of weggelaten als onderdeel van de behandeling van de patiënt, moet aanpassing van de dosis treprostinil worden overwogen.

Ook andere CYP2C8-inductoren (bijvoorbeeld fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) kunnen leiden tot een verminderde blootstelling aan treprostinil. Als na de titratiefase een CYP2C8-remmer wordt toegevoegd of weggelaten als onderdeel van de behandeling van de patiënt, moet aanpassing van de dosis treprostinil worden overwogen.

Gelijktijdige toediening met bosentan

In een farmacokinetisch onderzoek bij mensen, waarin bosentan (250 mg/dag) en treprostinildiolamine (orale dosis van 2 mg/dag) gelijktijdig werden toegediend, werd geen farmacokinetische interactie tussen treprostinil en bosentan waargenomen.

Gelijktijdige toediening met sildenafil

In een farmacokinetisch onderzoek bij mensen, waarin sildenafil (60 mg/dag) en treprostinildiolamine (orale dosis van 2 mg/dag) gelijktijdig werden toegediend, werd geen farmacokinetische interactie tussen treprostinil en sildenafil waargenomen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of slechts beperkte gegevens over het gebruik van treprostinil bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft effecten op de zwangerschap (zie rubriek 5.3). Treprostinil mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het mogelijke voordeel voor de moeder zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd

Anticonceptie wordt aanbevolen tijdens de behandeling met treprostinil.

Borstvoeding

Het is niet bekend of treprostinil in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vrouwen die borstvoeding geven en die treprostinil gebruiken, moet worden geadviseerd de borstvoeding te staken.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Trepulmix heeft bij aanvang van de behandeling of bij dosisaanpassingen een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. De aanvang van de behandeling of dosisaanpassingen kunnen gepaard gaan met bijwerkingen zoals symptomatische systemische hypotensie of duizeligheid, die van invloed kunnen zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Naast de lokale effecten als gevolg van de toediening van treprostinil via subcutane infusie zoals pijn op de infusieplaats en reacties op de infusieplaats, staan de bijwerkingen van treprostinil in verband met de farmacologische eigenschappen van prostacyclinen.

Tabel met overzicht van de bijwerkingen

De bijwerkingen worden weergegeven als MedDRA-voorkeurstermen volgens de MedDRA-systeem/orgaanklassen. De incidentie van de onderstaande bijwerkingen wordt uitgedrukt op basis van de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Bloedingsvoorvallen

Vanwege de effecten van treprostinil op de bloedplaatjesaggregatie kan het risico op bloedingen toenemen, zoals blijkt uit een verhoogde incidentie van epistaxis en gastro-intestinale bloedingen (waaronder gastro-intestinale hemorragie, rectale hemorragie, tandvleesbloeding en melaena) in gecontroleerde klinische onderzoeken naar pulmonale arteriële hypertensie (PAH).

In de klinische praktijk waargenomen voorvallen:

Naast de bijwerkingen die werden gemeld in klinische proeven met PAH-patiënten, werden de volgende voorvallen vastgesteld tijdens het gebruik van treprostinil na goedkeuring bij andere indicaties. Omdat de vrijwillige meldingen afkomstig zijn van een populatie waarvan de omvang onbekend is, kunnen er geen schattingen van de frequentie worden gemaakt. De volgende voorvallen werden gemeld: trombocytopenie, botpijn.

Daarnaast werden gegeneraliseerde huiduitslag, soms maculeus of papuleus van aard, en cellulitis gemeld.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen van overdosering met treprostinil zijn blozen, hoofdpijn, hypotensie, misselijkheid, braken en diarree. Patiënten die symptomen van overdosering ondervinden, moeten, na overleg met hun arts, de dosis treprostinil onmiddellijk verlagen, afhankelijk van de ernst van de symptomen, totdat de symptomen van overdosering verdwenen zijn. Hervatting van de toediening van de dosis dient plaats te vinden onder medisch toezicht. Hierbij is voorzichtigheid geboden en moet de patiënt nauwlettend worden gecontroleerd op terugkeer van ongewenste symptomen.

Er is geen antidotum bekend.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotische middelen, bloedplaatjesaggregatieremmers met uitzondering van heparine

ATC-code: B01AC21

Werkingsmechanisme

Treprostinil is een prostacycline-analoog.

Het middel heeft een direct vasodilatatie-effect op de pulmonale en systemische arteriële circulatie en remt de bloedplaatjesaggregatie.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In een gerandomiseerde, multicentrische, gecontroleerde klinische studie werden in totaal 105 mannelijke (53,3%) en vrouwelijke (46,7%) volwassen patiënten met niet-operabele CTEPH of aanhoudende of terugkerende CTEPH na pulmonale endarterectomie (18-88 jaar oud, gemiddelde leeftijd 64 jaar) behandeld. De patiënten moesten een als ernstig geclassificeerde CTEPH hebben, zoals vastgesteld op basis van een niet-aangemoedigde 6-minuten-wandeltest (6MWT) van 150 m tot 400 m, en een functionele klasse III of IV volgens de Wereldgezondheidsorganisatie/New York Heart Association (WHO/NYHA). De patiënten werden ingedeeld in twee treprostinil-behandelgroepen (53 patiënten met een hoge dosis en 52 patiënten met een lage dosis, die gedurende in totaal 24 weken werden behandeld met subcutane infusie). In de groep met een hoge dosis kregen patiënten via een infusiepomp een subcutane dosis die werd verhoogd van ongeveer 1 tot een doeldosis van ongeveer 30 ng/kg/min gedurende de eerste 12 weken, gevolgd door 12 weken stabiele perfusie; in de groep met een lage dosis bedroeg de doeldosis ongeveer 3 ng/kg/min volgens hetzelfde schema.

De primaire werkzaamheidsanalyse was gebaseerd op het individuele verschil tussen de 6MWT-gegevens bij baseline en na 24 weken. Treprostinil verbeterde de 6-minuten-wandelafstand (6MWT) (6-minuten-wandeltest: baseline ten opzichte van 24 weken behandeling) met een gemiddelde van 45,43 m in de groep met een hoge dosis ten opzichte van 3,83 m in de groep met een lage dosis (p < 0,05, ANCOVA). Exploratieve secundaire werkzaamheidsmaatregelen (lage dosis t.o.v. hoge dosis) na 24 weken behandeling wezen op significante verbeteringen in de functionele klasse van de New York Heart Association (NYHA), hemodynamische parameters (gemiddelde pulmonale vaatweerstand, gemiddelde pulmonale arteriële druk, gemiddelde cardiale output en gemiddelde cardiale index) en mediane pro-BNP (pro-breinnatriuretische peptidewaarden) in het voordeel van de groep met een hoge dosis. Er werden geen significante verschillen tussen de twee testgroepen waargenomen wat betreft het aantal patiënten met een ‘klinische verslechtering’, gedefinieerd als een vermindering van 6MWT van 20% ten opzichte van baseline, verslechtering van de NYHA-functieklasse en/of opname in het ziekenhuis als gevolg van CTEPH en de behoefte aan aanvullende specifieke behandeling van pulmonale hypertensie. Bij een hoge dosis treprostinil werden geen significante veranderingen waargenomen in de Borg-dyspneuscore (gemeten tijdens de 6MWT) of de totale kwaliteit-van-leven-score op basis van de Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Distributie

Bij mensen worden ‘steady state’-plasmaconcentraties meestal binnen 15 tot 18 uur na aanvang van de subcutane of intraveneuze infusie van treprostinil bereikt. ‘Steady state’-plasmaconcentraties van treprostinil zijn dosisproportioneel bij infusiesnelheden van 2,5 tot 125 ng/kg/min.

De gemiddelde schijnbare eliminatiehalfwaardetijd na subcutane toediening varieerde van 1,32 tot 1,42 uur na infusie gedurende 6 uur, 4,61 uur na infusie gedurende 72 uur en 2,93 uur na infusie gedurende ten minste drie weken. Het gemiddelde distributievolume voor treprostinil varieerde van 1,11 tot 1,22 l/kg en de plasmaklaring varieerde van 586,2 tot 646,9 ml/kg/u. De klaring is lager bij proefpersonen met obesitas (body mass index (BMI) > 30 kg/m²).

In een zeven dagen durend chronisch farmacokinetisch onderzoek bij 14 gezonde vrijwilligers met doses treprostinil variërend van 2,5 tot 15 ng/kg/min toegediend via subcutane infusie, bereikten de ‘steady state’-plasmaconcentraties van treprostinil tweemaal piekwaarden (respectievelijk om 01.00 uur en 10.00 uur) en tweemaal dalwaarden (respectievelijk om 07.00 uur en 16.00 uur). De piekconcentraties waren ongeveer 20% tot 30% hoger dan de dalconcentraties.

Eliminatie

In een onderzoek onder gezonde vrijwilligers die [¹⁴C]-radioactief treprostinil gebruikten, werd over een periode van 224 uur in de urine en de feces respectievelijk 78,6% en 13,4% van de subcutane radioactieve dosis teruggevonden. Er werd geen enkele belangrijke metaboliet waargenomen. In de urine werden vijf metabolieten aangetroffen, variërend van 10,2% tot 15,5% van de toegediende dosis. Deze vijf metabolieten waren samen goed voor 64,4%. Drie ervan waren producten van de oxidatie van de 3-hydroxyloctyl-zijketen, één was een geconjugeerd derivaat (treprostinilglucuronide) en één werd er niet geïdentificeerd. Slechts 3,7% van de dosis werd als onveranderd moedergeneesmiddel in de urine teruggevonden.

In een in-vitro-onderzoek werd geen remmend potentieel van treprostinil voor iso-enzymen van het menselijke microsomale levercytochroom P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 en CYP3A) aangetoond.

Bovendien had het toedienen van treprostinil geen inducerend effect op hepatisch microsomaal eiwit, het totale gehalte aan cytochroom (CYP) P450 of op de activiteiten van de iso-enzymen CYP1A, CYP2B en CYP3A.

Leverinsufficiëntie

Bij patiënten met portopulmonale hypertensie en lichte (n = 4) of matige (n = 5) leverinsufficiëntie was de AUC_{0-24 uur} van treprostinil bij een subcutane dosis van 10 ng/kg/min gedurende 150 minuten respectievelijk 260% en 510% verhoogd ten opzichte van gezonde proefpersonen. Bij patiënten met leverinsufficiëntie werd de klaring tot 80% verminderd ten opzichte van gezonde volwassenen (zie rubriek 4.2).

Oudere patiënten

In een multivariate analyse van gepoolde studies vertoonden patiënten in de leeftijdsgroep ≥ 65 jaar een geringe vermindering van de plasmaklaring van treprostinil. De meeste publicaties betroffen echter gezonde vrijwilligers of patiënten met PAH. CTEPH-patiënten werden zelden beschreven. In geen enkele studie werd leeftijdsstratificatie toegepast. Er is geen informatie beschikbaar over de farmacokinetiek van treprostenil bij oudere patiënten, aangezien slechts in een gering aantal studies over farmacokinetische parameters gerapporteerd werd, en in geen enkele studie over een CETPH-indicatie en de bijbehorende farmacokinetische gegevens.

5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek

Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.

In onderzoeken van 13 en 26 weken veroorzaakte continue subcutane infusie van treprostinilnatrium reacties op de infusieplaats bij ratten en honden (oedeem/erytheem, knobbels/zwellingen, pijn/gevoeligheid bij aanraking). Bij honden werden ernstige klinische effecten (hypoactiviteit, braken, dunne ontlasting en oedeem op de infusieplaats) en sterfte (in verband met intestinale intussuscepties en rectale prolaps) waargenomen bij dieren die ≥ 300 ng/kg/min toegediend kregen. Bij deze dieren werden gemiddelde ‘steady state’-plasmaconcentraties van treprostinil van 7,85 ng/ml gemeten. Bij mensen zouden plasmaconcentraties in deze orde van grootte kunnen worden bereikt wanneer ze worden behandeld met treprostinil-infusies van > 50 ng/kg/min.

Aangezien een continue voldoende blootstelling aan treprostinil niet werd aangetoond voor de dosering die in de reproductieonderzoeken bij ratten werden getest, zijn deze onderzoeken mogelijk ontoereikend om de mogelijke effecten op de vruchtbaarheid en de prenatale en de postnatale ontwikkeling te kunnen bepalen.

Er werden geen langlopende onderzoeken bij dieren uitgevoerd om het carcinogene potentieel van treprostinil te beoordelen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumcitraat

Zoutzuur

Metacresol

Natriumhydroxide

Natriumchloride

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

3 jaar.

Na de eerste opening

30 dagen.

Tijdens gebruik met continue onderhuidse infusie

De chemische, fysische en microbiële stabiliteit na opening van één enkel reservoir (injectiespuit) onverdunde Trepulmix voor subcutane toediening, is aangetoond gedurende 14 dagen bij 37 °C.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Trepulmix 1 mg/ml oplossing voor infusie

Trepulmix 2,5 mg/ml oplossing voor infusie

Trepulmix 5 mg/ml oplossing voor infusie

Trepulmix 10 mg/ml oplossing voor infusie

Elke doos bevat één injectieflacon.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

SciPharm Sàrl

7, Fausermillen

L-6689 Mertert

Luxemburg

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/19/1419/001

EU/1/19/1419/002

EU/1/19/1419/003

EU/1/19/1419/004

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 april 2020

Datum van laatste verlenging: 13 december 2024

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.