Tractocile – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tractocile 6,75 mg/0,9 ml oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon met 0,9 ml oplossing bevat 6,75 mg atosiban (als acetaat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectievloeistof).

Heldere, kleurloze oplossing zonder deeltjes.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Tractocile is geïndiceerd om een dreigende vroeggeboorte uit te stellen bij zwangere volwassen vrouwen met:

• regelmatige baarmoedercontracties met een duur van minimaal 30 seconden en een frequentie van ≥ 4 per half uur
• ontsluiting van 1 tot 3 cm (0-3 voor nullipara’s) en verstrijking van ≥ 50%
• een doorlopen zwangerschap van 24 tot 33 volledige weken
• een normale hartslag van de foetus

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Behandeling met Tractocile dient geïnitieerd en gevolgd te worden door een arts met ervaring in de behandeling van premature weeën.

Tractocile wordt intraveneus en in drie opeenvolgende stadia toegediend: een eerste bolusdosering (6,75 mg), uitgevoerd met Tractocile 6,75 mg/0,9 ml oplossing voor injectie, onmiddellijk gevolgd door een continu infuus met hoge dosis Tractocile 37,5 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie (oplaadinfuus 300 microgram/min) gedurende drie uur, gevolgd door een lagere dosis Tractocile 37,5 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie (vervolginfuus 100 microgram/min) over maximaal 45 uur. De duur van de behandeling mag maximaal 48 uur zijn. De totale toegediende dosis tijdens een volledige Tractocile-behandeling dient bij voorkeur niet meer dan 330,75 mg atosiban te bedragen.

De intraveneuze therapie met een eerste bolusinjectie moet zo spoedig mogelijk na de diagnose van premature weeën worden begonnen. Zodra de bolus is geïnjecteerd, ga verder met de infusie (zie Samenvatting van de Productkenmerken voor Tractocile 37,5 mg/5 ml, concentraat voor oplossing voor infusie). Mochten tijdens de toediening van Tractocile de uteruscontracties voortduren, dan moet alternatieve therapie worden overwogen.

In onderstaande tabel ziet u de volledige dosering van de bolusinjectie, gevolgd door het infuus:

Herhaalde behandeling(en)

Mocht een herhalingsbehandeling met atosiban nodig zijn, dan dient opnieuw te worden begonnen met een bolusinjectie van Tractocile 6,75 mg/0,9 ml oplossing voor injectie, gevolgd door Tractocile 37,5 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie.

Patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie

Er is geen ervaring met atosibanbehandeling bij patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie. Een verminderde nierfunctie is waarschijnlijk geen aanleiding voor een doseringsaanpassing aangezien slechts een kleine hoeveelheid atosiban wordt uitgescheiden via de nieren. Bij patiënten met een verminderde leverfunctie dient atosiban met voorzichtigheid te worden toegepast.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Tractocile bij zwangere vrouwen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Tractocile mag in de volgende situaties niet worden gebruikt:

• Doorlopen zwangerschap van minder dan 24 of meer dan 33 volledige weken
• Voortijdig breken van de vruchtvliezen bij >30 weken zwangerschap
• Abnormale hartslag van de foetus
• Uteriene hemorragie ante partum waardoor onmiddellijke bevalling noodzakelijk is
• Eclampsie en ernstige pre-eclampsie die bevalling noodzakelijk maken
• Foetale dood in utero
• Verdenking op intra-uteriene infectie
• Placenta praevia
• Abruptio placenta
• Ieder andere conditie van moeder of foetus die voortzetting van de zwangerschap gevaarlijk maakt
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Als atosiban wordt toegepast bij patiënten bij wie het vroegtijdig breken van de vruchtvliezen niet kan worden uitgesloten, moeten de voordelen van een uitgestelde bevalling afgewogen worden tegen het potentiële risico van chorioamnionitis.

Er bestaat geen ervaring met de behandeling met atosiban bij patiënten met verminderde lever- of nierfunctie. Een verminderde nierfunctie is waarschijnlijk geen aanleiding voor een doseringsaanpassing aangezien slechts een kleine hoeveelheid atosiban wordt uitgescheiden via de nieren. Bij patiënten met een verminderde leverfunctie dient atosiban met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Er is slechts beperkte klinische ervaring met het gebruik van atosiban bij meervoudige zwangerschappen of bij zwangerschappen van 24 tot 27 weken, vanwege het geringe aantal behandelde patiënten. Het is dus niet zeker wat de voordelen van atosiban voor deze subgroepen zijn.

Herhalingsbehandeling met Tractocile is mogelijk, maar over meervoudige herhalingsbehandelingen zijn slechts beperkte klinische gegevens beschikbaar, tot maximaal 3 herhalingsbehandelingen (zie rubriek 4.2).

In het geval van vertraging van de groei in utero hangt de beslissing om de toediening van Tractocile voort te zetten of te herhalen af van een evaluatie van de foetale maturiteit.

Gedurende toediening van atosiban en in geval de uteriene contracties voortduren, dient bewaking van de uteriene contracties en van de hartslag van de foetus te worden overwogen. Atosiban kan als antagonist van oxytocine theoretisch bijdragen tot het verslappen van de uterus en tot bloedingen postpartum. Daarom dient het bloedverlies na de bevalling te worden gecontroleerd. Onvoldoende contractie van de uterus postpartum is tijdens de klinische onderzoeken echter niet waargenomen.

Van meervoudige zwangerschap en geneesmiddelen met tocolytische activiteit zoals calciumkanaalblokkers en bètamimetica is het bekend dat ze in verband worden gebracht met een verhoogd risico op pulmonair oedeem. Daarom moet atosiban met voorzichtigheid worden toegepast in geval van meerlingenzwangerschap en/of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen met tocolytische activiteit (zie rubriek 4.8).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Het is onwaarschijnlijk dat atosiban betrokken is in de geneesmiddeleninteracties gemedieerd door cytochroom P450 daar in vitro studies hebben aangetoond dat atosiban geen substraat is voor het cytochroom P450-systeem en dat het de metaboliserende enzymen van cytochroom P450 niet remt.

Interactiestudies werden uitgevoerd met labetalol en bètamethason bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers. Er werd geen klinisch relevante interactie gevonden tussen atosiban en bètamethason of labetalol.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Atosiban mag alleen worden gebruikt bij een diagnose van premature weeën bij een doorlopen zwangerschap van 24 tot 33 volledige weken. Indien de vrouw tijdens haar zwangerschap al een eerder kind borstvoeding geeft, dan moet deze borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met Tractocile aangezien het bij borstvoeding vrijgekomen oxytocine de uteruscontractie kan doen toenemen en het effect van de tocolytische therapie kan tegenwerken.

Tijdens klinische onderzoeken met atosiban zijn geen invloeden op het geven van borstvoeding waargenomen. Er is aangetoond dat kleine hoeveelheden atosiban overgaan van plasma naar de moedermelk van vrouwen die borstvoeding geven.

In toxiciteitsonderzoeken bij foetussen zijn geen toxische effecten van atosiban aangetoond. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de fertiliteit of naar de vroegembryonale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Niet van toepassing.

4.8 Bijwerkingen

In klinisch onderzoek met atosiban zijn bij de moeder mogelijke bijwerkingen van het gebruik van atosiban beschreven. In totaal vertoonden 48% van de met atosiban behandelde patiënten bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek. De waargenomen bijwerkingen waren meestal mild van aard. De meest regelmatig gemelde bijwerking bij de moeder is misselijkheid (14%).

Bij de pasgeborene bracht het klinisch onderzoek geen specifieke bijwerking van atosiban aan het licht. De bijwerkingen die bij pasgeborenen werden waargenomen, vielen binnen de normale variatie, en hadden een incidentie vergelijkbaar met die van zowel de placebogroep als de met bètamimetica behandelde groep.

De frequentie van onderstaande bijwerkingen is gemeten volgens de volgende conventie: Zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10 000 tot < 1/1.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Postmarketingervaring

Postmarketing zijn respiratoire gebeurtenissen gemeld als dyspneu en pulmonair oedeem, die met name in verband worden gebracht met gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen met tocolytische activiteit zoals calciumantagonisten en bètamimetica en/of bij vrouwen met een meervoudige zwangerschap.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er zijn enkele gevallen van overdosering van atosiban gerapporteerd. Deze hadden geen specifieke verschijnselen of symptomen ten gevolg. Er is geen specifieke behandeling bekend in het geval van overdosering.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Overige gynaecologische middelen, ATC code: G02CX01

Tractocile bevat atosiban (INN), een synthetisch peptide ([Mpa¹,D-Tyr(Et)²,Thr⁴,Orn⁸]-oxytocine) dat een competitieve antagonist is voor humaan oxytocine op receptorniveau. Bij ratten en cavia’s is aangetoond dat atosiban bindt aan oxytocinereceptoren, waardoor de frequentie van contracties en de uteriene spiertonus vermindert. Dit leidt tot onderdrukking van baarmoedercontracties. Verder bleek atosiban aan de vasopressinereceptor te binden, waardoor het effect van vasopressine onderdrukt werd. In dierproeven vertoonde atosiban geen cardiovasculaire effecten.

Bij premature weeën bij mensen gaat atosiban bij de aanbevolen dosering de baarmoedercontracties tegen en wordt een rusttoestand van de baarmoeder verkregen. Deze rusttoestand treedt kort na toediening van atosiban in, binnen tien minuten worden de baarmoedercontracties aanzienlijk verminderd, zodat de baarmoeder gedurende 12 uur rustig blijft (≤ 4 contracties per uur).

Klinische fase III-onderzoeken (CAP-001 studies) omvatten gegevens van 742 vrouwen met premature weeën na een zwangerschap van 23-33 weken die in een gerandomiseerd onderzoek werden behandeld met ofwel atosiban (volgens deze productinformatie), ofwel met een β-agonist (getitreerde dosis).

Primair eindpunt: Het primaire effectiviteitseindpunt was het percentage vrouwen bij wie de bevalling uitbleef en die geen alternatieve tocolyse nodig hadden binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling. Uit de gegevens blijkt dat bij 59,6% (n=201) en 47,7% (n=163) van de met respectievelijk atosiban en β-agonist behandelde vrouwen (p=0,0004) de bevalling uitbleef zonder dat alternatieve tocolyse nodig was binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling. Het merendeel van de mislukte behandelingen in CAP-001 werd veroorzaakt door een geringe tolerantie. Mislukte behandelingen veroorzaakt door een onvoldoende effectiviteit waren significant (p=0,0003) meer frequent bij de met atosiban (n=48, 14,2%) dan bij de met β-agonist behandelde vrouwen (n=20, 5,8%).

In de CAP-001 studies was de kans op het uitblijven van bevalling en op het niet nodig hebben van alternatieve tocolyse binnen 7 dagen na de start of de behandeling gelijk voor de met atosiban en voor de met bètamimetica behandelde vrouwen na een zwangerschap van 24-28 weken. Deze bevinding is echter gebaseerd op een heel klein aantal patiënten (n=129).

Secundaire eindpunten: Secundaire effectiviteitsparameters waren onder meer het percentage van vrouwen bij wie de bevalling uitbleef binnen 48 uur na aanvang van de behandeling. Er was geen verschil tussen de atosiban- en de bètamimeticagroepen wat betreft deze parameter.

De gemiddelde zwangerschapsduur bij partus was in beide groepen gelijk: respectievelijk 35,6 (3,9) en 35,3 (4,2) weken voor de atosiban- en β-agonistgroepen (p=0,37). Opname in intensive care-eenheden voor pasgeborenen was in beide groepen vergelijkbaar (circa 30%), evenals de lengte van het verblijf en de duur van de beademing. Het gemiddelde geboortegewicht bedroeg 2491 (813) gram in de atosibangroep en 2461 (831) gram in de β-agonistgroep (p=0,58).

Blijkbaar was er geen verschil in resultaat voor de foetus en de moeder tussen de atosiban- en de β-agonistgroep, maar de klinische studies hadden niet genoeg power om een mogelijk verschil uit te sluiten.

Van de 361 vrouwen die in fase III-studies werden behandeld met atosiban, kregen 73 minimaal één herhalingsbehandeling, ontvingen 8 minimaal 2 herhalingsbehandelingen en 2 vrouwen kregen 3 herhalingsbehandelingen (zie rubriek 4.4).

Daar de veiligheid en werkzaamheid van atosiban bij vrouwen met een zwangerschapsduur van minder dan 24 volledige weken niet werd bevestigd in gecontroleerde gerandomiseerde studies, wordt behandeling met atosiban van deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 4.3).

In een placebogecontroleerde studie kwamen in de placebogroep 5/295 (1,7%) foetale en infantiele sterftegevallen voor en in de atosibangroep kwamen 15/288 (5,2%) gevallen voor waarvan 1 op de leeftijd van vijf en 1 op de leeftijd van acht maanden. Bij 11 van de 15 sterftegevallen in de atosibangroep ging het om een zwangerschapsduur van 20-24 weken, ook al was de verdeling in deze subgroep niet gelijkmatig (19 vrouwen in de atosibangroep, 4 in de placebogroep). Bij vrouwen met een zwangerschapsduur van meer dan 24 weken was er geen verschil in mortaliteit (1,7% in de placebogroep versus 1,5% in de atosibangroep).

5.2 Farmacokinetische gegevens

Bij gezonde, niet-zwangere vrijwilligers die een infuus met atosiban (10 tot 300 microgram/min gedurende 12 uur) toegediend kregen, nam de ‘steady state’ plasmaconcentratie evenredig toe met de dosis.

De klaring, het distributievolume en de halfwaardetijd bleken onafhankelijk te zijn van de dosis.

Bij vrouwen met premature contracties die een infuus met atosiban (300 microgram/min gedurende 6 tot 12 uur) ontvingen, werd binnen een uur na aanvang van het infuus (gemiddeld 442 ± 73 ng/ml, spreiding 298 tot 533 ng/ml) een ‘steady state’ plasmaconcentratie bereikt.

Na beëindiging van de infusie nam de plasmaspiegel snel af met een aanvangshalfwaardetijd (tα) en eindhalfwaardetijd (tβ) van respectievelijk 0,21 ± 0,01 en 1,7 ± 0,3 uur. De gemiddelde waarde voor klaring was 41,8 ± 8,2 liter/uur. Het gemiddelde distributievolume was 18,3 ± 6,8 liter.

Atosiban bindt aan plasma-eiwitten bij zwangere vrouwen (46 tot 48%). Het is niet bekend of de ongebonden fractie in het maternale compartiment substantieel verschilt met die in het foetale compartiment. Atosiban wordt niet gebonden in erytrocyten.

Atosiban passeert de placenta. Na een infuus met 300 microgram/min bij gezonde zwangere vrouwen met een voldragen zwangerschap was de foetale/maternale concentratieverhouding van atosiban 0,12. In het plasma en de urine van proefpersonen werden twee metabolieten gevonden. De concentratieverhoudingen van de belangrijkste metaboliet M1 (des-(Orn⁸, Gly-NH₂⁹)-[Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴]-oxytocine) en atosiban in plasma waren na twee uur en aan het eind van de infusieperiode respectievelijk 1,4 en 2,8. Het is niet bekend of M1 zich ophoopt in weefsels. Atosiban wordt slechts in kleine hoeveelheden aangetroffen in de urine. De concentratie in urine is circa 50 maal lager dan die van M1. Hoeveel atosiban met de faeces wordt uitgescheiden, is niet bekend. De voornaamste metaboliet M1 is ongeveer 10 maal minder krachtig dan atosiban voor wat betreft remming van in vitro oxytocinegeïnduceerde uteriene contracties. De metaboliet M1 wordt uitgescheiden in moedermelk (zie rubriek 4.6).

Er is geen ervaring met atosibanbehandeling van patiënten met verminderde lever- of nierfunctie. Een verminderde nierfunctie is waarschijnlijk geen aanleiding voor een doseringsaanpassing aangezien slechts een kleine hoeveelheid atosiban wordt uitgescheiden via de nieren. Bij patiënten met een verminderde leverfunctie dient atosiban met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Het is onwaarschijnlijk dat atosiban de hepatische cytochroom P450-isozymen bij de mens remt (zie rubriek 4.5).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Tijdens intraveneuze toxiciteitsonderzoeken (bij ratten en honden) gedurende twee weken werden geen systemische toxische effecten waargenomen bij doses die ongeveer 10 maal hoger zijn dan de therapeutische dosis voor de mens. Dit was eveneens het geval tijdens de drie maanden durende toxiciteitsonderzoeken bij ratten en honden (bij doses tot maximaal 20 mg/kg/dag s.c.). De hoogste subcutane dosis atosiban die geen ongewenste effecten gaf, bedroeg circa tweemaal de therapeutische dosis voor de mens.

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de fertiliteit of naar de vroegembryonale ontwikkeling. Voortplantingstoxiciteitsonderzoeken waarbij toediening van implantatie tot aan de late fase van de zwangerschap plaatsvond, lieten geen effecten op moederdieren of foetussen zien. De foetus van de rat werd aan circa viermaal hogere doses blootgesteld in vergelijking tot de dosis waaraan de humane foetus tijdens intraveneuze infusie bij de moeder werd blootgesteld. Zoals te verwachten bij een remming van de werking van oxytocine, werd in dierstudies een remming van moedermelkafscheiding gemeld.

Atosiban was in zowel in vitro als in vivo onderzoeken noch oncogeen, noch mutageen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Mannitol

Zoutzuur 1M

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar.

Wanneer een injectieflacon eenmaal geopend is, moet het product onmiddellijk gebruikt worden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Eén injectieflacon met oplossing voor injectie bevat 0,9 ml oplossing, overeenkomend met 6,75 mg atosiban.

Kleurloze glazen injectieflacons, helder boorsilicaat (type I) verzegeld met grijze gesiliconiseerde broombutylrubberen stop type I en een afneembare deksel van polypropyleen en aluminium.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De injectieflacons dienen vóór gebruik visueel gecontroleerd te worden op afwezigheid van deeltjes en verkleuring.

Bereiding van de initiële intraveneuze injectie:

Zuig 0,9 ml op uit een 0,9ml-injectieflacon Tractocile 6,75 mg/0,9 ml oplossing voor injectie, en dien het langzaam toe als een intraveneuze bolusdosis gedurende één minuut. Gebruik dient plaats te vinden op een afdeling verloskunde, onder adequaat medisch toezicht. Tractocile 6,75 mg/0,9 ml oplossing voor injectie moet meteen worden gebruikt.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Ferring Pharmaceuticals A/S

Amager Strandvej 405

2770 Kastrup

Denemarken

Tel: +45 88 33 88 34

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/99/124/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 januari 2000

Datum van laatste verlenging: 20 januari 2010

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tractocile 37,5 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon met 5 ml oplossing bevat 37,5 mg atosiban (als acetaat). Elke ml oplossing bevat 7,5 mg atosiban.

Na verdunning bedraagt de concentratie atosiban 0,75 mg/ml.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).

Heldere, kleurloze oplossing zonder deeltjes.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Tractocile is geïndiceerd om een dreigende vroeggeboorte uit te stellen bij zwangere volwassen vrouwen met:

• regelmatige baarmoedercontracties met een duur van minimaal 30 seconden en een frequentie van ≥ 4 per half uur
• ontsluiting van 1 tot 3 cm (0-3 voor nullipara’s) en verstrijking van ≥ 50%
• een doorlopen zwangerschap van 24 tot 33 volledige weken
• een normale hartslag van de foetus

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Behandeling met Tractocile dient geïnitieerd en gevolgd te worden door een arts met ervaring in de behandeling van premature weeën.

Tractocile wordt intraveneus en in drie opeenvolgende stadia toegediend: een eerste bolusdosering (6,75 mg), uitgevoerd met Tractocile 6,75 mg/0,9 ml oplossing voor injectie, onmiddellijk gevolgd door een continu infuus met hoge dosis Tractocile 37,5 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie (oplaadinfuus 300 microgram/min) gedurende drie uur, gevolgd door een lagere dosis Tractocile 37,5 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie (vervolginfuus 100 microgram/min) over maximaal 45 uur. De duur van de behandeling mag maximaal 48 uur zijn. De totale toegediende dosis tijdens een volledige Tractocile behandeling dient bij voorkeur niet meer dan 330,75 mg atosiban te bedragen.

De intraveneuze therapie met een eerste bolusinjectie van Tractocile 6,75 mg/0,9 ml oplossing voor injectie (zie Samenvatting van de Productkenmerken voor dit product) moet zo spoedig mogelijk na de diagnose van premature weeën worden begonnen. Zodra de bolus is geïnjecteerd, ga verder met de infusie. Mochten tijdens de toediening van Tractocile de uteruscontracties voortduren, dan moet alternatieve therapie worden overwogen.

In onderstaande tabel ziet u de volledige dosering van de bolusinjectie, gevolgd door het infuus:

Herhaalde behandeling(en)

Mocht een herhalingsbehandeling met atosiban nodig zijn, dan dient opnieuw te worden begonnen met een bolusinjectie van Tractocile 6,75 mg/0,9 ml oplossing voor injectie, gevolgd door Tractocile 37,5 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie.

Patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie

Er is geen ervaring met atosibanbehandeling bij patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie. Een verminderde nierfunctie is waarschijnlijk geen aanleiding voor een doseringsaanpassing aangezien slechts een kleine hoeveelheid atosiban wordt uitgescheiden via de nieren. Bij patiënten met een verminderde leverfunctie dient atosiban met voorzichtigheid te worden toegepast.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Tractocile bij zwangere vrouwen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Tractocile mag in de volgende situaties niet worden gebruikt:

• Doorlopen zwangerschap van minder dan 24 of meer dan 33 volledige weken
• Voortijdig breken van de vruchtvliezen bij >30 weken zwangerschap
• Abnormale hartslag van de foetus
• Uteriene hemorragie ante partum waardoor onmiddellijke bevalling noodzakelijk is
• Eclampsie en ernstige pre-eclampsie die bevalling noodzakelijk maken
• Foetale dood in utero
• Verdenking op intra-uteriene infectie
• Placenta praevia
• Abruptio placenta
• Ieder andere conditie van moeder of foetus die voortzetting van de zwangerschap gevaarlijk maakt
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Als atosiban wordt toegepast bij patiënten bij wie het vroegtijdig breken van de vruchtvliezen niet kan worden uitgesloten, moeten de voordelen van een uitgestelde bevalling afgewogen worden tegen het potentiële risico van chorioamnionitis.

Er bestaat geen ervaring met de behandeling met atosiban bij patiënten met verminderde lever- of nierfunctie. Een verminderde nierfunctie is waarschijnlijk geen aanleiding voor een doseringsaanpassing aangezien slechts een kleine hoeveelheid atosiban wordt uitgescheiden via de nieren. Bij patiënten met een verminderde leverfunctie dient atosiban met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Er is slechts beperkte klinische ervaring met het gebruik van atosiban bij meervoudige zwangerschappen of bij zwangerschappen van 24 tot 27 weken, vanwege het geringe aantal behandelde patiënten. Het is dus niet zeker wat de voordelen van atosiban voor deze subgroepen zijn.

Herhalingsbehandeling met Tractocile is mogelijk, maar over meervoudige herhalingsbehandelingen zijn slechts beperkte klinische gegevens beschikbaar, tot maximaal 3 herhalingsbehandelingen (zie rubriek 4.2).

In het geval van vertraging van de groei in utero hangt de beslissing om de toediening van Tractocile voort te zetten of te herhalen af van een evaluatie van de foetale maturiteit.

Gedurende toediening van atosiban en in geval de uteriene contracties voortduren, dient bewaking van de uteriene contracties en van de hartslag van de foetus te worden overwogen.

Atosiban kan als antagonist van oxytocine theoretisch bijdragen tot het verslappen van de uterus en tot bloedingen postpartum. Daarom dient het bloedverlies na de bevalling te worden gecontroleerd. Onvoldoende contractie van de uterus postpartum is tijdens de klinische onderzoeken echter niet waargenomen.

Van meervoudige zwangerschap en geneesmiddelen met tocolytische activiteit zoals calciumkanaalblokkers en bètamimetica is het bekend dat ze in verband worden gebracht met een verhoogd risico op pulmonair oedeem. Daarom moet atosiban met voorzichtigheid worden toegepast in geval van meerlingenzwangerschap en/of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen met tocolytische activiteit (zie rubriek 4.8).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Het is onwaarschijnlijk dat atosiban betrokken is in de geneesmiddeleninteracties gemedieerd door cytochroom P450 daar in vitro studies hebben aangetoond dat atosiban geen substraat is voor het cytochroom P450-systeem en dat het de metaboliserende enzymen van cytochroom P450 niet remt.

Interactiestudies werden uitgevoerd met labetalol en bètamethason bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers. Er werd geen klinisch relevante interactie gevonden tussen atosiban en bètamethason of labetalol.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Atosiban mag alleen worden gebruikt bij een diagnose van premature weeën bij een doorlopen zwangerschap van 24 tot 33 volledige weken. Indien de vrouw tijdens haar zwangerschap al een eerder kind borstvoeding geeft, dan moet deze borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met Tractocile aangezien het bij borstvoeding vrijgekomen oxytocine de uteruscontractie kan doen toenemen en het effect van de tocolytische therapie kan tegenwerken.

Tijdens klinische onderzoeken met atosiban zijn geen invloeden op het geven van borstvoeding waargenomen. Er is aangetoond dat kleine hoeveelheden atosiban overgaan van plasma naar de moedermelk van vrouwen die borstvoeding geven.

In toxiciteitsonderzoeken bij foetussen zijn geen toxische effecten van atosiban aangetoond. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de fertiliteit of naar de vroegembryonale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Niet van toepassing.

4.8 Bijwerkingen

In klinisch onderzoek met atosiban zijn bij de moeder mogelijke bijwerkingen van het gebruik van atosiban beschreven. In totaal vertoonden 48% van de met atosiban behandelde patiënten bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek. De waargenomen bijwerkingen waren meestal mild van aard. De meest regelmatig gemelde bijwerking bij de moeder is misselijkheid (14%).

Bij de pasgeborene bracht het klinisch onderzoek geen specifieke bijwerking van atosiban aan het licht. De bijwerkingen die bij pasgeborenen werden waargenomen, vielen binnen de normale variatie, en hadden een incidentie vergelijkbaar met die van zowel de placebogroep als de met bètamimetica behandelde groep.

De frequentie van onderstaande bijwerkingen is gemeten volgens de volgende conventie: Zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10 000 tot < 1/1.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Postmarketingervaring

Postmarketing zijn respiratoire gebeurtenissen gemeld als dyspneu en pulmonair oedeem, die met name in verband worden gebracht met gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen met tocolytische activiteit zoals calciumantagonisten en bètamimetica en/of bij vrouwen met een meervoudige zwangerschap.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er zijn enkele gevallen van overdosering van atosiban gerapporteerd. Deze hadden geen specifieke verschijnselen of symptomen ten gevolg. Er is geen specifieke behandeling bekend in het geval van overdosering.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Overige gynaecologische middelen, ATC code: G02CX01

Tractocile bevat atosiban (INN), een synthetisch peptide ([Mpa¹,D-Tyr(Et)²,Thr⁴,Orn⁸]-oxytocine) dat een competitieve antagonist is voor humaan oxytocine op receptorniveau. Bij ratten en cavia’s is aangetoond dat atosiban bindt aan oxytocinereceptoren, waardoor de frequentie van contracties en de uteriene spiertonus vermindert. Dit leidt tot onderdrukking van baarmoedercontracties. Verder bleek atosiban aan de vasopressinereceptor te binden, waardoor het effect van vasopressine onderdrukt werd. In dierproeven vertoonde atosiban geen cardiovasculaire effecten.

Bij premature weeën bij mensen gaat atosiban bij de aanbevolen dosering de baarmoedercontracties tegen en wordt een rusttoestand van de baarmoeder verkregen. Deze rusttoestand treedt kort na toediening van atosiban in, binnen tien minuten worden de baarmoedercontracties aanzienlijk verminderd, zodat de baarmoeder gedurende 12 uur rustig blijft (≤ 4 contracties per uur).

Klinische fase III-onderzoeken (CAP-001 studies) omvatten gegevens van 742 vrouwen met premature weeën na een zwangerschap van 23-33 weken die in een gerandomiseerd onderzoek werden behandeld met ofwel atosiban (volgens deze productinformatie), ofwel met een β-agonist (getitreerde dosis).

Primair eindpunt: Het primaire effectiviteitseindpunt was het percentage vrouwen bij wie de bevalling uitbleef en die geen alternatieve tocolyse nodig hadden binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling. Uit de gegevens blijkt dat bij 59,6% (n=201) en 47,7% (n=163) van de met respectievelijk atosiban en β-agonist behandelde vrouwen (p=0,0004) de bevalling uitbleef zonder dat alternatieve tocolyse nodig was binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling. Het merendeel van de mislukte behandelingen in CAP-001 werd veroorzaakt door een geringe tolerantie. Mislukte behandelingen veroorzaakt door een onvoldoende effectiviteit waren significant (p=0,0003) meer frequent bij de met atosiban (n=48, 14,2%) dan bij de met β-agonist behandelde vrouwen (n=20, 5,8%).

In de CAP-001 studies was de kans op het uitblijven van bevalling en op het niet nodig hebben van alternatieve tocolyse binnen 7 dagen na de start of de behandeling gelijk voor de met atosiban en voor de met bètamimetica behandelde vrouwen na een zwangerschap van 24-28 weken. Deze bevinding is echter gebaseerd op een heel klein aantal patiënten (n=129).

Secundaire eindpunten: Secundaire effectiviteitsparameters waren onder meer het percentage van vrouwen bij wie de bevalling uitbleef binnen 48 uur na aanvang van de behandeling. Er was geen verschil tussen de atosiban- en de bètamimeticagroepen wat betreft deze parameter. De gemiddelde zwangerschapsduur bij partus was in beide groepen gelijk: respectievelijk 35,6 (3,9) en 35,3 (4,2) weken voor de atosiban- en β-agonistgroepen (p=0,37). Opname in intensive care-eenheden voor pasgeborenen was in beide groepen vergelijkbaar (circa 30%), evenals de lengte van het verblijf en de duur van de beademing. Het gemiddelde geboortegewicht bedroeg 2491 (813) gram in de atosibangroep en 2461 (831) gram in de β-agonistgroep (p=0,58).

Blijkbaar was er geen verschil in resultaat voor de foetus en de moeder tussen de atosiban- en de β-agonistgroep, maar de klinische studies hadden niet genoeg power om een mogelijk verschil uit te sluiten.

Van de 361 vrouwen die in fase III-studies werden behandeld met atosiban, kregen 73 minimaal één herhalingsbehandeling, ontvingen 8 minimaal 2 herhalingsbehandelingen en 2 vrouwen kregen 3 herhalingsbehandelingen (zie rubriek 4.4).

Daar de veiligheid en werkzaamheid van atosiban bij vrouwen met een zwangerschapsduur van minder dan 24 volledige weken niet werd bevestigd in gecontroleerde gerandomiseerde studies, wordt behandeling met atosiban van deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 4.3).

In een placebogecontroleerde studie kwamen in de placebogroep 5/295 (1,7%) foetale en infantiele sterftegevallen voor en in de atosibangroep kwamen 15/288 (5,2%) gevallen voor waarvan 1 op de leeftijd van vijf en 1 op de leeftijd van acht maanden. Bij 11 van de 15 sterftegevallen in de atosibangroep ging het om een zwangerschapsduur van 20-24 weken, ook al was de verdeling in deze subgroep niet gelijkmatig (19 vrouwen in de atosibangroep, 4 in de placebogroep). Bij vrouwen met een zwangerschapsduur van meer dan 24 weken was er geen verschil in mortaliteit (1,7% in de placebogroep versus 1,5% in de atosibangroep).

5.2 Farmacokinetische gegevens

Bij gezonde, niet-zwangere vrijwilligers die een infuus met atosiban (10 tot 300 microgram/min gedurende 12 uur) toegediend kregen, nam de ‘steady state’ plasmaconcentratie evenredig toe met de dosis.

De klaring, het distributievolume en de halfwaardetijd bleken onafhankelijk te zijn van de dosis.

Bij vrouwen met premature contracties die een infuus met atosiban (300 microgram/min gedurende 6 tot 12 uur) ontvingen, werd binnen een uur na aanvang van het infuus (gemiddeld 442 ± 73 ng/ml, spreiding 298 tot 533 ng/ml) een ‘steady state’ plasmaconcentratie bereikt.

Na beëindiging van de infusie nam de plasmaspiegel snel af met een aanvangshalfwaardetijd (tα) en eindhalfwaardetijd (tβ) van respectievelijk 0,21 ± 0,01 en 1,7 ± 0,3 uur. De gemiddelde waarde voor klaring was 41,8 ± 8,2 liter/uur. Het gemiddelde distributievolume was 18,3 ± 6,8 liter.

Atosiban bindt aan plasma-eiwitten bij zwangere vrouwen (46 tot 48%). Het is niet bekend of de ongebonden fractie in het maternale compartiment substantieel verschilt met die in het foetale compartiment. Atosiban wordt niet gebonden in erytrocyten.

Atosiban passeert de placenta. Na een infuus met 300 microgram/min bij gezonde zwangere vrouwen met een voldragen zwangerschap was de foetale/maternale concentratieverhouding van atosiban 0,12. In het plasma en de urine van proefpersonen werden twee metabolieten gevonden. De concentratieverhoudingen van de belangrijkste metaboliet M1 (des-(Orn⁸, Gly-NH₂⁹)-[Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴]-oxytocine) en atosiban in plasma waren na twee uur en aan het eind van de infusieperiode respectievelijk 1,4 en 2,8. Het is niet bekend of M1 zich ophoopt in weefsels. Atosiban wordt slechts in kleine hoeveelheden aangetroffen in de urine. De concentratie in urine is circa 50 maal lager dan die van M1. Hoeveel atosiban met de faeces wordt uitgescheiden, is niet bekend. De voornaamste metaboliet M1 is ongeveer 10 maal minder krachtig dan atosiban voor wat betreft remming van in vitro oxytocinegeïnduceerde uteriene contracties. De metaboliet M1 wordt uitgescheiden in moedermelk (zie rubriek 4.6).

Er is geen ervaring met atosibanbehandeling van patiënten met verminderde lever- of nierfunctie. Een verminderde nierfunctie is waarschijnlijk geen aanleiding voor een doseringsaanpassing aangezien slechts een kleine hoeveelheid atosiban wordt uitgescheiden via de nieren. Bij patiënten met een verminderde leverfunctie dient atosiban met voorzichtigheid te worden toegepast (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Het is onwaarschijnlijk dat atosiban de hepatische cytochroom P450-isozymen bij de mens remt (zie rubriek 4.5).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Tijdens intraveneuze toxiciteitsonderzoeken (bij ratten en honden) gedurende twee weken werden geen systemische toxische effecten waargenomen bij doses die ongeveer 10 maal hoger zijn dan de therapeutische dosis voor de mens. Dit was eveneens het geval tijdens de drie maanden durende toxiciteitsonderzoeken bij ratten en honden (bij doses tot maximaal 20 mg/kg/dag s.c.). De hoogste subcutane dosis atosiban die geen ongewenste effecten gaf, bedroeg circa tweemaal de therapeutische dosis voor de mens.

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de fertiliteit of naar de vroegembryonale ontwikkeling. Voortplantingstoxiciteitsonderzoeken waarbij toediening van implantatie tot aan de late fase van de zwangerschap plaatsvond, lieten geen effecten op moederdieren of foetussen zien. De foetus van de rat werd aan circa viermaal hogere doses blootgesteld in vergelijking tot de dosis waaraan de humane foetus tijdens intraveneuze infusie bij de moeder werd blootgesteld. Zoals te verwachten bij een remming van de werking van oxytocine, werd in dierstudies een remming van moedermelkafscheiding gemeld.

Atosiban was in zowel in vitro als in vivo onderzoeken noch oncogeen, noch mutageen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Mannitol

Zoutzuur 1M

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden, met uitzondering van diegene vermeld in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar.

Wanneer een injectieflacon eenmaal geopend is, moet het product onmiddellijk verdund worden. De verdunde oplossing voor intraveneuze toediening moet binnen 24 uur na bereiding gebruikt worden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Eén injectieflacon concentraat voor oplossing voor infusie bevat 5 ml oplossing, overeenkomend met 37,5 mg atosiban.

Kleurloze glazen injectieflacons, helder boorsilicaat (type I) verzegeld met grijze gesiliconiseerde broombutylrubberen stop type I en een afneembare deksel van polypropyleen en aluminium.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De injectieflacons dienen vóór gebruik visueel gecontroleerd te worden op afwezigheid van deeltjes en verkleuring.

Bereiding van de oplossing voor intraveneuze infusie:

Voor intraveneuze infusie, na de aanvangsbolus, moet Tractocile 37,5 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie worden verdund in een van de volgende oplossingen:

• Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie
• Ringer-lactaatoplossing
• 5% (g/v) glucoseoplossing.

Zuig 10 ml oplossing op uit een infuuszak met een inhoud van 100 ml en gooi deze weg. Vervang de verwijderde vloeistof door 10 ml Tractocile 37,5 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie uit twee injectieflacons van 5 ml, zodat een concentratie verkregen wordt van 75 mg atosiban in 100 ml.

Het gereconstitueerde product is een heldere, kleurloze oplossing zonder deeltjes.

Het oplaadinfuus wordt toegediend door gedurende 3 uur 24 ml/uur van de hierboven bereide oplossing toe te dienen (dat wil zeggen, 18 mg per uur) onder adequaat medisch toezicht op een afdeling verloskunde. Na drie uur wordt de infusiesnelheid teruggebracht tot 8 ml per uur.

Bereid nieuwe infuuszakken van 100 ml op dezelfde wijze als hierboven beschreven, om voortzetting van de infusie mogelijk te maken.

Indien infuuszakken met een afwijkend volume worden gebruikt, moeten deze volgens een evenredige berekening worden bereid.

Om een nauwkeurige dosering te verkrijgen, wordt een gecontroleerd infuussysteem aanbevolen waarmee de stroomsnelheid in druppels per minuut kan worden afgeregeld. Een intraveneuze microdruppelkamer geeft een geschikt bereik aan infusiesnelheden binnen de aanbevolen doseringsniveaus voor Tractocile.

Indien andere geneesmiddelen tegelijkertijd intraveneus moeten worden toegediend, dient de intraveneuze canule te worden gedeeld of dient de intraveneuze toediening via een andere injectieplaats te geschieden. Hierdoor kan de infusiesnelheid voortdurend onafhankelijk worden geregeld.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Ferring Pharmaceuticals A/S

Amager Strandvej 405

2770 Kastrup

Denemarken

Tel: +45 88 33 88 34

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/99/124/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 januari 2000

Datum van laatste verlenging: 20 januari 2010

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).