Tavlesse – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

TAVLESSE 100 mg filmomhulde tabletten

TAVLESSE 150 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

TAVLESSE 100 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 126,2 mg fostamatinib dinatriumhexahydraat overeenkomend met 100 mg fostamatinib.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke 100 mg tablet bevat 23 mg natrium (van hulpstoffen en fostamatinib dinatriumhexahydraat).

TAVLESSE 150 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 189,3 mg fostamatinib dinatriumhexahydraat overeenkomend met 150 mg fostamatinib.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke 150 mg tablet bevat 34 mg natrium (van hulpstoffen en fostamatinib dinatriumhexahydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

TAVLESSE 100 mg filmomhulde tabletten

Ongeveer 9,0 mm ronde, biconvexe, donkeroranje filmomhulde tablet met het opschrift “100” op de ene zijde en “R” op de andere zijde.

TAVLESSE 150 mg filmomhulde tabletten

Ongeveer 7,25 mm x 14,5 mm ovale, biconvexe, lichtoranje filmomhulde tablet met het opschrift “150” op de ene zijde en “R” op de andere zijde.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1. Therapeutische indicaties

TAVLESSE is geïndiceerd voor de behandeling van chronische immuuntrombocytopenie (ITP) bij volwassen patiënten die refractair zijn voor andere behandelingen (zie rubriek 5.1).

4.2. Dosering en wijze van toediening

De behandeling met fostamatinib moet worden gestart door en onder toezicht blijven van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hematologische ziekten.

Dosering

De doseringsvereisten voor fostamatinib moeten worden afgestemd op het aantal bloedplaatjes van de patiënt. De laagste dosis fostamatinib waarmee een aantal bloedplaatjes van ten minste 50.000/µl wordt verkregen en behouden, moet worden gebruikt. Dosisaanpassingen zijn gebaseerd op de respons van het aantal bloedplaatjes en de verdraagbaarheid (zie tabel 2).

De aanbevolen aanvangsdosis fostamatinib is 100 mg tweemaal daags.

Afhankelijk van het aantal bloedplaatjes en de verdraagbaarheid kan de dosis vier weken na aanvang van de behandeling met fostamatinib worden verhoogd tot 150 mg tweemaal daags. De dagelijkse dosis van 300 mg mag niet worden overschreden.

Gemiste dosis

In het geval van een gemiste dosis fostamatinib moeten patiënten hun volgende dosis op het volgende geplande tijdstip innemen.

Stopzetting

De behandeling met fostamatinib moet na twaalf weken worden stopgezet als het aantal bloedplaatjes niet is gestegen tot een niveau dat voldoende is om klinisch belangrijke bloedingen te voorkomen.

Controle en dosisaanpassingen

Aanpassing van de dosis fostamatinib wordt aanbevolen op basis van de verdraagbaarheid en het aantal bloedplaatjes. In verband met de behandeling van sommige bijwerkingen kan het nodig zijn de toediening te onderbreken, te verlagen of stop te zetten (zie tabel 1 en tabel 2).

Klinische hematologie, bloeddruk en leverfunctiewaarden moeten tijdens de behandeling met fostamatinib regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4) en de dosering moet eventueel worden aangepast zoals aangegeven in tabel 1. Als een patiënt bijvoorbeeld de maximale dosis toegediend krijgt wanneer een bijwerking optreedt, zou de eerste dosisverlaging van 300 mg/dag naar 200 mg/dag zijn.

Tabel 1: Dosisverlagingsschema

¹ Eenmaal daags fostamatinib moet 's ochtends worden ingenomen.

² Als een verdere dosisverlaging tot minder dan 100 mg/dag nodig is, moet de behandeling met fostamatinib worden stopgezet.

De aanbevolen dosisaanpassingen bij bijwerkingen worden weergegeven in tabel 2.

Tabel 2: Aanbevolen dosisaanpassingen bij bijwerkingen

ALAT = alanineaminotransferase; ASAT = aspartaataminotransferase; BD = bloeddruk; BL = bilirubine; ULN = bovengrens van normaal; ANC = absolute aantal neutrofielen

Bijzondere populaties

Nierinsufficiëntie

De dosering hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Leverinsufficiëntie

Fostamatinib mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie moet de leverfunctie gedurende de behandeling met fostamatinib worden gecontroleerd. Mogelijk is op basis van het aantal bloedplaatjes en de verdraagbaarheid dosisaanpassing nodig (zie tabel 1 en tabel 2 en rubriek 4.4).

Ouderen

De dosering hoeft niet te worden aangepast bij oudere patiënten.

Pediatrische patiënten

Fostamatinib mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar wegens bijwerkingen in verband met actief groeiende botten die zijn waargenomen in niet-klinische onderzoeken (zie rubriek 5.3).

Wijze van toediening

Fostamatinib is voor oraal gebruik.

De tabletten moeten tweemaal daags heel, met of zonder voedsel, worden ingenomen (zie rubriek 5.2). In geval van maagklachten mogen de tabletten met voedsel worden ingenomen.

4.3. Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Zwangerschap (zie rubriek 4.6).

4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De informatie is gebaseerd op de door placebogecontroleerde ITP-populatie, tenzij anders aangegeven.

Hypertensie

Binnen het bij gezonde vrijwilligers onderzochte dosisbereik blijkt het effect van R406 (de belangrijkste werkzame metaboliet van fostamatinib) op de bloeddruk dosisafhankelijk te zijn en van proefpersoon tot proefpersoon te variëren. In de placebogecontroleerde ITP-populatie werd verhoogde bloeddruk, waaronder de ontwikkeling van hypertensie, gemeld bij patiënten die werden behandeld met fostamatinib. Bij één patiënt (1%) trad een hypertensieve crisis op. Patiënten met reeds bestaande hypertensie kunnen gevoelig zijn voor de hypertensieve effecten van fostamatinib. In klinische onderzoeken verdwenen de effecten op de bloeddruk binnen een week na stopzetting van de behandeling.

De bloeddruk van de patiënt moet om de twee weken worden gecontroleerd tot deze stabiel is en daarna maandelijks. Daarnaast moet een antihypertensieve behandeling worden gestart of moet deze worden aangepast om ervoor te zorgen dat de bloeddruk tijdens de behandeling met fostamatinib onder controle blijft. Als de verhoogde bloeddruk aanhoudt ondanks een passende behandeling, moet de arts overwegen de toediening van fostamatinib te onderbreken of te beëindigen of de dosis te verlagen (zie rubriek 4.2).

Afwijkende leverfunctiewaarden en risico op hepatotoxiciteit

In de placebogecontroleerde onderzoeken wezen de laboratoriumtests bij 9% van de patiënten die fostamatinib kregen toegediend en bij geen van de patiënten die placebo kregen op maximale ALAT-/ASAT-waarden van meer dan 3 x de bovengrens van normaal (ULN).

De schaarse gegevens wijzen op een verhoogd risico op hyperbilirubinemie bij patiënten met genetische polymorfismen van UGT1A1, bijvoorbeeld het syndroom van Gilbert; de arts moet deze patiënten frequent controleren (zie rubriek 4.2).

Bij alle patiënten keerden de transaminasespiegels doorgaans binnen twee tot zes weken dosisaanpassing terug naar de uitgangswaarde. De arts moet tijdens de behandeling de leverfunctiewaarden maandelijks controleren. Als ALAT of ASAT met meer dan 3 x ULN stijgt, moet de arts de hepatotoxiciteit behandelen door de therapie te onderbreken of te beëindigen of de dosis te verlagen. Bij een gelijktijdige stijging van de totale bilirubine van meer dan 2 x ULN moet de behandeling worden stopgezet (zie rubriek 4.2).

Volledig bloedbeeld (CBC)

De arts moet het volledige bloedbeeld, inclusief het aantal bloedplaatjes, maandelijks controleren totdat een stabiel aantal bloedplaatjes (van ten minste 50.000/µl) wordt bereikt. Daarna moet de arts het bloedbeeld, met inbegrip van de neutrofielen, regelmatig blijven controleren.

Diarree

Diarree is de meest voorkomende bijwerking bij de behandeling met fostamatinib, maar ernstige diarree trad slechts op bij 1% van de patiënten. Patiënten moeten op de ontwikkeling van diarree worden gecontroleerd en kort na aanvang van symptomen worden behandeld met behulp van ondersteunende maatregelen (bijvoorbeeld aangepast dieet, hydratie en/of een medicinaal antidiarreemiddel). Als de diarree ernstig wordt (graad 3 of hoger), moet de toediening van fostamatinib worden onderbroken of beëindigd of de dosis worden verlaagd (zie rubriek 4.2).

Neutropenie

Neutropenie trad op bij 7% van de patiënten die met fostamatinib werden behandeld; febriele neutropenie trad op bij 1% van de patiënten. Patiënten met neutropenie kunnen gevoeliger zijn voor infecties.

De arts dient het absolute aantal neutrofielen maandelijks te controleren. De arts moet de toxiciteit behandelen door de toediening van fostamatinib te onderbreken of te beëindigen of de dosis te verlagen (zie rubriek 4.2).

Infecties

Tijdens klinische studies werden infecties gemeld, waaronder longontsteking en infecties van de luchtwegen (zie rubriek 4.8).

De patiënt moet tijdens de behandeling worden gecontroleerd op infectie. De baten-risicoverhouding van voortgezette behandeling tijdens een infectie moet door de arts worden beoordeeld.

Remodellering van het bot

Aangezien in vitro werd aangetoond dat fostamatinib niet alleen inwerkt op SYK, maar ook op andere tyrosinekinasen die bij het botmetabolisme betrokken zijn (zoals VEGFR, RET), blijven mogelijke onbeoogde effecten op botremodellering of -vorming onbepaald, met name bij patiënten met osteoporose, patiënten met botbreuken of jongvolwassenen bij wie nog geen epifysaire fusie heeft plaatsgevonden. Nauwlettende monitoring van dergelijke patiënten wordt daarom aanbevolen. De baten-risicoverhouding van voortgezette behandeling tijdens de genezing van een botbreuk moet grondig door de arts worden beoordeeld.

Hulpstoffen

TAVLESSE 100 mg filmomhulde tabletten

Dit medicinale middel bevat 23 mg natrium per tablet, overeenkomend met 1,2% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

TAVLESSE 150 mg filmohulde tabletten

Dit medicinale middel bevat 34 mg sodium per tablet, overeenkomend met 1,7% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie:

Effecten van andere geneesmiddelen op fostamatinib

Bij gelijktijdig gebruik van rifampicine, een sterke CYP3A4-inductor (600 mg eenmaal daags gedurende acht dagen), en een enkelvoudige dosis van 150 mg fostamatinib daalde de AUC voor R406 met 75% en C_max met 59%.

Gelijktijdig gebruik van fostamatinib en sterke CYP3A4-inductoren vermindert de blootstelling aan R406, wat kan leiden tot een verminderde werkzaamheid. Daarom wordt gelijktijdig gebruik van fostamatinib en sterke CYP3A4-inductoren afgeraden.

Bij gelijktijdig gebruik van fostamatinib en sterke CYP3A4-remmers stijgt de blootstelling aan R406 (de belangrijkste werkzame metaboliet), waardoor het risico op bijwerkingen kan toenemen. De patiënt moet worden gecontroleerd op toxiciteiten van fostamatinib die mogelijk dosisbeperkend zijn (zie tabel 2) wanneer het middel gelijktijdig met sterke CYP3A4-remmers wordt toegediend. Bij de behandeling met sterke CYP3A4-remmers gedurende kortere perioden, bijvoorbeeld antischimmelmiddelen of een antibacteriële behandeling, kunnen dosisverlagingen vanaf het begin van de aanvullende behandeling aangewezen zijn. Een tweeledige verlaging van de doseringsfrequentie (d.w.z. van 150 mg tweemaal daags tot 150 mg eenmaal daags of van 100 mg tweemaal daags tot 100 mg eenmaal daags) van fostamatinib bij gebruik van een sterke CYP3A4-remmer is aangewezen. De arts moet overwegen de dosis fostamatinib die vóór gelijktijdig gebruik van een sterke CYP3A4-remmer werd toegediend, twee tot drie dagen na stopzetting van de remmer te hervatten.

Bij gelijktijdig gebruik van ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer (200 mg tweemaal daags gedurende 3,5 dagen), en een enkelvoudige dosis van 80 mg fostamatinib (0,53 keer de dosis van 150 mg), steeg de AUC voor R406 met 102% en C_max met 37%.

Andere geneesmiddelen met een krachtige CYP3A4-remmend potentieel, wanneer ze samen met fostamatinib worden toegediend, zijn:

boceprevir, cobicistat, conivaptan, danoprevir en ritonavir, elvitegravir en ritonavir, grapefruitsap, indinavir en ritonavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir en ritonavir, paritaprevir en ritonavir en (ombitasvir en/of dasabuvir), posaconazol, ritonavir, saquinavir en ritonavir, telaprevir, tipranavir en ritonavir, troleandomycine, voriconazol, claritromycine, diltiazem, idelalisib, nefazodon en nelfinavir

Bij gelijktijdig gebruik van verapamil, een matige CYP3A4-remmer (80 mg driemaal daags gedurende vier dagen), en een enkelvoudige dosis van 150 mg fostamatinib steeg de AUC voor R406 (de belangrijkste werkzame metaboliet) met 39% en C_max met 6%.

Verhoging van de maag-pH heeft geen invloed op de blootstelling aan R406.

Gelijktijdige toediening van fostamatinib en 150 mg ranitidine, een H2-blokker die de maag-pH verhoogt, had geen klinisch relevant effect op de blootstelling aan R406.

Effecten van fostamatinib op andere geneesmiddelen

CYP3A4-substraat

Gelijktijdig gebruik van fostamatinib kan de systemische blootstelling aan sommige CYP3A4-substraatgeneesmiddelen verhogen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op toxiciteiten van CYP3A4-substraatgeneesmiddelen, die mogelijk dosisbeperkend zijn wanneer ze gelijktijdig met fostamatinib worden toegediend.

Bij gelijktijdig gebruik van simvastatine (enkelvoudige dosis van 40 mg) en fostamatinib 100 mg tweemaal daags steeg de AUC van simvastatine met 64% en C_max met 113% en de AUC van simvastatinezuur met 66% en C_max met 83%.

Bij gelijktijdig gebruik van midazolam (enkelvoudige dosis van 7,5 mg) en fostamatinib 100 mg tweemaal daags steeg de AUC van midazolam met 23% en C_max met 9%.

Bij gelijktijdig gebruik van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum dat 0,03 mg ethinylestradiol bevat en fostamatinib 100 mg tweemaal daags steeg de AUC met 28% en C_max met 34%.

BCRP- en P-gp-substraat

Gelijktijdig gebruik van fostamatinib kan leiden tot hogere concentraties P-gp-substraten (bijvoorbeeld digoxine) en BCRP-substraten (bijvoorbeeld rosuvastatine). De toxiciteit van deze medicinale middelen dient te worden gemonitord aangezien een dosisverlaging noodzakelijk kan zijn wanneer ze gelijktijdig met fostamatinib worden toegediend. Voor rosuvastatine moet overschakeling op een andere behandeling worden overwogen en voor digoxine kan aanvullende medicinale geneesmiddelenbewaking nodig zijn.

Bij gelijktijdig gebruik van rosuvastatine (enkelvoudige dosis van 20 mg) en fostamatinib 100 mg tweemaal daags steeg de AUC van rosuvastatine met 95% en C_max met 88%.

Bij gelijktijdig gebruik van digoxine (0,25 mg eenmaal daags) en fostamatinib 100 mg tweemaal daags steeg de AUC van digoxine met 37% en C_max met 70%.

CYP2C8-substraat

Gelijktijdig gebruik van fostamatinib heeft geen invloed op de blootstelling aan CYP2C8-substraat medicinale middelen. De dosering van CYP2C8-substraat medicinale middel hoeft niet te worden aangepast.

Bij gelijktijdig gebruik van pioglitazon (enkelvoudige dosis van 30 mg) en fostamatinib 100 mg tweemaal daags steeg de AUC van pioglitazon met 18% en daalde C_max met 17%. De AUC en de C_max van hydroxyl-pioglitazon daalden respectievelijk 10% en 9%.

Effect op warfarine

Aangezien SYK-remming potentiële effecten op de bloedplaatjesaggregatie kan hebben, moeten antistollingsactiviteiten (bijvoorbeeld INR) waar nodig worden gecontroleerd wanneer anticoagulantia met een smalle therapeutische index, zoals warfarine, gelijktijdig met fostamatinib worden toegediend.

Er is geen onderzoek verricht naar gelijktijdige toediening met JAK-remmers, TPO-RA’s, rituximab en andere immuunmodulerende middelen.

In-vitro-onderzoeken

Fostamatinib is in vitro een remmer van de menselijke effluxtransporter P-gp.

CYP3A4 en UGT1A9 spelen een rol bij het metabolisme van R406. R406 is een substraat van P-gp maar niet van andere belangrijke transporters (OAT1/3, OCT2, OATP1B1/3, MRP2 en BCRP). R406 kan CYP3A4 en BCRP remmen en kan CYP2C8-activiteit induceren. R406 is geen remmer van CYP2C8 en UGT2B7.

R406 is een remmer van UGT1A1. Remming van UGT1A1 kan resulteren in een toename van ongeconjugeerde bilirubine wanneer er geen andere afwijkingen van de leverfunctiewaarden optreden. Patiënten moeten worden gecontroleerd op toxiciteit voor medicinale middelen die door UGT1A1 in hoge mate worden gemetaboliseerd.

Hoewel R406 in vitro geen remmende werking heeft op UGT2B7 en in vivo wordt beschouwd als een zwakke UGT1A1-remmer, is het effect op andere UGT's niet vastgesteld. Het potentieel van farmacokinetische geneesmiddelinteracties voor gelijktijdige toediening met paracetamol is dus nog niet vastgesteld.

4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en tot ten minste één maand na de laatste dosis.

Zwangerschap

Op basis van de bevindingen uit dierproeven en het werkingsmechanisme van fostamatinib, kan fostamatinib schade aan de foetus veroorzaken bij toediening aan zwangere vrouwen. Zwangere vrouwen moeten worden geïnformeerd over het potentiële risico voor de foetus.

Zwangerschappen tijdens klinische studies hebben geleid tot gezonde pasgeborenen, maar ook tot doodgeboorten/spontane abortussen en miskramen (zie rubriek 4.3 en 5.3).

Als een patiënt zwanger wordt tijdens de behandeling met fostamatinib, moet de behandeling worden stopgezet. Fostamatinib is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 5.3).

Borstvoeding

Het is niet bekend of fostamatinib/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden.

Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat metabolieten van fostamatinib in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met fostamatinib en tot ten minste één maand na de laatste dosis.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van fostamatinib op de vruchtbaarheid van de mens. Op basis van de bevindingen met betrekking tot verlaagde zwangerschapspercentages in dierproeven kan fostamatinib gevolgen hebben voor de vruchtbaarheid van de vrouw (zie rubriek 5.3).

Uit onderzoek bij dieren is geen ongunstig effect op de vruchtbaarheid bij mannetjes gebleken. Aangezien er geen bewijs is voor een mutageen of clastogeen potentieel, is er geen reden tot bezorgdheid over door de vader overgebrachte aangeboren afwijkingen.

4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Fostamatinib heeft naar verwachting geen invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen. De patiënt moet autorijden en het bedienen van machines vermijden als hij of zij zich duizelig voelt.

4.8. Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In de placebogecontroleerde onderzoeken naar ITP werden als ernstige bijwerkingen op medicinale middelen neutropenie, diarree, longontsteking en hypertensieve crisis waargenomen, die elk optraden bij 1% van de patiënten die fostamatinib toegediend kregen. Daarnaast werden bij patiënten die fostamatinib toegediend kregen als ernstige bijwerkingen dyspneu en hypertensie waargenomen (beide bij 2%) alsook neutropenie, artralgie, pijn op de borst, diarree, duizeligheid, nefrolithiase, pijn in ledematen, kiespijn, syncope en hypoxie (alle bij 1%).

Tabel met de lijst van bijwerkingen

De bijwerkingen die tijdens de placebogecontroleerde klinische studies optraden worden weergegeven volgens de primaire systeem/orgaanklassen voor iedere voorkeursterm in MedDRA. De bijwerkingen worden binnen iedere systeem/orgaanklassen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1 000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 3: Tabel met de lijst van bijwerkingen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

De meest gemelde bijwerkingen in verband met fostamatinib waren hypertensie, afwijkingen van de leverfunctie, diarree, neutropenie en infecties.

Hypertensie

De verhoging van de bloeddruk in eerdere onderzoeken met fostamatinib bij gezonde proefpersonen was dosisafhankelijk (zie rubriek 4.4). Gevallen van hypertensie waren binnen enkele dagen na stopzetting van de toediening reversibel.

In de placebogecontroleerde onderzoeken werden in de ITP-populatie voor 27,5% van de patiënten die fostamatinib kregen en voor 12,5% van de patiënten die placebo kregen hypertensie-gerelateerde bijwerkingen gemeld. De hypertensie-gerelateerde bijwerkingen waren meestal licht of matig van ernst, waarbij bij twee patiënten die fostamatinib kregen en één proefpersoon die placebo kreeg ernstige hypertensie optrad. Hypertensieve crises werden gemeld als een ernstige bijwerking en deden zich voor bij één (1%) van de patiënten die fostamatinib toegediend kregen. Dosisaanpassing (verlaging of onderbreking) was nodig voor vier van de patiënten die fostamatinib kregen en geen van de patiënten die placebo kregen. Het medicinale onderzoeksmiddel werd ingetrokken vanwege een hypertensie-gerelateerde bijwerking bij één van de patiënten die placebo kregen en geen van de patiënten die fostamatinib kregen.

Bij ongeveer 20% van de patiënten die fostamatinib toegediend kregen, was ten minste één interventie nodig in verband met hypertensie-gerelateerde voorvallen: verhoging van de dosis antihypertensieve middelen en/of een nieuw medicinaal antihypertensief middel.

Afwijkende leverfunctiewaarden en risico op hepatotoxiciteit

Er werden lichte tot matige stijgingen van leverenzymen (ALAT en ASAT) waargenomen bij behandelde proefpersonen in fase 1-onderzoeken met gezonde vrijwilligers; deze kwamen vaker voor bij de onderzochte hogere doses (250 mg tweemaal daags). Deze veranderingen waren licht van aard en waren alle reversibel (zie rubriek 4.4).

In de placebogecontroleerde ITP-populatie werden bij 11% en 9% van de patiënten die fostamatinib toegediend kregen bijwerkingen gemeld in verband met transaminaseverhoging (verhoogde ALAT en verhoogde ASAT). Alle transaminaseverhogingen waren licht of matig van ernst en bij acht patiënten waren dosisaanpassingen (dosisverlaging of -onderbreking) noodzakelijk. Eén patiënt staakte het gebruik van fostamatinib vanwege een transaminaseverhoging (verhoogde ALAT); deze bijwerking verdween na stopzetting van de behandeling.

Bij de placebogecontroleerde ITP-populatie vertoonden de laboratoriumtests bij 9% van de patiënten die fostamatinib toegediend kregen en bij geen van de patiënten die placebo kregen maximale ALAT-/ASAT-waarden van meer dan 3 x de bovengrens van normaal (ULN). De maximale ALAT- en/of ASAT-waarden waren bij één patiënt die fostamatinib kreeg > 10 x ULN. De verhoogde transaminasewaarden waren binnen twee tot vier weken na dosisaanpassing terug op het uitgangsniveau. De mediane tijd (bereik) tot aanvang van de transaminaseverhoging was 58 dagen (43 tot 127 dagen) en de mediane duur (bereik) van elk voorval was 14,5 dagen (6 tot 28 dagen).

Diarree

Gedurende het gehele klinische ontwikkelingsprogramma waren gastro-intestinale klachten, met name niet-infectieuze diarree, de meest voorkomende bijwerkingen die werden gemeld bij patiënten die met fostamatinib werden behandeld. Niet-infectieuze diarree wordt beschouwd als een beslist aan de behandeling met fostamatinib gerelateerde bijwerking (zie rubriek 4.4).

In de placebogecontroleerde ITP-populatie was niet-infectieuze diarree de meest voorkomende gastro-intestinale klacht, die optrad bij 31% van de proefpersonen die fostamatinib kregen. Aan niet-infectieuze diarree gerelateerde voorvallen waren in de meeste gevallen licht tot matig van ernst. De meeste proefpersonen met matige diarree kregen antidiarreemiddelen (loperamide) toegediend om hun symptomen te verlichten. Ernstige diarree werd gemeld bij 1% van de patiënten die tijdens de placebogecontroleerde periode fostamatinib toegediend kregen. Bij ongeveer 5% van de proefpersonen die fostamatinib kregen, werd dosiswijziging (onderbreking of verlaging) gemeld; bij één proefpersoon die tijdens de placebogecontroleerde periode fostamatinib toegediend kreeg werd de toediening van het medicinale onderzoeksmiddel echter stopgezet vanwege reacties in de vorm van diarree.

Bij ongeveer 25% van de patiënten die fostamatinib toegediend kregen, trad gedurende de eerste twaalf weken van de behandeling tijdens de placebogecontroleerde periode niet-infectieuze diarree op. Onder de patiënten die fostamatinib toegediend kregen die matige of ernstige diarree hadden, bedroeg de mediane tijd tot het eerste optreden van matige of ernstige diarree 57 dagen en was de mediane duur van de voorvallen ongeveer 15 dagen.

Neutropenie

In het eerste fase 1-onderzoek met menselijke proefpersonen werd vastgesteld dat de biologisch actieve component van fostamatinib bij hogere doses fostamatinib (tot 300 mg tweemaal daags) tot significante dalingen van het aantal neutrofielen leidde, die na stopzetting van de behandeling snel reversibel waren (zie rubriek 4.4). De snelheid van het herstel wees eerder op een compartimenteffect dan op een effect op voorlopercellen. Dit effect op neutrofielen werd in alle klinische programma’s waargenomen.

In de placebogecontroleerde ITP-populatie werden bij 7% van de patiënten in de fostamatinib-groep en bij geen van de patiënten in de placebogroep gevallen van neutropenie gemeld. De meeste bijwerkingen gingen niet gepaard met een infectie en waren licht of matig van ernst. Ernstige neutropenie werd gemeld bij twee patiënten; één daarvan betrof een ernstig geval van febriele neutropenie dat werd toegeschreven aan een onbekende infectie. Bij drie patiënten was overeenkomstig het protocol een dosisaanpassing nodig vanwege neutropenie en bij één patiënt werd de toediening van het medicinale onderzoeksmiddel stopgezet vanwege neutropenie. Op één na alle gevallen van neutropenie waren tegen het einde van het onderzoek opgelost.

In de placebogecontroleerde ITP-populatie trad bij twee van de patiënten die fostamatinib toegediend kregen en bij geen van de patiënten die placebo kregen een daling van het aantal neutrofielen op tussen ≥ 0,5 en < 1,0 × 10⁹/l. Bij zeven patiënten die fostamatinib toegediend kregen en één patiënt in de placebogroep daalde het aantal neutrofielen tot tussen ≥ 1,0 en < 1,5 × 10⁹/l. Bij geen van de patiënten trad een daling van het aantal neutrofielen op tot <0,5 × 10⁹/l.

Infecties

In de placebogecontroleerde ITP-populatie werden bij 30% van de patiënten die fostamatinib toegediend kregen en bij 20% van de patiënten die placebo kregen gevallen van infectie gemeld (zie rubriek 4.4). 60% van de reacties in de fostamatinib-groep en 40% van de reacties in de placebogroep betroffen infecties van de luchtwegen. Er werden in het fostamatinib-programma geen systemische opportunistische infecties gemeld. Ernstige bijwerkingen in verband met infectie traden soms op. Ernstige infecties waren onder andere longontsteking en een influenza-achtig ziektebeeld (elk bij één patiënt in de fostamatinib-groep) en sepsis (bij één patiënt in de placebogroep). Eén patiënt in de fostamatinib-groep staakte de onderzoeksbehandeling vanwege een infectie (longontsteking). Neutropenie werd zelden in verband gebracht met infectie.

Ouderen

Van het totale aantal patiënten in klinische onderzoeken naar fostamatinib was 16,4% 65 jaar of ouder, terwijl 2,4% 75 jaar of ouder was. Doorgaans was de incidentie van bijwerkingen hoger in de oudere populatie.

Bij patiënten van 65 jaar of ouder ondervonden zes patiënten (21%) ernstige reacties en vijf patiënten (18%) reacties die leidden tot terugtrekking uit de behandeling, terwijl bij patiënten jonger dan 65 jaar, zeven (9%) en vijf (7%) patiënten respectievelijk ernstige reacties en reacties ondervonden die leidden tot terugtrekking uit de behandeling. Bij patiënten van 65 jaar of ouder die fostamatinib kregen ondervonden elf patiënten (39%) hypertensie ten opzichte van twee patiënten (18%) in de placebogroep; bij patiënten jonger dan 65 jaar was dit het geval bij 17 patiënten (23%) in de fostamatinib-groep ten opzichte van vier patiënten (11%) in de placebogroep.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9. Overdosering

Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met fostamatinib en de hoeveelheid R406 die door middel van dialyse wordt geklaard is te verwaarlozen. In het klinische ontwikkelingsprogramma traden geen gevallen van overdosering op. In geval van overdosering dient de arts de patiënt nauwlettend te controleren op klachten en verschijnselen van bijwerkingen zoals beschreven in rubriek 4.2, en de bijwerkingen met ondersteunende zorg te behandelen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1. Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antihemorragica, overige systemische hemostatica. ATC-code: B02BX09

Werkingsmechanisme

De werking van fostamatinib wordt effectief gemedieerd via de belangrijkste metaboliet van het middel, R406, een tyrosinekinaseremmer met aangetoonde werkzaamheid tegen milttyrosinekinase (SYK). R406 remt de signaaltransductie van B-celreceptoren en Fc-activeringsreceptoren, die een belangrijke rol spelen bij de antilichaam-gemedieerde celrespons. De metaboliet R406 van fostamatinib vermindert de antilichaam-gemedieerde vernietiging van bloedplaatjes.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid en veiligheid van fostamatinib zijn aangetoond in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-onderzoeken (C788-047 en C788-048) bij volwassen patiënten met eerder behandelde aanhoudende (3-12 maanden sinds de diagnose) of chronische (langer dan 12 maanden sinds de diagnose) ITP.

Gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken

In totaal werden 150 patiënten met aanhoudende of chronische ITP die onvoldoende reageerden op eerdere behandeling (waaronder corticosteroïden, immunoglobulinen, splenectomie en/of een trombopoëtinereceptoragonist) opgenomen in twee identieke, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken die in verschillende landen werden uitgevoerd.

Voor elke studie werden de patiënten gedurende 24 weken 2:1 gerandomiseerd naar fostamatinib of placebo; de randomisatie werd gestratificeerd ten opzichte van eerdere splenectomie en de ernst van de trombocytopenie. Stabiele gelijktijdige ITP-therapie (glucocorticoïden [minder dan 20 mg prednison-equivalent per dag], azathioprine of danazol) was toegestaan, en indien nodig was een noodbehandeling toegestaan. Alle patiënten kregen eerst medicinaal onderzoeksmiddel toegediend in een dosering van 100 mg tweemaal daags (of gelijkend placebo). Op basis van het aantal bloedplaatjes en de verdraagbaarheid werd bij 86% van de patiënten in week 4 of later dosisescalatie tot 150 mg tweemaal daags (of gelijkend placebo) toegepast.

De patiënten die aan de placebogecontroleerde onderzoeken deelnamen, hadden een mediane leeftijd van 54 jaar (bereik: 20 tot 88 jaar; de mediane leeftijd was 57,0 jaar in C788-047 en 49,5 jaar in C788-048) en de meeste patiënten waren vrouw (61%) en wit (93%). Het aantal eerdere ITP-behandelingen liep uiteen (mediaan 3, bereik 1-14), waarbij behandelingen met corticosteroïden (94%), immunoglobulinen (53%) en trombopoëtinereceptoragonisten (TPO-RA) (48%) het meest voorkwamen. De meeste patiënten hadden chronisch ITP (93%), met een mediane tijd sinds de ITP-diagnose van 8,5 jaar, en 35% had een splenectomie ondergaan. Bij baseline was het mediane aantal bloedplaatjes 16.000/µl (bij bijna de helft [45%] was dit minder dan 15.000/µl) en kreeg 47% een stabiele ITP-behandeling toegediend. Van de 102 patiënten met ITP die fostamatinib toegediend kregen, waren er 28 (27%) 65 jaar en ouder, terwijl er 11 (11%) 75 jaar en ouder waren.

In onderzoek C788-047 werden 76 patiënten gerandomiseerd; 51 naar de fostamatinib-groep en 25 naar de placebogroep. In onderzoek C788-048 werden 74 patiënten gerandomiseerd; 50 naar de fostamatinib-groep en 24 naar de placebogroep. De werkzaamheid van fostamatinib was gebaseerd op het primaire eindpunt van de stabiele bloedplaatjesrespons (ten minste 50.000/µl bij ten minste vier van de zes bezoeken tussen week 14 en 24). De onderzoeksresultaten voor C788-047 en C788-048 worden weergegeven in tabel 4.

Tabel 4: Resultaten van placebogecontroleerde klinische onderzoeken

¹ Omvat alle patiënten bij wie het aantal bloedplaatjes werd gemeten met uitzondering van patiënten bij wie het aantal bloedplaatjes werd gemeten na noodbehandeling na week 10.

² De stabiele bloedplaatjesrespons werd prospectief gedefinieerd als een bloedplaatjesconcentratie van ten minste 50.000/µl bij ten minste vier van de zes bezoeken tussen week 14 en 24.

³ p-waarde op basis van de exacte toets van Fisher

⁴ FIT-3: open-label verlengingsonderzoek

⁵ Patiënten die na twaalf weken niet op de behandeling reageerden, konden zich inschrijven voor een open-label verlengingsonderzoek.

⁶ Refractaire patiëntenpopulatie gedefinieerd als de subgroep patiënten die voorheen al minimaal drie andere ITP-therapieën hadden gekregen

NS = Er werd geen statistisch significant verschil tussen behandelarmen aangetoond

Voor de meeste responders (11 van de 17) werd binnen zes weken een eerste therapeutische respons (bloedplaatjesconcentratie ≥ 50.000/μl) waargenomen en voor alle stabiele responders binnen twaalf weken.

Bij patiënten met een stabiele respons steeg de mediane bloedplaatjesconcentratie tot 95.000/µl bij de post-baseline-bezoeken, met een maximum van 150.000/µl. Bij 30% en 45% van de patiënten die respectievelijk fostamatinib of placebo kregen, was een medicinaal noodmiddel nodig.

Tijdens de placebogecontroleerde onderzoeken traden in de fostamatinib-arm en de placebo-arm bij respectievelijk 29% en 37% van de patiënten bloedingen op. De incidentie van matige of ernstige bloeding-gerelateerde ongewenste voorvallen (AE's) (16,3% t.o.v. 9,9%) en ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) (10,2% t.o.v. 5,0%) was ongeveer tweemaal zo hoog in de placebogroep als in de fostamatinib-groep. Bij slechts één proefpersoon die werd behandeld met fostamatinib trad een ernstig bloeding-gerelateerd voorval op (contusie), terwijl bij drie met placebo behandelde proefpersonen ernstige bijwerkingen optraden (gastro-intestinale bloeding, menorragie, petechiën). Samengevat waren er trends voor daling van het aantal bloeding-gerelateerde bijwerkingen bij gebruik van fostamatinib ten opzichte van placebo; de verschillen tussen de groepen waren niet statistisch significant.

Deelanalyses

De bloedplaatjesconcentratie van patiënten die met TAVLESSE werden behandeld, zijn verder geanalyseerd zoals aangegeven in tabel 5. De resultaten worden weergegeven voor zowel de gepoolde populatie (uit onderzoeken C788-047 en C788-048) als een refractaire patiëntenpopulatie, gedefinieerd als de subgroep van patiënten die voorheen al minimaal drie andere ITP-therapieën hadden gekregen. Voor alle bloedplaatjesparameters zijn de resultaten voor de gepoolde populatie vergelijkbaar met die van de refractaire patiëntenpopulatie.

Tabel 5: samenvatting van de parameters voor de bloedplaatjesconcentratie per subgroep

— gepoolde patiëntenpopulatie (C788-047 en C788-048) en refractaire patiëntenpopulatie

Verlengingsonderzoek

Het C788-049-onderzoek is een open-label verlengingsonderzoek. Patiënten uit C788-047 en C788-048 de 24 weken behandeling hadden voltooid of die na 12 weken niet op de behandeling reageerden, konden zich voor dit onderzoek inschrijven. Patiënten bleven geblindeerd voor de tijdens het vorige onderzoek aan hen toegewezen behandeling (fostamatinib of placebo); hun aanvangsdosis in dit onderzoek was dus gebaseerd op hun laatste bloedplaatjestelling.

Aan het C788-049-onderzoek namen 123 patiënten deel: 44 patiënten die eerder gerandomiseerd waren naar placebo en 79 patiënten die eerder gerandomiseerd waren naar fostamatinib.

Placebo-crossover: In een prospectief gedefinieerde analyse werden de 44 proefpersonen die in het vorige onderzoek met placebo werden behandeld, beoordeeld op een stabiele respons voor fostamatinib (na de eerste 24 weken van het onderzoek) met hun placebogegevens als vergelijkingspunt voor deze objectieve graadmeter. Tien van deze proefpersonen (22,7%) (waaronder één proefpersoon die in het eerdere onderzoek als placebo-responder werd aangemerkt) voldeden aan de criteria voor een stabiele respons. Het verschil in respons bij fostamatinib ten opzichte van placebo was dus 20,5% (95% BI = 8,5-32,4).

Verlenging: Onder de patiënten die in de studies C788-047, C788-048 en C788-049 een stabiele respons bereikten, behielden 18 personen gedurende 12 maanden of langer een bloedplaatjesconcentratie van ten minste 50.000/µl.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met fostamatinib in alle subgroepen van pediatrische patiënten met chronische immuuntrombocytopenie (ITP) die onvoldoende reageerden op een eerdere behandeling (bijvoorbeeld corticosteroïden), (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2. Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening wordt de prodrug fostamatinib snel omgezet in de werkzame metaboliet R406, vermoedelijk via enzymen in de darmen.

Na orale toediening van fostamatinib was de gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van R406 55% met een hoge variabiliteit (bereik 30-85%). De mediane T_max van R406 bedraagt ongeveer 1,5 uur (bereik: 1 tot 4 uur). Er werden verwaarloosbare concentraties fostamatinib in het plasma aangetroffen.

Na één orale dosis van 150 mg fostamatinib zijn de gemiddelde (± standaarddeviatie [SD]) blootstellingsschattingen voor R406 550 (± 270) ng/ml voor C_max en 7080 (± 2.670) ng/ml voor AUC. Blootstelling aan R406 is ongeveer evenredig aan de dosis tot 200 mg tweemaal daags (1,3 keer de dosis van 150 mg). De ophoping van R406 neemt ongeveer twee- tot drievoudig toe bij een dosering van 100-160 mg tweemaal daags (0,67 tot 1,06 keer de dosis van 150 mg).

Distributie

Fostamatinib is sterk gebonden aan plasma-eiwitten (98,3% in menselijk plasma) en verspreidt zich reversibel in bloedcellen. Het gemiddelde (± SD) distributievolume van R406 bij steady-state is 256 (± 92) l.

Metabolisme

Fostamatinib wordt in de darmen door alkalische fosfatase gemetaboliseerd tot de belangrijkste werkzame metaboliet R406. R406 wordt in hoge mate gemetaboliseerd, voornamelijk via CYP450-gemedieerde oxidatie (door CYP3A4) en glucuronidering (door UDP-glucuronosyltransferase [UGT]1A9). R406 is de belangrijkste component in de systemische circulatie en er was sprake van minimale blootstelling aan R406-metabolieten.

Eliminatie/Uitscheiding

Bij mensen is de gemiddelde (± SD) halfwaardetijd van R406 ongeveer 15 (± 4,3) uur. Ongeveer 20% van de toegediende radioactiviteit werd in de urine teruggevonden, voornamelijk in de vorm van een N-glucuronide van R406. De renale eliminatie van het medicinale moedermiddel was laag. De resterende radioactiviteit (~80%) werd teruggevonden in de feces, voornamelijk in de vorm van twee belangrijke metabolieten van R406.

Lineariteit/non-lineariteit

De farmacokinetiek van R406 is lineair en de blootstelling is tot 200 mg tweemaal daags (1,3 keer de dosis van 150 mg) ongeveer evenredig aan de dosis. De ophoping van R406 neemt ongeveer twee- tot drievoudig toe bij een dosering van 100-160 mg tweemaal daags (0,67 tot 1,06 keer de dosis van 150 mg).

Wisselwerking met voedsel

Toediening van fostamatinib met een calorierijke, vetrijke maaltijd (waarbij ongeveer 150, 250 en 500-600 calorieën afkomstig zijn van respectievelijk eiwitten, koolhydraten en vet) verhoogde de AUC voor R406 met 23% en C_max met 15%, wat erop duidt dat fostamatinib met of zonder voedsel kan worden toegediend.

Bijzondere populaties

Uit de populatiefarmacokinetische analyses blijkt dat de farmacokinetiek van fostamatinib niet verandert onder invloed van leeftijd, geslacht, ras/etniciteit.

De farmacokinetiek van fostamatinib verandert niet bij proefpersonen met nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CLcr] = 30 tot < 50 ml/min, geschat aan de hand van de cockcroft-gault-formule en eindstadium nierfalen dat dialyse noodzakelijk maakt) of leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse A, B en C).

5.3. Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek

In twee onderzoeken naar fostamatinib (met calcium- en natriumzout) met een duur van vier weken werd bij sommige dieren in de groepen met de hoogste dosis (die tijdens het behandelinterval nog jong waren) chondrodystrofie van de femurkop waargenomen die niet volledig reversibel was aan het einde van de herstelperiode.

In een één maand durend onderzoek bij jonge konijnen veroorzaakte fostamatinib bij een dosis van 30 en 60 mg/kg/dag groeischijfdysplasie in de proximale femur en het femorotibiale gewricht en verminderde beenmergcellulariteit in het femur en het sternum. Bij alle doses fostamatinib (waaronder 10 mg/kg/dag) trad bij vrouwtjes een toename van gedegenereerde/necrotische ovariumfollikels op. De geconstateerde veranderingen in de groeischijven en eierstokken komen overeen met een anti-angiogenetische effect.

Fostamatinib was niet carcinogeen in een twee jaar durend onderzoek bij muizen wanneer het in doses tot 500/250 mg/kg/dag werd toegediend via een orale sonde, en was niet carcinogeen bij ratten wanneer het in een dosis van 45 mg/kg/dag werd toegediend via een orale sonde. Fostamatinib en de belangrijkste werkzame metaboliet ervan (R406) waren niet mutageen in een in vitro bacteriële terugmutatietest (Ames-test) of clastogeen in een in vitro test op chromosomale afwijkingen in humane lymfocyten of een in vivo micronucleustest van het beenmerg bij muizen.

Uit onderzoek bij dieren is geen ongunstig effect op de vruchtbaarheid bij mannetjes gebleken. Aangezien er geen bewijs is voor een mutageen of clastogeen potentieel, is er geen reden tot bezorgdheid over door de vader overgebrachte aangeboren afwijkingen. In een vruchtbaarheidsonderzoek naar orale fostamatinib werden bij mannetjesratten geen van de parameters voor paring (bijvoorbeeld tijd tot paring, voortplantingsvaardigheid), spermabeoordelingen (bijvoorbeeld aantal en motiliteit) en orgaangewicht (bijvoorbeeld gepaarde testisgewicht) beïnvloed door doses tot 40 mg/kg/dag. Deze dosis levert voor R406 een AUC op van ongeveer 3,8 keer die van de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD). Bij vrouwtjesratten werden geen van de parameters voor paring en vruchtbaarheid beïnvloed door doses tot 11 mg/kg/dag. Deze dosis zou voor R406 een AUC opleveren die vergelijkbaar is met die van de MRHD. Bij een dosis van 25 mg/kg/dag werd een lichte daling van de drachtpercentages en een verhoogd verlies na innesteling waargenomen. Deze dosis zou voor R406 een AUC opleveren die 2,6 keer zo hoog is als die van de MRHD.

In reproductieonderzoeken bij dieren veroorzaakte toediening van fostamatinib aan drachtige ratten en konijnen tijdens de organogenese nadelige ontwikkelingsuitkomsten, waaronder embryofoetale sterfte (verlies na innesteling), veranderingen in de groei (lager foetusgewicht) en structurele afwijkingen (variaties en misvormingen), bij maternale blootstellingen (AUC’s) die respectievelijk ongeveer 0,3 en 10 keer zo hoog waren als de blootstelling bij mensen bij de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD).

Bij vrouwtjesratten werd een lichte daling van de drachtpercentages en een verhoogd verlies na innesteling waargenomen. Uit niet-klinische onderzoeken bleek dat de toediening van fostamatinib tijdens de zwangerschap het risico op embryoverlies kan vergroten, de groei kan vertragen en specifieke misvormingen van de nieren (waaronder agenesie) en de bijbehorende urogenitale weefsels (bijvoorbeeld van de ureter) alsook variaties/misvormingen bij de ontwikkeling van belangrijke bloedvaten en het skelet kan bevorderen. Deze effecten zijn in lijn met bekende doelwitten van fostamatinib, waaronder SYK (doelwit), VEGFR-2 (niet-doelwit) en RET-kinase (niet-doelwit). Op basis van niet-klinische onderzoeken worden geen latente problemen met de vrouwelijke vruchtbaarheid verwacht na stopzetting van de behandeling met fostamatinib.

Bij drachtige ratten en konijnen passeert R406 de placenta. In het algemeen waren de maternale plasmaconcentraties R406 hoger dan de foetale plasmaconcentraties R406.

Bij knaagdieren werd R406 in de moedermelk aangetroffen in concentraties die vijf tot tien keer zo hoog waren als in het maternale plasma.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1. Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Mannitol

Natriumwaterstofcarbonaat

Natriumzetmeelglycolaat (type A)

Povidon (K30)

Magnesiumstearaat

Filmomhulling

Poly(vinylalcohol)

Titaniumdioxide

Macrogol (3350)

Talk

Geel ijzeroxide

Rood ijzeroxide

6.2. Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3. Houdbaarheid

5 jaar

6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.

6.5. Aard en inhoud van de verpakking

Witte fles van polyethyleen met een hoge dichtheid (HDPE) met een fraudebestendige verzegeling van aluminiumfolie en een witte kindveilige dop van polypropyleen (PP), samen met twee ondoorzichtige witte busjes van HDPE met silicagel (droogmiddel).

Verpakkingsgrootten van 30 en 60 filmomhulde tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN

Instituto Grifols, S.A.

Can Guasc, 2 - Parets del Vallès

08150 Barcelona - Spanje

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

TAVLESSE 100 mg filmomhulde tabletten

EU/1/19/1405/001

TAVLESSE 150 mg filmomhulde tabletten

EU/1/19/1405/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 januari 2020

Datum van laatste verlenging:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu