Symtuza – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmomhulde tabletten

Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmomhulde tabletten

Elke tablet bevat 800 mg darunavir (als ethanolaat), 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabine en 10 mg tenofoviralafenamide (als fumaraat).

Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmomhulde tabletten

Elke tablet bevat 675 mg darunavir (als ethanolaat), 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabine en 10 mg tenofoviralafenamide (als fumaraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmomhulde tabletten

Geel tot geelbruine, capsulevormige, filmomhulde tablet van 22 mm x 11 mm, waarop aan de ene kant ‘8121’ en op de andere kant ‘JG’ is aangebracht.

Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmomhulde tabletten

Blauwgrijze tot grijze, ovale tablet met breukgleuf van 22 mm x 11 mm, waarop aan de ene kant ‘6121’ en op de andere kant ‘JG’ is aangebracht.

De breukgleuf is alleen om het breken te vereenvoudigen zodat het inslikken makkelijker gaat en niet om de tablet in gelijke doses te verdelen.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Symtuza is geïndiceerd voor de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij volwassenen en bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minstens 25 kg.

Het gebruik van Symtuza dient te worden geleid door onderzoek van het genotype (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De therapie dient te worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-1-infecties.

Dosering

Volwassenen en pediatrische patiënten met een gewicht van minstens 40 kg

Antiretrovirale-therapie (ART)-naïeve patiënten

Het aanbevolen doseringsschema is één 800 mg darunavir/150 mg cobicistat/200 mg emtricitabine/10 mg tenofoviralafenamide tablet eenmaal daags, in te nemen met voedsel. ART-voorbehandelde patiënten

Eén 800 mg darunavir/150 mg cobicistat/200 mg emtricitabine/10 mg tenofoviralafenamide tablet, eenmaal per dag ingenomen met voedsel, kan worden gebruikt bij patiënten die eerder blootgesteld zijn geweest aan antiretrovirale geneesmiddelen, maar zonder met darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s)* en met een hiv-1-RNA-waarde in plasma van < 100.000 kopieën/ml en ≥ 100 x 10⁶ CD4+ cellen/l (zie rubriek 5.1).

* DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Pediatrische patiënten van 6 jaar en ouder met een gewicht van minstens 25 kg en minder dan 40 kg

ART-naïeve pediatrische patiënten

Het aanbevolen doseringsschema is één 675 mg darunavir/150 mg cobicistat/200 mg emtricitabine/10 mg tenofoviralafenamide tablet eenmaal daags, in te nemen met voedsel.

ART-voorbehandelde pediatrische patiënten

Eén 675 mg darunavir/150 mg cobicistat/200 mg emtricitabine/10 mg tenofoviralafenamide tablet, eenmaal per dag ingenomen met voedsel, kan worden gebruikt bij patiënten die eerder blootgesteld zijn geweest aan antiretrovirale geneesmiddelen, maar die geen DRV-RAM’s* hebben en die in het plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en ≥ 100 x 10⁶ CD4+ cellen/l hebben (zie rubriek 5.1). * DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Advies over gemiste doses

Als een dosis van Symtuza wordt vergeten binnen 12 uur na het normale tijdstip van inname, dient de patiënt te worden geïnstrueerd om de voorgeschreven dosis zo snel mogelijk met voedsel in te nemen. Als een vergeten dosis later dan 12 uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt verder het normale doseringsschema blijven volgen.

Als een patiënt binnen 1 uur na het innemen van Symtuza braakt, dient zo snel mogelijk een nieuwe dosis met voedsel te worden ingenomen. Als een patiënt meer dan 1 uur na het innemen van de dosis braakt, hoeft de patiënt geen nieuwe dosis in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.

Speciale populaties

Ouderen

Dit geneesmiddel dient bij patiënten ouder dan 65 jaar met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Leverinsufficiëntie

De dosis hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met lichte (Child-Pugh-klasse A) of matig ernstige (Child-Pugh-klasse B) leverinsufficiëntie. Dit geneesmiddel dient bij deze patiënten echter wel met voorzichtigheid te worden gebruikt, omdat darunavir en cobicistat in de lever worden gemetaboliseerd (zie rubriek 5.2).

Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.2).

Nierinsufficiëntie

De dosis hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van ≥ 30 ml/min.

Er dient niet met dit geneesmiddel te worden gestart bij patiënten met een eGFR van < 30 ml/min, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 5.1 en 5.2).

Het dient te worden gestaakt bij patiënten met een eGFR die tijdens de behandeling daalt tot onder de 30 ml/min (zie rubriek 5.1 en 5.2).

Zwangerschap en postpartum

Behandeling met darunavir/cobicistat (twee van de componenten van Symtuza) tijdens de zwangerschap resulteert in een lage blootstelling aan darunavir (zie rubriek 4.4 en 5.2). Daarom dient therapie met Symtuza niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap.Vrouwen die tijdens de behandeling met deze vaste-dosiscombinatie (fixed-dose combination, FDC) zwanger worden, moeten overstappen naar een alternatief regime (zie rubriek 4.4 en 4.6).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van de FDC darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide zijn niet vastgesteld bij kinderen in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar of met een gewicht van < 25 kg. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

De FDC darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 jaar wegens bezorgdheden rond de veiligheid die te maken hebben met toxiciteit en sterfte waargenomen bij jonge ratten die darunavir toegediend kregen tot een leeftijd van 23 tot 26 dagen (zie rubriek 4.4 en 5.3).

Wijze van toediening

Symtuza dient eenmaal daags oraal met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2). De tablet mag niet worden geplet.

Volwassenen en pediatrische patiënten met een gewicht van minstens 40 kg

Voor patiënten die de 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg tablet niet in zijn geheel kunnen doorslikken, kan de tablet in twee delen worden verdeeld met een tablettensnijder. Elk deel dient direct na het snijden te worden ingenomen om ervoor te zorgen dat de hele dosis wordt toegediend.

Pediatrische patiënten van 6 jaar en ouder met een gewicht van minstens 25 kg en minder dan 40 kg Voor patiënten die de 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg tablet niet in zijn geheel kunnen doorslikken, kan de tablet met breukgleuf met de hand in twee delen worden verdeeld. Elk deel dient direct na het breken te worden ingenomen om ervoor te zorgen dat de hele dosis wordt toegediend.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C).

Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-inducerende middelen zoals de hieronder opgesomde geneesmiddelen vanwege mogelijk verlies van therapeutisch effect (zie rubriek 4.5): - carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne

• rifampicine
• lopinavir/ritonavir
• sint-janskruid (Hypericum perforatum)

Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen zoals de hieronder opgesomde middelen vanwege de mogelijkheid van ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen (zie rubriek 4.5): - alfuzosine

• amiodaron, dronedaron, ivabradine, kinidine of ranolazine
• colchicine, wanneer het wordt gebruikt bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.5)
• rifampicine
• ergotalkaloïden (bijv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine) - dapoxetine
• domperidon
• naloxegol
• pimozide, quetiapine, sertindol, lurasidon (zie rubriek 4.5)
• elbasvir/grazoprevir
• triazolam, oraal toegediend midazolam (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)
• sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil - simvastatine, lovastatine en lomitapide (zie rubriek 4.5)
• ticagrelor

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

ART-voorbehandelde patiënten

Symtuza mag niet worden gebruikt bij voorbehandelde patiënten met één of meer DRV-RAM’s (zie rubriek 5.1) of met ≥ 100.000 hiv-1-RNA kopieën/ml of < 100 x 10⁶ CD4+-cellen/l.

Zwangerschap

Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg tijdens het tweede en derde trimester blijkt te resulteren in een lage blootstelling aan darunavir, met een daling van de C_min-spiegels met ongeveer 90% (zie rubriek 5.2). De cobicistatspiegels dalen en hebben mogelijk een onvoldoende boostende werking. De substantiële daling van de blootstelling aan darunavir kan resulteren in virologisch falen en in een verhoogd risico op transmissie van de hiv-infectie van moeder op kind. Daarom dient therapie met Symtuza niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en moeten vrouwen die zwanger worden tijdens therapie met Symtuza overstappen naar een alternatief regime (zie rubrieken 4.2 en 4.6).

Patiënten met een co-infectie met hiv en hepatitis B- of C-virus

Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale therapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen.

De veiligheid en werkzaamheid van Symtuza bij patiënten die zowel met hiv-1 als met het hepatitis C-virus (HCV) zijn geïnfecteerd, zijn niet vastgesteld. Tenofoviralafenamide is werkzaam tegen het hepatitis B-virus (HBV).

Raadpleeg in het geval van gelijktijdige behandeling met antivirale therapie voor hepatitis C ook de relevante Samenvattingen van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen.

Als bij patiënten met zowel een hiv- als een HBV-infectie de behandeling met Symtuza wordt gestaakt, kan dat ernstige acute exacerbaties van hepatitis tot gevolg hebben. Patiënten met een co-infectie van hiv en HBV die stoppen met Symtuza dienen minimaal verscheidene maanden na het stoppen van deze behandeling zorgvuldig te worden gecontroleerd, zowel klinisch als via laboratoriumonderzoek. In geëigende gevallen kan starten met hepatitis B-therapie geïndiceerd zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of levercirrose wordt beëindiging van de behandeling ontraden aangezien exacerbatie van hepatitis na het stoppen van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.

Symtuza dient niet gelijktijdig te worden toegediend met geneesmiddelen die tenofovirdisoproxil (bijv. als fumaraat, fosfaat of succinaat), lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten, die worden gebruikt voor de behandeling van een HBV-infectie.

Mitochondriale disfunctie

Het is aangetoond dat nucleoside- en nucleotide-analogen in vitro en in vivo in wisselende mate schade aan de mitochondriën veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale disfunctie bij hiv-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal waren blootgesteld aan nucleoside-analogen. De belangrijkste bijwerkingen die zijn gemeld, zijn hematologische afwijkingen (anemie, neutropenie) en stofwisselingsstoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen zijn vaak tijdelijk. Er zijn enkele laat optredende neurologische aandoeningen gemeld (hypertonie, convulsies, afwijkend gedrag). Het is momenteel onbekend of deze neurologische aandoeningen tijdelijk of blijvend zijn. Elk kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- en/of nucleotide-analogen, ook als het hiv-negatief is, dient klinisch en via laboratoriumonderzoek te worden opgevolgd en dient bij aanwezigheid van relevante klachten en symptomen volledig te worden onderzocht op mogelijke mitochondriale disfunctie. Deze bevindingen hebben geen invloed op huidige nationale aanbevelingen voor gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv.

Ouderen

Aangezien er slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van Symtuza bij patiënten van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of andere therapieën (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Levertoxiciteit

Hepatitis (bijv. acute hepatitis, cytolytische hepatitis) is gemeld met darunavir/ritonavir. Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma (N = 3.063) werd hepatitis gemeld bij 0,5% van de patiënten die antiretrovirale combinatietherapie met darunavir/ritonavir ontvingen. Patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische actieve hepatitis B of C, hebben een verhoogd risico op leverfunctieafwijkingen, waaronder ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen in de lever. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C dient men de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.

Alvorens behandeling met Symtuza te starten dient geschikt laboratoriumonderzoek te worden uitgevoerd en patiënten dienen tijdens de behandeling regelmatig te worden gecontroleerd. Verhoogde controle van ASAT/ALAT dient te worden overwogen bij patiënten met onderliggende chronische hepatitis, cirrose, of bij patiënten die al voor de behandeling verhoogde waarden van transaminasen hebben, in het bijzonder tijdens de eerste maanden van de behandeling met Symtuza.

Indien er bij patiënten die Symtuza gebruiken tekenen zijn van een nieuwe of verergerende leverfunctiestoornis (o.a. klinisch relevante verhoging van leverenzymen en/of symptomen zoals vermoeidheid, anorexia, misselijkheid, geelzucht, donkere urine, gevoeligheid van de lever, hepatomegalie), dient onderbreking of beëindiging van de behandeling onmiddellijk te worden overwogen (zie rubriek 5.3).

Niertoxiciteit

Postmarketinggevallen van een nierfunctiestoornis, waaronder acuut nierfalen en proximale renale tubulopathie, zijn gemeld voor producten die tenofoviralafenamide bevatten. Bij behandeling met tenofoviralafenamide kan een mogelijk risico op niertoxiciteit ten gevolge van chronische blootstelling aan een lage concentratie tenofovir niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3). Het wordt aanbevolen dat de nierfunctie voorafgaand aan of bij aanvang van de behandeling met Symtuza bij alle patiënten wordt beoordeeld en dat die ook tijdens de behandeling, indien klinisch relevant, bij alle patiënten wordt gecontroleerd. Bij patiënten die een klinisch significante vermindering van de nierfunctie krijgen of aanwijzingen voor proximale renale tubulopathie moet stopzetting van Symtuza worden overwogen.

Nierinsufficiëntie

Het is aangetoond dat cobicistat de geschatte creatinineklaring vermindert door remming van de tubulaire secretie van creatinine. Met dit effect op het serumcreatinine, dat een daling van de geschatte creatinineklaring veroorzaakt, dient men rekening te houden wanneer Symtuza wordt toegediend aan patiënten bij wie de geschatte creatinineklaring wordt gebruikt als leidraad bij bepaalde aspecten van hun klinische behandeling, waaronder het aanpassen van doseringen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat voor meer informatie.

Patiënten met gelijktijdig aanwezige aandoeningen

Leverinsufficiëntie

De veiligheid en werkzaamheid van de FDC darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide of de componenten ervan zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leverstoornissen. Daarom is Symtuza gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Vanwege een toename van de plasmaconcentratie van ongebonden darunavir dient Symtuza met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met lichte of matig ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2, 4.3 en 5.2).

Patiënten met hemofilie

Er zijn meldingen van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B die werden behandeld met hiv-proteaseremmers. Aan sommige patiënten werd extra factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met hiv-proteaseremmers voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling was stopgezet. Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband. Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van bloedingen.

Ernstige huidreacties

Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma met darunavir/ritonavir (N = 3.063) zijn er bij 0,4% van de patiënten ernstige huidreacties gemeld, die gepaard kunnen gaan met koorts en/of verhoging van transaminasen. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) en Stevens-Johnson-syndroom zijn zelden (< 0,1%) gemeld en in postmarketingervaring is melding gemaakt van toxische epidermale necrolyse en van acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem. De behandeling met Symtuza dient onmiddellijk te worden stopgezet als er zich klachten of symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen. Dat zijn onder andere ernstige huiduitslag of huiduitslag die gepaard gaat met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijn, blaren, mondletsels, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie.

Allergie voor sulfonamide

Darunavir bevat een sulfonamidegroep. Symtuza dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.

Gewicht en stofwisselingsparameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en met de levensstijl. Voor lipiden zijn er in sommige gevallen aanwijzingen voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterke aanwijzingen zijn dat die aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelingsrichtlijnen. Lipidenstoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Osteonecrose

Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden, consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), zijn er gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (cART). Patiënten moeten geadviseerd worden medisch advies te vragen als ze gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen ondervinden.

Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom (IRIS)

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die worden behandeld met cART is er melding gemaakt van het IRIS. Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan bij de start van de cART een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of sluimerende opportunistische pathogenen, waarbij er ernstige klinische beelden kunnen ontstaan of de symptomen kunnen verergeren. In de meeste gevallen treden zulke reacties op in de eerste weken of maanden na de start van de cART. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door Pneumocystis jirovecii (voorheen bekend als Pneumocystis carinii). Alle ontstekingssymptomen dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in klinische onderzoeken met toediening van darunavir in combinatie met een lage dosis ritonavir reactivering van herpes simplex en herpes zoster waargenomen. Er zijn ook meldingen van het optreden van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) in een setting van IRIS; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekten is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.8).

Opportunistische infecties

Bij patiënten die met Symtuza of een andere antiretrovirale therapie worden behandeld, kunnen zich nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van een hiv-infectie ontwikkelen. Er dient daarom nauwlettend klinisch toezicht op deze patiënten te worden gehouden door artsen die ervaring hebben in de behandeling van patiënten met hiv-geassocieerde aandoeningen.

Interacties met geneesmiddelen

Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen

Symtuza is geïndiceerd voor gebruik als volledig behandelingsschema voor de behandeling van hiv-1-infectie en dient niet te worden toegediend met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.5). Symtuza dient niet gelijktijdig te worden toegediend met geneesmiddelen die farmacokinetisch moeten worden versterkt met ritonavir of cobicistat. Symtuza dient niet gelijktijdig te worden toegediend met geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van een HBV-infectie die tenofovirdisoproxil (als fumaraat, fosfaat of succinaat), lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten.

Pediatrische patiënten

Er zijn meldingen van afname van de botmineraaldichtheid (BMD ≥ 4%) van de wervelkolom en het totale lichaam exclusief het hoofd (TBLH) bij patiënten tussen 3 en < 12 jaar die gedurende 48 weken tenofoviralafenamide-bevattende producten hebben gebruikt (zie rubriek 4.8). De langetermijneffecten van veranderingen in de BMD op het groeiende bot, waaronder het risico op fracturen, zijn onzeker. Een multidisciplinaire aanpak wordt aanbevolen om te beslissen over passende monitoring tijdens de behandeling.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met Symtuza. De interacties die zijn vastgesteld in onderzoeken met de afzonderlijke componenten van Symtuza, d.w.z. darunavir (in combinatie met een lage dosis ritonavir), cobicistat, emtricitabine of tenofoviralafenamide, bepalen de interacties die zich bij Symtuza kunnen voordoen.

Darunavir en cobicistat

Darunavir is een remmer van CYP3A, een zwakke remmer van CYP2D6 en een remmer van P-gp. Cobicistat is een op het mechanisme gebaseerde CYP3A-remmer en een zwakke remmer van CYP2D6. Cobicistat remt de transporteiwitten P-glycoproteïne (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 en OATP1B3. Er wordt niet verwacht dat cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 of CYP2C19 remt. Er wordt niet verwacht dat cobicistat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 of P-gp (MDR1) induceert.

Gelijktijdige toediening van Symtuza en geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A of getransporteerd door P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en OATP1B3 kan leiden tot een verhoogde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen, waardoor hun therapeutisch effect en bijwerkingen kunnen worden versterkt of verlengd (zie rubriek 4.3 of de tabel hieronder).

Symtuza mag niet worden gecombineerd met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde systemische blootstelling in verband is gebracht met ernstige en/of levensbedreigende voorvallen (nauwe therapeutische index).

Gelijktijdige toediening van Symtuza en geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) gevormd is (zijn) door CYPA3, kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van hun therapeutisch effect. Deze interacties worden beschreven in onderstaande interactietabel.

Darunavir en cobicistat worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en cobicistat verhogen, hetgeen zou leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat (bijv. efavirenz, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, rifapentine, rifabutine, sint-janskruid) (zie rubriek 4.3 en de interactietabel hieronder).

Gelijktijdige toediening van Symtuza en andere geneesmiddelen die CYP3A remmen (bijv. azol-antimycotica zoals clotrimazol), kan de klaring van darunavir en cobicistat verminderen. Dit kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat. Deze interacties staan in de tabel hieronder beschreven.

In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerend effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of UGT1A1. Indien van ritonavir als farmacokinetische versterker wordt overgeschakeld op dit behandelingsschema met cobicistat, is voorzichtigheid geboden tijdens de eerste twee weken van behandeling met Symtuza, in het bijzonder wanneer de doses van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir.

Emtricitabine

Uit in-vitro-onderzoek en klinisch farmacokinetisch onderzoek naar interacties is gebleken dat het potentieel voor CYP-gemedieerde interacties tussen emtricitabine en andere geneesmiddelen laag is.

Emtricitabine gaf in vitro geen remming van de glucuronidering van een niet-specifiek substraat van UGT. Gelijktijdige toediening van emtricitabine en geneesmiddelen die worden geëlimineerd via actieve tubulaire secretie kan leiden tot een hogere concentratie van emtricitabine en/of de gelijktijdig toegediende geneesmiddel. Geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen, kunnen de concentratie van emtricitabine verhogen.

Tenofoviralafenamide

Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door P-glycoproteïne (P-gp) en het breast cancer resistance protein (BCRP). Bij geneesmiddelen met een sterk effect op de activiteit van P-gp en BCRP kan een verandering in de absorptie van tenofoviralafenamide optreden. Het is te verwachten dat geneesmiddelen die de activiteit van P-gp induceren (bijv. rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenobarbital) een verlaging geven van de absorptie van tenofoviralafenamide, met als gevolg een lagere plasmaconcentratie van tenofoviralafenamide, wat kan leiden tot een afname van het therapeutisch effect van tenofoviralafenamide en de ontwikkeling van resistentie. Het is te verwachten dat gelijktijdige toediening van tenofoviralafenamide en geneesmiddelen die P-gp remmen (bijv. cobicistat, ritonavir, ciclosporine) leidt tot een verhoging van de absorptie en de plasmaconcentratie van tenofoviralafenamide. Het is niet bekend of gelijktijdige toediening van tenofoviralafenamide en xanthineoxidaseremmers (bijv. febuxostat) leidt tot een hogere systemische blootstelling aan tenofovir.

Tenofoviralafenamide is in vitro geen remmer van CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6. Het is in vivo geen remmer van CYP3A4. Tenofoviralafenamide is in vitro een substraat van OATP1B1 en OATP1B3. De activiteit van OATP1B1 en OATP1B3 kan van invloed zijn op de distributie van tenofoviralafenamide in het lichaam.

Interactietabel

Verwachte interacties tussen Symtuza en mogelijk gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn weergegeven in tabel 1 hieronder en zijn gebaseerd op de onderzoeken die zijn uitgevoerd met de componenten van Symtuza, als afzonderlijke middelen of in combinatie, of op potentiële interacties die kunnen optreden.

Onderzoek naar interacties met de componenten van Symtuza is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Het interactieprofiel van darunavir hangt af van welke farmacokinetische versterker wordt gebruikt: ritonavir of cobicistat. De aanbevelingen voor het gebruik van darunavir met andere geneesmiddelen kunnen daarom verschillen. Raadpleeg de productinformatie voor darunavir voor verdere informatie. De onderstaande lijst met voorbeelden van interacties is niet volledig en daarom dient de bijsluiter van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met Symtuza wordt toegediend geraadpleegd te worden voor informatie over de metabole route, interactiemechanismen, potentiële risico’s en specifieke acties die genomen moeten worden bij gelijktijdige toediening.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van Symtuza bij zwangere vrouwen. Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 tot 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat darunavir, cobicistat of tenofoviralafenamide niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is. Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat emtricitabine niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten van darunavir of emtricitabine wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe schadelijke effecten van cobicistat of tenofoviralafenamide wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Behandeling met darunavir/cobicistat (twee van de componenten van Symtuza) tijdens de zwangerschap resulteert in een lage blootstelling aan darunavir (zie rubriek 5.2), wat gepaard kan gaan met een verhoogd risico op falen van de behandeling en een verhoogd risico op transmissie van hiv naar het kind. Daarom dient therapie met Symtuza niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en moeten vrouwen die zwanger worden tijdens therapie met deze FDC overstappen naar een alternatief regime (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Borstvoeding

Emtricitabine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Volgens gepubliceerde data wordt tenofoviralafenamide in lage hoeveelheden uitgescheiden in moedermelk. De relatieve dosis waaraan de zuigeling wordt blootgesteld (relative infant dose; RID) wordt geschat op minder dan 0,1% van de dosis aangepast aan het lichaamsgewicht van de moeder. Het is niet bekend of darunavir of cobicistat bij de mens worden uitgescheiden in de moedermelk. Dieronderzoek heeft uitgewezen dat darunavir en cobicistat in de melk wordt uitgescheiden. Onderzoeken bij ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties (1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit bij de nakomelingen.

Vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moeten vrouwen geïnstrueerd worden geen borstvoeding te geven zolang ze Symtuza innemen.

Om overdracht van hiv naar de zuigeling te voorkomen wordt aanbevolen dat vrouwen met hiv geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir, cobicistat, emtricitabine of tenofoviralafenamide op de vruchtbaarheid bij de mens. Er was geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij dieren (zie rubriek 5.3). Op basis van dieronderzoek is er bij behandeling met Symtuza geen effect op de paring of de vruchtbaarheid te verwachten.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Symtuza heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten erop worden gewezen dat er bij behandeling met Symtuza duizeligheid kan optreden (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het algehele veiligheidsprofiel van Symtuza is gebaseerd op gegevens van een gerandomiseerd, dubbelblind, vergelijkend fase II-onderzoek, GS-US-299-0102 (N = 103 op

darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide [D/C/F/TAF]), gegevens van 2 fase III-onderzoeken TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N = 362 op D/C/F/TAF) en TMC114IFD3013 (EMERALD, N = 763 op D/C/F/TAF), en op alle beschikbare gegevens van klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance betreffende de componenten van het middel. Aangezien Symtuza is samengesteld uit darunavir, cobicistat, emtricitabine en tenofoviralafenamide, kunnen de bijwerkingen worden verwacht die bij elk van deze stoffen afzonderlijk voorkomen.

De bijwerkingen die het vaakst (> 5%) werden gemeld bij behandelingsnaïeve patiënten in de fase II-(GS-299-0102) en fase III-studie (AMBER, TMC114FD2HTX3001, week 96-analyse) waren diarree (22,6%), hoofdpijn (13,1%), rash (12,7%), nausea (9,7%), vermoeidheid (8,0%) en abdominale pijn (5,8%).

De bijwerkingen die het vaakst (> 5%) werden gemeld bij voorbehandelde patiënten bij wie het virus werd onderdrukt (EMERALD-studie TMC114IFD3013, week 96-analyse) waren diarree (10,5%), hoofdpijn (10,4%), artralgie (7,7%), abdominale pijn (7,5%), vermoeidheid (5,9%) en rash (5,1%).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem-/orgaanklasse en frequentiecategorie in Tabel 2. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

^a Verdere bijwerkingen die alleen zijn gezien met darunavir/ritonavir in andere onderzoeken of postmarketingervaring ^§ Bijwerking waargenomen in de postmarketingsetting. Op basis van de guideline on Summary of Product Characteristics

(Revision 2, September 2009), werd de frequentie van deze bijwerking in de postmarketingsetting vastgesteld aan de hand van de ‘Regel van 3’

Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen

Rash

Rash is een vaak voorkomende bijwerking bij patiënten die met darunavir worden behandeld. De rash was meestal licht tot matig ernstig, trad vaak op binnen de eerste vier behandelweken en verdween bij voortzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4). In de fase II/III-onderzoeken bij behandelingsnaïeve patiënten kreeg 12,7% (59/465) van de patiënten die Symtuza ontvingen rash (waarvan de meeste graad 1), 1,5% (7/465) van de patiënten stopte met de behandeling vanwege rash, van wie één vanwege rash en overgevoeligheid. In het fase III-onderzoek bij voorbehandelde patiënten bij wie het virus werd onderdrukt (EMERALD-studie TMC114IFD3013) kreeg 5,1% (39/763) van de patiënten die Symtuza ontvingen rash (waarvan de meeste graad 1) en niemand stopte met de behandeling vanwege rash.

Stofwisselingsparameters

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

In het fase III-onderzoek naar behandeling van behandelingsnaïeve patiënten met Symtuza werd er op week 48 en week 96 een stijging waargenomen van de nuchtere waarden van de lipidenparameters totaal cholesterol, direct bepaalde lagedichtheidlipoproteïne (LDL)- en hogedichtheidlipoproteïne (HDL)-cholesterol en de triglyceriden ten opzichte van baseline (zie Tabel 3). De mediane stijgingen ten opzichte van baseline waren op week 48 groter in de groep met D/C/F/TAF dan in de groep met DRV/ cobicistat (COBI)+F/ tenofovir-disoproxil-fumaraat (TDF).

p < 0,001 voor alle 4 lipide-parameters bij de vergelijking van D/C/F/TAF versus D/C + F/TDF op week 48 * Geen vergelijkende gegevens beschikbaar na week 48

Afwijkingen aan het skeletspierstelsel

Toename van creatinefosfokinase (CPK), myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, zijn gemeld bij gebruik van hiv-proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI’s. Osteonecrose

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderde hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (cART). De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).

Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment van de cART een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of sluimerende opportunistische infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekten is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Bloedingen bij hemofiliepatiënten

Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloedingen bij hemofiliepatiënten die antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).

Verlaging van de geschatte creatinineklaring

Cobicistat verhoogt het serumcreatinine door remming van de tubulaire secretie van creatinine, zonder de glomerulaire functie in de nieren aan te tasten, zoals is bepaald met, onder andere, Cystatine C (Cyst C) als filtratiemarker.

In het fase III-onderzoek naar behandeling van behandelingsnaïeve patiënten met Symtuza werd er een verhoging van het serumcreatinine en een verlaging van de eGFR_CG vastgesteld bij de eerste beoordeling tijdens de behandelingsperiode (week 2) en die bleven stabiel gedurende een periode van 96 weken. Op week 48 waren de veranderingen ten opzichte van baseline bij D/C/F/TAF kleiner dan bij D/C+F/TDF. De mediane verandering in de eGFR_CG was -5,5 ml/min bij D/C/F/TAF en -12,0 ml/min bij D/C+F/TDF (p < 0,001). Met Cyst C als filtratiemarker was de mediane verandering van de met de CKD-EPI-formule berekende glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR_{CKD-EPI CystC}) respectievelijk 4,0 ml/min/1,73 m² en 1,6 ml/min/1,73 m² (p < 0,001). Op week 96 was de mediane verandering in eGFR_CG -5.2 ml/min bij D/C/F/TAF. Met Cyst C als filtratiemarker was de mediane verandering van de met de CKD-EPI-formule (N = 22) berekende glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR_{CKD-EPI Cyst C}) bij D/C/F/TAF +4,4 ml/min/1,73 m².

Pediatrische patiënten

De veiligheid van Symtuza (als een FDC formulering) is niet onderzocht bij pediatrische patiënten. De veiligheid van de componenten ervan is echter wel onderzocht bij adolescenten van 12 tot 18 jaar en met een gewicht van minstens 40 kg via de klinische studies TMC114-C230 (N = 12) voor darunavir met ritonavir en GS-US-292-0106 (N = 50) voor een FDC met elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofoviralafenamide.

De veiligheid van de componenten van Symtuza werd ook onderzocht bij een beperkt aantal kinderen van 6 tot 12 jaar met een gewicht van minstens 25 kg en minder dan 40 kg via de klinische studie GS-US-216-0128 (N = 9, met 24 weken follow-up) voor met cobicistat versterkt darunavir (DRV/COBI) met emtricitabine/tenofoviralafenamide (F/TAF). De gegevens van deze onderzoeken lieten zien dat het algehele veiligheidsprofiel van de componenten van Symtuza bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot < 18 jaar die minstens 25 kg wogen in overeenstemming was met het profiel dat bij de populatie van volwassenen was gevonden (zie rubriek 5.1).

Bij pediatrische patiënten die gedurende 48 weken andere tenofoviralafenamide-bevattende producten kregen, is afname van de BMD van de wervelkolom en de TBLH ≥ 4% gemeld (zie rubriek 4.4).

Andere bijzondere populaties

Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus Er is beperkt informatie beschikbaar over het gebruik van de componenten van Symtuza bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus.

Van de 1.968 eerder behandelde patiënten die werden behandeld met darunavir in combinatie met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags), waren 236 patiënten tevens geïnfecteerd met het hepatitis B-en/of hepatitis C-virus. Patiënten met deze co-infecties hadden zowel direct voorafgaand aan als tijdens de behandelingsperiode een grotere kans op verhoogde levertransaminasen dan patiënten zonder chronische virale hepatitis. De veiligheid van emtricitabine en tenofoviralafenamide in combinatie met elvitegravir en cobicistat als tablet met vastedosiscombinatie is onderzocht bij ongeveer 70 patiënten die zowel met hiv als HBV waren geïnfecteerd en die momenteel in een open-label klinische studie (GS-US-292-1249) voor hiv worden behandeld. Op grond van deze beperkte ervaring, lijkt het veiligheidsprofiel van emtricitabine/tenofoviralafenamide bij patiënten die zowel met hiv als HBV zijn geïnfecteerd overeen te komen met dat bij patiënten die alleen met hiv-1 zijn geïnfecteerd (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De ervaring met acute overdosering met Symtuza bij mensen is beperkt.

Als een overdosering zich voordoet, moet de patiënt worden gecontroleerd op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8).

Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met Symtuza. De behandeling van overdosering bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt.

Aangezien darunavir en cobicistat sterk gebonden zijn aan plasma-eiwitten, is het onwaarschijnlijk dat deze stoffen in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale dialyse. Emtricitabine kan worden geëlimineerd door middel van hemodialyse, waarbij ongeveer 30% van de emtricitabinedosis wordt geëlimineerd in een dialysetijd van 3 uur als de dialyse binnen 1,5 uur na de toediening van emtricitabine is gestart. Tenofovir kan efficiënt door middel van hemodialyse worden geëlimineerd met een extractieratio van ongeveer 54%. Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovir kan worden geëlimineerd door middel van peritoneale dialyse.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, antivirale middelen voor hiv-infectie, combinatiepreparaten, ATC-code: J05AR22

Werkingsmechanisme

Darunavir is een remmer van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease (K_D van 4,5 x 10^-12 M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv gecodeerde gag-pol-polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide infectieuze viruspartikels verhinderd.

Cobicistat is een op het mechanisme gebaseerde remmer van cytochroom P450 van de CYP3A-subfamilie. Remming van CYP3A-gemedieerd metabolisme door cobicistat verhoogt de systemische blootstelling van CYP3A-substraten (zoals darunavir), die beperkte biologische beschikbaarheid en een kortere halfwaardetijd hebben door CYP3A-afhankelijke metabolisering.

Emtricitabine is een nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NRTI) en een nucleosideanaloog van 2'-desoxycytidine. Emtricitabine wordt gefosforyleerd door cellulaire enzymen, waarbij emtricitabinetrifosfaat wordt gevormd. Emtricitabinetrifosfaat remt hiv-replicatie doordat het ingebouwd wordt in het virus-DNA door hiv-reverse transcriptase (hiv-RT), wat beëindiging (terminatie) van de DNA-keten tot gevolg heeft.

Tenofoviralafenamide is een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NtRTI) en een fosfonoamidaat prodrug van tenofovir (2'-desoxyadenosinemonofosfaatanaloog). Cellen zijn doorlaatbaar voor tenofoviralafenamide. Verder is tenofoviralafenamide - als gevolg van een grotere stabiliteit in het cytoplasma en intracellulaire activering door middel van hydrolyse door cathepsine-A - efficiënter dan tenofovirdisoproxil wat betreft het concentreren van tenofovir in mononucleaire cellen in perifeer bloed (PBMC’s) (waaronder lymfocyten en andere cellen die doelwit zijn van hiv) en macrofagen. Intracellulair tenofovir wordt vervolgens gefosforyleerd tot de farmacologisch werkzame metaboliet tenofovirdifosfaat. Tenofovirdifosfaat remt de replicatie van hiv doordat het door het hiv-reverse-transcriptase (hiv-RT) in het virale DNA wordt opgenomen, met als gevolg beëindiging van de DNA-keten.

Antivirale activiteit in vitro

In onderzoeken met combinaties van twee geneesmiddelen in celkweken vertoonden darunavir, emtricitabine en tenofoviralafenamide additieve tot synergistische antivirale effecten.

Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane PBMC's en humane monocyten/macrofagen met mediane E₅₀-waarden tussen de 1,2 en 8,5 nM (0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont in vitro antivirale activiteit tegen een breed panel van primaire isolaten van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en groep O, met EC₅₀-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM. Deze EC₅₀-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot > 100 µM.

Cobicistat heeft geen detecteerbare antivirale activiteit tegen hiv-1 en antagoneert het antivirale effect van darunavir, emtricitabine, of tenofovir niet.

De antivirale activiteit van emtricitabine tegen laboratorium- en klinische isolaten van hiv-1 is onderzocht in lymfoblastoïde cellijnen, de MAGI CCR5-cellijn en PBMC's. De EC₅₀-waarden voor emtricitabine lagen tussen 0,0013 en 0,64 μM. Emtricitabine vertoonde in celkweek antivirale werkzaamheid tegen de hiv-1-subtypen (clades) A, B, C, D, E, F en G (EC₅₀-waarden lagen tussen 0,007 en 0,075 μM) en vertoonde stamspecifieke activiteit tegen hiv-2 (EC₅₀-waarden lagen tussen 0,007 en 1,5 μM).

De antivirale activiteit van tenofoviralafenamide tegen laboratorium- en klinische isolaten van hiv-1 subtype B is onderzocht in lymfoblastoïde cellijnen, PBMC's, primaire monocyten/macrofagen en CD4+-T-lymfocyten. De EC₅₀-waarden voor tenofoviralafenamide lagen tussen 2,0 en 14,7 nM. Tenofoviralafenamide vertoonde in celkweek antivirale activiteit tegen alle hiv-1-groepen (M, N en O), inclusief subtypen A, B, C, D, E, F en G (EC₅₀-waarden lagen tussen 0,10 en 12,0 nM) en vertoonde stamspecifieke activiteit tegen hiv-2 (EC₅₀ waarden lagen tussen 0,91 en 2,63 nM).

Resistentie

De in-vitro-selectie van tegen darunavir resistente virussen uit wild-type hiv-1 was een langdurig proces (> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde gevoeligheid vertoonden voor darunavir (bereik: 23-50 maal), vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het proteasegen. De verminderde gevoeligheid voor darunavir van de virussen die bij het selectie-experiment opkwamen, kon niet worden verklaard door het optreden van deze proteasemutaties.

In vivo werden darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V en L89V) in hiv-1-protease afgeleid van gegevens uit klinisch onderzoek bij ART-voorbehandelde patiënten, die allen eerder waren behandeld met een proteaseremmer.

Verminderde gevoeligheid voor emtricitabine is geassocieerd met M184V/I-mutaties in het hiv-1-RT. Bij hiv-1-isolaten met verminderde gevoeligheid voor tenofoviralafenamide bestaat er een K65R-mutatie in het hiv-1-RT; daarnaast is er een tijdelijke K70E-mutatie in het hiv-1-RT waargenomen. Hiv-1-isolaten met de K65R-mutatie hebben een licht verminderde gevoeligheid voor abacavir, emtricitabine, tenofovir en lamivudine.

Ontstaan van resistentie bij met hiv-1 geïnfecteerde, behandelingsnaïeve patiënten en patiënten met virussuppressie

Gedurende 96 weken behandeling in de fase III-studies TMC114FD2HTX3001 (AMBER) bij behandelingsnaïeve patiënten en TMC114IFD3013 (EMERALD) bij voorbehandelde patiënten met virussuppressie werden resistentieproeven uitgevoerd op monsters van patiënten met virologisch falen volgens het protocol (protocol-defined virologic failure [PDVF]) en die ≥ 400 hiv-1 RNA-kopieën/ml hadden op het moment van falen of op latere tijdstippen. Ontstaan van resistentie in de Symtuza-groepen is weergegeven in Tabel 4. Er werden geen met DRV-, met primaire PI- of met TDF/TAF-resistentie geassocieerde mutaties waargenomen.

Tabel 4: Ontstaan van resistentie in de AMBER- en de EMERALD-studie (week 96)

Studie

Behandel-groep

Proef-

personen,

n

Proef-

personen

met PDVF,

n (%)

Proef-

personen met

PDVF

beoordeeld

op

resistentie,

n (%)

Proefpersonen met ≥1 ontstane RAM, n

(%)

Protease Reverse-transcriptase

Primair

PI/DRV

TDF/T

AF FTC

TMC114FD2HTX3001 Symtuza 362 15 (4,1) 9 (2,5) 0 0 1

(M184I/V)^a

TMC114IFD3013 Symtuza 763 24 (3,1) 4 (0,5) 0 0 0

Totaal fase III Symtuza 1.125 39 (3,5) 13 (1,2) 0 0 1 (0,1)

^a Op Week 36 M184M/I/V waargenomen, wat resistentie voor FTC aangeeft. Deze proefpersoon droeg bij screening een

K103N-mutatie, wat wijst op een overgedragen resistentie voor NNRTI.

DRV = darunavir; FTC = emtricitabine; PDVF = protocol-defined virologic failure; PI = proteaseremmer; RAM = resistance-associated mutation; TDF = tenofovir-disoproxil-fumaraat; TAF = tenofoviralafenamide

Kruisresistentie bij met hiv-1 geïnfecteerde, behandelingsnaïeve patiënten en patiënten met virussuppressie

Het emtricitabineresistente virus met de M184M/I/V-mutatie was kruisresistent voor lamivudine, maar bleef gevoelig voor abacavir, stavudine, tenofovir en zidovudine.

Klinische gegevens

Patiënten die niet eerder een hiv-1-behandeling hadden gehad

In dubbelblind fase III-onderzoek TMC114FD2HTX3001 (AMBER) werden behandelingsnaïeve patiënten gerandomiseerd om eenmaal daags ofwel Symtuza te ontvangen (N = 362) ofwel een combinatie van een vaste-dosiscombinatie van darunavir en cobicistat en een vaste-dosiscombinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat (F/TDF) (N = 363). Virologische respons was gedefinieerd als < 50 kopieën/ml met gebruikmaking van de zogenaamde snapshot-methode (zie Tabel 5).

De in totaal 725 patiënten hadden een mediane leeftijd van 34 jaar (bereik 18-71), 88,3% was man, 83,2% blank, 11,1% zwart, 1,5% Aziatisch. Op baseline was het gemiddelde plasma hiv-1-RNA 4,48 log₁₀ kopieën/ml (SD = 0,61) en het mediane aantal CD4+-cellen 453 x 10⁶ cellen/l (bereik 38 –1.456 x 10⁶ cellen/l).

Veranderingen in de parameters van de botmineraaldichtheid

In de fase III-studie TMC114FD2HTX3001 bij behandelingsnaïeve patiënten was Symtuza na 48 weken behandeling geassocieerd met geen of kleinere verminderingen in botmineraaldichtheid (BMD) in vergelijking met DRV/COBI+F/TDF, gemeten met DEXA-analyse van de heup (Least Square gemiddelde percentage verandering: 0,17% vs. -2,69%, p < 0,001) en van de lumbale wervelkolom (Least Square gemiddelde percentage verandering: -0,68% vs. -2,38%, p = 0,004). Na 96 weken van behandeling met Symtuza waren de procentuele veranderingen (95%-BI) in BMD in de heup en de ruggengraat ten opzichte van baseline respectievelijk: -0,26 (-0,96; 0,45) % en -0,93 (-1,82; -0,05) %.

Veranderingen in nierfunctieparameters

In studies bij behandelingsnaïeve patiënten was Symtuza geassocieerd met een geringer effect op de estimated glomerular filtration rate geschat met de Cockcroft-Gault-methode in vergelijking met de controlegroep (DRV/COBI+F/TDF).

Patiënten voorbehandeld met een hiv-1-behandeling

Fase III-onderzoek TMC114IFD3013 (EMERALD) evalueerde de werkzaamheid van Symtuza bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten met virussuppressie (hiv-1-RNA minder dan 50 kopieën/ml). De virussuppressie was bij deze patiënten minstens 2 maanden aanwezig en tijdens het jaar voor inclusie was er niet vaker dan eenmaal een verhoging van de viral load boven 50 hiv-1-RNA-kopieën/ml opgetreden. Patiënten werden tot de studie toegelaten als ze eerder falen hadden vertoond op een ARV-regime zonder darunavir. Patiënten hadden geen voorgeschiedenis van virologisch falen op regimes met darunavir en als er uit het verleden genotypes beschikbaar waren, afwezigheid van darunavir-RAM’s. Patiënten stonden op een stabiel ARV-regime (gedurende minimaal 6 maanden) dat bestond uit een gebooste proteaseremmer [ofwel darunavir eenmaal daags ofwel atazanavir (beide geboost met ritonavir of cobicistat), of lopinavir met ritonavir] in combinatie met emtricitabine en TDF. Zij stapten ofwel over op Symtuza (N = 763) of gingen door met hun behandelregime (N = 378) (gerandomiseerd 2:1).

De patiënten hadden een mediane leeftijd van 46 jaar (bereik 19-78), 82% was man, 75,5% blank, 20,9% zwart en 2,3% Aziatisch. Op baseline was het mediane aantal CD4+-cellen 628 x 10⁶ cellen/mm³ (bereik 111-1.921 x 10⁶ cellen/mm³). De virologische resultaten van de EMERALD-studie in week 48 en 96 staan vermeld in Tabel 6.

^a 2 achtereenvolgende hiv-1-RNA ≥ 50 kopieën/ml, of in het geval van stoppen of op week 48/96 om welke reden dan ook,

(eenmalig) hiv-1-RNA ≥ 50 kopieën/ml vanaf baseline (geïncludeerd).

^b Tweezijdige Exact Clopper-Pearson 95%-BI.

^c Omvatte proefpersonen die ≥ 50 hiv-1-RNA-kopieën/ml hadden in het tijdsbereik van week 48/96; proefpersonen die vroegtijdig stopten vanwege een gebrek of verlies aan werkzaamheid volgens de beoordeling van de onderzoeker; proefpersonen die stopten om andere redenen dan een bijwerking (AE), overlijden of gebrek of verlies aan werkzaamheid en op het moment van stoppen een viruswaarde hadden van ≥ 50 kopieën/ml.

^d Op basis van MH-test gecorrigeerd voor bPI bij screening (ATV met rtv of COBI, DRV met rtv of COBI, LPV met rtv). ^e Tijdsbereik week 48: Dag 295 – Dag 378; tijdsbereik week 96: Dag 631 – Dag 714.

^d De volgende viral load waarden werden waargenomen bij deze proefpersonen op week 96: 54 kopieën/ml, 78 kopieën/ml,

111 kopieën/ml, 152 kopieën/ml en 210 kopieën/ml.

^* Van de vergelijkingsmedicatie waren er geen gegevens beschikbaar na week 48.

Pediatrische patiënten

Patiënten van 12 jaar tot < 18 jaar met een gewicht van minstens 40 kg

Het gebruik van Symtuza bij ART-naïeve adolescente patiënten met een leeftijd van 12 jaar tot < 18 jaar die minstens 40 kg wegen wordt ondersteund door twee onderzoeken bij met hiv-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten (TMC114-C230 en GS-US-292-0106). Raadpleeg de productinformatie van darunavir en emtricitabine/tenofoviralafenamide voor meer details.

Er is een open-label, fase II-onderzoek (TMC114-C230) uitgevoerd voor de beoordeling van de farmacokinetiek, veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van darunavir met een lage dosis ritonavir bij 12 ART-naïeve met hiv-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 12 tot 18 jaar die minstens 40 kg wogen. Deze patiënten werden behandeld met darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Een virologische respons werd gedefinieerd als een vermindering van de viral load (hiv-1-RNA) in het plasma van minstens 1,0 log₁₀ ten opzichte van baseline (zie Tabel 7).

^a Registraties volgens het TLOVR-algoritme

^b Non-completer is registratie van falen: patiënten die voortijdig stopten met de behandeling worden geregistreerd met een verandering van 0.

In het open-label onderzoek GS-US-292-0106 zijn de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van emtricitabine en tenofoviralafenamide beoordeeld bij 50 met hiv-1 geïnfecteerde, behandelingsnaïeve adolescenten die werden behandeld met vaste doses emtricitabine en tenofoviralafenamide (10 mg) samen toegediend met elvitegravir en cobicistat als tablet met vastedosiscombinatie. De patiënten hadden een mediane leeftijd van 15 jaar (bereik: 12-17) en 56% was vrouw, 12% was Aziatisch en 88% was zwart. Op baseline was de mediane waarde voor hiv-1-RNA in het plasma 4,7 log₁₀ kopieën/ml, was het mediane aantal CD4+-cellen 456 cellen/mm³ (bereik: 95 tot 1.110) en was het mediane % CD4+-cellen 23% (bereik: 7 tot 45%). In totaal had 22% op baseline > 100.000 kopieën hiv-1-RNA/ml in het plasma. Na 48 weken had 92% (46/50) een hiv-1-RNA-waarde van < 50 kopieën/ml bereikt, wat overeenkomt met responspercentages in onderzoeken bij behandelingsnaïeve met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen. De gemiddelde stijging van het aantal CD4+-cellen op week 48 ten opzichte van baseline was 224 cellen/mm³. Tot en met week 48 is er geen tijdens het onderzoek ontstane resistentie tegen E/C/F/TAF

(elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide) vastgesteld.

Patiënten van 6 jaar tot < 12 jaar met een gewicht van minstens 25 kg tot < 40 kg Het gebruik van Symtuza bij kinderen van 6 tot < 12 jaar met een gewicht van minstens 25 kg tot < 40 kg wordt ondersteund door open-labelstudie GS-US-216-0128, waarin de farmacokinetiek, veiligheid en antivirale activiteit van darunavir en cobicistat (toegediend als afzonderlijke middelen) in combinatie met emtricitabine/tenofoviralafenamide werden beoordeeld bij 9 met hiv-1 geïnfecteerde, eerder behandelde pediatrische patiënten met virussuppressie (cohort 2 DRV/COBI+F/TAF FDC-subgroep). Alle patiënten hadden op baseline een hiv-1-RNA waarde van < 50 kopieën/ml en het mediane aantal CD4+-cellen op baseline was 929 cellen/mm³ (bereik: 584 tot 1.232 cellen/mm³). Tabel 8 toont de virologische uitkomstgegevens voor kinderen in cohort 2.

^a DRV (dosis 600 mg tablet of 600 mg+75 mg tabletten, op basis van het lichaamsgewicht), COBI (150 mg), F/TAF FDC

(200/25 mg)

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Een biologische beschikbaarheid werd vastgesteld voor alle componenten van Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg na toediening van een eenmalige dosis aan gezonde deelnemers in gevoede toestand (N = 96) in vergelijking met darunavir 800 mg, cobicistat 150 mg en emtricitabine/tenofoviralafenamide 200/10 mg, gelijktijdig toegediend als afzonderlijke formuleringen. Een biologische beschikbaarheid werd ook waargenomen tussen Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg FDC en darunavir 675 mg, cobicistat 150 mg en emtricitabine/tenofoviralafenamide 200 mg/10 mg, gelijktijdig toegediend als afzonderlijke formuleringen aan gezonde deelnemers in gevoede toestand (N = 32).

Absorptie

De absolute biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen was ongeveer 37% en nam toe tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags. De absolute biologische beschikbaarheid voor de emtricitabinecapsule van 200 mg was 93%.

Alle componenten werden na orale toediening van Symtuza aan gezonde deelnemers snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van darunavir, cobicistat, emtricitabine en tenofoviralafenamide werd respectievelijk 4,00, 4,00, 2,00 en 1,50 uur na toediening bereikt. De biologische beschikbaarheid van de componenten van Symtuza werd niet beïnvloed als het oraal werd toegediend als gedeelde tablet, in vergelijking met toediening als tablet die in zijn geheel werd doorgeslikt.

De blootstelling aan darunavir en cobicistat bij toediening in de vorm van Symtuza was in nuchtere toestand respectievelijk 30 tot 45% en 16 tot 29% lager dan in gevoede toestand. Bij emtricitabine was de C_max in nuchtere toestand 1,26 keer zo hoog, terwijl de oppervlakte onder de curve (AUC) in de gevoede en nuchtere toestand vergelijkbaar was. Bij tenofoviralafenamide was de C_max in nuchtere toestand 1,82 keer zo hoog, terwijl de AUC in de nuchtere toestand 20% lager tot vergelijkbaar was tegenover de gevoede toestand. Symtuza tabletten dienen te worden ingenomen met voedsel. Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan Symtuza.

Distributie

Darunavir

Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan α_1-zuur glycoproteïne in het plasma.

Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde ± SD) en nam in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD).

Cobicistat

Cobicistat is voor 97-98% gebonden aan humane plasma-eiwitten en de gemiddelde verhouding van de concentratie in plasma ten opzichte van die in bloed bedroeg ongeveer 2.

Emtricitabine

In vitro was de binding van emtricitabine aan humane plasma-eiwitten < 4% en bij concentraties tussen 0,02 tot 200 mcg/ml onafhankelijk van de concentratie. Bij de maximale plasmaconcentratie was de gemiddelde verhouding van de concentratie in plasma ten opzichte van die in bloed ongeveer 1,0 en de gemiddelde verhouding van de concentratie in sperma ten opzichte van die in plasma ongeveer 4,0.

Tenofoviralafenamide

In vitro is de binding van tenofovir aan humane plasma-eiwitten < 0,7% en is bij concentraties tussen 0,01 tot 25 mcg/ml onafhankelijk van de concentratie. De binding van tenofoviralafenamide aan humane plasma-eiwitten in ex vivo-monsters die tijdens de klinische studies waren afgenomen, was ongeveer 80%.

Biotransformatie

Darunavir

Onderzoeken in vitro met humane levermicrosomen (HLM's) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in de lever en bijna uitsluitend door het isozym CYP3A4. Een onderzoek met [¹⁴C]-darunavir bij gezonde deelnemers toonde aan dat na een eenmalige dosis van 400/100 mg darunavir met ritonavir de meeste radioactiviteit in het plasma afkomstig was van de oorspronkelijk toegediende werkzame stof. Er zijn bij mensen minstens 3 oxidatieve metabolieten van darunavir vastgesteld; ze vertoonden alle een minstens 10 keer lagere activiteit tegen wild-type-hiv dan darunavir.

Cobicistat

Cobicistat wordt gemetaboliseerd via CYP3A- (de belangrijkste) en CYP2D6-gemedieerde (de minder belangrijke) oxidatie en ondergaat geen glucuronidatie. Na orale toediening van [¹⁴C]-cobicistat bestond 99% van de radioactiviteit in plasma uit onveranderd cobicistat. Lage concentraties van metabolieten worden waargenomen in urine en feces; deze dragen niet bij aan de remmende werking van cobicistat op CYP3A.

Emtricitabine

In-vitro-onderzoeken wijzen erop dat emtricitabine geen remmer van humane CYP-enzymen is. Na toediening van [¹⁴C]-emtricitabine werd de volledige dosis van emtricitabine teruggevonden in urine (ongeveer 86%) en feces (ongeveer 14%). Dertien procent van de dosis werd in de urine teruggevonden als drie vermoedelijke metabolieten. De biotransformatie van emtricitabine bestaat uit oxidatie van de thiolgroep met de vorming van 3'-sulfoxidediastereomeren (ongeveer 9% van de dosis) en conjugering met glucuronzuur met de vorming van 2'-O-glucuronide (ongeveer 4% van de dosis). Er konden geen andere metabolieten worden vastgesteld.

Tenofoviralafenamide

Een belangrijke eliminatieroute voor tenofoviralafenamide is bij mensen metabolisering en dit gebeurt voor > 80% van een orale dosis. In in-vitro-onderzoeken is aangetoond dat tenofoviralafenamide wordt gemetaboliseerd tot tenofovir (belangrijkste metaboliet) door cathepsine-A in PBMC's (waaronder lymfocyten en andere cellen die doelwit zijn van hiv) en macrofagen; en door carboxylesterase-1 in hepatocyten. In vivo wordt tenofoviralafenamide intracellulair gehydrolyseerd waarbij tenofovir (belangrijkste metaboliet) wordt gevormd, dat wordt gefosforyleerd tot de werkzame metaboliet tenofovirdifosfaat.

Tenofoviralafenamide wordt in vitro niet gemetaboliseerd door CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6. Tenofoviralafenamide wordt in minimale mate gemetaboliseerd door CYP3A4. Gelijktijdige toediening met de matige CYP3A-inductor efavirenz had geen significant effect op de blootstelling aan tenofoviralafenamide. Na toediening van tenofoviralafenamide vertoonde de [¹⁴C]-radioactiviteit in het plasma een tijdsafhankelijk profiel met tenofoviralafenamide als de meest voorkomende vorm in de eerste paar uur en urinezuur in de tijd daarna.

Eliminatie

Darunavir

Na een dosis van 400/100 mg [¹⁴C]-darunavir met ritonavir kon ongeveer 79,5% en 13,9% van de toegediende dosis van [¹⁴C]-darunavir worden teruggevonden in respectievelijk feces en urine. Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in respectievelijk feces en urine.

De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir (100 mg) was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur. De mediane terminale plasmahalfwaardetijd van darunavir na toediening van Symtuza bedraagt ongeveer 5,5 uur.

Cobicistat

Na orale toediening van [¹⁴C]-cobicistat werd 86% en 8,2% van de dosis teruggevonden in respectievelijk feces en urine. De mediane terminale plasmahalfwaardetijd van cobicistat na toediening van Symtuza bedraagt ongeveer 3,6 uur.

Emtricitabine

Emtricitabine wordt primair uitgescheiden door de nieren, waarbij de volledige dosis van emtricitabine wordt teruggevonden in urine (ongeveer 86%) en feces (ongeveer 14%). Dertien procent van de dosis van emtricitabine werd in de urine teruggevonden in de vorm van drie metabolieten. De gemiddelde systemische klaring van emtricitabine was 307 ml/min. Na orale toediening van Symtuza was de mediane terminale eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine 17,2 uur.

Tenofoviralafenamide

Tenofoviralafenamide wordt hoofdzakelijk geëlimineerd na metabolisering tot tenofovir. De mediane terminale eliminatiehalfwaardetijd van tenofoviralafenamide was 0,3 uur bij toediening in de vorm van Symtuza. Tenofovir wordt uit het lichaam geëlimineerd door de nieren via zowel glomerulaire filtratie als actieve tubulaire secretie. Tenofovir heeft een mediane plasmahalfwaardetijd van ongeveer 32 uur. Uitscheiding via de nieren van intact tenofoviralafenamide vormt een minder belangrijke eliminatieroute; slechts 1% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden. De farmacologisch werkzame metaboliet, tenofovirdifosfaat, heeft in PBMC's een halfwaardetijd van 150 - 180 uur.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

Beschikbare farmacokinetische gegevens voor de verschillende componenten van Symtuza wijzen er op dat de blootstelling bij volwassenen en bij pediatrische patiënten van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minstens 25 kg vergelijkbaar was.

Ouderen

Er is een beperkte hoeveelheid farmacokinetiekgegevens bij ouderen (leeftijd ≥ 65 jaar) beschikbaar, zowel voor Symtuza als voor de afzonderlijke componenten ervan.

Farmacokinetische populatieanalyse bij met hiv geïnfecteerde patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (N = 12, leeftijd ≥ 65 jaar) (zie rubriek 4.4).

Voor leeftijdsgroepen ≤ 65 jaar zijn er voor cobicistat, emtricitabine of tenofoviralafenamide geen klinisch relevante farmacokinetisch verschillen vastgesteld in relatie tot de leeftijd.

Geslacht

Farmacokinetische populatieanalyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij vrouwelijke dan bij mannelijke met hiv-1 geïnfecteerde patiënten. Dit verschil is niet klinisch relevant.

Voor cobicistat, emtricitabine of tenofoviralafenamide is er geen klinisch relevant farmacokinetisch verschil in relatie tot het geslacht vastgesteld.

Nierinsufficiëntie

Symtuza is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie. Er zijn farmacokinetische gegevens voor de (afzonderlijke) componenten van Symtuza.

Darunavir

Uit de resultaten van een massabalansonderzoek met [¹⁴C]-darunavir met ritonavir bleek dat ongeveer 7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.

Hoewel darunavir niet is onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie, wees een farmacokinetische populatieanalyse bij met hiv geïnfecteerde patiënten met matig ernstige nierinsufficiëntie (eGFR_CG tussen 30 en 60 ml/min, N = 20) niet op een aanzienlijk effect van de nierfunctie op de farmacokinetiek van darunavir (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Cobicistat

Er is onderzoek uitgevoerd naar de farmacokinetiek van cobicistat bij personen zonder hiv-1-infectie met ernstige nierinsufficiëntie (eGFR_CG lager dan 30 ml/min). Er zijn geen relevante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van cobicistat bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en gezonde proefpersonen, wat overeenstemt met de lage renale klaring van cobicistat.

Emtricitabine

De gemiddelde systemische blootstelling aan emtricitabine was bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (eGFR_CG < 30 ml/min) (33,7 mcg•u/ml) hoger dan bij proefpersonen met een normale nierfunctie (11,8 mcg•u/ml).

Tenofoviralafenamide

Er zijn in onderzoeken naar tenofoviralafenamide geen klinisch relevante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van tenofoviralafenamide of tenofovir tussen gezonde proefpersonen en patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (eGFR_CG > 15 maar < 30 ml/min). Er zijn geen farmacokinetische gegevens over tenofoviralafenamide bij patiënten met een eGFR_CG < 15 ml/min.

Leverinsufficiëntie

Symtuza is niet onderzocht bij patiënten met leverinsufficiëntie. Er zijn farmacokinetische gegevens voor de (afzonderlijke) componenten van Symtuza.

Darunavir

Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met meerdere doseringen met darunavir/ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd aangetoond dat de totale plasmaconcentratie van darunavir bij patiënten met lichte (Child-Pugh-klasse A, N = 8) en matig ernstige (Child-Pugh-klasse B, N = 8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar was met die bij gezonde proefpersonen. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh-klasse A) en 100% (Child-Pugh-klasse B) hoger. De klinische betekenis van deze verhoging is niet bekend. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van darunavir is niet onderzocht (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.4).

Cobicistat

Cobicistat wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. Er is een onderzoek uitgevoerd naar de farmacokinetiek van cobicistat bij personen zonder hiv-1-infectie met matig ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse B). Er zijn geen klinisch relevante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van cobicistat bij patiënten met matig ernstige leverinsufficiëntie en gezonde proefpersonen. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C) op de farmacokinetiek van cobicistat is niet onderzocht.

Emtricitabine

De farmacokinetiek van emtricitabine is niet onderzocht bij patiënten met leverinsufficiëntie; emtricitabine wordt echter niet in belangrijke mate gemetaboliseerd door leverenzymen, zodat het effect van leverinsufficiëntie beperkt zou moeten zijn.

Tenofoviralafenamide

Er zijn geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in de farmacokinetiek van tenofovir bij patiënten met lichte tot matig ernstige leverinsufficiëntie. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C) op de farmacokinetiek van tenofoviralafenamide is niet onderzocht.

Gelijktijdige infectie met het hepatitis B en/of hepatitis C-virus

Er was in de klinische onderzoeken een onvoldoende hoeveelheid farmacokinetische gegevens om het effect van infectie met het hepatitis B- en/of C-virus op de farmacokinetiek van darunavir, cobicistat, emtricitabine of tenofoviralafenamide vast te stellen (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Zwangerschap en postpartum

Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal daags tijdens de zwangerschap resulteert in een lage blootstelling aan darunavir (zie Tabel 9). Bij vrouwen die darunavir/cobicistat kregen tijdens het tweede zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de C_max, AUC_24h en C_min van totaal darunavir respectievelijk 49%, 56% en 92% lager dan postpartum; tijdens het derde zwangerschapstrimester waren de waarden voor de C_max, AUC_24h en C_min van totaal darunavir respectievelijk 37%, 50% en 89% lager dan postpartum. De ongebonden fractie was ook substantieel afgenomen, met onder andere een daling van de C_min-spiegels met ongeveer 90%. De hoofdoorzaak van deze lage blootstellingen is een duidelijke daling van de blootstelling aan cobicistat als gevolg van met zwangerschap gepaard gaande enzyminductie (zie onder).

De blootstelling aan cobicistat was lager tijdens de zwangerschap, wat mogelijk kan leiden tot een sub-optimale boostende werking van darunavir. Tijdens het tweede zwangerschapstrimester waren de C_max, AUC_24h en C_min van cobicistat respectievelijk 50%, 63% en 83% lager dan postpartum. Tijdens het derde zwangerschapstrimester waren de C_max, AUC_24h en C_min van cobicistat respectievelijk 27%, 49% en 83% lager dan postpartum.

Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor emtricitabine en tenofoviralafenamide tijdens de zwangerschap.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Darunavir

Niet-klinische gegevens over darunavir duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Darunavir heeft geen effect op de vruchtbaarheid of de vroege embryonale ontwikkeling en er zijn bij DRV geen aanwijzingen voor een teratogeen potentieel gevonden bij blootstellingsniveaus lager dan de niveaus die voorkomen bij de aanbevolen klinische dosis bij mensen.

Bij onvolwassen ratten die tot een leeftijd van 23 tot 26 dagen met darunavir werden behandeld (wat overeenkomt met een leeftijd van onder de 2 jaar bij mensen) werd een verhoogde sterfte waargenomen, met bij sommige dieren convulsies. Deze bevindingen werden toegeschreven aan de nog onvolledige ontwikkeling van het leverenzymsysteem en de bloed-hersenbarrière. Omdat niet zeker is wanneer precies de bloedhersenbarrière en het leverenzymsysteem bij mensen volledig is ontwikkeld, mag Symtuza niet worden gebruikt bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar.

Cobicistat

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Er werden geen teratogene effecten waargenomen in onderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit bij ratten en konijnen. Bij ratten traden er veranderingen in ossificatie van de wervelkolom en sternebrae van foetussen op bij een dosis die aanzienlijke toxiciteit bij het moederdier teweegbracht.

Ex-vivo-onderzoek bij konijnen en in-vivo-onderzoek bij honden wijzen erop dat het risico op verlenging van het QT-interval bij cobicistat laag is en dat het een geringe verlenging van het PR-interval en een geringe vermindering van de linkerventrikelfunctie kan veroorzaken bij een gemiddelde concentratie die minstens 10 keer hoger is dan de aanbevolen dagdosis van 150 mg voor de mens.

In een langdurig onderzoek naar de carcinogeniteit van cobicistat bij ratten werd er een voor deze diersoort specifieke carcinogeniteit vastgesteld die voor de mens als niet relevant wordt beschouwd. In een langdurig onderzoek naar de carcinogeniteit bij muizen werd geen carcinogeniteit vastgesteld.

Emtricitabine

Niet-klinische gegevens over emtricitabine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Emtricitabine vertoonde een lage mate van carcinogeniteit bij ratten en muizen.

Tenofoviralafenamide

Niet-klinisch onderzoek naar tenofoviralafenamide bij ratten en honden liet zien dat de botten en nieren de primaire doelorganen voor toxiciteit waren. Bottoxiciteit werd waargenomen als een verlaagde botmineraaldichtheid bij ratten en honden bij blootstellingswaarden aan tenofovir die ten minste viermaal hoger waren dan na toediening van Symtuza te verwachten is. Een minimale infiltratie van histiocyten was aanwezig in het oog bij honden bij blootstellingswaarden aan tenofoviralafenamide en tenofovir die respectievelijk ongeveer 15 en 40 keer hoger waren dan na toediening van Symtuza te verwachten is.

Tenofoviralafenamide was niet mutageen of clastogeen in conventionele genotoxiciteitstests.

Aangezien de blootstelling aan tenofovir bij ratten en muizen na de toediening van tenofoviralafenamide lager is dan van tenofovirdisoproxil, zijn onderzoeken naar carcinogeniteit en een peri-/postnataal onderzoek bij ratten alleen uitgevoerd met tenofovirdisoproxil. Conventioneel onderzoek op het gebied van carcinogeen potentieel en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit duidde niet op een speciaal risico voor mensen. Reproductietoxiciteitsonderzoek met ratten en konijnen toonde geen effecten op parings-, vruchtbaarheids-, dracht- of foetale parameters. Tenofovirdisoproxil verminderde echter de viability index en het gewicht van de jongen in een peri-/postnataal toxiciteitsonderzoek bij toxische doses voor het moederdier.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletten

Tabletkern

Cellulose, microkristallijn (E460(i))

Vernet natriumcarboxymethylcellulose (E468)

Magnesiumstearaat (E572)

Silica, colloïdaal watervrij (E551)

Tabletomhulsel

Macrogol 4.000

Polyvinylalcohol (gedeeltelijk gehydrolyseerd)

Talk (E553b)

Titaandioxide (E171)

IJzeroxide geel (E172)

Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletten

Tabletkern

Cellulose, microkristallijn (E460(i))

Vernet natriumcarboxymethylcellulose (E468)

Magnesiumstearaat (E572)

Silica, colloïdaal watervrij (E551)

Tabletomhulsel

Macrogol 3.350 (polyethyleenglycol)

Polyvinylalcohol (gedeeltelijk gehydrolyseerd)

Talk (E553b)

Titaandioxide (E171)

IJzeroxide zwart (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmomhulde tabletten

3 jaar

Na eerste opening: 6 weken

Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmomhulde tabletten

3 jaar

Na eerste opening: 6 weken

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmomhulde tabletten

Bewaren beneden 30 °C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking met het droogmiddel in de fles ter bescherming van de tabletten tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.

Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmomhulde tabletten

Bewaren beneden 25 °C.

Na eerste opening van de fles: bewaren beneden 25 °C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking met het droogmiddel in de fles ter bescherming van de tabletten tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmomhulde tabletten

Witte fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met een droogmiddel in de vorm van silicagel (in een afzonderlijk sachet of afzonderlijke houder) en een kindveilige dop van polypropyleen (PP) met een inductieafdichting.

Elke fles bevat 30 tabletten.

Verpakking met één fles of drie flessen per doos.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmomhulde tabletten

Witte fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met een droogmiddel in de vorm van silicagel (in een afzonderlijk sachet of afzonderlijke houder) en een kindveilige dop van polypropyleen (PP) met een inductieafdichting.

Elke fles bevat 30 tabletten.

Verpakking met één fles.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

België

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmomhulde tabletten

EU/1/17/1225/001 - 30 filmomhulde tabletten

EU/1/17/1225/002 - 90 filmomhulde tabletten (3 x 30)

Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmomhulde tabletten

EU/1/17/1225/003 - 30 filmomhulde tabletten

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 september 2017

Datum van laatste verlenging: 24 mei 2022

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.