Sufentanil Narcomed 50 microgram/ml – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Sufentanil Narcomed^®, 50 microgram/ml oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

1 ml oplossing bevat 75 microgram sufentanilcitraat, hetgeen overeenkomt 50 microgram sufentanil.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie.

Heldere oplossing, kleurloos of licht gekleurd, vrijwel vrij van zichtbare deeltjes.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Anaesthesie tijdens ingrepen welke gepaard gaan met endotracheale intubatie en kunstmatige beademing.

• Als analgetische component bij inleiding en onderhoud van een combinatie-anaesthesie.
• Ter inleiding en onderhoud van een algemene anaesthesie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De dosering dient te worden aangepast aan de individuele respons en het klinisch effect. De volgende factoren dienen daarbij in aanmerking te worden genomen: de leeftijd van de patiënt, het lichaamsgewicht, de algemene conditie en de overige gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. De dosering hangt tevens af van het type en de duur van de operatie alsmede van de vereiste diepte van de anaesthesie. Het effect van de initiële dosis dient bij de berekening van de vervolgdoses in acht te worden genomen.

Tijdens de inductie kan droperidol worden toegediend ter voorkoming van het optreden van misselijkheid en braken.

De volgende doseringsrichtlijnen moeten worden gevolgd:

Volwassenen

Gebruik als analgetische component in een combinatie-anaesthesie: 0,5-5,0 microgram/kg lichaamsgewicht als intraveneuze bolus of als 2-10 minuten durend infuus. Onderhoudsdosis voor analgesie wanneer klinische symptomen wijzen op een afname van de analgesie: 0,15-0,7 microgram/kg lichaamsgewicht (komt overeen met 0,2 - 1,0 ml Sufentanil Narcomed^® / 70 kg lichaamsgewicht).

Intraveneuze dosis ter inductie bij gebruik als enkelvoudig anestheticum: 8-30 microgram/kg lichaamsgewicht. Onderhoudsdosis voor anaesthesie wanneer klinische symptomen wijzen op een afname van de anaesthesie: 0,35 - 1,4 microgram/kg lichaamsgewicht (komt overeen met 0,5 - 2,0 ml Sufentanil Narcomed^® / 70 kg lichaamsgewicht).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Sufentanil bij kinderen jonger dan 2 jaar is slechts in een beperkt aantal gevallen gedocumenteerd.

Voor de inductie en het onderhoud van een algemene anaesthesie in kinderen van 2-12 jaar wordt een dosis aanbevolen van 10-20 microgram/kg lichaamsgewicht, in combinatie met 100% zuurstof ventilatie. Additionele doses van 1-2 microgram/kg lichaamsgewicht kunnen worden toegediend als de klinische symptomen wijzen op een afname van het anaesthetisch effect.

Aanvullende doseringsinformatie

De totale dosis dient zorgvuldig te worden getitreerd in patiënten met de volgende aandoeningen: niet-gecompenseerde hypothyreoïdie, longaandoeningen (in het bijzonder wanneer gepaard aan een afname van de ademhalingsreserve), lever- en/of nierinsufficiëntie, zwaarlijvigheid, en alcoholisme. Bij deze patiënten wordt een langere periode van postoperatieve bewaking aanbevolen.

De dosis moet worden gereduceerd bij zwakke en oudere patiënten en bij patiënten die reeds geneesmiddelen toegediend kregen welke ademhalingsdepressie veroorzaken. Hogere doses kunnen noodzakelijk zijn bij patiënten ingesteld op opioïde-therapie of bij diegenen met opioïdemisbruik in de anamnese.

Wijze van toediening

De oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op abnormale deeltjes of overmatige kleuring vóór toediening. Alleen een heldere, kleurloze of licht gekleurde oplossing die praktisch vrij is van zichtbare deeltjes mag worden gebruikt.

Intraveneuze bolus injectie of intraveneus infuus. De duur van de toediening hangt af van de duur van de operatie. Aanvullende doses kunnen worden toegediend overeenkomstig de behoefte van de individuele patiënt.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen, of voor andere opioïden.
• Intraveneus gebruik tijdens de bevalling of voorafgaand aan het doorknippen van de navelstreng bij een keizersnede, omdat sufentanil ademhalingsdepressie bij de neonaat kan veroorzaken.
• Sufentanil moet niet worden toegediend aan neonaten, tijdens de zwangerschap of aan vrouwen die borstvoeding geven. De borstvoeding kan worden hervat 24 uur na de anaesthesie.
• Gelijktijdig gebruik van MAO-remmers of behandeling met MAO-remmers binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van sufentanil.
• Acute hepatische porfyrie.
• Bestaande ademhalingsdepressie veroorzaakt door andere geneesmiddelen.
• Aandoeningen waarbij ademhalingsdepressie moet worden vermeden.
• Hypovolemie, hypotensie.
• Myasthenia gravis.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Intraveneus sufentanil dient alleen te worden toegepast door een getraind anesthesist in een ziekenhuis of een andere locatie waar voorzieningen voor intubatie en kunstmatige beademing aanwezig zijn.

Na iedere dosis dient de patiënt frequent en gedurende een voldoende lange periode te worden bewaakt.

Voorzichtigheid is vereist in patiënten met cranio-cerebraal trauma. Toediening van snelle bolus injecties met opioïden moet worden vermeden in patiënten met een verminderde hersendoorbloeding. In zulke patiënten is een voorbijgaande afname van de gemiddelde arteriële druk gepaard gegaan met een kortdurende afname van de cerebrale perfusiedruk.

Diepe anaesthesie gaat gepaard met een duidelijke ademhalingsdepressie die kan voortduren tot of terugkeren tijdens de postoperatieve fase. Patiënten moeten daarom adequaat worden bewaakt waarbij standaardapparatuur en geneesmiddelen (waaronder antagonisten) ter reanimatie steeds aanwezig moeten zijn. De ademhalingsdepressie is dosisafhankelijk en kan volledig worden tenietgedaan door specifieke antagonisten (bijv. naloxon). Omdat de ademhalingsdepressie langer kan duren dan het effect van de antagonisten, kan het noodzakelijk zijn om herhaalde doses van laatstgenoemde toe te dienen. Hyperventilatie gedurende anaesthesie kan leiden tot een afname van de reactie op CO₂ van het ademhalingscentrum en kan daardoor ook de postoperatieve ademhaling beïnvloeden.

Sufentanil kan resulteren in rigiditeit van de spieren, waaronder rigiditeit van de borstspieren, dit kan echter worden voorkomen door de volgende maatregelen te treffen: langzame intraveneuze injectie (doorgaans voldoende profylaxe bij lage dosering), premedicatie met een benzodiazepine of het gebruik van spierverslappers.

Bij een onvoldoende peroperatieve dosis van een anticholinergicum of wanneer sufentanil wordt gecombineerd met een niet-vagolitische spierverslapper, kan bradycardie of zelfs asystolie optreden. Bradycardie kan worden behandeld met atropine.

Voorzichtigheid is geboden in gevallen van hypothyreoïdie, longaandoeningen, lever- en/of nierinsufficiëntie, bij ouderen, zwaarlijvigheid, alcoholisme en bij patiënten die andere geneesmiddelen toegediend krijgen met een remmend effect op het centraal zenuwstelsel. Bij deze patiënten wordt een langduriger periode van postoperatieve observatie aanbevolen.

Opioïden geïnduceerde hyperalgesie

Opioïden geïnduceerde hyperalgesie (OIH) is een paradoxale respons op een opioïde, vooral in hoge doses of bij chronisch gebruik, waarbij sprake is van een verhoogde pijnperceptie ondanks een stabiele of verhoogde blootstelling aan opioïden. Dit verschilt van tolerantie, waarbij hogere doses opioïden nodig zijn om het hetzelfde analgetische effect te bekomen of terugkerende pijn te behandelen. OIH kan zich uiten als verhoogde pijnniveaus, meer gegeneraliseerde pijn (d.w.z. minder focale) of pijn door gewone (d.w.z. pijnloze) stimuli (allodynie) zonder bewijs van ziekteprogressie. Wanneer OIH wordt vermoed, moet de dosis opioïden verminderd of afgebouwd worden, indien mogelijk. Zoals ook geldt voor andere opioïden moet in geval van onvoldoende pijncontrole na een verhoogde dosis sufentanil rekening worden gehouden met de mogelijkheid van opioïdgeïnduceerde hyperalgesie. Een dosisverlaging of stopzetting van de behandeling met sufentanil of een herziening van de behandeling kan aangewezen zijn.

Slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen

Opioïden kunnen slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen veroorzaken, waaronder centraleslaapapneusyndroom (CSA - central sleep apnea) en slaapgerelateerde hypoxemie. Opioïdengebruik verhoogt het risico op CSA op een dosisafhankelijke manier. Overweeg bij patiënten die CSA vertonen om de totale dosis opioïden te verlagen.

Tolerantie en stoornis in het gebruik van opioïden (misbruik en afhankelijkheid)

Tolerantie, lichamelijke verslaving en psychologische verslaving kunnen ontstaan bij herhaalde toediening van opioïden. Patiënten met een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van middelenmisbruik (met inbegrip van drugs- of alcoholmisbruik of -verslaving) of een psychische aandoening (bijv. een ernstige depressie) lopen een hoger risico. Daarom is het mogelijk dat een hogere dosis Sufentanil Narcomed^® nodig kan zijn om tot hetzelfde resultaat te komen.

Lichamelijke verslaving kan leiden tot acute ontwenningsverschijnselen na plotse stopzetting of een significante dosisverlaging van opioïden.

Van sufentanil kan op dezelfde manier misbruik worden gemaakt als van andere opioïdagonisten. Misbruik of opzettelijk misbruik van Sufentanil Narcomed^® kan leiden tot een overdosis en/of overlijden.

Bij herhaalde toediening van opioïden kunnen zich tolerantie, lichamelijke en psychologische afhankelijkheid en stoornis in het gebruik van opioïden (opioid use disorder, OUD) ontwikkelen.

Misbruik of opzettelijk verkeerd gebruik van Sufentanil Narcomed^® kan leiden tot overdosering en/of overlijden. Het risico op het ontwikkelen van OUD is verhoogd bij patiënten met een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis (ouders of broers en zussen) van stoornissen in het gebruik van middelen (waaronder stoornis in het gebruik van alcohol), bij huidige tabaksgebruikers of bij patiënten met een persoonlijke voorgeschiedenis van andere psychische stoornissen (bijv. ernstige depressie, angst- en persoonlijkheidsstoornissen)

Patiënten dienen gecontroleerd te worden op tekenen van drugszoekend gedrag (bijv. te vroege verzoeken om aanvullingen). Dit omvat de beoordeling van gelijktijdige opioïden en psychoactieve middelen (zoals benzodiazepinen). Voor patiënten met tekenen en symptomen van OUD dient overleg met een verslavingsdeskundige te worden overwogen.

Personen met een hoger risico op misbruik van opioïden kunnen nog steeds op een passende manier met Sufentanil Narcomed^® behandeld worden.

Stopzetting van de behandeling en onthoudingssyndroom

Na herhaalde toediening met korte tussenpozen over een langere periode kan zich na stopzetting van de behandeling een onthoudingssyndroom ontwikkelen. Na plotselinge stopzetting van de behandeling met Sufentanil Narcomed^® is er soms melding gemaakt van klachten, waaronder tachycardie, hypertensie en agitatie, vooral na toediening langer dan 3 dagen. Opnieuw toedienen en afbouwen van de dosering van het geneesmiddel had een gunstig effect in gevallen waarin er klachten zijn gemeld. Het wordt afgeraden om patiënten die op een intensive-careafdeling aan een beademingsmachine liggen, langer dan 3 dagen met Sufentanil Narcomed^® te behandelen.

Gastro-intestinale effecten

Sufentanil kan als μ-opiaatreceptoragonist de gastro-intestinale motiliteit vertragen. Voorzichtigheid is daarom geboden bij gebruik van Sufentanil Narcomed^® bij patiënten met een risico op ileus.

Sufentanil kan als μ-opiaatreceptoragonist spasme van de sfincter van Oddi veroorzaken. Voorzichtigheid is daarom geboden bij gebruik van Sufentanil Narcomed^® bij patiënten met galwegaandoeningen, waaronder acute pancreatitis.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

CZS (centraal zenuwstelsel)-depressiva

Gelijktijdige toediening van barbituraten, opioiden, tranquillizers, neuroleptica, alcohol, andere anaesthetica of stoffen met een remmend effect op het centraal zenuwstelsel, kan resulteren in een wederzijdse versterking van de remmende werking op de ademhaling en op het centraal zenuwstelsel.

Gelijktijdig gebruik van hoge doses sufentanil en lachgas (N₂O) kan leiden tot een daling van de bloeddruk, de hartfrequentie en het hartminuutvolume.

Het wordt in het algemeen aanbevolen om MAO-remmers niet te gebruiken gedurende 2 weken voorafgaand aan de anaesthesie.

CYP3A4 (cytochroom P450 3A4)-remmers

Sufentanil wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door het cytochroomoxydase CYP3A4. Er zijn geen klinische waarnemingen van interacties gedaan. Experimentele gegevens suggereren echter dat CYP3A4 - remmers zoals bijv. erythromycine, ketoconazol, itraconazol en ritonavir het metabolisme van sufentanil zodanig kunnen remmen dat een verlengde ademhalingsdepressie zou kunnen resulteren. In het geval van een noodzakelijke gelijktijdige toediening moet de patiënt zorgvuldig worden bewaakt. Een dosisreductie van Sufentanil Narcomed Narcomed^® kan noodzakelijk zijn.

Gabapentinoïden

Gelijktijdig gebruik van opioïden en gabapentinoïden (gabapentine en pregabaline) verhoogt het risico op opioïdoverdosering, ademhalingsdepressie en overlijden.

Gelijktijdige toediening van sufentanil en serotonerge middelen, zoals selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI's) of monoamine-oxidaseremmers (MAO-remmers), kan het risico op serotoninesyndroom, een mogelijk levensbedreigende aandoening, verhogen. Monoamine-oxidaseremmers mogen niet worden gebruikt gelijktijdig met of in de 2 weken voorafgaand aan het moment dat Sufentanil Narcomed^® wordt gegeven.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Sufentanil passeert de placenta en in de foetus van de rat worden plasmaspiegels bereikt welke 33% van de maximale waarden in het plasma van de moeder bedragen. In de vrouw passeert sufentanil snel de placenta en neemt de transfer recht evenredig toe met de concentratie in het moederlijk plasma. Een verhouding tussen placentair veneus bloed en moederlijk veneus bloed van 0,81 werd vastgesteld.

Borstvoeding

Er zijn geen humane studies uitgevoerd om het effect van sufentanil op zwangerschap en borstvoeding vast te stellen. Sufentanil moet niet worden toegediend gedurende zwangerschap en borstvoeding. De borstvoeding kan worden hervat 24 uur na de anaesthesie.

Vruchtbaarheid

Effecten op de voortplanting in de rat en in het konijn (afgenomen vruchtbaarheid, embryotoxiciteit, foetotoxiciteit, toename van sterfte onder neonaten) werden alleen waargenomen bij doseringen welke toxisch bleken voor de ouderdieren. Teratogene effecten werden niet waargenomen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Na de narcose met sufentanil moet de patiënt niet rijden of machines bedienen zolang als nodig wordt geacht door de behandelend arts. De patiënt moet onder begeleiding huiswaarts keren en dient geen alcoholische dranken te gebruiken.

4.8 Bijwerkingen

Typische opioid-symptomen zoals ademhalingsdepressie, apnoea, spierrigiditeit (stijve borstkas), myoclonische bewegingen, hypotensie, bradycardie, misselijkheid, braken en duizeligheid. Incidenteel jeuk en pijn op de injectieplaats.

Andere minder frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn:

• Laryngospasme.
• allergische reacties en asystolie; als gevolg van het feit dat tijdens de narcose verschillende geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend is het bijzonder moeilijk om dergelijke reacties aan sufentanil toe te schrijven.
• een heroptreden van postoperatieve ademhalingsdepressie is incidenteel waargenomen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Een overdosering kan resulteren in de versterking van zowel het farmacologisch effect als van de ongewenste effecten van het geneesmiddel. De klinische symptomen worden hoofdzakelijk gekenmerkt door ademhalingsdepressie die kan variëren van bradypnoe tot apnoe afhankelijk van de individuele gevoeligheid.

Behandeling

De toediening van zuurstof en ademhalingsondersteuning of kunstmatige beademing zijn aangewezen ter behandeling van hypoventilatie of apnoe. Een specifieke antagonist, zoals naloxon, kan worden gebruikt ter controle van de ademhalingsdepressie, deze behandeling kan echter niet dienen als vervanging van onmiddellijke symptomatische maatregelen. Omdat de ademhalingsdepressie langer kan duren dan het effect van de antagonisten, kan het noodzakelijk zijn om herhaalde doses van laatstgenoemde toe te dienen. Wanneer spierrigiditeit optreedt kan de toediening van een spierverslapper dienen ter ondersteuning van de ademhalingsupport of de kunstmatige beademing.

De patiënt moet zorgvuldig worden bewaakt teneinde de handhaving van een constante lichaamstemperatuur alsmede van het juiste niveau van de lichaamsvloeistoffen te waarborgen. Ernstige of langdurige hypotensie kan worden veroorzaakt door hypovolemie, welke kan worden behandeld met adequate volumesuppletie.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep (ATC code): opioide anaestethica (N01AH03).

Sufentanil is een krachtig opioïde analgeticum en is een specifieke µ-agonist met een 7-10-voudig sterkere affiniteit voor de µ-receptor dan fentanyl. Het analgetische effect van sufentanil is verscheidene malen groter dan dat van fentanyl en het bewerkstelligt een goede hemodynamische stabiliteit naast een gelijktijdige bevredigende zuurstoftoevoer naar het myocard.

Na intraveneuze toediening treedt het maximale effect binnen enkele minuten op. Belangrijke aspecten van de resultaten van farmacologisch onderzoek waren de cardiovasculaire stabiliteit, een EEG-respons analoog aan die op fentanyl; en het ontbreken van immunosuppressie, hemolyse of histamine vrijgifte. De mogelijkheid van bradycardie wordt verklaard door het effect op de centrale vagus kern, zoals dat ook wordt aangetroffen bij andere opioïden. Een toename van de hartfrequentie veroorzaakt door pancuronium wordt ofwel niet, of slechts licht onderdrukt door sufentanil.

Sufentanil heeft een ruime veiligheidsmarge. De LD₅₀/ED₅₀-ratio voor de lichtste graad van anaesthesie in de rat bedraagt 25.211 en is dus hoger dan die van fentanyl (277) of morfine (69,5). De beperkte accumulatie in en snelle eliminatie uit opslagcompartimenten resulteert in een snel herstel. De diepte van de analgesie is dosisafhankelijk en kan worden aangepast aan het niveau van de operatieve pijn.

Afhankelijk van de dosis en de snelheid van de injectie, kan sufentanil spierrigiditeit, euforie, miosis en bradycardie veroorzaken. Alle effecten van sufentanil kunnen onmiddellijk en compleet worden tenietgedaan door toediening van een antagonist zoals naloxon, nalorphine of levallorphan.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Onderzoek van bloed- en serumconcentraties van sufentanil na intraveneuze doses van 250 – 1500 microgram leverde de volgende resultaten op.

De halfwaardetijden van de distributiefasen bedroegen 2,3 - 4,5 min. en 35 - 73 min. De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd bedroeg 784 min. met een spreiding van 656 - 938 min. Het distributievolume in het centrale compartiment was 14,2 l en het distributievolume in steady-state was 344 l. De klaring bedroeg 914 ml/min. Als gevolg van beperkingen in de detectiemethode werd een significant kortere eliminatiehalfwaardetijd (240 min.) gevonden na toediening van een dosis van 250 microgram vergeleken met die welke werd gevonden na een dosis van 1500 microgram.

Het verval der plasmaconcentratie van een therapeutisch tot een sub therapeutisch niveau wordt bepaald door de halfwaardetijden in de distributiefasen en niet door de terminale halfwaardetijd (4,1 uur na 250 microgram en tot 10-16 uur na 500-1500 microgram). Sufentanil vertoonde een lineaire farmacokinetiek in het onderzochte doseringsgebied.

Biotransformatie vond hoofdzakelijk plaats in de lever en in de darm. Ongeveer 80% van de toegediende dosis werd binnen 24 uur uitgescheiden, slechts 2% werd onveranderd uitgescheiden. Sufentanil is voor 92,5% gebonden aan plasmaeiwitten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Acute toxiciteit

Acute toxische effecten zijn beschreven in sectie 4.9.

Subacute en chronische toxiciteit

Dagelijkse injecties van sufentanil gedurende 1 maand resulteerde in effecten welke typisch zijn voor narcotische analgetica. In honden werd ataxie, hypoxie, mydriasis en slaap waargenomen. Ratten vertoonden exoftalmie, spierrigiditeit en een verlies van de oprichtreflex. In alle species bleek een afname van de voedselconsumptie resulterend in gewichtsverlies. Dit laatste, in combinatie met een herhaalde dagelijkse afname van de fysieke activiteit, verklaart eveneens de aspecifieke toxische effecten.

Mutageniciteit/Carcinogeniteit

De beschikbare onderzoeken naar mutageniciteit hebben geen aanwijzingen opgeleverd voor potentiële mutageniciteit van sufentanil. Er zijn geen lange-termijn studies in dieren beschikbaar om de mogelijke carcinogeniteit van sufentanil te beoordelen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Citroenzuur monohydraat

Natriumchloride

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Geen speciale bewaartemperatuur.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Ampullen:

• 1 ml ampul (kleurloos Type-I glas)
• 5 ml ampul (kleurloos Type-I glas)
• 10 ml ampul (kleurloos Type-I glas)

Verpakkingsgrootten:

• 10 ampullen van 1 ml
• 10 ampullen van 5 ml
• 10 ampullen van 10 ml

Ziekenhuisverpakkingen:

• 30 (3x10) ampullen van 1 ml
• 30 (3x10) ampullen van 5 ml
• 50 (5x10) ampullen van 10 ml

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Eurocept International BV

Trapgans 5

1244 RL Ankeveen

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

In het register ingeschreven onder nummer RVG 25565.

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van de eerste verlening van de vergunning: 01 december 2000

Datum van hernieuwing van de vergunning: 10 augustus 2001.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke betreft de rubrieken 3 en 4.2: 7 november 2025