Sovaldi – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Sovaldi 400 mg filmomhulde tabletten

Sovaldi 200 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Sovaldi 400 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg sofosbuvir.

Sovaldi 200 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg sofosbuvir.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Sovaldi 400 mg filmomhulde tabletten

Gele, capsulevormige, filmomhulde tablet met een afmeting van ongeveer 20 mm x 9 mm, met aan de ene kant “GSI” en aan de andere kant “7977” gegraveerd.

Sovaldi 200 mg filmomhulde tabletten

Gele, ovaalvormige, filmomhulde tablet met een afmeting van ongeveer 15 mm x 8 mm, met aan de ene kant “GSI” en aan de andere kant “200” gegraveerd.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Sovaldi is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen en bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).

Voor specifieke activiteit tegen de verschillende genotypes van het hepatitis C-virus (HCV), zie rubrieken 4.4 en 5.1.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Sovaldi moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC.

Dosering

De aanbevolen dosering Sovaldi bij volwassenen is één tablet van 400 mg, eenmaal daags met voedsel oraal ingenomen (zie rubriek 5.2).

De aanbevolen dosering Sovaldi bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder is op gewicht gebaseerd (zoals wordt weergegeven in tabel 2). Sovaldi dient met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

Het granulaat voor orale toediening van Sovaldi is verkrijgbaar voor de behandeling van chronische HCV-infectie bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder die moeite hebben met het doorslikken van filmomhulde tabletten. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor Sovaldi 150 mg of 200 mg granulaat.

Sovaldi moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen. Een monotherapie met Sovaldi wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.1). Raadpleeg ook de Samenvatting van de productkenmerken van de geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt. Het (de) aanbevolen gelijktijdig toegediende geneesmiddel(en) en de behandelingsduur voor een combinatietherapie met Sovaldi worden in tabel 1 weergegeven.

Tabel 1: Aanbevolen gelijktijdig toegediend(e) geneesmiddel(en) en behandelingsduur voor volwassenen en pediatrische patiënten die worden behandeld met een combinatietherapie met Sovaldi

* Inclusief gelijktijdig met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten. a. Voor eerder behandelde patiënten met infectie met HCV-genotype 1 zijn er geen gegevens over de combinatie van

Sovaldi, ribavirine en peginterferon alfa (zie rubriek 4.4).

b. Het dient overwogen te worden om de duur van de behandeling na 12 weken eventueel te verlengen tot maximaal

24 weken; vooral voor die subgroepen die één of meer aspecten vertonen die in het verleden geassocieerd waren met lagere responspercentages op interferongebaseerde behandelingen (bijv. gevorderde fibrose/cirrose, hoge virusconcentraties bij aanvang, zwart ras, genotype IL28B non-CC, eerdere afwezigheid van respons op behandeling met peginterferon alfa en ribavirine).

c. Volwassenen: de op gewicht gebaseerde dosis ribavirine (< 75 kg = 1.000 mg en ≥ 75 kg = 1.200 mg) wordt oraal, verdeeld over twee afzonderlijke doses, met voedsel toegediend.

d. Zie tabel 2 voor aanbevelingen voor op gewicht gebaseerde dosering Sovaldi voor pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder.

e. Zie tabel 3 voor aanbevelingen voor op gewicht gebaseerde dosering ribavirine voor pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder.

f. Zie hieronder bij Speciale patiëntenpopulaties – Patiënten die wachten op een levertransplantatie.

Tabel 2: Dosering voor pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder die Sovaldi-tabletten slikken*

* Sovaldi is ook in granulaatvorm verkrijgbaar voor gebruik bij pediatrische patiënten met CHC, in de leeftijd van 3 jaar en ouder (zie rubriek 5.1). Het wordt niet aanbevolen dat patiënten met een gewicht van < 17 kg tabletten innemen. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor 150 mg of 200 mg granulaat van Sovaldi.

Bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder wordt de volgende dosering van ribavirine aanbevolen, waarbij ribavirine oraal, verdeeld over twee afzonderlijke dagelijkse doses, met voedsel wordt toegediend:

Tabel 3: Richtlijnen voor de dosering van ribavirine wanneer toegediend in combinatie met Sovaldi bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder die met HCV zijn geïnfecteerd

* De dagelijkse dosis ribavirine is afhankelijk van het gewicht en wordt oraal, in twee verdeelde doses, met voedsel toegediend.

Wat betreft gelijktijdige toediening met andere direct werkende antivirale middelen tegen HCV, zie rubriek 4.4.

Dosisaanpassing bij volwassenen

Een verlaging van de dosis van Sovaldi wordt niet aanbevolen.

Als sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa wordt gebruikt en een patiënt een ernstige bijwerking heeft die mogelijk gerelateerd is aan dit geneesmiddel, moet de dosis peginterferon alfa worden verlaagd of de toediening worden gestaakt. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van peginterferon alfa voor bijkomende informatie over de manier waarop de dosis peginterferon alfa moet worden verlaagd en/of de toediening moet worden gestaakt.

Als een patiënt een ernstige bijwerking heeft die mogelijk gerelateerd is aan ribavirine, moet de dosis ribavirine worden aangepast of de toediening worden gestaakt, indien aangewezen, tot de bijwerking vermindert of in ernst afneemt. In tabel 4 worden richtlijnen gegeven voor het aanpassen van de dosis en het staken van de toediening op basis van de hemoglobineconcentratie en de cardiale status van de patiënt.

Tabel 4: Richtlijn voor dosisaanpassing van ribavirine bij gelijktijdige toediening met Sovaldi bij volwassenen

Zodra ribavirine is gestaakt als gevolg van ofwel een afwijkende laboratoriumwaarde ofwel een klinische manifestatie, kan worden getracht om opnieuw te starten met dagelijks 600 mg ribavirine en de dosis verder te verhogen tot dagelijks 800 mg. Het wordt echter niet aanbevolen om ribavirine te verhogen tot de oorspronkelijk bepaalde dosis (1.000 mg tot 1.200 mg dagelijks).

Dosisaanpassing bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder Een verlaging van de dosis van Sovaldi wordt niet aanbevolen.

Als een patiënt een ernstige bijwerking heeft die mogelijk gerelateerd is aan ribavirine, moet de dosering van ribavirine zo nodig worden aangepast of gestaakt, tot de bijwerking vermindert of in ernst afneemt. Raadpleeg de bijsluiter van ribavirine voor richtlijnen voor dosisaanpassing of staken van de behandeling.

Staken van de toediening

Als de andere geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt, definitief worden gestaakt, moet Sovaldi ook worden gestaakt (zie rubriek 4.4).

Braken en overgeslagen doses

Patiënten moeten erop gewezen worden dat zij, wanneer zij binnen 2 uur na inname van de dosis braken, een extra dosis moeten innemen. Wanneer zij meer dan 2 uur na inname van de dosis braken, is geen extra dosis nodig. Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op de absorptiekinetiek van sofosbuvir en GS-331007, die erop duidt dat het grootste deel van de dosis binnen 2 uur na inname wordt geabsorbeerd.

Als er een dosis is overgeslagen en dit binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen wordt bemerkt, moeten patiënten de instructie krijgen om de dosis zo snel mogelijk in te nemen en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in te nemen. Als het overslaan van een dosis later dan 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen wordt bemerkt, moeten patiënten de instructie krijgen om te wachten en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in te nemen. Patiënten moeten erop gewezen worden geen dubbele dosis in te nemen.

Speciale patiëntenpopulaties

Ouderen

Bij oudere patiënten is dosisaanpassing niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing van Sovaldi noodzakelijk voor patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis.

Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) en een terminale nieraandoening (end stage renal disease, ESRD) die hemodialyse vereist. Sovaldi kan bij deze patiënten worden gebruikt zonder dosisaanpassing wanneer er geen andere relevante behandelingsopties beschikbaar zijn (zie rubriek 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing van Sovaldi noodzakelijk voor patiënten met een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-Turcotte [CPT]-klasse A, B of C) (zie rubriek 5.2). De veiligheid en werkzaamheid van Sovaldi zijn niet vastgesteld bij patiënten met gedecompenseerde cirrose.

Patiënten die wachten op een levertransplantatie

De duur van toediening van Sovaldi bij patiënten die wachten op een levertransplantatie moet worden bepaald op basis van een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico’s voor de individuele patiënt (zie rubriek 5.1).

Volwassen patiënten die een levertransplantaat hebben gekregen

Sovaldi in combinatie met ribavirine wordt gedurende 24 weken aanbevolen bij patiënten die een levertransplantaat hebben gekregen. Bij volwassenen wordt als aanvangsdosis 400 mg ribavirine aanbevolen, die oraal, verdeeld over twee afzonderlijke doses, met voedsel wordt toegediend. Indien de aanvangsdosis ribavirine goed wordt verdragen, kan de dosis geleidelijk worden verhoogd tot maximaal 1.000-1.200 mg dagelijks (1.000 mg voor patiënten die < 75 kg wegen en 1.200 mg voor patiënten die ≥ 75 kg wegen). Indien de aanvangsdosis ribavirine niet goed wordt verdragen, dient de dosis te worden verlaagd volgens klinische indicatie, op basis van de hemoglobinespiegels (zie rubriek 5.1).

Pediatrische patiënten in de leeftijd van < 3 jaar

De veiligheid en werkzaamheid van Sovaldi bij kinderen in de leeftijd van < 3 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

Patiënten moeten erop gewezen worden de tablet(ten) in het geheel door te slikken. De filmomhulde tablet(ten) mag (mogen) niet worden gekauwd of fijngemaakt vanwege de bittere smaak van de werkzame stof. De tablet(ten) dient (dienen) met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Geneesmiddelen die sterke inductoren van P-glycoproteïne (P-gp) zijn in de darm (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine en St. Janskruid). Gelijktijdige toediening zal leiden tot een significante daling van de plasmaconcentratie van sofosbuvir en kan resulteren in verlies van werkzaamheid van Sovaldi (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen

Sovaldi wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infectie. Als de andere geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt, definitief worden gestaakt, moet Sovaldi ook worden gestaakt (zie rubriek 4.2). Raadpleeg vóór het starten van een therapie met Sovaldi de Samenvatting van de productkenmerken van gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen.

Ernstige bradycardie en hartblok

Er zijn levensbedreigende gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gebruik van regimes met sofosbuvir in combinatie met amiodaron. Bradycardie trad doorgaans op binnen een aantal uren of dagen, maar gevallen met een langere tijd tot aanvang werden meestal waargenomen tot 2 weken na het starten van de HCV-behandeling.

Amiodaron mag bij patiënten die Sovaldi gebruiken, uitsluitend worden gebruikt wanneer andere antiaritmische behandelingen niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn.

Als gelijktijdig gebruik van amiodaron nodig wordt geacht, wordt aanbevolen om patiënten in het ziekenhuis op te nemen en hartmonitoring toe te passen gedurende de eerste 48 uur van gelijktijdige toediening. Daarna dient de hartslag dagelijks gedurende minstens de eerste 2 weken van de behandeling te worden opgevolgd in een poliklinische setting of door de patiënt zelf.

Vanwege de lange halfwaardetijd van amiodaron dient hartmonitoring, zoals hierboven beschreven, ook plaats te vinden bij patiënten die in de afgelopen maanden zijn gestopt met amiodaron en die gaan beginnen met Sovaldi.

Alle patiënten met gelijktijdig of recent gebruik van amiodaron dienen gewaarschuwd te worden voor de symptomen van bradycardie en hartblok en dienen het advies te krijgen dringend een arts te raadplegen als zij deze symptomen waarnemen.

Gelijktijdige infectie met HCV/HBV (hepatitis B-virus)

Gevallen van reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV), waarvan enkele fataal, zijn gemeld gedurende of na behandeling met direct werkende antivirale middelen. Voorafgaand aan de behandeling dienen alle patiënten op HBV gescreend te worden. Patiënten met een HBV-HCV-co-infectie lopen risico op HBV-reactivatie en dienen daarom zorgvuldig gecontroleerd en behandeld te worden volgens de huidige klinische richtlijnen.

Eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 4, 5 en 6

Sovaldi is niet bestudeerd in een fase 3-onderzoek bij eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 4, 5 en 6. De optimale behandelingsduur voor deze patiëntengroep is daarom niet vastgesteld (zie ook rubrieken 4.2 en 5.1).

Het dient overwogen te worden om deze patiënten te behandelen en de duur van de behandeling met sofosbuvir, peginterferon alfa en ribavirine na 12 weken eventueel te verlengen tot maximaal 24 weken; vooral voor die subgroepen die één of meer aspecten vertonen die in het verleden geassocieerd waren met lagere responspercentages op interferongebaseerde behandelingen (gevorderde fibrose/cirrose, hoge virusconcentraties bij aanvang, zwart ras, genotype IL28B non-CC).

Behandeling van patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 5 of 6

Er is slechts een zeer beperkte hoeveelheid klinische gegevens die het gebruik van Sovaldi bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 5 of 6 ondersteunen (zie rubriek 5.1).

Interferonvrije behandeling voor infectie met HCV-genotype 1, 4, 5 en 6

Interferonvrije regimes met Sovaldi voor patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 4, 5 en 6 zijn niet bestudeerd in fase 3-onderzoeken (zie rubriek 5.1). Het optimale regime en de optimale behandelingsduur zijn niet vastgesteld. Dergelijke regimes dienen alleen te worden gebruikt voor patiënten die intolerant zijn of niet in aanmerking komen voor behandeling met interferon en die dringend een behandeling nodig hebben.

Gelijktijdige toediening met andere direct werkende antivirale middelen tegen HCV

Sovaldi mag alleen gelijktijdig met andere direct werkende antivirale geneesmiddelen worden toegediend indien op basis van de beschikbare gegevens het voordeel geacht wordt op te wegen tegen de risico’s. Er zijn geen gegevens beschikbaar die gelijktijdige toediening van Sovaldi en telaprevir of boceprevir ondersteunen. Een dergelijke gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen (zie ook rubriek 4.5).

Zwangerschap en gelijktijdig gebruik met ribavirine

Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moeten vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijkomende informatie.

Gebruik met matige P-gp-inductoren

Geneesmiddelen die matige P-gp-inductoren zijn in de darm (bijv. modafinil, oxcarbazepine en rifapentine) kunnen de plasmaconcentratie van sofosbuvir doen dalen, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Sovaldi. Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen wordt niet aanbevolen samen met Sovaldi (zie rubriek 4.5).

Gebruik bij diabetespatiënten

Na start van een HCV-behandeling met direct werkende antivirale middelen kan bij diabetici een verbetering van de bloedsuikerregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische hypoglykemie. De bloedsuikerspiegels van diabetespatiënten die beginnen met een behandeling met direct werkende antivirale middelen moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden, vooral tijdens de eerste drie maanden, en indien nodig moet de diabetesmedicatie worden aangepast. Wanneer een behandeling met direct werkende antivirale middelen wordt gestart, moet de arts die verantwoordelijk is voor diabeteszorg van de patiënt, worden geïnformeerd.

Nierfunctiestoornis

Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) en ESRD die hemodialyse vereist. Sovaldi kan bij deze patiënten worden gebruikt zonder dosisaanpassing wanneer er geen andere relevante behandelingsopties beschikbaar zijn (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2). Raadpleeg bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min (zie ook rubriek 5.2).

Hulpstoffen

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Sofosbuvir is een prodrug van een nucleotide. Na orale toediening van Sovaldi wordt sofosbuvir snel geabsorbeerd en onderworpen aan extensief hepatisch en intestinaal ‘first pass’-metabolisme. Intracellulaire hydrolytische klieving van de prodrug, gekatalyseerd door enzymen waaronder carboxylesterase 1, en sequentiële fosforylering, gekatalyseerd door nucleotidenkinases, leiden tot de vorming van het farmacologisch werkzame uridinenucleoside-trifosfaatanaloog. De belangrijkste inactieve circulerende metaboliet GS-331007 die verantwoordelijk is voor meer dan 90% van de geneesmiddelgerelateerde systemische blootstelling wordt gevormd via routes die sequentieel en parallel aan de vorming van de actieve metaboliet verlopen. De moederstof sofosbuvir is verantwoordelijk voor ongeveer 4% van de geneesmiddelgerelateerde systemische blootstelling (zie rubriek 5.2). In klinisch farmacologisch onderzoek werd zowel sofosbuvir als GS-331007 bestudeerd ten behoeve van farmacokinetische analyses.

Sofosbuvir is een substraat van het geneesmiddeltransporteiwit P-gp en het borstkankerresistentie-eiwit (breast cancer resistance protein, BCRP), terwijl GS-331007 dat niet is.

Geneesmiddelen die sterke P-gp-inductoren zijn in de darm (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine en St. Janskruid) kunnen leiden tot een significante daling van de plasmaconcentratie van sofosbuvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Sovaldi en zijn dus gecontra-indiceerd voor gebruik samen met Sovaldi (zie rubriek 4.3). Geneesmiddelen die matige P-gp-inductoren zijn in de darm (bijv. modafinil, oxcarbazepine en rifapentine) kunnen de plasmaconcentratie van sofosbuvir doen dalen, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Sovaldi. Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen wordt niet aanbevolen samen met Sovaldi (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige toediening van Sovaldi met geneesmiddelen die P-gp en/of BCRP remmen, kan leiden tot een verhoogde plasmaconcentratie van sofosbuvir zonder stijging van de plasmaconcentratie van GS-331007; Sovaldi kan daarom gelijktijdig worden toegediend met P-gp- en/of BCRP-remmers. Sofosbuvir en GS-331007 remmen P-gp en BCRP niet; bijgevolg wordt niet verwacht dat de blootstelling aan geneesmiddelen die substraten zijn van deze transporteiwitten zal stijgen.

De intracellulaire metabole activeringsroute van sofosbuvir wordt gemedieerd door hydrolase- en nucleotidefosforyleringsroutes van doorgaans lage affiniteit en hoge capaciteit die waarschijnlijk niet worden beïnvloed door gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen (zie rubriek 5.2).

Patiënten die worden behandeld met vitamine K-antagonisten

Aangezien de leverfunctie tijdens de behandeling met Sovaldi mogelijk verandert, wordt nauwlettende controle van de waarden van de internationale genormaliseerde ratio (INR) aanbevolen.

Invloed van behandeling gebaseerd op direct werkende antivirale middelen op geneesmiddelen die door de lever gemetaboliseerd worden

De farmacokinetiek van geneesmiddelen die door de lever gemetaboliseerd worden (bijv. immunosuppressiva zoals calcineurineremmers) kan beïnvloed worden door veranderingen in de leverfunctie tijdens behandeling gebaseerd op direct werkende antivirale middelen, in verband met klaring van HCV.

Andere interacties

Informatie over geneesmiddeleninteracties van Sovaldi met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen wordt samengevat in onderstaande tabel 5 (waarbij het 90% betrouwbaarheidsinterval (BI) voor de verhouding van de kleinste kwadraat geometrische gemiddelden (geometric least-squares mean, GLSM) binnen “↔”, boven “↑” of onder “↓” de vooraf bepaalde equivalentiegrenzen viel). De tabel is niet allesomvattend.

Tabel 5: Interacties tussen Sovaldi en andere geneesmiddelen

NB/NVT = niet beschikbaar/niet van toepassing

a. Gemiddelde verhouding (90% BI) van de farmacokinetiek van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel met/zonder sofosbuvir en gemiddelde verhouding van de farmacokinetiek van sofosbuvir en GS-331007 met/zonder het gelijktijdig toegediende geneesmiddel. Geen effect = 1,00

b. Alle onderzoeken naar interacties uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers

c. Vergelijking gebaseerd op een historische controle

d. Toegediend in de vorm van Atripla

e. Bio-equivalentiegrens 80%-125%

f. Equivalentiegrens 70%-143%

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie bij mannen en vrouwen

Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld (zie rubriek 4.4). Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijkomende informatie.

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van sofosbuvir bij zwangere vrouwen.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit. Er zijn bij ratten en konijnen met de hoogste geteste doses geen effecten waargenomen op de foetale ontwikkeling. Het was echter niet mogelijk om de bij ratten bereikte blootstellingsmarges voor sofosbuvir in verhouding tot de blootstelling bij mensen bij de aanbevolen klinische dosis precies te schatten (zie rubriek 5.3).

Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Sovaldi te vermijden tijdens de zwangerschap.

Indien echter ribavirine gelijktijdig met sofosbuvir wordt toegediend, zijn de contra-indicaties met betrekking tot het gebruik van ribavirine tijdens de zwangerschap van toepassing (zie ook de Samenvatting van de productkenmerken voor ribavirine).

Borstvoeding

Het is niet bekend of sofosbuvir en zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.

Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Daarom mag Sovaldi niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Sovaldi op de vruchtbaarheid bij mensen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten op de vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Sovaldi heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt van vermoeidheid en concentratiestoornis, duizeligheid en wazig zien tijdens behandeling met sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel voor volwassenen

De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op gepoolde gegevens van vijf klinische fase 3-onderzoeken (zowel gecontroleerde als niet-gecontroleerde).

Sovaldi is onderzocht in combinatie met ribavirine, met of zonder peginterferon alfa. In deze context zijn er geen specifieke geneesmiddelbijwerkingen van sofosbuvir vastgesteld. De meest voorkomende geneesmiddelbijwerkingen die optraden bij patiënten die sofosbuvir en ribavirine, of sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa kregen, waren vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid en slapeloosheid.

Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm

De volgende geneesmiddelbijwerkingen zijn vastgesteld met sofosbuvir in combinatie met ribavirine of in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine (tabel 6). De bijwerkingen worden hierna genoemd per lichaamssysteem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000).

Tabel 6: Geneesmiddelbijwerkingen die zijn vastgesteld met sofosbuvir in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa en ribavirine

a. SOF = sofosbuvir; b. RBV = ribavirine; c. PEG = peginterferon alfa; d. Bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot

< 12 jaar werd als geneesmiddelbijwerking van Sovaldi in combinatie met orale oplossing van ribavirine een verminderde eetlust waargenomen.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hartritmestoornissen

Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gebruik van regimes met sofosbuvir in combinatie met amiodaron en/of andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Huidaandoeningen

Frequentie niet bekend: Stevens-Johnson-syndroom

Andere speciale populatie(s)

Gelijktijdige infectie met HIV/HCV

Het veiligheidsprofiel van sofosbuvir en ribavirine bij volwassen patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HIV was vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel waargenomen bij patiënten met alleen een HCV-infectie die werden behandeld met sofosbuvir en ribavirine in klinische fase 3-onderzoeken (zie rubriek 5.1).

Patiënten die wachten op een levertransplantatie

Het veiligheidsprofiel van sofosbuvir en ribavirine bij volwassen patiënten met een HCV-infectie voordat ze een levertransplantatie ondergingen, was vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel waargenomen bij patiënten die werden behandeld met sofosbuvir en ribavirine in klinische fase 3-onderzoeken (zie rubriek 5.1).

Patiënten met een nierfunctiestoornis

Sofosbuvir in een vaste dosiscombinatie met ledipasvir werd toegediend gedurende 12 weken aan 18 patiënten met genotype 1 CHC en een ernstige nierfunctiestoornis in een open-label onderzoek (onderzoek 0154). De veiligheid van sofosbuvir in een vaste dosiscombinatie met ledipasvir of velpatasvir is onderzocht bij 154 patiënten met ESRD die dialyse vereist (onderzoek 4062 en onderzoek 4063). In deze situatie is de blootstelling aan de sofosbuvir-metaboliet GS-331007 20 maal zo hoog en worden de concentraties waarvoor bijwerkingen zijn waargenomen in preklinische onderzoeken overschreden. In deze beperkte verzameling klinische veiligheidsgegevens was het aantal bijwerkingen en sterfgevallen niet duidelijk verhoogd ten opzichte van wat te verwachten is bij ESRD-patiënten.

Volwassen patiënten die een levertransplantaat hebben gekregen

Het veiligheidsprofiel van sofosbuvir en ribavirine bij volwassen patiënten met chronische hepatitis C die een levertransplantaat hebben gekregen, was vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel waargenomen bij patiënten die werden behandeld met sofosbuvir en ribavirine in klinische fase 3-onderzoeken (zie rubriek 5.1). In onderzoek 0126 kwamen dalingen van de hemoglobinespiegel tijdens de behandeling zeer vaak voor, waarbij 32,5% (13/40 patiënten) een afname van de hemoglobinespiegel tot < 10 g/dl had en 1 van deze patiënten ook een afname tot < 8,5 g/dl had. Acht patiënten (20%) kregen epoëtine en/of een bloedproduct. Bij 5 patiënten (12,5%) werd de behandeling met de onderzoeksgeneesmiddelen gestaakt, aangepast of onderbroken vanwege bijwerkingen.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Sovaldi bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder zijn gebaseerd op gegevens van 106 patiënten die werden behandeld met Sovaldi en ribavirine gedurende 12 weken (patiënten met genotype 2) en gedurende 24 weken (patiënten met genotype 3) in een klinisch open-label fase 2-onderzoek. Er zijn geen specifieke geneesmiddelbijwerkingen van Sovaldi vastgesteld. De bijwerkingen die werden waargenomen, kwamen doorgaans overeen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische onderzoeken met Sovaldi plus ribavirine bij volwassenen (zie tabel 6). Bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot < 12 jaar die Sovaldi in combinatie met orale oplossing van ribavirine kregen, werd als zeer vaak voorkomende geneesmiddelbijwerking een verminderde eetlust waargenomen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De hoogste gedocumenteerde dosis sofosbuvir was een enkelvoudige supratherapeutische dosis van 1.200 mg sofosbuvir, toegediend aan 59 gezonde proefpersonen. In dat onderzoek werden er geen ongunstige effecten waargenomen bij dit dosisniveau; de bijwerkingen waren in frequentie en ernst vergelijkbaar met de bijwerkingen gemeld in de behandelingsgroep met placebo en met 400 mg sofosbuvir. De effecten van hogere doses zijn niet bekend.

Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met Sovaldi. Als overdosering optreedt, moet de patiënt worden gevolgd voor verschijnselen van toxiciteit. Behandeling van overdosering met Sovaldi bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder controle van vitale functies alsook observatie van de klinische status van de patiënt. Hemodialyse kan op doeltreffende wijze de belangrijkste circulerende metaboliet GS-331007 verwijderen (extractieverhouding 53%). Een hemodialysesessie van 4 uur verwijderde 18% van de toegediende dosis.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, direct werkend antiviraal middel; ATC-code: J05AP08

Werkingsmechanisme

Sofosbuvir is een pan-genotypische remmer van het RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV NS5B, dat van essentieel belang is voor virale replicatie. Sofosbuvir is een nucleotide prodrug die na intracellulaire metabolisatie tot het farmacologisch actieve uridineanalogon-trifosfaat (GS-461203) door het NS5B-polymerase ingebouwd wordt in HCV RNA en tot ketenterminatie leidt. In een biochemische test remde GS-461203 de polymeraseactiviteit van het recombinante NS5B van HCV-genotype 1b, 2a, 3a en 4a met een 50% remmende concentratie (IC₅₀-waarde) variërend van 0,7 tot 2,6 μM. GS-461203 (de actieve metaboliet van sofosbuvir) remt humane DNA- en RNA-polymerasen noch mitochondriaal RNA-polymerase.

Antivirale werking

In HCV-replicontests bedroegen de waarden voor de effectieve concentraties (EC₅₀) van sofosbuvir tegen replicons met volledige lengte van genotype 1a, 1b, 2a, 3a en 4a respectievelijk 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 en 0,04 μM, en bedroegen de EC₅₀-waarden van sofosbuvir tegen chimere 1b-replicons die voor NS5B van genotype 2b, 5a of 6a codeerden, 0,014 tot 0,015 μM. De gemiddelde EC₅₀ ± SD van sofosbuvir tegen chimere replicons die voor NS5B-sequenties uit klinische isolaten codeerden, bedroeg 0,068 ± 0,024 μM voor genotype 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM voor genotype 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM voor genotype 2 (n = 15) en 0,085 ± 0,034 μM voor genotype 3a (n = 106). In deze tests was de antivirale in-vitro-werking van sofosbuvir tegen de minder vaak voorkomende genotypen 4, 5 en 6 vergelijkbaar met die waargenomen voor genotypen 1, 2 en 3.

De aanwezigheid van 40% humaan serum had geen effect op de anti-HCV-activiteit van sofosbuvir.

Resistentie

In celkweken

In celkweken zijn HCV-replicons met verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir geselecteerd voor diverse genotypes, waaronder 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a en 6a. Verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir ging bij alle onderzochte replicongenotypes gepaard met de primaire NS5B-substitutie S282T. Plaatsgerichte mutagenese van de S282T-substitutie in replicons van 8 genotypes leidde tot een 2- tot 18-voudig verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir en tot een daling van de virale replicatiecapaciteit met 89% tot 99% vergeleken met het overeenkomstige wildtype. In biochemische assays vertoonde recombinant NS5B-polymerase van genotype 1b, 2a, 3a en 4a met expressie van de S282T-substitutie een verminderde gevoeligheid voor GS-461203 vergeleken met de overeenkomstige wildtypes.

In klinisch onderzoek - volwassenen

In een gepoolde analyse van 991 patiënten die sofosbuvir in fase 3-onderzoeken kregen, kwamen 226 patiënten in aanmerking voor analyse van de resistentie als gevolg van virologisch falen of vroegtijdig stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel en een HCV RNA-concentratie > 1.000 IE/ml. Voor 225 van de 226 patiënten waren na aanvang NS5B-sequenties beschikbaar, waarbij voor 221 van deze patiënten deep-sequencing-gegevens (assay cut-off van 1%) ter beschikking stonden. Bij geen enkele van deze patiënten werd de met resistentie tegen sofosbuvir geassocieerde substitutie S282T door middel van deep-sequencing of populatie-sequencing gevonden. De S282T-substitutie in NS5B werd gevonden bij één enkele patiënt die Sovaldi als monotherapie kreeg in een fase 2-onderzoek. Deze patiënt had bij aanvang < 1% HCV S282T, 4 weken na de behandeling trad de S282T-substitutie op (> 99%), wat leidde tot een 13,5-voudige verandering in de EC₅₀ voor sofosbuvir en een verminderde virale replicatiecapaciteit. De S282T-substitutie veranderde in de loop van de volgende 8 weken terug naar wildtype en was 12 weken na de behandeling niet meer detecteerbaar door middel van deep-sequencing.

Twee NS5B-substituties, L159F en V321A, werden gevonden in na de behandeling verkregen monsters van meerdere recidiverende patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 3 in klinische fase 3-onderzoeken. Er werd bij deze substituties geen verandering van de fenotypische gevoeligheid voor sofosbuvir of ribavirine in de isolaten van de patiënten gevonden. Daarnaast werden tijdens de behandeling door middel van deep-sequencing S282R- en L320F-substituties gevonden bij een pre-transplantatiepatiënt met een partiële respons op de behandeling. De klinische betekenis van deze bevindingen is niet bekend.

Effect van HCV-polymorfismen bij aanvang op het resultaat van de behandeling

Volwassen populatie

Voor 1.292 patiënten uit fase 3-onderzoeken werden bij aanvang door middel van populatie-sequencing NS5B-sequenties verkregen. Bij geen enkele patiënt van wie een sequentie bij aanvang beschikbaar was, werd de S282T-substitutie gevonden. In een analyse van het effect van polymorfismen bij aanvang op het behandelingsresultaat werd geen statistisch significant verband waargenomen tussen de aanwezigheid van HCV-NS5B-varianten bij aanvang en het resultaat van de behandeling.

Pediatrische patiënten

De aanwezigheid van resistentiegeassocieerde varianten (RAV's) van NS5B had geen invloed op de resultaten van de behandeling; alle patiënten die op baseline RAV’s van NS5B-nucleosideremmers hadden, bereikten SVR (sustained virologic response) na een behandeling met sofosbuvir.

Kruisresistentie

HCV-replicons met expressie van de met resistentie tegen sofosbuvir geassocieerde substitutie S282T waren volledig gevoelig voor andere klassen van anti-HCV-middelen. Sofosbuvir behield zijn werking tegen de NS5B-substituties L159F en L320F geassocieerd met resistentie tegen andere nucleosideremmers. Sofosbuvir was volledig werkzaam tegen substituties geassocieerd met resistentie tegen andere direct werkende antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen, zoals NS5B-niet-nucleosideremmers, NS3-proteaseremmers en NS5A-remmers.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van sofosbuvir werd geëvalueerd in vijf fase 3-onderzoeken bij in totaal 1.568 volwassen patiënten met chronische hepatitis C genotype 1 tot en met 6. Eén onderzoek werd uitgevoerd bij nog niet eerder behandelde patiënten met chronische hepatitis C genotype 1, 4, 5 of 6 in combinatie met peginterferon alfa 2a en ribavirine. De andere vier onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met chronische hepatitis C genotype 2 of 3 in combinatie met ribavirine, waaronder één bij nog niet eerder behandelde patiënten, één bij patiënten die intolerant waren of niet in aanmerking kwamen voor interferon of niet bereidwillig waren tot gebruik van interferon, één bij patiënten die eerder werden behandeld met een interferongebaseerd regime en één bij alle patiënten ongeacht eerdere behandelgeschiedenis of mogelijkheid om behandeling met interferon te krijgen. Patiënten in deze onderzoeken hadden een gecompenseerde leverziekte, waaronder cirrose. Sofosbuvir werd toegediend in een dosering van 400 mg eenmaal daags. De dosis ribavirine bedroeg afhankelijk van het gewicht 1.000-1.200 mg daags en werd verdeeld over twee afzonderlijke doses, en de dosis peginterferon alfa 2a, indien van toepassing, was 180 μg per week. Voor elk onderzoek was de behandelingsduur vastgesteld, onafhankelijk van de HCV RNA-spiegels van de patiënten (geen responsgestuurde algoritme).

De waarden van het plasma HCV RNA werden tijdens de klinische onderzoeken gemeten aan de hand van de COBAS TaqMan HCV-assay (versie 2.0), voor gebruik met het High Pure System. De assay had een lower limit of quantification (LLOQ) van 25 IE/ml. Sustained virologic response (SVR) was het primaire eindpunt voor bepaling van het HCV-genezingspercentage voor alle onderzoeken, dat werd gedefinieerd als HCV RNA minder dan LLOQ 12 weken na beëindiging van de behandeling (SVR12).

Klinische onderzoeken bij patiënten met chronische hepatitis C genotype 1, 4, 5 en 6

Nog niet eerder behandelde volwassen patiënten - NEUTRINO (onderzoek 110) NEUTRINO was een open-label onderzoek met één groep ter evaluatie van een 12 weken durende behandeling met sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa 2a en ribavirine bij nog niet eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 4, 5 of 6.

De behandelde patiënten (n = 327) hadden een mediane leeftijd van 54 jaar (spreiding: 19 tot 70); 64% van de patiënten was mannelijk; 79% was blank; 17% was zwart; 14% was van Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst; de gemiddelde body mass index was 29 kg/m² (spreiding: 18 tot 56 kg/m²); 78% had een uitgangswaarde voor HCV RNA van meer dan 6 log₁₀ IE/ml; 17% had cirrose; 89% had HCV-genotype 1 en 11% had HCV-genotype 4, 5 of 6. Tabel 7 geeft de responspercentages voor de behandelingsgroep van sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirine weer.

Tabel 7: Responspercentages in het onderzoek NEUTRINO

a. De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. b. Overige omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. lost to follow-up).

Responspercentages voor geselecteerde subgroepen worden in tabel 8 weergegeven.

Tabel 8: SVR12-percentages voor geselecteerde subgroepen in NEUTRINO

SVR12-percentages waren vergelijkbaar hoog bij patiënten met IL28B C/C allel (94/95 [99%]) en non-C/C (C/T of T/T) allel (202/232 [87%]) bij aanvang.

27/28 patiënten met HCV-genotype 4 bereikten SVR12. Eén persoon geïnfecteerd met HCV-genotype 5 en alle 6 patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 6 in dit onderzoek bereikten SVR12.

Klinische onderzoeken bij patiënten met chronische hepatitis C genotype 2 en 3

Nog niet eerder behandelde volwassenen - FISSION (onderzoek 1231)

FISSION was een gerandomiseerd, open-label, actief-gecontroleerd onderzoek ter evaluatie van een 12 weken durende behandeling met sofosbuvir en ribavirine ten opzichte van een 24 weken durende behandeling met peginterferon alfa 2a en ribavirine bij nog niet eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 2 of 3. De doses ribavirine gebruikt in de groepen met sofosbuvir + ribavirine en met peginterferon alfa 2a + ribavirine bedroegen respectievelijk, afhankelijk van het gewicht, 1.000-1.200 mg/dag en onafhankelijk van het gewicht 800 mg/dag. Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 en gestratificeerd naar cirrose (aanwezig versus afwezig), HCV-genotype (2 versus 3) en uitgangswaarde voor HCV RNA (< 6 log₁₀ IE/ml versus ≥ 6 log₁₀ IE/ml). Patiënten met HCV-genotype 2 of 3 werden gerekruteerd in een verhouding van ongeveer 1:3.

De behandelde patiënten (n = 499) hadden een mediane leeftijd van 50 jaar (spreiding: 19 tot 77); 66% van de patiënten was mannelijk; 87% was blank; 3% was zwart; 14% was van Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst; de gemiddelde body mass index was 28 kg/m² (spreiding: 17 tot 52 kg/m²); 57% had een uitgangswaarde voor HCV RNA van meer dan 6 log₁₀ IE/ml; 20% had cirrose; 72% had HCV-genotype 3. Tabel 9 geeft de responspercentages voor de behandelingsgroepen van sofosbuvir + ribavirine en peginterferon alfa + ribavirine weer.

Tabel 9: Responspercentages in het onderzoek FISSION

a. De werkzaamheidsanalyse omvat 3 patiënten geïnfecteerd met recombinant HCV-genotype 2/1. b. De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. c. Overige omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. lost to follow-up).

Het verschil in de totale SVR12-percentages tussen de behandelingsgroepen met sofosbuvir + ribavirine en peginterferon alfa + ribavirine bedroeg 0,3% (95% betrouwbaarheidsinterval: -7,5% tot 8,0%); het onderzoek voldeed aan het vooraf gedefinieerd criterium voor niet-inferioriteit.

De responspercentages voor patiënten met cirrose bij aanvang worden weergegeven naar HCV-genotype in tabel 10.

Tabel 10: SVR12-percentages naar cirrose en genotype in het onderzoek FISSION

a. De werkzaamheidsanalyse omvat 3 patiënten geïnfecteerd met recombinant HCV-genotype 2/1.

Volwassenen die intolerant zijn of niet in aanmerking komen voor interferon of niet bereidwillig zijn tot gebruik van interferon - POSITRON (onderzoek 107)

POSITRON was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek ter evaluatie van een 12 weken durende behandeling met sofosbuvir en ribavirine (n = 207) ten opzichte van placebo (n = 71) bij patiënten die intolerant zijn of niet in aanmerking komen voor interferon of niet bereidwillig zijn tot gebruik van interferon. De patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 3:1 en gestratificeerd naar cirrose (aanwezig versus afwezig).

De behandelde patiënten (n = 278) hadden een mediane leeftijd van 54 jaar (spreiding: 21 tot 75); 54% van de patiënten was mannelijk; 91% was blank; 5% was zwart; 11% was van Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst; de gemiddelde body mass index was 28 kg/m² (spreiding: 18 tot 53 kg/m²); 70% had een uitgangswaarde voor HCV RNA van meer dan 6 log₁₀ IE/ml; 16% had cirrose; 49% had HCV-genotype 3. Het percentage patiënten dat intolerant was of niet in aanmerking kwam voor interferon of niet bereidwillig was tot gebruik van interferon, bedroeg respectievelijk 9%, 44% en 47%. De meeste patiënten waren vooraf niet behandeld voor HCV (81,3%). Tabel 11 geeft de responspercentages voor de behandelingsgroepen met sofosbuvir + ribavirine en placebo weer.

Tabel 11: Responspercentages in het onderzoek POSITRON

a. De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. b. Overige omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. lost to follow-up).

Het SVR12-percentage in de behandelingsgroep met sofosbuvir + ribavirine was statistisch significant ten opzichte van dat voor placebo (p < 0,001).

Tabel 12 geeft de subgroepanalyse weer naar genotype voor cirrose en interferonclassificatie.

Tabel 12: SVR12-percentages voor geselecteerde subgroepen naar genotype in POSITRON

Eerder behandelde volwassenen - FUSION (onderzoek 108)

FUSION was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek ter evaluatie van een 12 of 16 weken durende behandeling met sofosbuvir en ribavirine bij patiënten die geen SVR bereikten met voorafgaande interferongebaseerde behandeling (patiënten met recidief en non-responders). De patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 en gestratificeerd naar cirrose (aanwezig versus afwezig) en HCV-genotype (2 versus 3).

De behandelde patiënten (n = 201) hadden een mediane leeftijd van 56 jaar (spreiding: 24 tot 70); 70% van de patiënten was mannelijk; 87% was blank; 3% was zwart; 9% was van Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst; de gemiddelde body mass index was 29 kg/m² (spreiding: 19 tot 44 kg/m²); 73% had een uitgangswaarde voor HCV RNA van meer dan 6 log₁₀ IE/ml; 34% had cirrose; 63% had HCV-genotype 3; 75% waren patiënten met een eerder recidief. Tabel 13 geeft de responspercentages voor de behandelingsgroepen met sofosbuvir + ribavirine gedurende 12 weken en 16 weken weer.

Tabel 13: Responspercentages in het onderzoek FUSION

a. De werkzaamheidsanalyse omvat 6 patiënten met recombinant HCV-genotype 2/1.

b. De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. c. Overige omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. lost to follow-up).

Tabel 14 geeft de subgroepanalyse weer naar genotype voor cirrose en respons op een eerdere behandeling van HCV.

Tabel 14: SVR12-percentages voor geselecteerde subgroepen naar genotype in onderzoek FUSION

Nog niet eerder behandelde en eerder behandelde volwassenen - VALENCE (onderzoek 133) VALENCE was een fase 3-onderzoek waarin sofosbuvir werd geëvalueerd in combinatie met afhankelijk van het gewicht gedoseerde ribavirine voor de behandeling van infectie met HCV-genotype 2 of 3 bij niet eerder behandelde patiënten of patiënten die geen SVR bereikten met voorafgaande interferongebaseerde behandeling, onder wie patiënten met gecompenseerde cirrose. Het onderzoek was opgezet als een directe vergelijking van sofosbuvir en ribavirine versus placebo gedurende 12 weken. Op basis van eerste gegevens werd het onderzoek echter gedeblindeerd. Daaropvolgend ontvingen alle patiënten met HCV-genotype 2 behandeling met sofosbuvir en ribavirine gedurende 12 weken, terwijl de behandeling van patiënten met HCV-genotype 3 werd verlengd tot 24 weken. Elf patiënten met HCV-genotype 3 hadden ten tijde van de wijziging de 12 weken durende behandeling met sofosbuvir en ribavirine al voltooid.

De behandelde patiënten (n = 419) hadden een mediane leeftijd van 51 jaar (spreiding: 19 tot 74); 60% van de patiënten was mannelijk; de mediane body mass index was 25 kg/m² (spreiding: 17 tot 44 kg/m²); de gemiddelde uitgangswaarde voor HCV RNA was 6,4 log₁₀ IE/ml; 21% had cirrose; 78% had HCV-genotype 3; 65% waren patiënten met een eerder recidief. Tabel 15 geeft de responspercentages voor de behandelingsgroepen met sofosbuvir + ribavirine gedurende 12 weken en 24 weken weer.

De patiënten die placebo kregen, zijn niet in de tabellen opgenomen, omdat geen van deze patiënten SVR12 bereikte.

Tabel 15: Responspercentages in het onderzoek VALENCE

a. De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. b. Overige omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. lost to follow-up).

Tabel 16 geeft de subgroepanalyse weer naar genotype voor cirrose en blootstelling aan een eerdere behandeling van HCV.

Tabel 16: SVR12-percentages voor geselecteerde subgroepen naar genotype in onderzoek VALENCE

Concordantie tussen SVR12 en SVR24

De concordantie tussen SVR12 en SVR24 (SVR 24 weken na beëindiging van de behandeling) na behandeling met sofosbuvir in combinatie met ribavirine of ribavirine plus gepegyleerd interferon toont een positieve voorspellende waarde aan van 99% en een negatieve voorspellende waarde van 99%.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij speciale populaties

Volwassen patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HIV - PHOTON-1 (onderzoek 123) Sofosbuvir werd bestudeerd in een klinisch open-label onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van een 12 of 24 weken durende behandeling met sofosbuvir en ribavirine bij patiënten die een gelijktijdige infectie hadden met chronische hepatitis C genotype 1, 2 of 3 en HIV-1. Patiënten met HCV-genotype 2 en 3 waren wel of niet eerder behandeld, terwijl patiënten met genotype 1 nog niet eerder behandeld waren. De duur van de behandeling was 12 weken voor nog niet eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 2 of 3 en 24 weken voor eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 3 en voor patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1. De patiënten kregen 400 mg sofosbuvir en ribavirine afhankelijk van het gewicht (1.000 mg voor patiënten die < 75 kg wegen of 1.200 mg voor patiënten die ≥ 75 kg wegen). De patiënten volgden ofwel geen antiretrovirale therapie met een CD4+-celtelling > 500 cellen/mm³ of hadden virologisch onderdrukt HIV-1 met een CD4+-celtelling > 200 cellen/mm³. 95% van de patiënten kreeg antiretrovirale behandeling op het moment dat ze in het onderzoek werden opgenomen. De voorlopige SVR12-gegevens zijn beschikbaar voor 210 patiënten.

Tabel 17 geeft de responspercentages weer naar genotype en blootstelling aan een eerdere behandeling van HCV.

Tabel 17: Responspercentages in het onderzoek PHOTON-1

a. De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. b. Overige omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. lost to follow-up).

Tabel 18 geeft de subgroepanalyse weer naar genotype voor cirrose.

Tabel 18: SVR12-percentages voor geselecteerde subgroepen naar genotype in onderzoek PHOTON-1

NEB = nog niet eerder behandeld; EB = eerder behandeld.

Volwassen patiënten die wachten op een levertransplantatie - Onderzoek 2025 Sofosbuvir werd bestudeerd bij patiënten met een HCV-infectie voordat ze een levertransplantatie ondergingen, in een klinisch open-label onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van sofosbuvir en ribavirine die voorafgaand aan de transplantatie werden toegediend ter preventie van herinfectie met HCV na de transplantatie. Het primaire eindpunt van het onderzoek was virologische respons na de transplantatie (post-transplant virologic response, pTVR; HCV RNA < LLOQ 12 weken na de transplantatie). Patiënten met HCV-infectie, ongeacht het genotype, met hepatocellulair carcinoom (HCC) en die voldeden aan de MILAN-criteria, kregen dagelijks 400 mg sofosbuvir en 1.000-1.200 mg ribavirine gedurende maximaal 24 weken, wat vervolgens gewijzigd werd in 48 weken, of tot het moment van de levertransplantatie, al naar gelang wat het eerst van toepassing was. Er werd een tussentijdse analyse uitgevoerd met 61 patiënten die sofosbuvir en ribavirine kregen; de meeste patiënten hadden HCV-genotype 1, 44 patiënten hadden CPT-klasse A en 17 patiënten hadden CPT-klasse B. Van deze 61 patiënten ondergingen 44 patiënten een levertransplantatie na een maximaal 48 wekend durende behandeling met sofosbuvir en ribavirine; 41 hadden HCV RNA < LLOQ op het moment van de transplantatie. De virologische responspercentages van de 41 patiënten die een transplantatie ondergingen met HCV RNA < LLOQ worden beschreven in tabel 19. De duur van de virussuppressie voorafgaand aan de transplantatie was de beste voorspellende factor voor pTVR bij patiënten bij wie de HCV RNA < LLOQ was op het moment van de transplantatie.

Tabel 19: Virologische respons na transplantatie bij patiënten met HCV RNA < LLOQ op het moment van de levertransplantatie

a. Evalueerbare patiënten worden gedefinieerd als die patiënten die het gespecificeerde tijdpunt op het moment van de tussentijdse analyse hebben bereikt.

b. pTVR: virologische respons na transplantatie (HCV RNA < LLOQ 12 weken na de procedure).

Bij patiënten die de behandeling na 24 weken volgens het protocol staakten, was het recidiefpercentage 11/15.

Volwassen patiënten die een levertransplantaat hebben gekregen - Onderzoek 0126 Sofosbuvir werd bestudeerd in een klinisch open-label onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van een 24 weken durende behandeling met sofosbuvir en ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C die een levertransplantaat hebben gekregen. Patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname waren ≥ 18 jaar oud en hadden 6 tot 150 maanden vóór de screening een levertransplantatie ondergaan. Patiënten hadden bij de screening HCV RNA ≥ 10⁴ IE/ml en gedocumenteerd bewijs van chronische HCV-infectie vóór de transplantatie. De aanvangsdosis ribavirine was 400 mg, toegediend in een verdeelde dagelijkse dosis. Als patiënten een hemoglobinespiegel ≥ 12 g/dl handhaafden, werd de dosis ribavirine in week 2, 4, en dan maximaal eenmaal per 4 weken verhoogd totdat de juiste dosis afhankelijk van het gewicht werd bereikt (1.000 mg dagelijks voor patiënten < 75 kg, 1.200 mg dagelijks voor patiënten ≥ 75 kg). De mediane ribavirinedosis was 600 mg-800 mg dagelijks in week 4-24.

Veertig patiënten (33 met HCV-genotype 1-infectie, 6 met HCV-genotype 3-infectie en 1 met HCV-genotype 4-infectie) werden in het onderzoek opgenomen. Bij 35 van deze patiënten had een eerdere interferongebaseerde behandeling gefaald en 16 patiënten hadden cirrose. 28 van de 40 (70%) patiënten bereikten SVR12: 22/33 (73%) met HCV-genotype 1-infectie, 6/6 (100%) met HCV-genotype 3-infectie en 0/1 (0%) met HCV-genotype 4-infectie. Alle patiënten die SVR12 bereikten, bereikten SVR24 en SVR48.

Overzicht van de resultaten naar therapeutisch regime en behandelingsduur, een vergelijking van meerdere onderzoeken

De volgende tabellen (tabel 20 tot en met tabel 23) presenteren gegevens van fase 2- en fase 3-onderzoeken met betrekking tot de dosering, als hulpmiddel voor artsen om het beste regime voor individuele patiënten vast te stellen.

Tabel 20: Resultaten naar therapeutisch regime en behandelingsduur, een vergelijking van meerdere onderzoeken bij infectie met HCV-genotype 1

n = aantal patiënten met SVR12-respons; N = totaal aantal patiënten per groep.

a. Voor eerder behandelde patiënten met infectie met HCV-genotype 1 zijn er geen gegevens over de combinatie van sofosbuvir, peginterferon alfa en ribavirine. Het dient overwogen te worden om deze patiënten te behandelen en de duur van de behandeling met sofosbuvir, peginterferon alfa en ribavirine na 12 weken eventueel te verlengen tot maximaal 24 weken; vooral voor die subgroepen die één of meer aspecten vertonen die in het verleden geassocieerd waren met lagere responspercentages op interferongebaseerde behandelingen (eerdere afwezigheid van respons op behandeling met peginterferon alfa en ribavirine, gevorderde fibrose/cirrose, hoge virusconcentraties bij aanvang, zwart ras, genotype IL28B non-CC).

b. Dit zijn oriënterende onderzoeken of fase 2-onderzoeken. De resultaten dienen voorzichtig te worden geïnterpreteerd, omdat de aantallen patiënten klein zijn en de SVR-percentages beïnvloed kunnen zijn door de selectie patiënten. c. Samengevatte gegevens van beide onderzoeken.

Tabel 21: Resultaten naar therapeutisch regime en behandelingsduur, een vergelijking van meerdere onderzoeken bij infectie met HCV-genotype 2

n = aantal patiënten met SVR12-respons; N = totaal aantal patiënten per groep. a. Dit zijn voorlopige gegevens.

b. Dit zijn oriënterende onderzoeken of fase 2-onderzoeken. De resultaten dienen voorzichtig te worden geïnterpreteerd, omdat de aantallen patiënten klein zijn en de SVR-percentages beïnvloed kunnen zijn door de selectie patiënten. In het ELECTRON-onderzoek (N = 11) varieerde de duur van de behandeling met peginterferon alfa van 4 tot 12 weken in combinatie met sofosbuvir + ribavirine.

c. Alle patiënten waren in deze twee onderzoeken niet-cirrotisch.

Tabel 22: Resultaten naar therapeutisch regime en behandelingsduur, een vergelijking van meerdere onderzoeken bij infectie met HCV-genotype 3

n = aantal patiënten met SVR12-respons; N = totaal aantal patiënten per groep.

a. Dit zijn voorlopige gegevens.

b. Dit zijn oriënterende onderzoeken of fase 2-onderzoeken. De resultaten dienen voorzichtig te worden geïnterpreteerd, omdat de aantallen patiënten klein zijn en de SVR-percentages beïnvloed kunnen zijn door de selectie patiënten. In het ELECTRON-onderzoek (N = 11) varieerde de duur van de behandeling met peginterferon alfa van 4 tot 12 weken in combinatie met sofosbuvir + ribavirine.

c. Alle patiënten waren in deze twee onderzoeken niet-cirrotisch.

Tabel 23: Resultaten naar therapeutisch regime en behandelingsduur, een vergelijking van meerdere onderzoeken bij infectie met HCV-genotype 4, 5 en 6

n = aantal patiënten met SVR12-respons; N = totaal aantal patiënten per groep.

Patiënten met een nierfunctiestoornis

Onderzoek 0154 was een open-label onderzoek waarin de veiligheid en werkzaamheid zijn beoordeeld bij behandeling gedurende 24 weken met sofosbuvir in combinatie met ribavirine bij 20 patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1 of 3 en een ernstige nierfunctiestoornis die geen dialyse vereist. Na behandeling met sofosbuvir 200 mg of 400 mg in combinatie met ribavirine was het SVR12-percentage bij patiënten met ESRD respectievelijk 40% en 60%. De veiligheid en werkzaamheid bij behandeling gedurende 12 weken met ledipasvir/sofosbuvir bij 18 patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1 en een ernstige nierfunctiestoornis die geen dialyse vereist werden ook onderzocht in onderzoek 0154. Bij aanvang hadden twee patiënten cirrose en was de gemiddelde eGFR 24,9 ml/min (bereik: 9,0-39,6). SVR12 werd bereikt bij 100% (18/18) van de patiënten die werden behandeld met ledipasvir/sofosbuvir.

Onderzoek 4063 was een open-labelonderzoek waarin een vaste dosiscombinatie van sofosbuvir en ledipasvir is beoordeeld bij 95 patiënten met HCV-infectie en ESRD die dialyse vereist. Het SVR-percentage voor de groepen die gedurende 8, 12 en 24 weken werden behandeld met ledipasvir/sofosbuvir was respectievelijk 93% (42/45), 100% (31/31) en 79% (15/19). Van de zeven patiënten bij wie geen SVR12 werd bereikt, was geen sprake van virologisch falen of recidief.

Onderzoek 4062 was een open-label onderzoek waarin een vaste dosiscombinatie van sofosbuvir en velpatasvir is beoordeeld bij 59 patiënten met HCV-infectie en ESRD die dialyse vereist. Het SVR-percentage was 95% (56/59); van de drie patiënten bij wie geen SVR12 werd bereikt, had één de behandeling met sofosbuvir en velpatasvir afgerond en een recidief gehad.

Pediatrische patiënten

De werkzaamheid van sofosbuvir bij patiënten met een HCV-infectie in de leeftijd van 3 jaar en ouder is geëvalueerd in een klinisch open-label fase 2-onderzoek met 106 patiënten met genotype 2 (n = 31) of genotype 3 (n = 75) chronische HCV-infectie. Patiënten met een infectie met HCV-genotype 2 of 3 in het onderzoek werden behandeld met sofosbuvir met ribavirine gedurende respectievelijk 12 of 24 weken.

Patiënten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar:

Sofosbuvir werd geëvalueerd bij 52 patiënten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met HCV-infectie genotype 2 (n = 13) of genotype 3 (n = 39). De mediane leeftijd was 15 jaar (bereik: 12 tot 17); 40% van de patiënten was vrouw; 90% was blank, 4% was zwart en 2% was Aziatisch; 4% was Latijns-Amerikaans; het gemiddelde gewicht was 60,4 kg (bereik: 29,6 tot 75,6 kg); 17% was al eerder behandeld; 65% had HCV-RNA-uitgangswaarden die hoger of gelijk waren aan 800.000 IE/ml; en geen patiënt had bekende cirrose. Het merendeel van de patiënten (69%) was geïnfecteerd via verticale transmissie.

Het algemene SVR12-percentage was 98% (100% [13/13] bij patiënten met genotype 2 en 97% [38/39] bij patiënten met genotype 3). Geen van de patiënten had tijdens de behandeling last van virologisch falen of terugval.; één patiënt met HCV-infectie genotype 3 bereikte SVR4, maar kwam niet meer terug voor het SVR12-bezoek.

Patiënten in de leeftijd van 6 tot < 12 jaar:

Sofosbuvir werd geëvalueerd bij 41 patiënten in de leeftijd van 6 tot < 12 jaar met HCV-infectie genotype 2 (n = 13) of genotype 3 (n = 28). De mediane leeftijd was 9 jaar (bereik: 6 tot 11); 73% van de patiënten was vrouw; 71% was blank, 20% was Aziatisch en 15% was Latijns-Amerikaans; het gemiddelde gewicht was 33,7 kg (bereik: 15,1 tot 80,0 kg); 98% was niet eerder behandeld; 46% had HCV-RNA-uitgangswaarden van ≥ 800.000 IE/ml; en geen patiënt had bekende cirrose. Het merendeel van de patiënten (98%) was geïnfecteerd via verticale transmissie.

Het SVR12-percentage was 100% (100% [13/13] bij patiënten met genotype 2 en 100% [28/28] bij patiënten met genotype 3). Geen van de patiënten had tijdens de behandeling last van virologisch falen of terugval.

Patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar:

Sofosbuvir werd geëvalueerd bij 13 patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar met HCV-infectie genotype 2 (n = 5) of genotype 3 (n = 8). De mediane leeftijd was 4 jaar (bereik: 3 tot 5); 77% van de patiënten was vrouw; 69% was blank, 8% was zwart, 8% was Aziatisch en 8% was Latijns-Amerikaans; het gemiddelde gewicht was 16,8 kg (bereik: 13,0 tot 19,2 kg); 100% was niet eerder behandeld; 23% had HCV-RNA-uitgangswaarden van ≥ 800.000 IE/ml; en geen patiënt had bekende cirrose. Het merendeel van de patiënten (85%) was geïnfecteerd via verticale transmissie.

Het algemene SVR12-percentage was 92% (80% [4/5] bij patiënten met genotype 2 en 100% [8/8] bij patiënten met genotype 3). Geen van de patiënten had tijdens de behandeling last van virologisch falen of terugval; één patiënt met HCV-infectie genotype 2 stopte na drie dagen vroegtijdig met de onderzoeksbehandeling wegens abnormale smaak van de medicatie en kwam niet meer terug voor het bezoek na behandeling in week 12.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Sofosbuvir is een nucleotide prodrug die extensief gemetaboliseerd wordt. De actieve metaboliet wordt gevormd in hepatocyten en wordt niet in plasma waargenomen. De belangrijkste (> 90%) metaboliet, GS-331007, is inactief. Hij wordt gevormd via routes die sequentieel en parallel aan de vorming van de actieve metaboliet verlopen.

Absorptie

De farmacokinetische eigenschappen van sofosbuvir en de belangrijkste circulerende metaboliet GS-331007 zijn beoordeeld bij gezonde volwassen proefpersonen en bij patiënten met chronische hepatitis C. Na orale toediening werd sofosbuvir snel geabsorbeerd; de piekplasmaconcentratie werd ~0,5-2 uur na de dosis waargenomen, ongeacht het dosisniveau. De piekplasmaconcentratie van GS-331007 werd tussen 2 en 4 uur na de dosis waargenomen. Op basis van de farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1 tot 6 (n = 986) was de AUC_0-24 voor sofosbuvir en GS-331007 in steady-state respectievelijk 1.010 ng•h/ml en 7.200 ng•h/ml. Ten opzichte van gezonde proefpersonen (n = 284) waren de AUC_0-24 van sofosbuvir en GS-331007 respectievelijk 57% hoger en 39% lager bij patiënten met een HCV-infectie.

Effecten van voedsel

In vergelijking met toediening in nuchtere toestand vertraagde toediening van een enkelvoudige dosis sofosbuvir met een gestandaardiseerde vetrijke maaltijd de absorptiesnelheid van sofosbuvir. De mate van absorptie van sofosbuvir werd met ongeveer een factor 1,8 verhoogd, met een gering effect op de piekconcentratie. De blootstelling aan GS-331007 werd niet gewijzigd door een vetrijke maaltijd.

Distributie

Sofosbuvir is geen substraat voor hepatische opnametransporteiwitten, organisch aniontransportpolypeptide (OATP) 1B1 of 1B3 en organisch kationtransporteiwit (OCT) 1. Hoewel GS-331007 actieve tubulaire secretie ondergaat, is het geen substraat voor renale transporteiwitten, waaronder organisch aniontransporteiwit (OAT) 1 of 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP of MATE1. Sofosbuvir en GS-331007 zijn geen remmers van de geneesmiddeltransporteiwitten P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 en OCT1. GS-331007 is geen remmer van OAT1, OCT2 en MATE1.

Sofosbuvir wordt voor ongeveer 85% gebonden aan humane plasma-eiwitten (ex-vivo-gegevens); de binding is onafhankelijk van de geneesmiddelconcentratie over het bereik van 1 μg/ml tot 20 μg/ml. De eiwitbinding van GS-331007 was minimaal in humaan plasma. Na een enkelvoudige dosis van 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvir bij gezonde proefpersonen bedroeg de ratio van ¹⁴C-radioactiviteit in bloed tot die in plasma ongeveer 0,7.

Biotransformatie

Sofosbuvir wordt in hoge mate gemetaboliseerd in de lever waarbij het farmacologisch actieve nucleosideanalogon-trifosfaat GS-461203 wordt gevormd. De metabole activeringsroute betreft sequentiële hydrolyse van de carboxylestergroep, gekatalyseerd door humaan cathepsine A (CatA) of carboxylesterase 1 (CES1), en afsplitsen van fosforamidaat door histidine triad nucleotide-binding protein 1 (HINT1) gevolgd door fosforylering via de pyrimidinenucleotide-biosyntheseroute. Defosforylering resulteert in de vorming van nucleosidemetaboliet GS-331007 die niet efficiënt gerefosforyleerd kan worden en in vitro geen anti-HCV-activiteit vertoont. Sofosbuvir en GS-331007 zijn geen substraten of remmers van de enzymen UGT1A1 of CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6.

Na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvir waren sofosbuvir en GS-331007 verantwoordelijk voor respectievelijk ongeveer 4% en > 90% van de geneesmiddelgerelateerde systemische blootstelling (som van de voor de molecuulmassa gecorrigeerde AUC van sofosbuvir en zijn metabolieten).

Eliminatie

Na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvir werd gemiddeld meer dan 92% van de dosis volledig teruggevonden, bestaande uit ongeveer 80%, 14% en 2,5% in respectievelijk urine, feces en uitgeademde lucht. Het merendeel van de dosis sofosbuvir teruggevonden in urine bestond uit GS-331007 (78%), terwijl 3,5% werd teruggevonden in de vorm van sofosbuvir. Deze gegevens duiden erop dat renale klaring de belangrijkste eliminatieroute is voor GS-331007, waarbij een groot deel actief wordt uitgescheiden. De mediane terminale halfwaardetijden van sofosbuvir en GS-331007 bedroegen respectievelijk 0,4 uur en 27 uur.

Lineariteit/non-lineariteit

De dosislineariteit van sofosbuvir en zijn belangrijkste metaboliet, GS-331007, werd beoordeeld bij nuchtere, gezonde proefpersonen. De AUC’s van sofosbuvir en GS-331007 zijn vrijwel dosisproportioneel in het dosisbereik van 200 mg tot 400 mg.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Geslacht en ras

Er zijn voor sofosbuvir en GS-331007 geen klinisch relevante farmacokinetische verschillen met betrekking tot geslacht of ras vastgesteld.

Ouderen

Farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met een HCV-infectie duidde erop dat binnen de geanalyseerde leeftijdsspreiding (19 tot 75 jaar) de leeftijd geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan sofosbuvir en GS-331007. Klinische onderzoeken met sofosbuvir omvatten 65 patiënten van 65 jaar en ouder. De responspercentages waargenomen voor patiënten ouder dan 65 jaar waren vergelijkbaar met die bij jongere patiënten voor de verschillende behandelingsgroepen.

Nierfunctiestoornis

In tabel 24 wordt een samenvatting gegeven van het effect van verschillende gradaties van nierfunctiestoornis (NFS) op de blootstelling aan sofosbuvir en GS-331007 ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie, zoals beschreven in de onderstaande tekst.

Tabel 24: Effect van verschillende gradaties van nierfunctiestoornis op de blootstelling (AUC) aan sofosbuvir en GS-331007 ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie

De farmacokinetiek van sofosbuvir werd na een enkelvoudige dosis van 400 mg sofosbuvir onderzocht bij HCV-negatieve volwassen patiënten met een lichte (eGFR ≥ 50 en < 80 ml/min/1,73 m²), matige (eGFR ≥ 30 en < 50 ml/min/1,73 m²) of ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) en bij patiënten met ESRD die hemodialyse vereist ten opzichte van volwassen patiënten met een normale nierfunctie (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 wordt efficiënt verwijderd door hemodialyse met een extractiecoëfficiënt van ongeveer 53%. Na een enkelvoudige dosis van 400 mg sofosbuvir verwijderde een hemodialyse van 4 uur 18% van de toegediende sofosbuvir-dosis.

Bij met HCV geïnfecteerde volwassen patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis die werden behandeld met sofosbuvir 200 mg met ribavirine (n = 10) of sofosbuvir 400 mg met ribavirine (n = 10) gedurende 24 weken of ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) gedurende 12 weken, kwam de farmacokinetiek van sofosbuvir en GS-331007 overeen met de farmacokinetiek die werd waargenomen bij HCV-negatieve volwassen patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.

De farmacokinetiek van sofosbuvir en GS-331007 is onderzocht bij HCV-geïnfecteerde volwassen patiënten met ESRD die hemodialyse vereist, die werden behandeld met ledipasvir/sofosbuvir (n = 94) gedurende 8, 12 of 24 weken of sofosbuvir/velpatasvir (n = 59) gedurende 12 weken, en vergeleken met patiënten zonder nierfunctiestoornis in de fase 2/3-onderzoeken met ledipasvir/sofosbuvir en sofosbuvir/velpatasvir (zie rubriek 4.4).

Leverfunctiestoornis

De farmacokinetiek van sofosbuvir werd onderzocht na toediening van 400 mg sofosbuvir gedurende 7 dagen bij HCV-geïnfecteerde volwassen patiënten, en met een matige en ernstige leverfunctiestoornis (CPT-klasse B en C). Ten opzichte van patiënten met een normale leverfunctie was de AUC_0-24 van sofosbuvir respectievelijk 126% en 143% hoger bij een matige en ernstige leverfunctiestoornis, terwijl de AUC_0-24 van GS-331007 respectievelijk 18% en 9% hoger was. Farmacokinetische populatieanalyse bij HCV-geïnfecteerde volwassen patiënten duidde erop dat cirrose geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan sofosbuvir en GS-331007. Er wordt geen dosisaanpassing van sofosbuvir aanbevolen voor patiënten met een lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten

Blootstelling aan sofosbuvir en GS-331007 bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder was vergelijkbaar met die bij volwassenen in fase 2/3-onderzoeken na toediening van sofosbuvir. De farmacokinetiek van sofosbuvir en GS-331007 is niet vastgesteld bij pediatrische patiënten in de leeftijd van < 3 jaar (zie rubriek 4.2).

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)

Het is aangetoond dat de werkzaamheid, in termen van een snelle virologische respons, correleert met blootstelling aan zowel sofosbuvir als GS-331007. Van geen van deze entiteiten is echter aangetoond dat het een algemene vervangende marker is voor de werkzaamheid (SVR12) bij de therapeutische dosis van 400 mg.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitsonderzoek met herhaalde doseringen bij ratten en honden veroorzaakten hoge doses van het 1:1 diastereomere mengsel bijwerkingen aan de lever (honden) en het hart (ratten) en maag-darmreacties (honden). Blootstelling aan sofosbuvir kon in onderzoek met knaagdieren niet worden gedetecteerd, waarschijnlijk als gevolg van hoge esteraseactiviteit; de blootstelling aan de belangrijkste metaboliet GS-331007 was bij de dosis waarbij bijwerkingen optraden echter 29 maal (ratten) en 123 maal (honden) hoger dan de klinische blootstelling bij 400 mg sofosbuvir. Er werden geen lever- of hartbevindingen waargenomen in onderzoek naar chronische toxiciteit bij blootstellingen die 9 maal (ratten) en 27 maal (honden) hoger waren dan de klinische blootstelling.

Sofosbuvir was niet genotoxisch in een reeks in vitro of in vivo uitgevoerde onderzoeken, waaronder een bacteriële mutageniciteitstest, een test op chromosomale afwijkingen in humane lymfocyten uit perifeer bloed en een in-vivo-micronucleustest bij muizen.

Carcinogeniciteitsonderzoeken bij muizen en ratten duiden niet op een carcinogeen potentieel van sofosbuvir toegediend in doses tot maximaal 600 mg/kg/dag bij muizen en 750 mg/kg/dag bij ratten. Blootstelling aan GS-331007 was in deze onderzoeken maximaal 30 maal (muizen) en 15 maal (ratten) hoger dan de klinische blootstelling bij 400 mg sofosbuvir.

Sofosbuvir had geen effect op de levensvatbaarheid van embryo/foetus of op de vruchtbaarheid bij ratten en was niet teratogeen in onderzoek naar de ontwikkeling bij ratten en konijnen. Er zijn geen bijwerkingen gemeld met betrekking tot het gedrag, de reproductie of de ontwikkeling van nakomelingen bij ratten. Bij de onderzoeken met konijnen was de blootstelling aan sofosbuvir 9 maal de verwachte klinische blootstelling. Bij de onderzoeken met ratten kon de blootstelling aan sofosbuvir niet worden vastgesteld, maar de blootstellingsmarges in relatie tot de belangrijkste humane metaboliet waren 8 tot 28 maal hoger dan de klinische blootstelling bij 400 mg sofosbuvir.

Van sofosbuvir afgeleide stoffen passeerden de placenta bij drachtige ratten en werden uitgescheiden in de melk van zogende ratten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Mannitol (E421)

Microkristallijne cellulose

Croscarmellose-natrium

Colloïdale watervrije silica

Magnesiumstearaat

Filmomhulling

Polyvinylalcohol

Titaandioxide

Macrogol

Talk

Geel ijzeroxide

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

6 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Sovaldi-tabletten van 400 mg worden geleverd in flessen van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen, met 28 filmomhulde tabletten, een silicagel droogmiddel en polyester spiraal.

Sovaldi-tabletten van 200 mg worden geleverd in flessen van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen, met 28 filmomhulde tabletten en polyester spiraal.

De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar:

• doos met 1 fles met 28 filmomhulde tabletten
• en alleen voor tabletten van 400 mg: dozen met 84 (3 flessen met 28) filmomhulde tabletten

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/894/001

EU/1/13/894/002

EU/1/13/894/003

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 januari 2014

Datum van laatste verlenging: 17 september 2018

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Sovaldi 150 mg omhuld granulaat in sachet

Sovaldi 200 mg omhuld granulaat in sachet

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Sovaldi 150 mg omhuld granulaat in sachet

Elk sachet bevat 150 mg sofosbuvir.

Hulpstoffen met bekend effect

Elk sachet van 150 mg bevat 173 mg lactose (als monohydraat).

Sovaldi 200 mg omhuld granulaat in sachet

Elk sachet bevat 200 mg sofosbuvir.

Hulpstoffen met bekend effect

Elk sachet van 200 mg bevat 231 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Omhuld granulaat in sachet.

Wit tot gebroken wit omhuld granulaat in sachet.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Sovaldi is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen en pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).

Voor specifieke activiteit tegen de verschillende genotypes van het hepatitis C-virus (HCV), zie rubrieken 4.4 en 5.1.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Sovaldi moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC.

Dosering

De aanbevolen dosering van Sovaldi bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder is op gewicht gebaseerd (zoals wordt weergegeven in tabel 2). Sovaldi dient met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

Sovaldi moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen. Een monotherapie met Sovaldi wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.1). Raadpleeg ook de Samenvatting van de productkenmerken van de geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt. Het (de) aanbevolen gelijktijdig toegediende geneesmiddel(en) en de behandelingsduur voor een combinatietherapie met Sovaldi worden in tabel 1 weergegeven.

Tabel 1: Aanbevolen gelijktijdig toegediend(e) geneesmiddel(en) en behandelingsduur voor volwassenen en pediatrische patiënten die worden behandeld met een combinatietherapie met Sovaldi

* Inclusief gelijktijdig met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten. a. Voor eerder behandelde patiënten met infectie met HCV-genotype 1 zijn er geen gegevens over de combinatie van

Sovaldi, ribavirine en peginterferon alfa (zie rubriek 4.4).

b. Het dient overwogen te worden om de duur van de behandeling na 12 weken eventueel te verlengen tot maximaal

24 weken; vooral voor die subgroepen die één of meer aspecten vertonen die in het verleden geassocieerd waren met lagere responspercentages op interferongebaseerde behandelingen (bijv. gevorderde fibrose/cirrose, hoge virusconcentraties op baseline, zwart ras, genotype IL28B non-CC, eerdere afwezigheid van respons op behandeling met peginterferon alfa en ribavirine).

c. Volwassenen: de op gewicht gebaseerde dosis ribavirine (< 75 kg = 1.000 mg en ≥ 75 kg = 1.200 mg) wordt oraal, verdeeld over twee afzonderlijke doses, met voedsel toegediend. Pediatrische patiënten: zie tabel 3 hieronder voor dosisaanbevelingen voor ribavirine.

d. Zie tabel 2 voor aanbevelingen voor op gewicht gebaseerde dosering Sovaldi voor pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder.

e. Zie tabel 3 voor aanbevelingen voor op gewicht gebaseerde dosering ribavirine voor pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder.

f. Zie hieronder bij Speciale patiëntenpopulaties: Patiënten die wachten op een levertransplantatie.

Tabel 2: Dosering voor pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder die oraal Sovaldi-granulaat gebruiken*

* Sovaldi is ook in filmomhulde tablet verkrijgbaar voor gebruik bij pediatrische patiënten met CHC, in de leeftijd van 3 jaar en ouder (zie rubriek 5.1). Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor tabletten van 200 mg of 400 mg van Sovaldi.

Bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder wordt de volgende dosering van ribavirine aanbevolen, waarbij ribavirine oraal, verdeeld over twee afzonderlijke dagelijkse doses, met voedsel wordt toegediend:

Tabel 3: Richtlijnen voor de dosering van ribavirine wanneer toegediend in combinatie met Sovaldi bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder die met HCV zijn geïnfecteerd.

* De dagelijkse dosis ribavirine is afhankelijk van het gewicht en wordt oraal, in twee verdeelde doses, met voedsel toegediend.

Wat betreft gelijktijdige toediening met andere direct werkende antivirale middelen tegen HCV, zie rubriek 4.4.

Dosisaanpassing bij volwassenen

Een verlaging van de dosis van Sovaldi wordt niet aanbevolen.

Als sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa wordt gebruikt en een patiënt een ernstige bijwerking heeft die mogelijk gerelateerd is aan dit geneesmiddel, moet de dosis peginterferon alfa worden verlaagd of de toediening worden gestaakt. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van peginterferon alfa voor bijkomende informatie over de manier waarop de dosis peginterferon alfa moet worden verlaagd en/of de toediening moet worden gestaakt.

Als een patiënt een ernstige bijwerking heeft die mogelijk gerelateerd is aan ribavirine, moet de dosering van ribavirine zo nodig worden aangepast of gestaakt, tot de bijwerking vermindert of in ernst afneemt. In tabel 4 worden richtlijnen gegeven voor het aanpassen van de dosis en het staken van de toediening op basis van de hemoglobineconcentratie en de cardiale status van de patiënt.

Tabel 4: Richtlijn voor dosisaanpassing van ribavirine bij gelijktijdige toediening met Sovaldi bij volwassenen

Zodra ribavirine is gestaakt als gevolg van ofwel een afwijkende laboratoriumwaarde ofwel een klinische manifestatie, kan worden getracht om opnieuw te starten met dagelijks 600 mg ribavirine en de dosis verder te verhogen tot dagelijks 800 mg. Het wordt echter niet aanbevolen om ribavirine te verhogen tot de oorspronkelijk bepaalde dosis (1.000 mg tot 1.200 mg dagelijks).

Dosisaanpassing bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder Een verlaging van de dosis van Sovaldi wordt niet aanbevolen.

Als een patiënt een ernstige bijwerking heeft die mogelijk gerelateerd is aan ribavirine, moet de dosering van ribavirine zo nodig worden aangepast of gestaakt, tot de bijwerking vermindert of in ernst afneemt. Raadpleeg de bijsluiter van ribavirine voor richtlijnen voor dosisaanpassing of staken van de behandeling.

Staken van de toediening

Als de andere geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt, definitief worden gestaakt, moet Sovaldi ook worden gestaakt (zie rubriek 4.4).

Braken en overgeslagen doses

Patiënten moeten erop gewezen worden dat zij, wanneer zij binnen 2 uur na inname van de dosis braken, een extra dosis moeten innemen. Wanneer zij meer dan 2 uur na inname van de dosis braken, is geen extra dosis nodig. Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op de absorptiekinetiek van sofosbuvir en GS-331007, die erop duidt dat het grootste deel van de dosis binnen 2 uur na inname wordt geabsorbeerd.

Als er een dosis is overgeslagen en dit binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen wordt bemerkt, moeten patiënten de instructie krijgen om de dosis zo snel mogelijk in te nemen en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in te nemen. Als het overslaan van een dosis later dan 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen wordt bemerkt, moeten patiënten de instructie krijgen om te wachten en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in te nemen. Patiënten moeten erop gewezen worden geen dubbele dosis in te nemen.

Speciale patiëntenpopulaties

Ouderen

Bij oudere patiënten is dosisaanpassing niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing van Sovaldi noodzakelijk voor patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis.

Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) en een terminale nieraandoening (end stage renal disease, ESRD) die hemodialyse vereist. Sovaldi kan bij deze patiënten worden gebruikt zonder dosisaanpassing wanneer er geen andere relevante behandelingsopties beschikbaar zijn (zie rubriek 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing van Sovaldi noodzakelijk voor patiënten met een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-Turcotte [CPT]-klasse A, B of C) (zie rubriek 5.2). De veiligheid en werkzaamheid van Sovaldi zijn niet vastgesteld bij patiënten met gedecompenseerde cirrose.

Patiënten die wachten op een levertransplantatie

De duur van toediening van Sovaldi bij patiënten die wachten op een levertransplantatie moet worden bepaald op basis van een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico’s voor de individuele patiënt (zie rubriek 5.1).

Volwassen patiënten die een levertransplantaat hebben gekregen

Sovaldi in combinatie met ribavirine wordt gedurende 24 weken aanbevolen bij patiënten die een levertransplantaat hebben gekregen. Bij volwassenen wordt als aanvangsdosis 400 mg ribavirine aanbevolen, die oraal, verdeeld over twee afzonderlijke doses, met voedsel wordt toegediend. Indien de aanvangsdosis ribavirine goed wordt verdragen, kan de dosis geleidelijk worden verhoogd tot maximaal 1.000-1.200 mg dagelijks (1.000 mg voor patiënten die < 75 kg wegen en 1.200 mg voor patiënten die ≥ 75 kg wegen). Indien de aanvangsdosis ribavirine niet goed wordt verdragen, dient de dosis te worden verlaagd volgens klinische indicatie, op basis van de hemoglobinespiegels (zie rubriek 5.1).

Pediatrische patiënten in de leeftijd van < 3 jaar

De veiligheid en werkzaamheid van Sovaldi bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van < 3 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

Sovaldi moet vlak voor of na het eten of met voedsel worden ingenomen.

Om het oraal Sovaldi-granulaat te kunnen doorslikken, kan de patiënt voedsel of water gebruiken, zoals hieronder wordt aangegeven. Als alternatief kan Sovaldi zonder voedsel of water worden ingenomen.

Sovaldi-granulaat innemen met voedsel om te helpen bij doorslikken

Om het doorslikken van het granulaat mogelijk te maken en met voedsel in te nemen, moet patiënten worden aangeraden het granulaat te strooien op één of meer lepels niet-zuur zacht voedsel op of beneden kamertemperatuur. Patiënten moeten vervolgens het Sovaldi-granulaat binnen 30 minuten na het voorzichtig mengen met voedsel innemen en de gehele inhoud doorslikken zonder te kauwen, om een bittere smaak te vermijden. Voorbeelden van niet-zuur voedsel zijn chocoladesiroop, aardappelpuree en ijs.

Sovaldi-granulaat innemen met water om te helpen bij doorslikken

Voor toediening met water moeten patiënten erop gewezen worden dat het granulaat rechtstreeks in de mond kan worden gestopt en met water kan worden doorgeslikt.

Sovaldi-granulaat zonder voedsel of water innemen

Voor toediening zonder voedsel of water moeten patiënten erop gewezen worden dat het granulaat rechtstreeks in de mond kan worden gestopt en worden doorgeslikt. Patiënten moeten vervolgens de gehele inhoud zonder te kauwen doorslikken (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Geneesmiddelen die sterke inductoren van P-glycoproteïne (P-gp) zijn in de darm (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid). Gelijktijdige toediening zal leiden tot een significante daling van de plasmaconcentratie van sofosbuvir en kan resulteren in verlies van werkzaamheid van Sovaldi (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen

Sovaldi wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infectie. Als de andere geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt, definitief worden gestaakt, moet Sovaldi ook worden gestaakt (zie rubriek 4.2). Raadpleeg vóór het starten van een therapie met Sovaldi de Samenvatting van de productkenmerken van gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen.

Ernstige bradycardie en hartblok

Er zijn levensbedreigende gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gebruik van regimes met sofosbuvir in combinatie met amiodaron. Bradycardie trad doorgaans op binnen een aantal uren of dagen, maar gevallen met een langere tijd tot aanvang werden meestal waargenomen tot 2 weken na het starten van de HCV-behandeling.

Amiodaron mag bij patiënten die Sovaldi gebruiken uitsluitend worden gebruikt wanneer andere antiaritmische behandelingen niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn.

Als gelijktijdig gebruik van amiodaron nodig wordt geacht, wordt aanbevolen om patiënten in het ziekenhuis op te nemen en hartmonitoring toe te passen gedurende de eerste 48 uur van gelijktijdige toediening. Daarna dient de hartslag dagelijks gedurende minstens de eerste 2 weken van de behandeling te worden opgevolgd in een poliklinische setting of door de patiënt zelf.

Vanwege de lange halfwaardetijd van amiodaron dient hartmonitoring, zoals hierboven beschreven, ook plaats te vinden bij patiënten die in de afgelopen maanden zijn gestopt met amiodaron en die gaan beginnen met Sovaldi.

Alle patiënten met gelijktijdig of recent gebruik van amiodaron dienen gewaarschuwd te worden voor de symptomen van bradycardie en hartblok en dienen het advies te krijgen dringend een arts te raadplegen als zij deze symptomen waarnemen.

Gelijktijdige infectie met HCV/HBV (hepatitis B-virus)

Gevallen van reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV), waarvan enkele fataal, zijn gemeld gedurende of na behandeling met direct werkende antivirale middelen. Voorafgaand aan de behandeling dienen alle patiënten op HBV gescreend te worden. Patiënten met een HBV-HCV-co-infectie lopen risico op HBV-reactivatie en dienen daarom zorgvuldig gecontroleerd en behandeld te worden volgens de huidige klinische richtlijnen.

Eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 4, 5 en 6

Sovaldi is niet bestudeerd in een fase 3-onderzoek bij eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 4, 5 en 6. De optimale behandelingsduur voor deze patiëntengroep is daarom niet vastgesteld (zie ook rubrieken 4.2 en 5.1).

Het dient overwogen te worden om deze patiënten te behandelen en de duur van de behandeling met sofosbuvir, peginterferon alfa en ribavirine na 12 weken eventueel te verlengen tot maximaal 24 weken; vooral voor die subgroepen die één of meer aspecten vertonen die in het verleden geassocieerd waren met lagere responspercentages op interferongebaseerde behandelingen (gevorderde fibrose/cirrose, hoge virusconcentraties bij aanvang, zwart ras, genotype IL28B non-CC).

Behandeling van patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 5 of 6

Er is slechts een zeer beperkte hoeveelheid klinische gegevens die het gebruik van Sovaldi bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 5 of 6 ondersteunen (zie rubriek 5.1).

Interferonvrije behandeling voor infectie met HCV-genotype 1, 4, 5 en 6

Interferonvrije regimes met Sovaldi voor patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 4, 5 en 6 zijn niet bestudeerd in fase 3-onderzoeken (zie rubriek 5.1). Het optimale regime en de optimale behandelingsduur zijn niet vastgesteld. Dergelijke regimes dienen alleen te worden gebruikt voor patiënten die intolerant zijn of niet in aanmerking komen voor behandeling met interferon en die dringend een behandeling nodig hebben.

Gelijktijdige toediening met andere direct werkende antivirale middelen tegen HCV

Sovaldi mag alleen gelijktijdig met andere direct werkende antivirale geneesmiddelen worden toegediend indien op basis van de beschikbare gegevens het voordeel geacht wordt op te wegen tegen de risico’s. Er zijn geen gegevens beschikbaar die gelijktijdige toediening van Sovaldi en telaprevir of boceprevir ondersteunen. Een dergelijke gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen (zie ook rubriek 4.5).

Zwangerschap en gelijktijdig gebruik met ribavirine

Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moeten vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijkomende informatie.

Gebruik met matige P-gp-inductoren

Geneesmiddelen die matige P-gp-inductoren zijn in de darm (bijv. modafinil, oxcarbazepine en rifapentine) kunnen de plasmaconcentratie van sofosbuvir doen dalen, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Sovaldi. Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen wordt niet aanbevolen samen met Sovaldi (zie rubriek 4.5).

Gebruik bij diabetespatiënten

Na start van een HCV-behandeling met direct werkende antivirale middelen kan bij diabetici een verbetering van de bloedsuikerregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische hypoglykemie. De bloedsuikerspiegels van diabetespatiënten die beginnen met een behandeling met direct werkende antivirale middelen, moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden, vooral tijdens de eerste drie maanden, en indien nodig moet de diabetesmedicatie worden aangepast. Wanneer een behandeling met direct werkende antivirale middelen wordt gestart, moet de arts die verantwoordelijk is voor diabeteszorg van de patiënt, worden geïnformeerd.

Nierfunctiestoornis

Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) en ESRD die hemodialyse vereist. Sovaldi kan bij deze patiënten worden gebruikt zonder dosisaanpassing wanneer er geen andere relevante behandelingsopties beschikbaar zijn (zie rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2). Raadpleeg bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min (zie ook rubriek 5.2).

Hulpstoffen

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per sachet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Sofosbuvir is een prodrug van een nucleotide. Na orale toediening van Sovaldi wordt sofosbuvir snel geabsorbeerd en onderworpen aan extensief hepatisch en intestinaal ‘first pass’-metabolisme. Intracellulaire hydrolytische klieving van de prodrug, gekatalyseerd door enzymen waaronder carboxylesterase 1, en sequentiële fosforylering, gekatalyseerd door nucleotidenkinases, leiden tot de vorming van het farmacologisch werkzame uridinenucleoside-trifosfaatanaloog. De belangrijkste inactieve circulerende metaboliet GS-331007, die verantwoordelijk is voor meer dan 90% van de geneesmiddelgerelateerde systemische blootstelling, wordt gevormd via routes die sequentieel en parallel aan de vorming van de actieve metaboliet verlopen. De moederstof sofosbuvir is verantwoordelijk voor ongeveer 4% van de geneesmiddelgerelateerde systemische blootstelling (zie rubriek 5.2). In klinisch farmacologisch onderzoek werden zowel sofosbuvir als GS-331007 bestudeerd ten behoeve van farmacokinetische analyses.

Sofosbuvir is een substraat van het geneesmiddeltransporteiwit P-gp en het borstkankerresistentie-eiwit (breast cancer resistance protein, BCRP), terwijl GS-331007 dat niet is.

Geneesmiddelen die sterke P-gp-inductoren zijn in de darm (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid) kunnen leiden tot een significante daling van de plasmaconcentratie van sofosbuvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Sovaldi en zijn dus gecontra-indiceerd voor gebruik samen met Sovaldi (zie rubriek 4.3). Geneesmiddelen die matige P-gp-inductoren zijn in de darm (bijv. modafinil, oxcarbazepine en rifapentine) kunnen de plasmaconcentratie van sofosbuvir doen dalen, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Sovaldi. Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen wordt niet aanbevolen samen met Sovaldi (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige toediening van Sovaldi met geneesmiddelen die P-gp en/of BCRP remmen, kan leiden tot een verhoogde plasmaconcentratie van sofosbuvir zonder stijging van de plasmaconcentratie van GS-331007; Sovaldi kan daarom gelijktijdig worden toegediend met P-gp- en/of BCRP-remmers. Sofosbuvir en GS-331007 remmen P-gp en BCRP niet; bijgevolg wordt niet verwacht dat de blootstelling aan geneesmiddelen die substraten zijn van deze transporteiwitten zal stijgen.

De intracellulaire metabole activeringsroute van sofosbuvir wordt gemedieerd door hydrolase- en nucleotidefosforyleringsroutes van doorgaans lage affiniteit en hoge capaciteit, die waarschijnlijk niet worden beïnvloed door gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen (zie rubriek 5.2).

Patiënten die worden behandeld met vitamine K-antagonisten

Aangezien de leverfunctie tijdens de behandeling met Sovaldi mogelijk verandert, wordt nauwlettende controle van de waarden van de internationale genormaliseerde ratio (INR) aanbevolen.

Invloed van behandeling gebaseerd op direct werkende antivirale middelen op geneesmiddelen die door de lever gemetaboliseerd worden

De farmacokinetiek van geneesmiddelen die door de lever gemetaboliseerd worden (bijv. immunosuppressiva zoals calcineurineremmers) kan beïnvloed worden door veranderingen in de leverfunctie tijdens behandeling gebaseerd op direct werkende antivirale middelen, in verband met klaring van HCV.

Andere interacties

Informatie over geneesmiddeleninteracties van Sovaldi met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen wordt samengevat in onderstaande tabel 5 (waarbij het 90%-betrouwbaarheidsinterval (BI) voor de verhouding van de kleinste kwadraat geometrische gemiddelden (geometric least-squares mean, GLSM) binnen “↔”, boven “↑” of onder “↓” de vooraf bepaalde equivalentiegrenzen viel). De tabel is niet allesomvattend.

Tabel 5: Interacties tussen Sovaldi en andere geneesmiddelen

NB/NVT = niet beschikbaar/niet van toepassing

a. Gemiddelde verhouding (90%-BI) van de farmacokinetiek van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel met/zonder sofosbuvir en gemiddelde verhouding van de farmacokinetiek van sofosbuvir en GS-331007 met/zonder het gelijktijdig toegediende geneesmiddel. Geen effect = 1,00

b. Alle onderzoeken naar interacties uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers

c. Vergelijking gebaseerd op een historische controle

d. Toegediend in de vorm van Atripla

e. Bio-equivalentiegrens 80%-125%

f. Equivalentiegrens 70%-143%

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie bij mannen en vrouwen

Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld (zie rubriek 4.4). Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijkomende informatie.

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van sofosbuvir bij zwangere vrouwen.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit. Er zijn bij ratten en konijnen met de hoogste geteste doses geen effecten waargenomen op de foetale ontwikkeling. Het was echter niet mogelijk om de bij ratten bereikte blootstellingsmarges voor sofosbuvir in verhouding tot de blootstelling bij mensen bij de aanbevolen klinische dosis precies te schatten (zie rubriek 5.3).

Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Sovaldi te vermijden tijdens de zwangerschap.

Indien echter ribavirine gelijktijdig met sofosbuvir wordt toegediend, zijn de contra-indicaties met betrekking tot het gebruik van ribavirine tijdens de zwangerschap van toepassing (zie ook de Samenvatting van de productkenmerken voor ribavirine).

Borstvoeding

Het is niet bekend of sofosbuvir en zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.

Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Daarom mag Sovaldi niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Sovaldi op de vruchtbaarheid bij mensen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten op de vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Sovaldi heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt van vermoeidheid en concentratiestoornis, duizeligheid en wazig zien tijdens behandeling met sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel voor volwassenen

De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op gepoolde gegevens van vijf klinische fase 3-onderzoeken (zowel gecontroleerde als niet-gecontroleerde).

Sovaldi is onderzocht in combinatie met ribavirine, met of zonder peginterferon alfa. In deze context zijn er geen specifieke geneesmiddelbijwerkingen van sofosbuvir vastgesteld. De meest voorkomende geneesmiddelbijwerkingen die optraden bij patiënten die sofosbuvir en ribavirine, of sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa kregen, waren vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid en slapeloosheid.

Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm

De volgende geneesmiddelbijwerkingen zijn vastgesteld met sofosbuvir in combinatie met ribavirine of in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine (tabel 6). De bijwerkingen worden hierna genoemd per lichaamssysteem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000).

Tabel 6: Geneesmiddelbijwerkingen die zijn vastgesteld met sofosbuvir in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa en ribavirine

a. SOF = sofosbuvir; b. RBV = ribavirine; c. PEG = peginterferon alfa; d. Bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot

< 12 jaar werd als geneesmiddelbijwerking van Sovaldi in combinatie met orale oplossing van ribavirine een verminderde eetlust waargenomen.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hartritmestoornissen

Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gebruik van regimes met sofosbuvir in combinatie met amiodaron en/of andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Huidaandoeningen

Frequentie niet bekend: Stevens-Johnson-syndroom

Andere speciale populatie(s)

Gelijktijdige infectie met HIV/HCV

Het veiligheidsprofiel van sofosbuvir en ribavirine bij volwassen patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HIV was vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel waargenomen bij patiënten met alleen een HCV-infectie die werden behandeld met sofosbuvir en ribavirine in klinische fase 3-onderzoeken (zie rubriek 5.1).

Patiënten die wachten op een levertransplantatie

Het veiligheidsprofiel van sofosbuvir en ribavirine bij volwassen patiënten met een HCV-infectie voordat ze een levertransplantatie ondergingen, was vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel waargenomen bij patiënten die werden behandeld met sofosbuvir en ribavirine in klinische fase 3-onderzoeken (zie rubriek 5.1).

Patiënten met een nierfunctiestoornis

Sofosbuvir in een vaste dosiscombinatie met ledipasvir werd toegediend gedurende 12 weken aan 18 patiënten met CHC genotype 1 en een ernstige nierfunctiestoornis in een open-label onderzoek (onderzoek 0154). De veiligheid van sofosbuvir in een vaste dosiscombinatie met ledipasvir of velpatasvir is onderzocht bij 154 patiënten met ESRD die dialyse vereist (onderzoek 4062 en onderzoek 4063). In deze situatie is de blootstelling aan de sofosbuvir-metaboliet GS-331007 20 maal zo hoog en worden de concentraties waarvoor bijwerkingen zijn waargenomen in preklinische onderzoeken overschreden. In deze beperkte verzameling klinische veiligheidsgegevens was het aantal bijwerkingen en sterfgevallen niet duidelijk verhoogd ten opzichte van wat te verwachten is bij ESRD-patiënten.

Volwassen patiënten die een levertransplantaat hebben gekregen

Het veiligheidsprofiel van sofosbuvir en ribavirine bij volwassen patiënten met chronische hepatitis C die een levertransplantaat hebben gekregen, was vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel waargenomen bij patiënten die werden behandeld met sofosbuvir en ribavirine in klinische fase 3-onderzoeken (zie rubriek 5.1). In onderzoek 0126 kwamen dalingen van de hemoglobinespiegel tijdens de behandeling zeer vaak voor, waarbij 32,5% (13/40 patiënten) een afname van de hemoglobinespiegel tot < 10 g/dl had en 1 van deze patiënten ook een afname tot < 8,5 g/dl had. Acht patiënten (20%) kregen epoëtine en/of een bloedproduct. Bij 5 patiënten (12,5%) werd de behandeling met de onderzoeksgeneesmiddelen gestaakt, aangepast of onderbroken vanwege bijwerkingen.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Sovaldi bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder zijn gebaseerd op gegevens van 106 patiënten die werden behandeld met Sovaldi en ribavirine gedurende 12 weken (patiënten met genotype 2) en gedurende 24 weken (patiënten met genotype 3) in een klinisch open-label fase 2-onderzoek. Er zijn geen specifieke geneesmiddelbijwerkingen van Sovaldi vastgesteld. De bijwerkingen die werden waargenomen, kwamen doorgaans overeen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische onderzoeken met Sovaldi plus ribavirine bij volwassenen (zie tabel 6). Bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot < 12 jaar werd als zeer vaak voorkomende geneesmiddelbijwerking van Sovaldi, wanneer gegeven in combinatie met orale oplossing van ribavirine, een verminderde eetlust waargenomen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De hoogste gedocumenteerde dosis sofosbuvir was een enkelvoudige supratherapeutische dosis van 1.200 mg sofosbuvir, toegediend aan 59 gezonde proefpersonen. In dat onderzoek werden er geen ongunstige effecten waargenomen bij dit dosisniveau; de bijwerkingen waren in frequentie en ernst vergelijkbaar met de bijwerkingen gemeld in de behandelingsgroep met placebo en met 400 mg sofosbuvir. De effecten van hogere doses zijn niet bekend.

Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met Sovaldi. Als overdosering optreedt, moet de patiënt worden gevolgd voor verschijnselen van toxiciteit. Behandeling van overdosering met Sovaldi bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder controle van vitale functies alsook observatie van de klinische status van de patiënt. Hemodialyse kan op doeltreffende wijze de belangrijkste circulerende metaboliet GS-331007 verwijderen (extractieverhouding 53%). Een hemodialysesessie van 4 uur verwijderde 18% van de toegediende dosis.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, direct werkend antiviraal middel; ATC-code: J05AP08

Werkingsmechanisme

Sofosbuvir is een pan-genotypische remmer van het RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV-NS5B, dat van essentieel belang is voor virale replicatie. Sofosbuvir is een nucleotide-prodrug die na intracellulaire metabolisatie tot het farmacologisch actieve uridineanalogon-trifosfaat (GS-461203) door het NS5B-polymerase ingebouwd wordt in HCV-RNA en tot ketenterminatie leidt. In een biochemische test remde GS-461203 de polymeraseactiviteit van het recombinante NS5B van HCV-genotype 1b, 2a, 3a en 4a met een 50% remmende concentratie (IC₅₀-waarde) variërend van 0,7 tot 2,6 μM. GS-461203 (de actieve metaboliet van sofosbuvir) remt humane DNA- en RNA-polymerasen noch mitochondriaal RNA-polymerase.

Antivirale werking

In HCV-replicontests bedroegen de waarden voor de effectieve concentraties (EC₅₀) van sofosbuvir tegen replicons met volledige lengte van genotype 1a, 1b, 2a, 3a en 4a respectievelijk 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 en 0,04 μM, en bedroegen de EC₅₀-waarden van sofosbuvir tegen chimere 1b-replicons die voor NS5B van genotype 2b, 5a of 6a codeerden, 0,014 tot 0,015 μM. De gemiddelde EC₅₀ ± SD van sofosbuvir tegen chimere replicons die voor NS5B-sequenties uit klinische isolaten codeerden, bedroeg 0,068 ± 0,024 μM voor genotype 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM voor genotype 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM voor genotype 2 (n = 15) en 0,085 ± 0,034 μM voor genotype 3a (n = 106). In deze tests was de antivirale in-vitro-werking van sofosbuvir tegen de minder vaak voorkomende genotypen 4, 5 en 6 vergelijkbaar met die waargenomen voor genotypen 1, 2 en 3.

De aanwezigheid van 40% humaan serum had geen effect op de anti-HCV-activiteit van sofosbuvir.

Resistentie

In celkweken

In celkweken zijn HCV-replicons met verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir geselecteerd voor diverse genotypes, waaronder 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a en 6a. Verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir ging bij alle onderzochte replicongenotypes gepaard met de primaire NS5B-substitutie S282T. Plaatsgerichte mutagenese van de S282T-substitutie in replicons van 8 genotypes leidde tot een 2- tot 18-voudig verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir en tot een daling van de virale replicatiecapaciteit met 89% tot 99% vergeleken met het overeenkomstige wildtype. In biochemische assays vertoonde recombinant NS5B-polymerase van genotype 1b, 2a, 3a en 4a met expressie van de S282T-substitutie een verminderde gevoeligheid voor GS-461203 vergeleken met de overeenkomstige wildtypes.

In klinisch onderzoek – volwassenen

In een gepoolde analyse van 991 patiënten die sofosbuvir in fase 3-onderzoeken kregen, kwamen 226 patiënten in aanmerking voor analyse van de resistentie als gevolg van virologisch falen of vroegtijdig stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel en een HCV-RNA-concentratie > 1.000 IE/ml. Voor 225 van de 226 patiënten waren na aanvang NS5B-sequenties beschikbaar, waarbij voor 221 van deze patiënten deep-sequencing-gegevens (assay-cut-off van 1%) ter beschikking stonden. Bij geen enkele van deze patiënten werd de met resistentie tegen sofosbuvir geassocieerde substitutie S282T door middel van deep-sequencing of populatie-sequencing gevonden. De S282T-substitutie in NS5B werd gevonden bij één enkele patiënt die Sovaldi als monotherapie kreeg in een fase 2-onderzoek. Deze patiënt had bij aanvang < 1% HCV-S282T, 4 weken na de behandeling trad de S282T-substitutie op (> 99%), wat leidde tot een 13,5-voudige verandering in de EC₅₀ voor sofosbuvir en een verminderde virale replicatiecapaciteit. De S282T-substitutie veranderde in de loop van de volgende 8 weken terug naar wildtype en was 12 weken na de behandeling niet meer detecteerbaar door middel van deep-sequencing.

Twee NS5B-substituties, L159F en V321A, werden gevonden in na de behandeling verkregen monsters van meerdere recidiverende patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 3 in klinische fase 3-onderzoeken. Er werd bij deze substituties geen verandering van de fenotypische gevoeligheid voor sofosbuvir of ribavirine in de isolaten van de patiënten gevonden. Daarnaast werden tijdens de behandeling door middel van deep-sequencing S282R- en L320F-substituties gevonden bij een pre-transplantatiepatiënt met een partiële respons op de behandeling. De klinische betekenis van deze bevindingen is niet bekend.

Effect van HCV-polymorfismen bij aanvang op het resultaat van de behandeling

Volwassen populatie

Voor 1.292 patiënten uit fase 3-onderzoeken werden bij aanvang door middel van populatie-sequencing NS5B-sequenties verkregen. Bij geen enkele patiënt van wie een sequentie bij aanvang beschikbaar was, werd de S282T-substitutie gevonden. In een analyse van het effect van polymorfismen bij aanvang op het behandelingsresultaat werd geen statistisch significant verband waargenomen tussen de aanwezigheid van HCV-NS5B-varianten bij aanvang en het resultaat van de behandeling.

Pediatrische patiënten

De aanwezigheid van resistentiegeassocieerde varianten (RAV's) van NS5B had geen invloed op de resultaten van de behandeling; alle patiënten die op baseline RAV’s van NS5B-nucleosideremmers hadden, bereikten SVR (sustained virologic response) na een behandeling met sofosbuvir.

Kruisresistentie

HCV-replicons met expressie van de met resistentie tegen sofosbuvir geassocieerde substitutie S282T waren volledig gevoelig voor andere klassen van anti-HCV-middelen. Sofosbuvir behield zijn werking tegen de NS5B-substituties L159F en L320F geassocieerd met resistentie tegen andere nucleosideremmers. Sofosbuvir was volledig werkzaam tegen substituties geassocieerd met resistentie tegen andere direct werkende antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen, zoals NS5B-niet-nucleosideremmers, NS3-proteaseremmers en NS5A-remmers.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van sofosbuvir werd geëvalueerd in vijf fase 3-onderzoeken bij in totaal 1.568 volwassen patiënten met chronische hepatitis C genotype 1 tot en met 6. Eén onderzoek werd uitgevoerd bij nog niet eerder behandelde patiënten met chronische hepatitis C genotype 1, 4, 5 of 6 in combinatie met peginterferon alfa-2a en ribavirine. De andere vier onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met chronische hepatitis C genotype 2 of 3 in combinatie met ribavirine, waaronder één bij niet eerder behandelde patiënten, één bij patiënten die intolerant waren of niet in aanmerking kwamen voor interferon of niet bereidwillig waren tot gebruik van interferon, één bij patiënten die eerder werden behandeld met een interferongebaseerd regime en één bij alle patiënten ongeacht eerdere behandelgeschiedenis of mogelijkheid om behandeling met interferon te krijgen. Patiënten in deze onderzoeken hadden een gecompenseerde leverziekte, waaronder cirrose. Sofosbuvir werd toegediend in een dosering van 400 mg eenmaal daags. De dosis ribavirine bedroeg afhankelijk van het gewicht 1.000-1.200 mg daags en werd verdeeld over twee afzonderlijke doses, en de dosis peginterferon alfa-2a, indien van toepassing, was 180 μg per week. Voor elk onderzoek was de behandelingsduur vastgesteld, onafhankelijk van de HCV-RNA-spiegels van de patiënten (geen responsgestuurd algoritme).

De HCV-RNA-waarden in het plasma werden tijdens de klinische onderzoeken gemeten aan de hand van de COBAS TaqMan HCV-assay (versie 2.0), voor gebruik met het High Pure System. De assay had een lower limit of quantification (LLOQ) van 25 IE/ml. Sustained virologic response (SVR) was het primaire eindpunt voor bepaling van het HCV-genezingspercentage voor alle onderzoeken, dat werd gedefinieerd als HCV-RNA minder dan LLOQ 12 weken na beëindiging van de behandeling (SVR12).

Klinische onderzoeken bij patiënten met chronische hepatitis C genotype 1, 4, 5 en 6

Nog niet eerder behandelde volwassen patiënten – NEUTRINO (onderzoek 110) NEUTRINO was een open-label onderzoek met één groep ter evaluatie van een 12 weken durende behandeling met sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa-2a en ribavirine bij nog niet eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1, 4, 5 of 6.

De behandelde patiënten (n = 327) hadden een mediane leeftijd van 54 jaar (spreiding: 19 tot 70); 64% van de patiënten was mannelijk; 79% was blank; 17% was zwart; 14% was van Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst; de gemiddelde body mass index was 29 kg/m² (spreiding: 18 tot 56 kg/m²); 78% had een uitgangswaarde voor HCV-RNA van meer dan 6 log₁₀ IE/ml; 17% had cirrose; 89% had HCV-genotype 1 en 11% had HCV-genotype 4, 5 of 6. Tabel 7 geeft de responspercentages voor de behandelingsgroep van sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirine weer.

Tabel 7: Responspercentages in het onderzoek NEUTRINO

a. De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV-RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. b. Overige omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. lost to follow-up).

Responspercentages voor geselecteerde subgroepen worden in tabel 8 weergegeven.

Tabel 8: SVR12-percentages voor geselecteerde subgroepen in NEUTRINO

SVR12-percentages waren vergelijkbaar hoog bij patiënten met IL28B C/C-allel (94/95 [99%]) en non-C/C- (C/T- of T/T-) allel (202/232 [87%]) bij aanvang.

27/28 patiënten met HCV-genotype 4 bereikten SVR12. Eén persoon geïnfecteerd met HCV-genotype 5 en alle 6 patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 6 in dit onderzoek bereikten SVR12.

Klinische onderzoeken bij patiënten met chronische hepatitis C genotype 2 en 3

Nog niet eerder behandelde volwassenen – FISSION (onderzoek 1231)

FISSION was een gerandomiseerd, open-label, actief-gecontroleerd onderzoek ter evaluatie van een 12 weken durende behandeling met sofosbuvir en ribavirine ten opzichte van een 24 weken durende behandeling met peginterferon alfa-2a en ribavirine bij nog niet eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 2 of 3. De doses ribavirine gebruikt in de groepen met sofosbuvir + ribavirine en met peginterferon alfa-2a + ribavirine bedroegen respectievelijk, afhankelijk van het gewicht, 1.000-1.200 mg/dag en onafhankelijk van het gewicht 800 mg/dag. Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 en gestratificeerd naar cirrose (aanwezig versus afwezig), HCV-genotype (2 versus 3) en uitgangswaarde voor HCV-RNA (< 6 log₁₀ IE/ml versus ≥ 6 log₁₀ IE/ml). Patiënten met HCV-genotype 2 of 3 werden gerekruteerd in een verhouding van ongeveer 1:3.

De behandelde patiënten (n = 499) hadden een mediane leeftijd van 50 jaar (spreiding: 19 tot 77); 66% van de patiënten was mannelijk; 87% was blank; 3% was zwart; 14% was van Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst; de gemiddelde body mass index was 28 kg/m² (spreiding: 17 tot 52 kg/m²); 57% had een uitgangswaarde voor HCV-RNA van meer dan 6 log₁₀ IE/ml; 20% had cirrose; 72% had HCV-genotype 3. Tabel 9 geeft de responspercentages voor de behandelingsgroepen van sofosbuvir + ribavirine en peginterferon alfa + ribavirine weer.

Tabel 9: Responspercentages in het onderzoek FISSION

a. De werkzaamheidsanalyse omvat 3 patiënten geïnfecteerd met recombinant HCV-genotype 2/1. b. De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV-RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. c. Overige omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. lost to follow-up).

Het verschil in de totale SVR12-percentages tussen de behandelingsgroepen met sofosbuvir + ribavirine en peginterferon alfa + ribavirine bedroeg 0,3% (95% betrouwbaarheidsinterval: -7,5% tot 8,0%); het onderzoek voldeed aan het vooraf gedefinieerd criterium voor niet-inferioriteit.

De responspercentages voor patiënten met cirrose bij aanvang worden weergegeven naar HCV-genotype in tabel 10.

Tabel 10: SVR12-percentages naar cirrose en genotype in het onderzoek FISSION

a. De werkzaamheidsanalyse omvat 3 patiënten geïnfecteerd met recombinant HCV-genotype 2/1.

Volwassenen die intolerant zijn of niet in aanmerking komen voor interferon of niet bereidwillig zijn tot gebruik van interferon – POSITRON (onderzoek 107)

POSITRON was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek ter evaluatie van een 12 weken durende behandeling met sofosbuvir en ribavirine (n = 207) ten opzichte van placebo (n = 71) bij patiënten die intolerant zijn of niet in aanmerking komen voor interferon of niet bereidwillig zijn tot gebruik van interferon. De patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 3:1 en gestratificeerd naar cirrose (aanwezig versus afwezig).

De behandelde patiënten (n = 278) hadden een mediane leeftijd van 54 jaar (spreiding: 21 tot 75); 54% van de patiënten was mannelijk; 91% was blank; 5% was zwart; 11% was van Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst; de gemiddelde body mass index was 28 kg/m² (spreiding: 18 tot 53 kg/m²); 70% had een uitgangswaarde voor HCV-RNA van meer dan 6 log₁₀ IE/ml; 16% had cirrose; 49% had HCV-genotype 3. Het percentage patiënten dat intolerant was of niet in aanmerking kwam voor interferon of niet bereidwillig was tot gebruik van interferon, bedroeg respectievelijk 9%, 44% en 47%. De meeste patiënten waren vooraf niet behandeld voor HCV (81,3%). Tabel 11 geeft de responspercentages voor de behandelingsgroepen met sofosbuvir + ribavirine en placebo weer.

Tabel 11: Responspercentages in het onderzoek POSITRON

a. De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV-RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. b. Overige omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. lost to follow-up).

Het SVR12-percentage in de behandelingsgroep met sofosbuvir + ribavirine was statistisch significant ten opzichte van dat voor placebo (p < 0,001).

Tabel 12 geeft de subgroepanalyse weer naar genotype voor cirrose en interferonclassificatie.

Tabel 12: SVR12-percentages voor geselecteerde subgroepen naar genotype in POSITRON

Eerder behandelde volwassenen – FUSION (onderzoek 108)

FUSION was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek ter evaluatie van een 12 of 16 weken durende behandeling met sofosbuvir en ribavirine bij patiënten die geen SVR bereikten met voorafgaande interferongebaseerde behandeling (patiënten met recidief en non-responders). De patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 en gestratificeerd naar cirrose (aanwezig versus afwezig) en HCV-genotype (2 versus 3).

De behandelde patiënten (n = 201) hadden een mediane leeftijd van 56 jaar (spreiding: 24 tot 70); 70% van de patiënten was mannelijk; 87% was blank; 3% was zwart; 9% was van Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst; de gemiddelde body mass index was 29 kg/m² (spreiding: 19 tot 44 kg/m²); 73% had een uitgangswaarde voor HCV-RNA van meer dan 6 log₁₀ IE/ml; 34% had cirrose; 63% had HCV-genotype 3; 75% waren patiënten met een eerder recidief. Tabel 13 geeft de responspercentages voor de behandelingsgroepen met sofosbuvir + ribavirine gedurende 12 weken en 16 weken weer.

Tabel 13: Responspercentages in het onderzoek FUSION

a. De werkzaamheidsanalyse omvat 6 patiënten met recombinant HCV-genotype 2/1.

b. De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV-RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. c. Overige omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. lost to follow-up).

Tabel 14 geeft de subgroepanalyse weer naar genotype voor cirrose en respons op een eerdere behandeling van HCV.

Tabel 14: SVR12-percentages voor geselecteerde subgroepen naar genotype in onderzoek FUSION

Nog niet eerder behandelde en eerder behandelde volwassenen – VALENCE (onderzoek 133) VALENCE was een fase 3-onderzoek waarin sofosbuvir werd geëvalueerd in combinatie met afhankelijk van het gewicht gedoseerde ribavirine voor de behandeling van infectie met HCV-genotype 2 of 3 bij nog niet eerder behandelde patiënten of patiënten die geen SVR bereikten met voorafgaande interferongebaseerde behandeling, onder wie patiënten met gecompenseerde cirrose. Het onderzoek was opgezet als een directe vergelijking van sofosbuvir en ribavirine versus placebo gedurende 12 weken. Op basis van eerste gegevens werd het onderzoek echter gedeblindeerd. Daaropvolgend ontvingen alle patiënten met HCV-genotype 2 behandeling met sofosbuvir en ribavirine gedurende 12 weken, terwijl de behandeling van patiënten met HCV-genotype 3 werd verlengd tot 24 weken. Elf patiënten met HCV-genotype 3 hadden ten tijde van de wijziging de 12 weken durende behandeling met sofosbuvir en ribavirine al voltooid.

De behandelde patiënten (n = 419) hadden een mediane leeftijd van 51 jaar (spreiding: 19 tot 74); 60% van de patiënten was mannelijk; de mediane body mass index was 25 kg/m² (spreiding: 17 tot 44 kg/m²); de gemiddelde uitgangswaarde voor HCV-RNA was 6,4 log₁₀ IE/ml; 21% had cirrose; 78% had HCV-genotype 3; 65% waren patiënten met een eerder recidief. Tabel 15 geeft de responspercentages voor de behandelingsgroepen met sofosbuvir + ribavirine gedurende 12 weken en 24 weken weer.

De patiënten die placebo kregen, zijn niet in de tabellen opgenomen, omdat geen van deze patiënten SVR12 bereikte.

Tabel 15: Responspercentages in het onderzoek VALENCE

a. De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV-RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. b. Overige omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. lost to follow-up).

Tabel 16 geeft de subgroepanalyse weer naar genotype voor cirrose en blootstelling aan een eerdere behandeling van HCV.

Tabel 16: SVR12-percentages voor geselecteerde subgroepen naar genotype in onderzoek VALENCE

Concordantie tussen SVR12 en SVR24

De concordantie tussen SVR12 en SVR24 (SVR 24 weken na beëindiging van de behandeling) na behandeling met sofosbuvir in combinatie met ribavirine of ribavirine plus gepegyleerd interferon toont een positieve voorspellende waarde aan van 99% en een negatieve voorspellende waarde van 99%.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij speciale populaties

Volwassen patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HIV – PHOTON-1 (onderzoek 123) Sofosbuvir werd bestudeerd in een klinisch open-label onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van een 12 of 24 weken durende behandeling met sofosbuvir en ribavirine bij patiënten die een gelijktijdige infectie hadden met chronische hepatitis C genotype 1, 2 of 3 en HIV-1. Patiënten met HCV-genotype 2 en 3 waren wel of niet eerder behandeld, terwijl patiënten met genotype 1 nog niet eerder behandeld waren. De duur van de behandeling was 12 weken voor nog niet eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 2 of 3 en 24 weken voor eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 3 en voor patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1. De patiënten kregen 400 mg sofosbuvir en ribavirine afhankelijk van het gewicht (1.000 mg voor patiënten die < 75 kg wegen of 1.200 mg voor patiënten die ≥ 75 kg wegen). De patiënten volgden ofwel geen antiretrovirale therapie met een CD4+-celtelling > 500 cellen/mm³ of hadden virologisch onderdrukt HIV-1 met een CD4+-celtelling > 200 cellen/mm³. 95% van de patiënten kreeg antiretrovirale behandeling op het moment dat ze in het onderzoek werden opgenomen. De voorlopige SVR12-gegevens zijn beschikbaar voor 210 patiënten.

Tabel 17 geeft de responspercentages weer naar genotype en blootstelling aan een eerdere behandeling van HCV.

Tabel 17: Responspercentages in het onderzoek PHOTON-1

a. De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV-RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling. b. Overige omvat patiënten die geen SVR12 bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. lost to follow-up).

Tabel 18 geeft de subgroepanalyse weer naar genotype voor cirrose.

Tabel 18: SVR12-percentages voor geselecteerde subgroepen naar genotype in onderzoek PHOTON-1

NEB = nog niet eerder behandeld; EB = eerder behandeld.

Volwassen patiënten die wachten op een levertransplantatie – Onderzoek 2025 Sofosbuvir werd bestudeerd bij patiënten met een HCV-infectie voordat ze een levertransplantatie ondergingen, in een klinisch open-label onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van sofosbuvir en ribavirine die voorafgaand aan de transplantatie werden toegediend ter preventie van herinfectie met HCV na de transplantatie. Het primaire eindpunt van het onderzoek was virologische respons na de transplantatie (post-transplant virologic response, pTVR; HCV-RNA < LLOQ 12 weken na de transplantatie). Patiënten met HCV-infectie, ongeacht het genotype, met hepatocellulair carcinoom (HCC) en die voldeden aan de MILAN-criteria, kregen dagelijks 400 mg sofosbuvir en 1.000-1.200 mg ribavirine gedurende maximaal 24 weken, wat vervolgens gewijzigd werd in 48 weken, of tot het moment van de levertransplantatie, al naar gelang wat het eerst van toepassing was. Er werd een tussentijdse analyse uitgevoerd met 61 patiënten die sofosbuvir en ribavirine kregen; de meeste patiënten hadden HCV-genotype 1, 44 patiënten hadden CPT-klasse A en 17 patiënten hadden CPT-klasse B. Van deze 61 patiënten ondergingen 44 patiënten een levertransplantatie na een maximaal 48 wekend durende behandeling met sofosbuvir en ribavirine; 41 hadden HCV-RNA < LLOQ op het moment van de transplantatie. De virologische responspercentages van de 41 patiënten die een transplantatie ondergingen met HCV-RNA < LLOQ worden beschreven in tabel 19. De duur van de virussuppressie voorafgaand aan de transplantatie was de beste voorspellende factor voor pTVR bij patiënten bij wie de HCV-RNA < LLOQ was op het moment van de transplantatie.

Tabel 19: Virologische respons na transplantatie bij patiënten met HCV-RNA < LLOQ op het moment van de levertransplantatie

a. Evalueerbare patiënten worden gedefinieerd als die patiënten die het gespecificeerde tijdpunt op het moment van de tussentijdse analyse hebben bereikt.

b. pTVR: virologische respons na transplantatie (HCV-RNA < LLOQ 12 weken na de procedure).

Bij patiënten die de behandeling na 24 weken volgens het protocol staakten, was het recidiefpercentage 11/15.

Volwassen patiënten die een levertransplantaat hebben gekregen – Onderzoek 0126 Sofosbuvir werd bestudeerd in een klinisch open-label onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van een 24 weken durende behandeling met sofosbuvir en ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C die een levertransplantaat hebben gekregen. Patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname waren ≥ 18 jaar oud en hadden 6 tot 150 maanden vóór de screening een levertransplantatie ondergaan. Patiënten hadden bij de screening HCV-RNA ≥ 10⁴ IE/ml en gedocumenteerd bewijs van chronische HCV-infectie vóór de transplantatie. De aanvangsdosis ribavirine was 400 mg, toegediend in een verdeelde dagelijkse dosis. Als patiënten een hemoglobinespiegel ≥ 12 g/dl handhaafden, werd de dosis ribavirine in week 2, 4, en dan maximaal eenmaal per 4 weken verhoogd totdat de juiste dosis afhankelijk van het gewicht werd bereikt (1.000 mg dagelijks voor patiënten < 75 kg, 1.200 mg dagelijks voor patiënten ≥ 75 kg). De mediane ribavirinedosis was 600 mg-800 mg dagelijks in week 4-24.

Veertig patiënten (33 met HCV-genotype 1-infectie, 6 met HCV-genotype 3-infectie en 1 met HCV-genotype 4-infectie) werden in het onderzoek opgenomen. Bij 35 van deze patiënten had een eerdere interferongebaseerde behandeling gefaald en 16 patiënten hadden cirrose. 28 van de 40 (70%) patiënten bereikten SVR12: 22/33 (73%) met HCV-genotype 1-infectie, 6/6 (100%) met HCV-genotype 3-infectie en 0/1 (0%) met HCV-genotype 4-infectie. Alle patiënten die SVR12 bereikten, bereikten SVR24 en SVR48.

Overzicht van de resultaten naar therapeutisch regime en behandelingsduur, een vergelijking van meerdere onderzoeken

De volgende tabellen (tabel 20 tot en met tabel 23) presenteren gegevens van fase 2- en fase 3-onderzoeken met betrekking tot de dosering, als hulpmiddel voor artsen om het beste regime voor individuele patiënten vast te stellen.

Tabel 20: Resultaten naar therapeutisch regime en behandelingsduur, een vergelijking van meerdere onderzoeken bij infectie met HCV-genotype 1

n = aantal patiënten met SVR12-respons; N = totaal aantal patiënten per groep.

a. Voor eerder behandelde patiënten met infectie met HCV-genotype 1 zijn er geen gegevens over de combinatie van sofosbuvir, peginterferon alfa en ribavirine. Het dient overwogen te worden om deze patiënten te behandelen en de duur van de behandeling met sofosbuvir, peginterferon alfa en ribavirine na 12 weken eventueel te verlengen tot maximaal 24 weken; vooral voor die subgroepen die één of meer aspecten vertonen die in het verleden geassocieerd waren met lagere responspercentages op interferongebaseerde behandelingen (eerdere afwezigheid van respons op behandeling met peginterferon alfa en ribavirine, gevorderde fibrose/cirrose, hoge virusconcentraties bij aanvang, zwart ras, genotype IL28B non-CC).

b. Dit zijn oriënterende onderzoeken of fase 2-onderzoeken. De resultaten dienen voorzichtig te worden geïnterpreteerd, omdat de aantallen patiënten klein zijn en de SVR-percentages beïnvloed kunnen zijn door de selectie patiënten. c. Samengevatte gegevens van beide onderzoeken.

Tabel 21: Resultaten naar therapeutisch regime en behandelingsduur, een vergelijking van meerdere onderzoeken bij infectie met HCV-genotype 2

n = aantal patiënten met SVR12-respons; N = totaal aantal patiënten per groep.

a. Dit zijn voorlopige gegevens.

b. Dit zijn oriënterende onderzoeken of fase 2-onderzoeken. De resultaten dienen voorzichtig te worden geïnterpreteerd, omdat de aantallen patiënten klein zijn en de SVR-percentages beïnvloed kunnen zijn door de selectie patiënten. In het ELECTRON-onderzoek (N = 11) varieerde de duur van de behandeling met peginterferon alfa van 4 tot 12 weken in combinatie met sofosbuvir + ribavirine.

c. Alle patiënten waren in deze twee onderzoeken niet-cirrotisch.

Tabel 22: Resultaten naar therapeutisch regime en behandelingsduur, een vergelijking van meerdere onderzoeken bij infectie met HCV-genotype 3

n = aantal patiënten met SVR12-respons; N = totaal aantal patiënten per groep.

a. Dit zijn voorlopige gegevens.

b. Dit zijn oriënterende onderzoeken of fase 2-onderzoeken. De resultaten dienen voorzichtig te worden geïnterpreteerd, omdat de aantallen patiënten klein zijn en de SVR-percentages beïnvloed kunnen zijn door de selectie patiënten. In het ELECTRON-onderzoek (N = 11) varieerde de duur van de behandeling met peginterferon alfa van 4 tot 12 weken in combinatie met sofosbuvir + ribavirine.

c. Alle patiënten waren in deze twee onderzoeken niet-cirrotisch.

Tabel 23: Resultaten naar therapeutisch regime en behandelingsduur, een vergelijking van meerdere onderzoeken bij infectie met HCV-genotype 4, 5 en 6

n = aantal patiënten met SVR12-respons; N = totaal aantal patiënten per groep.

Patiënten met een nierfunctiestoornis

Onderzoek 0154 was een open-label onderzoek waarin de veiligheid en werkzaamheid zijn beoordeeld bij behandeling gedurende 24 weken met sofosbuvir in combinatie met ribavirine bij 20 patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1 of 3 en een ernstige nierfunctiestoornis die geen dialyse vereist. Na behandeling met sofosbuvir 200 mg of 400 mg in combinatie met ribavirine was het SVR12-percentage bij patiënten met ESRD respectievelijk 40% en 60%. De veiligheid en werkzaamheid bij behandeling gedurende 12 weken met ledipasvir/sofosbuvir bij 18 patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1 en een ernstige nierfunctiestoornis die geen dialyse vereist werden ook onderzocht in onderzoek 0154. Bij aanvang hadden twee patiënten cirrose en was de gemiddelde eGFR 24,9 ml/min (bereik: 9,0-39,6). SVR12 werd bereikt bij 100% (18/18) van de patiënten die werden behandeld met ledipasvir/sofosbuvir.

Onderzoek 4063 was een open-labelonderzoek waarin een vaste dosiscombinatie van sofosbuvir en ledipasvir is beoordeeld bij 95 patiënten met HCV-infectie en ESRD die dialyse vereist. Het SVR-percentage voor de groepen die gedurende 8, 12 en 24 weken werden behandeld met ledipasvir/sofosbuvir was respectievelijk 93% (42/45), 100% (31/31) en 79% (15/19). Van de zeven patiënten bij wie geen SVR12 werd bereikt, was geen sprake van virologisch falen of recidief.

Onderzoek 4062 was een open-label onderzoek waarin een vaste dosiscombinatie van sofosbuvir en velpatasvir is beoordeeld bij 59 patiënten met HCV-infectie en ESRD die dialyse vereist. Het SVR-percentage was 95% (56/59); van de drie patiënten bij wie geen SVR12 werd bereikt, had één de behandeling met sofosbuvir en velpatasvir afgerond en een recidief gehad.

Pediatrische patiënten

De werkzaamheid van sofosbuvir bij patiënten met een HCV-infectie in de leeftijd van 3 jaar en ouder is geëvalueerd in een klinisch open-label fase 2-onderzoek met 106 patiënten met chronische HCV-infectie genotype 2 (n = 31) of genotype 3 (n = 75). Patiënten met een infectie met HCV-genotype 2 of 3 in het onderzoek werden behandeld met sofosbuvir met ribavirine gedurende respectievelijk 12 of 24 weken.

Patiënten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar:

Sofosbuvir werd geëvalueerd bij 52 patiënten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met HCV-infectie genotype 2 (n = 13) of genotype 3 (n = 39). De mediane leeftijd was 15 jaar (bereik: 12 tot 17); 40% van de patiënten was vrouw; 90% was blank, 4% was zwart, 2% was Aziatisch en 4% was Latijns-Amerikaans; het gemiddelde gewicht was 60,4 kg (bereik: 29,6 tot 75,6 kg); 17% was al eerder behandeld; 65% had HCV-RNA-uitgangswaarden van ≥ 800.000 IE/ml; en geen patiënt had bekende cirrose. Het merendeel van de patiënten (69%) was geïnfecteerd via verticale transmissie.

Het algemene SVR12-percentage was 98% (100% [13/13] bij patiënten met genotype 2 en 97% [38/39] bij patiënten met genotype 3). Geen van de patiënten had tijdens de behandeling last van virologisch falen of terugval; één patiënt met HCV-infectie genotype 3 bereikte SVR4, maar kwam niet meer terug voor het SVR12-bezoek.

Patiënten in de leeftijd van 6 tot < 12 jaar:

Sofosbuvir werd geëvalueerd bij 41 patiënten in de leeftijd van 6 tot < 12 jaar met HCV-infectie genotype 2 (n = 13) of genotype 3 (n = 28). De mediane leeftijd was 9 jaar (bereik: 6 tot 11); 73% van de patiënten was vrouw; 71% was blank, 20% was Aziatisch en 15% was Latijns-Amerikaans; het gemiddelde gewicht was 33,7 kg (bereik: 15,1 tot 80,0 kg); 98% was niet eerder behandeld; 46% had HCV-RNA-uitgangswaarden van ≥ 800.000 IE/ml; en geen patiënt had bekende cirrose. Het merendeel van de patiënten (98%) was geïnfecteerd via verticale transmissie.

Het SVR12-percentage was totaal 100% (100% [13/13] bij patiënten met genotype 2 en 100% [28/28] bij patiënten met genotype 3). Geen van de patiënten had tijdens de behandeling last van virologisch falen of terugval.

Patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar:

Sofosbuvir werd geëvalueerd bij 13 patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar met HCV-infectie genotype 2 (n = 5) of genotype 3 (n = 8). De mediane leeftijd was 4 jaar (bereik: 3 tot 5); 77% van de patiënten was vrouw; 69% was blank, 8% was zwart, 8% was Aziatisch en 8% was Latijns-Amerikaans; het gemiddelde gewicht was 16,8 kg (bereik: 13,0 tot 19,2 kg); 100% was niet eerder behandeld; 23% had HCV-RNA-uitgangswaarden van ≥ 800.000 IE/ml; en geen patiënt had bekende cirrose. Het merendeel van de patiënten (85%) was geïnfecteerd via verticale transmissie.

Het algemene SVR12-percentage was 92% (80% [4/5] bij patiënten met genotype 2 en 100% [8/8] bij patiënten met genotype 3). Geen van de patiënten had tijdens de behandeling last van virologisch falen of terugval; één patiënt met HCV-infectie genotype 2 stopte na drie dagen vroegtijdig met de onderzoeksbehandeling wegens abnormale smaak van de medicatie en kwam niet meer terug voor het bezoek na behandeling in week 12.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Sofosbuvir is een nucleotide-prodrug die extensief gemetaboliseerd wordt. De actieve metaboliet wordt gevormd in hepatocyten en wordt niet in plasma waargenomen. De belangrijkste (> 90%) metaboliet, GS-331007, is inactief. Hij wordt gevormd via routes die sequentieel en parallel aan de vorming van de actieve metaboliet verlopen.

Absorptie

De farmacokinetische eigenschappen van sofosbuvir en de belangrijkste circulerende metaboliet GS-331007 zijn beoordeeld bij gezonde volwassen proefpersonen en bij patiënten met chronische hepatitis C. Na orale toediening werd sofosbuvir snel geabsorbeerd; de piekplasmaconcentratie werd ~ 0,5-2 uur na de dosis waargenomen, ongeacht het dosisniveau. De piekplasmaconcentratie van GS-331007 werd tussen 2 en 4 uur na de dosis waargenomen. Op basis van de farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1 tot 6 (n = 986) was de AUC_0-24 voor sofosbuvir en GS-331007 in steady-state respectievelijk 1.010 ng•h/ml en 7.200 ng•h/ml. Ten opzichte van gezonde proefpersonen (n = 284) waren de AUC_0-24 van sofosbuvir en GS-331007 respectievelijk 57% hoger en 39% lager bij patiënten met een HCV-infectie.

Effecten van voedsel

In vergelijking met toediening in nuchtere toestand vertraagde toediening van een enkelvoudige dosis sofosbuvir met een gestandaardiseerde vetrijke maaltijd de absorptiesnelheid van sofosbuvir. De mate van absorptie van sofosbuvir werd met ongeveer een factor 1,8 verhoogd, met een gering effect op de piekconcentratie. De blootstelling aan GS-331007 werd niet gewijzigd door een vetrijke maaltijd.

Distributie

Sofosbuvir is geen substraat voor hepatische opnametransporteiwitten, organisch aniontransportpolypeptide (OATP) 1B1 of 1B3 en organisch kationtransporteiwit (OCT) 1. Hoewel GS-331007 actieve tubulaire secretie ondergaat, is het geen substraat voor renale transporteiwitten, waaronder organisch aniontransporteiwit (OAT) 1 of 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP of MATE1. Sofosbuvir en GS-331007 zijn geen remmers van de geneesmiddeltransporteiwitten P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 en OCT1. GS-331007 is geen remmer van OAT1, OCT2 en MATE1.

Sofosbuvir wordt voor ongeveer 85% gebonden aan humane plasma-eiwitten (ex-vivo-gegevens); de binding is onafhankelijk van de geneesmiddelconcentratie over het bereik van 1 μg/ml tot 20 μg/ml. De eiwitbinding van GS-331007 was minimaal in humaan plasma. Na een enkelvoudige dosis van 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvir bij gezonde proefpersonen bedroeg de ratio van ¹⁴C-radioactiviteit in bloed tot die in plasma ongeveer 0,7.

Biotransformatie

Sofosbuvir wordt in hoge mate gemetaboliseerd in de lever waarbij het farmacologisch actieve nucleosideanalogon-trifosfaat GS-461203 wordt gevormd. De metabole activeringsroute betreft sequentiële hydrolyse van de carboxylestergroep, gekatalyseerd door humaan cathepsine A (CatA) of carboxylesterase 1 (CES1), en afsplitsen van fosforamidaat door histidine triad nucleotide-binding protein 1 (HINT1) gevolgd door fosforylering via de pyrimidinenucleotide-biosyntheseroute. Defosforylering resulteert in de vorming van nucleosidemetaboliet GS-331007 die niet efficiënt gerefosforyleerd kan worden en in vitro geen anti-HCV-activiteit vertoont. Sofosbuvir en GS-331007 zijn geen substraten of remmers van de enzymen UGT1A1 of CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6.

Na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvir waren sofosbuvir en GS-331007 verantwoordelijk voor respectievelijk ongeveer 4% en > 90% van de geneesmiddelgerelateerde systemische blootstelling (som van de voor de molecuulmassa gecorrigeerde AUC van sofosbuvir en zijn metabolieten).

Eliminatie

Na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvir werd gemiddeld meer dan 92% van de dosis volledig teruggevonden, bestaande uit ongeveer 80%, 14% en 2,5% in respectievelijk urine, feces en uitgeademde lucht. Het merendeel van de dosis sofosbuvir teruggevonden in urine bestond uit GS-331007 (78%), terwijl 3,5% werd teruggevonden in de vorm van sofosbuvir. Deze gegevens duiden erop dat renale klaring de belangrijkste eliminatieroute is voor GS-331007, waarbij een groot deel actief wordt uitgescheiden. De mediane terminale halfwaardetijden van sofosbuvir en GS-331007 bedroegen respectievelijk 0,4 uur en 27 uur.

Lineariteit/non-lineariteit

De dosislineariteit van sofosbuvir en zijn belangrijkste metaboliet, GS-331007, werd beoordeeld bij nuchtere, gezonde proefpersonen. De AUC’s van sofosbuvir en GS-331007 zijn vrijwel dosisproportioneel in het dosisbereik van 200 mg tot 400 mg.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Geslacht en ras

Er zijn voor sofosbuvir en GS-331007 geen klinisch relevante farmacokinetische verschillen met betrekking tot geslacht of ras vastgesteld.

Ouderen

Farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met een HCV-infectie duidde erop dat binnen de geanalyseerde leeftijdsspreiding (19 tot 75 jaar) de leeftijd geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan sofosbuvir en GS-331007. Klinische onderzoeken met sofosbuvir omvatten 65 patiënten van 65 jaar en ouder. De responspercentages waargenomen voor patiënten ouder dan 65 jaar waren vergelijkbaar met die bij jongere patiënten voor de verschillende behandelingsgroepen.

Nierfunctiestoornis

In tabel 24 wordt een samenvatting gegeven van het effect van verschillende gradaties van nierfunctiestoornis (NFS) op de blootstelling aan sofosbuvir en GS-331007 ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie, zoals beschreven in de onderstaande tekst.

Tabel 24: Effect van verschillende gradaties van nierfunctiestoornis op de blootstelling (AUC) aan sofosbuvir en GS-331007 ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie

De farmacokinetiek van sofosbuvir werd na een enkelvoudige dosis van 400 mg sofosbuvir onderzocht bij HCV-negatieve volwassen patiënten met een lichte (eGFR ≥ 50 en < 80 ml/min/1,73 m²), matige (eGFR ≥ 30 en < 50 ml/min/1,73 m²) of ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) en bij patiënten met ESRD die hemodialyse vereist ten opzichte van volwassen patiënten met een normale nierfunctie (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 wordt efficiënt verwijderd door hemodialyse met een extractiecoëfficiënt van ongeveer 53%. Na een enkelvoudige dosis van 400 mg sofosbuvir verwijderde een hemodialyse van 4 uur 18% van de toegediende sofosbuvir-dosis.

Bij met HCV geïnfecteerde volwassen patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis die werden behandeld met sofosbuvir 200 mg met ribavirine (n = 10) of sofosbuvir 400 mg met ribavirine (n = 10) gedurende 24 weken of ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) gedurende 12 weken, kwam de farmacokinetiek van sofosbuvir en GS-331007 overeen met de farmacokinetiek die werd waargenomen bij HCV-negatieve volwassen patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.

De farmacokinetiek van sofosbuvir en GS-331007 is onderzocht bij HCV-geïnfecteerde volwassen patiënten met ESRD die hemodialyse vereist, die werden behandeld met ledipasvir/sofosbuvir (n = 94) gedurende 8, 12 of 24 weken of sofosbuvir/velpatasvir (n = 59) gedurende 12 weken, en vergeleken met patiënten zonder nierfunctiestoornis in de fase 2/3-onderzoeken met ledipasvir/sofosbuvir en sofosbuvir/velpatasvir (zie rubriek 4.4).

Leverfunctiestoornis

De farmacokinetiek van sofosbuvir werd onderzocht na toediening van 400 mg sofosbuvir gedurende 7 dagen bij HCV-geïnfecteerde volwassen patiënten, en met een matige en ernstige leverfunctiestoornis (CPT-klasse B en C). Ten opzichte van patiënten met een normale leverfunctie was de AUC_0-24 van sofosbuvir respectievelijk 126% en 143% hoger bij een matige en ernstige leverfunctiestoornis, terwijl de AUC_0-24 van GS-331007 respectievelijk 18% en 9% hoger was. Farmacokinetische populatieanalyse bij HCV-geïnfecteerde volwassen patiënten duidde erop dat cirrose geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan sofosbuvir en GS-331007. Er wordt geen dosisaanpassing van sofosbuvir aanbevolen voor patiënten met een lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten

Blootstelling aan sofosbuvir en GS-331007 bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder was vergelijkbaar met die bij volwassenen in fase 2/3-onderzoeken na toediening van sofosbuvir.

De farmacokinetiek van sofosbuvir en GS-331007 is niet vastgesteld bij pediatrische patiënten in de leeftijd van < 3 jaar (zie rubriek 4.2).

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)

Het is aangetoond dat de werkzaamheid, in termen van een snelle virologische respons, correleert met blootstelling aan zowel sofosbuvir als GS-331007. Van geen van deze entiteiten is echter aangetoond dat het een algemene vervangende marker is voor de werkzaamheid (SVR12) bij de therapeutische dosis van 400 mg.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitsonderzoek met herhaalde doseringen bij ratten en honden veroorzaakten hoge doses van het 1:1 diastereomere mengsel bijwerkingen aan de lever (honden) en het hart (ratten) en maag-darmreacties (honden). Blootstelling aan sofosbuvir kon in onderzoek met knaagdieren niet worden gedetecteerd, waarschijnlijk als gevolg van hoge esteraseactiviteit; de blootstelling aan de belangrijkste metaboliet GS-331007 was bij de dosis waarbij bijwerkingen optraden echter 29 maal (ratten) en 123 maal (honden) hoger dan de klinische blootstelling bij 400 mg sofosbuvir. Er werden geen lever- of hartbevindingen waargenomen in onderzoek naar chronische toxiciteit bij blootstellingen die 9 maal (ratten) en 27 maal (honden) hoger waren dan de klinische blootstelling.

Sofosbuvir was niet genotoxisch in een reeks in vitro of in vivo uitgevoerde onderzoeken, waaronder een bacteriële mutageniciteitstest, een test op chromosomale afwijkingen in humane lymfocyten uit perifeer bloed en een in-vivo-micronucleustest bij muizen.

Carcinogeniciteitsonderzoeken bij muizen en ratten duiden niet op een carcinogeen potentieel van sofosbuvir toegediend in doses tot maximaal 600 mg/kg/dag bij muizen en 750 mg/kg/dag bij ratten. Blootstelling aan GS-331007 was in deze onderzoeken maximaal 30 maal (muizen) en 15 maal (ratten) hoger dan de klinische blootstelling bij 400 mg sofosbuvir.

Sofosbuvir had geen effect op de levensvatbaarheid van embryo/foetus of op de vruchtbaarheid bij ratten en was niet teratogeen in onderzoek naar de ontwikkeling bij ratten en konijnen. Er zijn geen bijwerkingen gemeld met betrekking tot het gedrag, de reproductie of de ontwikkeling van nakomelingen bij ratten. Bij de onderzoeken met konijnen was de blootstelling aan sofosbuvir 9 maal de verwachte klinische blootstelling. Bij de onderzoeken met ratten kon de blootstelling aan sofosbuvir niet worden vastgesteld, maar de blootstellingsmarges in relatie tot de belangrijkste humane metaboliet waren 8 tot 28 maal hoger dan de klinische blootstelling bij 400 mg sofosbuvir.

Van sofosbuvir afgeleide stoffen passeerden de placenta bij drachtige ratten en werden uitgescheiden in de melk van zogende ratten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Granulaatkernen

Lactosemonohydraat

Microkristallijne cellulose

Croscarmellose-natrium

Hydroxypropylcellulose

Colloïdaal watervrij silica

Natriumstearylfumaraat

Filmomhulling

Hypromellose

Macrogol 400

Amino-methacrylaatcopolymeer

Talk

Stearinezuur

Natriumlaurylsulfaat

Colloïdaal watervrij silica

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Oraal Sovaldi-granulaat, 150 mg en 200 mg, worden geleverd in sachets met een film van polyester/aluminium/polyethyleen in dozen. Elke doos bevat 28 sachets.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/894/004

EU/1/13/894/005

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 januari 2014

Datum van laatste verlenging: 17 september 2018

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu