Quetiapine Accord 150 mg tablet met verlengde afgifte – SmPC

1 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Quetiapine Accord 150 mg tabletten met verlengde afgifte

2 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet met verlengde afgifte bevat 150 mg quetiapine (als quetiapinefumaraat)

Hulpstof met bekend effect: 76 mg lactosemonohydraat per tablet

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3 FARMACEUTISCHE VORM

Tablet met verlengde afgifte

Witte tot gebroken witte, capsulevormige, biconvexe, filmomhulde tabletten met de opdruk ‘AB2’ op de ene kant en geen opdruk op de andere kant.

De tabletten zijn ongeveer 17,4 mm lang en ongeveer 6,7 mm breed.

4 KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Quetiapine Accord zijn geïndiceerd voor:

• Behandeling van schizofrenie

• Behandeling van bipolaire stoornis:

  • Voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij bipolaire stoornis
  • Voor de behandeling van ernstige depressieve episodes bij bipolaire stoornis
  • Ter voorkoming van een recidief van manische of depressieve episodes bij patiënten met bipolaire stoornis die eerder reageerden op behandeling met quetiapine.
• Add-on behandeling van depressieve episodes bij patiënten met unipolaire depressie (Major Depressive Disorder; MDD) die een suboptimale respons hebben gehad op monotherapie van een antidepressivum (zie rubriek 5.1). Voorafgaand aan het initiëren van een behandeling moeten clinici het veiligheidsprofiel van Quetiapine Accord in overweging nemen (zie rubriek 4.4).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Voor iedere indicatie is er een ander doseringsschema. Het moet daarom gegarandeerd worden dat patiënten duidelijke informatie ontvangen over de juiste dosering voor hun situatie.

Volwassenen

Voor de behandeling van schizofrenie en matige tot ernstige manische episodes bij bipolaire stoornis

Quetiapine Accord dient ten minste 1 uur voor een maaltijd te worden ingenomen. De dagelijkse dosering bij aanvang van de therapie is 300 mg op dag 1 en 600 mg op dag 2. De aanbevolen dagelijkse dosering is 600 mg, echter -indien klinisch noodzakelijk- kan de dosering verhoogd worden tot 800 mg per dag. De dosis dient te worden getitreerd tot het gewoonlijk werkzame doseringsbereik van 400 tot 800 mg/dag, afhankelijk van de klinische respons en de verdraagbaarheid bij de individuele patiënt. Voor onderhoudsbehandeling bij schizofrenie is het niet nodig om de dosering aan te passen.

Voor de behandeling van ernstige depressieve episoden bij bipolaire stoornis

Quetiapine Accord dient te worden ingenomen voor het slapen gaan. De totale dagelijkse dosering gedurende de eerste 4 dagen van de behandeling is 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) en 300 mg (dag 4). De aanbevolen dagelijkse dosering is 300 mg. In klinische onderzoeken is er geen bijkomend voordeel gezien bij de 600 mg groep in vergelijking met de 300 mg groep (zie rubriek 5.1). Individuele patiënten kunnen baat hebben bij een dosis van 600 mg. Doseringen die hoger zijn dan 300 mg, dienen te worden geïnitieerd door artsen met ervaring in de behandeling van bipolaire stoornis. Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat bij individuele patiënten, in geval van bezorgdheid om tolerantie, een dosisvermindering tot minimaal 200 mg overwogen kan worden.

Ter voorkoming van een recidief bij bipolaire stoornis

Ter voorkoming van een recidief van manische, gemengde of depressieve episodes in het kader van bipolaire stoornis, dienen patiënten die reageerden op Quetiapine Accord voor een acute behandeling van bipolaire stoornis door te gaan met dezelfde dosis Quetiapine Accord die bij het slapengaan werd toegediend. Afhankelijk van de klinische respons en de tolerantie van de individuele patiënt kan de dosis worden aangepast binnen het doseringsbereik van 300 mg tot 800 mg per dag. Het is belangrijk om de laagste effectieve dosering te gebruiken bij een onderhoudsbehandeling.

Voor aanvullende behandeling van depressieve episodes bij unipolaire depressie (Major Depressive Disorder; MDD) Quetiapine Accord dient te worden ingenomen voor het slapen gaan. De dagelijkse dosering bij de start van de behandeling is 50 mg op dag 1 en 2, en 150 mg op dag 3 en 4. Een antidepressief effect is gezien bij 150 en 300 mg/dag in kortetermijnstudies als aanvullende behandeling (met amitriptyline, bupropion, citalopram, duloxetine, escitalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline en venlafaxine - zie rubriek 5.1) en bij 50 mg/dag in kortetermijn monotherapeutische studies. Er is een verhoogd risico op bijwerkingen bij hogere doseringen. Clinici dienen zich ervan te gewissen dat de laagste effectieve dosering als behandeling wordt gebruikt, startend met 50 mg/dag. De noodzaak om de dosering te verhogen van 150 naar 300 mg/dag dient gebaseerd te zijn op een evaluatie van de individuele patiënt.

Overgang van quetiapine tabletten met directe afgifte

Om het doseren makkelijker te maken, kunnen patiënten die momenteel behandeld worden met een tweemaal daagse dosering van quetiapine tabletten met directe afgifte overgaan op Quetiapine Accord met verlengde afgifte door een gelijke totale dagdosering eenmaal daags te nemen. Individuele dosisaanpassingen kunnen nodig zijn.

Ouderen

Zoals bij andere antipsychotica en antidepressiva moet Quetiapine Accord met voorzichtigheid worden gebruikt bij ouderen, vooral tijdens de initiële doseringsperiode. Het kan nodig zijn om de dosistitratie van Quetiapine Accord langzamer te laten verlopen dan bij jongere patiënten, terwijl tevens de therapeutische dagdosering lager kan zijn. De gemiddelde plasmaklaring van quetiapine was bij oudere patiënten 30 tot 50% lager dan bij jongere patiënten. Bij oudere patiënten dient gestart te worden met 50 mg/dag. De dosering kan naar een werkzame dosis worden verhoogd in stappen van 50 mg/dag, afhankelijk van de klinische respons en de verdraagbaarheid bij de individuele patiënt.

Bij oudere patiënten met depressieve episodes bij unipolaire depressie dient de dosering te beginnen met 50 mg/dag op dag 1-3, en toe te nemen tot 100 mg/dag op dag 4 en tot 150 mg/dag op dag 8. De laagste effectieve dosis dient gebruikt te worden, startend met 50 mg/dag. Als het noodzakelijk is de dosering te verhogen tot 300 mg/dag op basis van een evaluatie van een individuele patiënt, dan dient dat niet voor dag 22 van de behandeling te gebeuren.

Bij patiënten ouder dan 65 jaar met depressieve episodes in het kader van een bipolaire stoornis zijn de werkzaamheid en veiligheid niet onderzocht.

Pediatrische patiënten

Quetiapine Accord worden niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar omdat er onvoldoende gegevens zijn om het gebruik in deze leeftijdsgroep ondersteunen. In rubriek 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2 worden de beschikbare gegevens uit placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken beschreven.

Nierinsufficiëntie:

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een gestoorde nierfunctie.

Leverinsufficiëntie:

Quetiapine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever. Daarom moet Quetiapine Accord met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een bekende leverfunctiestoornis, vooral tijdens de initiële doseringsperiode. Patiënten met een leverfunctiestoornis dienen te beginnen met 50 mg per dag. De dosering kan naar een werkzame dosis worden verhoogd in stappen van 50 mg/dag, afhankelijk van de klinische respons en de verdraagzaamheid bij de individuele patiënt.

Wijze van toediening

Quetiapine Accord dienen eenmaal daags te worden ingenomen, zonder voedsel. De tabletten dienen in zijn geheel te worden ingenomen en niet gedeeld, gekauwd of fijngemalen te worden.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Gelijktijdige toediening van cytochroom-P450-3A4-remmers zoals HIV-proteaseremmers, azol-antimycotica, erytromycine, claritromycine en nefazodon, is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Omdat Quetiapine Accord verschillende indicaties heeft, dient het veiligheidsprofiel in overweging te worden genomen, rekening houdend met de individuele diagnose van de patiënt en de toe te dienen dosis.

Langetermijnwerkzaamheid en -veiligheid bij patiënten met unipolaire depressie is niet vastgesteld bij aanvullende therapie, maar langetermijnwerkzaamheid en veiligheid zijn wel vastgesteld bij monotherapie, bij volwassen patiënten (zie rubriek 5.1).

Pediatrische patiënten

Quetiapine Accord wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar omdat er onvoldoende gegevens zijn om het gebruik in deze leeftijdsgroep te ondersteunen. Klinische studies met quetiapine hebben aangetoond dat naast het bekende veiligheidsprofiel zoals vastgesteld voor volwassenen (zie rubriek 4.8), bepaalde bijwerkingen met een hogere frequentie optreden bij pediatrische patiënten in vergelijking tot volwassenen (verhoogde eetlust, verhogingen van serum prolactine, braken, rhinitis en syncope) of kunnen verschillende implicaties hebben voor kinderen en adolescenten (extrapiramidale symptomen en geïrriteerdheid). Tevens is er één bijwerking geconstateerd die niet eerder in studies met volwassenen was gezien (verhoogde bloeddruk). Veranderingen in schildklierfunctietesten zijn ook waargenomen bij pediatrische patiënten.

Daarnaast zijn de langetermijnveiligheidsimplicaties van de behandeling met quetiapine op de groei en rijping niet onderzocht na 26 weken. Langetermijnimplicaties voor cognitieve en gedragsontwikkeling zijn onbekend.

In placebogecontroleerde klinische studies met pediatrische patiënten werd quetiapine geassocieerd met een verhoogde incidentie van extrapiramidale symptomen (EPS) in vergelijking tot placebo bij patiënten behandeld voor schizofrenie, manie en/of depressie binnen een bipolaire stoornis (zie rubriek 4.8).

Suïcide/suïcidale gedachten of verergering van de aandoening

Depressie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op suïcidale gedachten, zelfverwonding en suïcide (aan suïcide-gerelateerde gebeurtenissen). Dit risico blijft bestaan tot een significante remissie optreedt. Omdat het mogelijk is dat gedurende de eerste paar weken of langer geen verbetering optreedt, moeten patiënten zeer goed gevolgd worden tot een dergelijke verbetering wel optreedt. Algemene klinische ervaring wijst erop dat het risico op suïcide in de vroege stadia van het herstel kan toenemen.

Bovendien dienen artsen rekening te houden met het mogelijke risico op suïcide-gerelateerde gebeurtenissen na het abrupt stoppen van de quetiapinebehandeling, als gevolg van de bekende risicofactoren voor de ziekte die behandeld wordt.

Andere psychiatrische condities waarvoor quetiapine wordt voorgeschreven, kunnen ook geassocieerd worden met een toegenomen risico op aan suïcide-gerelateerde gebeurtenissen. Bovendien kunnen deze condities comorbide zijn met depressieve episodes. Dezelfde voorzorgsmaatregelen bij het behandelen van patiënten met unipolaire depressie, moeten daarom in acht worden genomen bij de behandeling van patiënten met andere psychiatrische stoornissen.

Van patiënten met een voorgeschiedenis van aan suïcide-gerelateerde gebeurtenissen, of patiënten die voorafgaand aan de behandeling een significante mate van suïcidale ideeën vertonen, is bekend dat ze een groter risico lopen op het ontwikkelen van suïcidale gedachten of suïcidepogingen en moeten tijdens de behandeling zeer goed gevolgd worden. Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken met antidepressiva bij volwassen patiënten met psychiatrische stoornissen toonde een toegenomen risico op suïcidaal gedrag aan bij het gebruik van antidepressivavergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar oud.

Patiënten, in het bijzonder hoog-risico patiënten, dienen nauwkeurig gevolgd te worden tijdens behandeling met deze geneesmiddelen, in het bijzonder in het begin van de behandeling en na dosisaanpassingen. Patiënten (en zorgverleners van patiënten) moeten op de hoogte worden gebracht van de noodzaak om te letten op elke klinische verergering, suïcidaal gedrag, suïcidale gedachten, ongewone gedragsveranderingen en van de noodzaak om onmiddellijk medisch advies in te winnen als deze symptomen zich voordoen.

In korteretermijn placebogecontroleerde klinische studies bij patiënten met ernstige depressieve episodes bij bipolaire stoornis, werd een verhoogd risico op suïcide-gerelateerde gebeurtenissen waargenomen bij jongvolwassenen (jonger dan 25 jaar) die werden behandeld met quetiapine in vergelijking tot degenen die werden behandeld met placebo (respectievelijk 3,0% versus 0%). In klinische studies bij patiënten met unipolaire depressie is een incidentie van suïcide-gerelateerde gebeurtenissen waargenomen bij jongvolwassenen (jonger dan 25 jaar), van 2,1% (3/144) voor quetiapine en 1,3% (1/75) voor placebo. Een populatie-gebaseerde retrospectieve studie met quetiapine voor de behandeling van patiënten met ernstige depressieve episodes, liet een verhoogd risico zien van zelfverwonding en suïcide bij patiënten met een leeftijd tussen 25 en 64 jaar, zonder voorgeschiedenis van zelfverwonding tijdens het gebruik van quetiapine met andere antidepressiva.

Metabool risico

Vanwege het waargenomen risico van verergering van het metabole profiel, waaronder veranderingen in gewicht, bloedglucose (zie hyperglykemie) en lipiden, dat is gezien in klinische studies, dienen de metabole parameters van patiënten beoordeeld te worden bij de start van de behandeling en moeten veranderingen van deze parameters regelmatig gecontroleerd worden gedurende de behandeling. Verslechtering van deze parameters dient op een klinisch verantwoorde wijze behandeld te worden (zie ook rubriek 4.8).

Extrapiramidale symptomen

In placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij volwassenen was quetiapine geassocieerd met een verhoogde incidentie van extrapiramidale symptomen (EPS) ten opzichte van placebo bij patiënten die behandeld werden voor ernstige depressieve episodes bij bipolaire stoornis en unipolaire depressie (zie rubriek 4.8 en 5.1).

Het gebruik van quetiapine is geassocieerd met de ontwikkeling van acathisie, gekenmerkt door een subjectief onplezierige of beangstigende rusteloosheid en drang om veel te bewegen, gecombineerd met de onmogelijkheid om stil te zitten of te staan. Het is het meest waarschijnlijk dat deze symptomen in de eerste weken van de behandeling voorkomen. Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen, kan verhogen van de dosis schadelijk zijn.

Tardieve dyskinesie

Indien symptomen of tekenen van tardieve dyskinesie optreden, dient een reductie van de dosis of het stopzetten van de therapie met quetiapine te worden overwogen. De symptomen van tardieve dyskinesie kunnen verergeren of zelfs ontstaan nadat de behandeling is gestopt (zie rubriek 4.8).

Slaperigheid en duizeligheid

Behandeling met quetiapine is geassocieerd met slaperigheid en gerelateerde symptomen, zoals sedatie (zie rubriek 4.8). In klinische studies naar de behandeling van patiënten met depressie binnen een bipolaire stoornis en unipolaire depressie begon dit doorgaans binnen de eerste 3 dagen van de behandeling en was de intensiteit voornamelijk mild tot matig.

Patiënten die slaperigheid ervaren van ernstige intensiteit kunnen vaker contact nodig hebben gedurende een minimale periode van 2 weken, vanaf het begin van de slaperigheid of tot de symptomen verbeteren, en tevens kan het stoppen van de behandeling worden overwogen.

Orthostatische hypotensie

Behandeling met quetiapine is geassocieerd met orthostatische hypotensie en daaraan gerelateerde duizeligheid (zie rubriek 4.8) die, zoals bij slaperigheid, meestal begint tijdens de initiële dosistitratieperiode. Dit kan het ontstaan van verwondingen door een ongeval (zoals vallen) verhogen, met name bij oudere patiënten. Daarom dienen patiënten geadviseerd te worden voorzichtig te zijn totdat ze bekend zijn met de potentiële effecten van de medicatie.

Quetiapine dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met bekende cardiovasculaire ziekten, cerebrovasculaire ziekten, of andere voor hypotensie predisponerende factoren. Dosisreductie of een meer graduele titratie dient te worden overwogen indien orthostatische hypotensie optreedt, vooral bij patiënten met onderliggende cardiovasculaire ziekte.

Slaapapneusyndroom

Slaapapneusyndroom is gemeld bij patiënten die quetiapine gebruiken. Quetiapine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die gelijktijdig middelen gebruiken die de werking van het centrale zenuwstelsel onderdrukken en die een voorgeschiedenis hebben van-, of een risico hebben op slaapapneu, zoals patiënten met overgewicht/obesitas of mannen.

Convulsies

Er was geen verschil in de incidentie van convulsies in gecontroleerd klinisch onderzoek tussen patiënten behandeld met quetiapine of placebo. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie van convulsies onder patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies. Zoals bij andere antipsychotica wordt voorzichtigheid aangeraden bij de behandeling van patiënten die reeds convulsies hebben doorgemaakt (zie rubriek 4.8).

Serotoninesyndroom

Gelijktijdige toediening van {productnaam} met andere serotonerge middelen, zoals MAO- remmers, selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's), serotonine-noradrenaline- heropnameremmers (SNRI's) of tricyclische antidepressiva, kan leiden tot serotoninesyndroom, een potentieel levensbedreigende aandoening (zie rubriek 4.5).

Als gelijktijdige behandeling met andere serotonerge middelen klinisch gerechtvaardigd is, wordt zorgvuldige observatie van de patiënt aanbevolen, vooral bij de start van de behandeling en bij dosisverhogingen. Symptomen van serotoninesyndroom kunnen onder andere veranderingen van de psychische toestand, instabiliteit van het autonome zenuwstelsel, neuromusculaire afwijkingen en/of gastro-intestinale verschijnselen zijn.

Bij een vermoeden van serotoninesyndroom dient overwogen te worden de dosis te verlagen of de behandeling te staken, afhankelijk van de ernst van de symptomen.

Maligne neurolepticasyndroom

Het maligne neurolepticasyndroom is geassocieerd met de behandeling met antipsychotica inclusief quetiapine (zie rubriek 4.8). Klinisch waarneembare verschijnselen omvatten hyperthermie, veranderde geestestoestand, musculaire rigiditeit, autonome instabiliteit en toegenomen creatine-fosfokinase. In zo’n geval dient de therapie met quetiapine te worden gestaakt en dient passende medische behandeling te worden gegeven.

Ernstige neutropenie en agranulocytose

In klinische studies met quetiapine is ernstige neutropenie (neutrofielentelling <0,5 X 10⁹/l) gemeld. De meeste gevallen van ernstige neutropenie zijn opgetreden binnen een aantal maanden na de start van de therapie met quetiapine. Er was geen aanwijsbare relatie met de dosis. Tijdens post-marketing ervaring zijn er enkele fatale gevallen gemeld. Mogelijke risicofactoren voor neutropenie zijn een preëxisterende lagere telling van witte bloedcellen en een voorgeschiedenis van, door geneesmiddelen geïnduceerde, neutropenie. Echter, enkele gevallen zijn opgetreden bij patiënten zonder preëxisterende risicofactoren. De behandeling met quetiapine moet worden gestaakt bij patiënten met een neutrofielentelling <1,0 X 10⁹/l.

Patiënten moeten geobserveerd worden op tekenen en symptomen van infectie en het neutrofielen-aantal moet gevolgd worden (totdat 1,5 X 10⁹/l wordt overschreden) (Zie rubriek 5.1).

Neutropenie moet worden overwogen bij patiënten met een infectie of koorts, met name wanneer duidelijke predisponerende factor(en) afwezig is/zijn, en dient op klinisch passende wijze te worden behandeld.

Patiënten dienen geadviseerd te worden om het optreden van tekenen/symptomen die samenhangen met agranulocytose of infectie (bijv. koorts, zwakte, lethargie, of zere keel) onmiddellijk te rapporteren zodra deze op enig moment tijdens de behandeling met Quetiapine Accord optreden. Bij deze patiënten dient zo snel mogelijk een WBC telling gedaan te worden en een ANC uitgevoerd te worden, vooral wanneer predisponerende factoren afwezig zijn.

Anticholinergische (muscarine) effecten

Norquetiapine, een actieve metaboliet van quetiapine, heeft een matige tot sterke affiniteit met verschillende muscarinereceptor-subtypes. Dit draagt bij aan bijwerkingen als gevolg van anticholinergische effecten bij gebruik van quetiapine in de aanbevolen doseringen, bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen met anticholinergische effecten en in geval van overdosering. Quetiapine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die geneesmiddelen met anticholinergische effecten krijgen. Quetiapine dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een huidige diagnose of voorgeschiedenis van urineretentie, klinisch significante prostaathypertrofie, intestinale obstructie of aanverwante aandoeningen, verhoogde intraoculaire druk of nauwekamerhoek glaucoom (zie rubriek 4.5, 4.8, 5.1 en 4.9).

Interacties

Zie ook rubriek 4.5.

Gelijktijdig gebruik van quetiapine en een sterke leverenzyminductor, zoals carbamazepine of fenytoïne, vermindert de plasmaconcentraties van quetiapine aanzienlijk, wat invloed kan hebben op de effectiviteit van de behandeling met quetiapine. Bij patiënten die een leverenzyminductor krijgen, mag een behandeling met quetiapine enkel worden gestart als de arts vindt dat de voordelen van quetiapine opwegen tegen de risico’s van stopzetting van de leverenzyminductor. Het is belangrijk dat een eventuele verandering van de inductor geleidelijk gebeurt en dat die zo nodig wordt vervangen door een geneesmiddel dat de leverenzymen niet induceert (zoals natriumvalproaat).

Gewicht

Gewichtstoename is gemeld bij patiënten die behandeld werden met quetiapine en dit dient gevolgd en behandeld te worden voor zover klinisch relevant en in lijn met gehanteerde antipsychotische richtlijnen (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

Hyperglykemie

Hyperglykemie en/of ontwikkeling van of exacerbatie van diabetes, in enkele gevallen geassocieerd met ketoacidose of coma, waaronder enkele met een fatale afloop, zijn zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld; dit kan een predisponerende factor zijn. Het klinisch nauwlettend volgen, in lijn met de gehanteerde antipsychotische richtlijnen, is raadzaam. Patiënten die behandeld worden met een antipsychoticum, inclusief quetiapine, dienen geobserveerd te worden op klachten en verschijnselen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte) en patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor diabetes mellitus dienen regelmatig gecontroleerd te worden op het slechter worden van de glucosecontrole. Het gewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd.

Lipiden

Stijging van de triglyceriden, LDL en totale cholesterol en een daling van de HDL-cholesterol zijn waargenomen in klinische studies met quetiapine (zie rubriek 4.8). Lipideveranderingen dienen op klinisch passende wijze behandeld te worden.

Verlenging van het QT-interval

In klinische studies en bij gebruik in overeenstemming met de SPC is quetiapine niet in verband gebracht met een persisterende stijging van de absolute QT-intervallen. In de post-marketingsurveillance is een verlengd QT-interval gerapporteerd bij gebruik van quetiapine in een therapeutische dosering (zie rubriek 4.8) en bij overdosering (zie rubriek 4.9). Zoals met andere antipsychotica is voorzichtigheid geboden als quetiapine wordt voorgeschreven aan patiënten met een cardiovasculaire aandoening of een familiale voorgeschiedenis van verlengd QT-interval. Tevens is voorzichtigheid geboden wanneer quetiapine wordt voorgeschreven bij zowel geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengen, als bij andere neuroleptica, in het bijzonder bij ouderen, bij patiënten met congenitaal lang QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie (zie rubriek 4.5).

Cardiomyopathie en myocarditis

Tijdens klinische studies en bij post-marketinggebruik zijn cardiomyopathie en myocarditis gemeld (zie rubriek 4.8). Bij patiënten met vermoedelijke cardiomyopathie of myocarditis dient het stopzetten van de behandeling met quetiapine overwogen te worden.

Ernstige cutane bijwerkingen

Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR’s), waaronder het Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP), erythema multiforme (EM) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, werden zeer zelden gemeld bij behandeling met quetiapine. Bij SCAR’s ziet men meestal een of meer van de volgende symptomen: uitgebreide huiduitslag die pruritisch kan zijn of gepaard kan gaan met puisten, exfoliatieve dermatitis, koorts, lymfadenopathie en mogelijke eosinofilie of neutrofilie. De meeste van deze bijwerkingen traden binnen 4 weken na aanvang van de behandeling met quetiapine op, enkele DRESS reacties traden binnen 6 weken na aanvang van de behandeling met quetiapine op. Als er tekenen en symptomen optreden die wijzen op deze ernstige huidreacties, moet quetiapine onmiddellijk worden stopgezet en moet een alternatieve behandeling worden overwogen.

Onthoudingsverschijnselen

Acute ontwenningsverschijnselen zoals slapeloosheid, misselijkheid, hoofdpijn, diarree, braken, duizeligheid en prikkelbaarheid zijn beschreven na abrupte stopzetting van quetiapine. Een geleidelijke stopzetting over een periode van minstens één tot twee weken is raadzaam (zie rubriek 4.8).

Oudere patiënten met een aan dementie gerelateerde psychose

Quetiapine is niet goedgekeurd voor de behandeling van aan dementie-gerelateerde psychose.

Bij sommige atypische antipsychotica is een ongeveer driemaal zo hoog risico op cerebrovasculaire bijwerkingen waargenomen bij gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken in een populatie van demente patiënten. Het mechanisme dat aan de basis ligt van dat verhoogde risico, is niet bekend. Een verhoogd risico kan niet worden uitgesloten met andere antipsychotica of bij andere patiëntenpopulaties. Quetiapine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met risicofactoren voor een beroerte.

In een meta-analyse van atypische antipsychotica is gerapporteerd dat oudere patiënten met een aan dementie-gerelateerde psychose een hoger risico op overlijden lopen in vergelijking met placebo. In twee placebogecontroleerde studies van 10 weken met quetiapine, in diezelfde patiëntenpopulatie (n=710; gemiddelde leeftijd: 83 jaar, spreiding: 56-99 jaar),bedroeg de mortaliteit, bij de met quetiapine behandelde patiënten, 5,5% versus 3,2% in de placebogroep.

De patiënten in die studies stierven aan allerhande oorzaken, die consistent waren met de verwachtingen in die populatie.

Oudere patiënten met de ziekte van Parkinson (ZvP)/parkinsonisme

Een populatie-gebaseerde retrospectieve studie met quetiapine voor de behandeling van patiënten met MDD, liet een verhoogd risico zien op overlijden tijdens het gebruik van quetiapine bij patiënten boven de 65 jaar. Deze associatie was er niet nadat patiënten met ZvP uit de analyse waren verwijderd. Voorzichtigheid is geboden wanneer quetiapine wordt voorgeschreven aan oudere patiënten met ZvP.

Dysfagie

Dysfagie (zie rubriek 4.8) is gerapporteerd met quetiapine. Quetiapine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een risico lopen op verslikpneumonie.

Constipatie en intestinale obstructie

Constipatie is een risicofactor voor intestinale obstructie. Constipatie en intestinale obstructie zijn gemeld bij quetiapine (zie rubriek 4.8 bijwerkingen). Dit omvat ook fatale gevallen bij patiënten met een hoger risico op intestinale obstructie, inclusief diegenen die meerdere co-medicamenten gebruiken die een darmmotiliteit verminderen en/of diegenen die de symptomen van constipatie niet melden. Patiënten met intestinale obstructie/ileus moeten nauwlettend worden gevolgd en urgente zorg krijgen.

Veneuze trombo-embolie (VTE)

Er zijn bij gebruik van antipsychotica gevallen van veneuze trombo-embolie (VTE) gemeld. Aangezien patiënten onder behandeling met antipsychotica zich vaak presenteren met verworven risicofactoren voor VTE, dienen alle mogelijke risicofactorenvoorafgaand aan en tijdens de behandeling met quetiapine onderkend te worden en dienen er voorzorgsmaatregelen getroffen te worden.

Pancreatitis

Tijdens klinische onderzoeken en bij post-marketinggebruik is pancreatitis gemeld. Bij post-marketingmeldingen hadden veel patiënten factoren waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met pancreatitis, echter werden niet alle gevallen veroorzaakt door risicofactoren, zoals verhoogde triglyceriden (zie rubriek 4.4), galstenen en alcohol gebruik.

Aanvullende informatie:

Gegevens over quetiapine in combinatie met natriumvalproaat of lithium bij acute, matige tot ernstige manische episoden is beperkt; de combinatietherapie werd echter goed verdragen (zie rubriek 4.8 en 5.1). De gegevens wezen op een additief effect na week 3.

Lactose

Quetiapine Accord bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose tolerantie, personen met totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen deze medicatie niet te gebruiken.

Natrium

Quetiapine Accord 150 mg tabletten met verlengde afgifte bevatten minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per tablet en is dus in wezen ‘natriumvrij’.

Verkeerd gebruik en misbruik

Er zijn gevallen van verkeerd gebruik en misbruik gemeld. Bij het voorschrijven van quetiapine aan patiënten met een voorgeschiedenis van alcohol- of drugsgebruik is voorzichtigheid geboden.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Aangezien quetiapine vooral effect heeft op het centrale zenuwstelsel, is voorzichtigheid geboden bij gebruik van quetiapine in combinatie met andere centraalwerkende geneesmiddelen en alcohol.

Wees voorzichtig bij het gebruik van quetiapine in combinatie met serotonerge geneesmiddelen, zoals MAO-remmers, selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's), serotonine- noradrenaline-heropnameremmers (SNRI's) of tricyclische antidepressiva, aangezien het risico op serotoninesyndroom, een potentieel levensbedreigende aandoening, verhoogd is (zie rubriek 4.4).

Voorzichtigheid moet worden betracht bij de behandeling van patiënten die andere geneesmiddelen met anticholinerge (muscarine) werking krijgen (zie rubriek 4.4).

Cytochroom P450 (CYP) 3A4 is het enzym dat hoofdzakelijk verantwoordelijk is voor het door cytochroom P450-gemedieerde metabolisme van quetiapine. In een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers veroorzaakte concomitante toediening van quetiapine (dosering van 25 mg) met ketoconazol, een CYP3A4-remmer, een 5- tot 8-voudige stijging van de AUC van quetiapine. Daarom is concomitant gebruik van quetiapine en CYP3A4-remmers gecontra-indiceerd. Het wordt ook niet aanbevolen om grapefruitsap te drinken gedurende de behandeling met quetiapine.

In een multi-doses studie bij patiënten, om de farmacokinetiek te evalueren van quetiapine, toegediend voor en tijdens behandeling met carbamazepine (een bekende leverenzyminductor), verhoogde gelijktijdige toediening van carbamazepine de klaring van quetiapine significant. Die stijging van de klaring verlaagde de systemische blootstelling aan quetiapine (zoals gemeten aan de AUC) tot gemiddeld 13% van de blootstelling bij toediening van enkel quetiapine, hoewel bij sommige patiënten een sterker effect werd waargenomen. Als gevolg van deze interactie kunnen lagere plasmaconcentraties voorkomen, wat een effect kan hebben op de effectiviteit van de behandeling met quetiapine. Gelijktijdige toediening van quetiapine en fenytoïne (een andere inductor van microsomale enzymen) veroorzaakte een sterke toename van de klaring van quetiapine met ongeveer 450%. Bij patiënten die een leverenzyminductor krijgen, mag een behandeling met quetiapine enkel worden gestart als de arts vindt dat de voordelen van quetiapine opwegen tegen de risico’s van stopzetting van de leverenzyminductor. Het is belangrijk dat een eventuele verandering van de inductor geleidelijk plaatsvindt en dat die zo nodig wordt vervangen door een geneesmiddel dat de leverenzymen niet induceert (zoals natriumvalproaat). (Zie rubriek 4.4.)

De farmacokinetiek van quetiapine veranderde niet significant bij gelijktijdige toediening van de antidepressiva imipramine (een bekende CYP2D6-remmer) of fluoxetine (een bekende

CYP3A4- en CYP2D6-remmer).

De farmacokinetiek van quetiapine veranderde niet significant bij gelijktijdige toediening van de antipsychotica risperidon en haloperidol. Gelijktijdige toediening van quetiapine en thioridazine veroorzaakte echter een verhoogde klaring van quetiapine met circa 70%.

De farmacokinetiek van quetiapine werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening met cimetidine.

De farmacokinetiek van lithium veranderde niet bij gelijktijdige toediening van quetiapine.

In een 6 weken durend gerandomiseerde studie met lithium en Quetiapine Accord in vergelijking met placebo en Quetiapine Accord bij volwassen patiënten met acute manie, werd een hogere incidentie gezien van extrapiramidale gerelateerde voorvallen (met name tremor), slaperigheid en gewichtstoename bij de groep die lithium als toevoeging kreeg in vergelijking met de groep die placebo als toevoeging kreeg (zie rubriek 5.1).

De farmacokinetiek van natriumvalproaat en quetiapine veranderde niet in klinisch relevante mate bij gelijktijdige toediening. In een retrospectieve studie met kinderen en adolescenten die valproaat, quetiapine of beide kregen toegediend is een hogere incidentie voor leukopenie en neutropenie gevonden in de combinatiegroep vergeleken met de monotherapie groepen.

Er zijn geen formele interactiestudies met vaak gebruikte cardiovasculaire geneesmiddelen uitgevoerd.

Voorzichtigheid is geboden als quetiapine gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen die elektrolytenstoornissen of een verlenging van het QT-interval veroorzaken.

Er zijn meldingen geweest van vals positieve resultaten in enzym-immunoassays voor methadon en tricyclische antidepressiva bij patiënten die quetiapine hebben gebruikt. Het wordt aanbevolen om twijfelachtige immunoassay screeningsresultaten te bevestigen met een geschikte chromatografie techniek.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Eerste trimester

De matige hoeveelheid gepubliceerde gegevens van blootgestelde zwangerschappen (dwz tussen 300- 1000 zwangerschapsuitkomsten), inclusief individuele rapporten en enkele observationele studies, wijzen niet op een verhoogd risico op misvormingen als gevolg van de behandeling. Gebaseerd op alle beschikbare gegevens kan een definitieve conclusie echter nog niet getrokken worden. Uit dierstudies is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Daarom mag quetiapine tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de voordelen opwegen tegen de mogelijke risico’s.

Derde trimester

Neonaten die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan antipsychotica (waaronder quetiapine), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale symptomen en/of ontwenningsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en duur. Er zijn meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis. Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd.

Borstvoeding

Gebaseerd op zeer beperkte gegevens uit gepubliceerde rapporten over de uitscheiding van quetiapine in de humane moedermelk, bleek de uitscheiding van quetiapine bij therapeutische doseringen inconsistent. Vanwege een gebrek aan robuuste gegevens dient beslist te worden om of de borstvoeding of de behandeling met Quetiapine Accord stop te zetten, rekening houdend met de voordelen van borstvoeding voor het kind en de voordelen van de behandeling voor de vrouw.

Vruchtbaarheid

De effecten van quetiapine op de humane vruchtbaarheid zijn niet onderzocht. Effecten gerelateerd aan verhoogde prolactinespiegels werden gezien bij de rat, maar deze zijn niet direct relevant voor de mens (zie rubriek 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken

Gezien het feit dat quetiapine primair effect uitoefent op het centrale zenuwstelsel, kan quetiapine invloed hebben op activiteiten die mentale alertheid vereisen. Patiënten dienen als gevolg hiervan geadviseerd te worden geen voertuigen te besturen of machines te bedienen totdat de individuele gevoeligheid van de patiënt hiervoor bekend is.

4.8 Bijwerkingen

De meest gemelde bijwerkingen (≥10%) van quetiapine zijn slaperigheid, duizeligheid, hoofdpijn, droge mond, ontwennings- (stopzettings-) verschijnselen, verhoging van serumtriglyceridespiegels, verhoging van totaal cholesterol (voornamelijk LDL cholesterol), verlaging van HDL cholesterol, gewichtstoename, verlaging van het hemoglobinegehalte en extrapiramidale verschijnselen

De incidenties van de bijwerkingen die in verband zijn gebracht met de behandeling met quetiapine, zijn in onderstaande tabel (Tabel 1) weergegeven volgens de indeling aanbevolen door het ‘Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group 1995):

Tabel 1 Bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met quetiapine

De frequentie van de bijwerkingen wordt als volgt aangeduid: Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥1/100 , <1/10), soms (≥1/1000 , <1/100), zelden (≥1/10.000 , <1/1000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

1. 1. Zie rubriek 4.4.
2. 2. Slaperigheid kan optreden, gewoonlijk tijdens de eerste twee weken van de behandeling en verdwijnt gewoonlijk bij verdere toediening van quetiapine.
3. 3. Een asymptomatische stijging (verschuiving van normaal naar > 3x ULN op elk willekeurig moment) van de spiegels van de serumtransaminasen (ALAT, ASAT) of gamma-GT is waargenomen bij sommige patiënten die quetiapine kregen. Deze verhogingen waren gewoonlijk reversibel bij voortzetten van behandeling met quetiapine.
4. 4. Zoals met andere antipsychotica met alfa-1-adrenerge blokkerende werking het geval is, kan quetiapine vaak orthostatische hypotensie veroorzaken met duizeligheid, tachycardie en bij sommige patiënten een syncope, vooral tijdens de initiële periode van verhoging van de dosering. (Zie rubriek 4.4.)
5. 5. De berekening van de frequentie van deze bijwerkingen zijn alleen betrokken uit post-marketing gegevens van de formulatie met directe afgifte van quetiapine.
6. 6. Nuchter bloedglucose ≥7,0 mmol/l (≥126 mg/dl) of een niet nuchter bloedglucose ≥11,1 mmol/l (≥200 mg/dl) bij ten minste 1 bepaling.
7. 7. Een toename in het optreden van dysfagie bij quetiapine ten opzichte van placebo werd alleen waargenomen in klinische studies naar bipolaire depressie.
8. 8. Gebaseerd op >7% toename in lichaamsgewicht ten opzichte van de uitgangswaarde. Komt voornamelijk voor bij volwassenen in de eerste weken van de behandeling.
9. 9. De volgende ontwenningsverschijnselen zijn het meest frequent waargenomen bij acute placebogecontroleerde klinische studies met quetiapine in monotherapie, waarin de ontwenningssymptomen werden geëvalueerd: slapeloosheid, misselijkheid, hoofdpijn, diarree, braken, duizeligheid en prikkelbaarheid. De incidentie van die reacties was 1 week na stopzetting van de behandeling significant gedaald.
10. 10. Triglyceriden ≥2,258 mmol/l (≥200 mg/dl) (patiënten ≥18 jaar) of ≥1,694 mmol/l (≥150 mg/dl) (patiënten <18 jaar) bij minstens één gelegenheid.
11. 11. Cholesterol ≥6,2064 mmol/l (≥240 mg/dl) (patiënten ≥18 jaar) of ≥5,172 mmol/l (≥200 mg/dl) (patiënten <18 jaar) bij minstens één gelegenheid. Een stijging van de LDL-cholesterol ≥0,769 mmol/l (≥30 mg/dl) is zeer vaak gezien. De gemiddelde verandering bij de patiënten die die stijging vertoonden, was 1,07 mmol/l (41,7 mg/dl).
12. 12. Zie de tekst hieronder.
13. 13. Bloedplaatjes ≤ 100 x 10⁹/l bij minstens één gelegenheid.
14. 14. Gebaseerd op rapporten (over bijwerkingen in klinische studies) van stijging van het creatinine-fosfokinasegehalte in het bloed, die niet gepaard gingen met een maligne neurolepticasyndroom.
15. 15. Prolactinespiegels (patiënten > 18 jaar): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) bij mannen; >30μg/l (≥1304,34 pmol/l) bij vrouwen op elk tijdstip.
16. 16. Kan tot vallen leiden.
17. 17. HDL-cholesterol: ≤1,025 mmol/l (≤40 mg/dl) mannen; ≤1,282 mmol/l (≤50 mg/dl) vrouwen op elk willekeurig tijdstip.
18. 18. Incidentie van patiënten met een QTc-verschuiving van <450 msec tot ≥450 msec met een toename van ≥30 msec. In placebogecontroleerde onderzoeken met quetiapine was de gemiddelde verandering en de incidentie van patiënten met een verschuiving naar een klinisch significant niveau vergelijkbaar voor quetiapine en placebo.
19. 19. Verschuiving van >132 mmol/l naar ≤132 mmol/l bij tenminste 1 bepaling.
20. 20. Gevallen van suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag zijn gemeld tijdens de behandeling met quetiapine of kort na het stoppen van de behandeling (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
21. 21. Zie rubriek 5.1.
22. 22. Afname van hemoglobine naar 8,07 mmol/l (≤13 g/l) voor mannen, 7,45 mmol/l (≤12 g/l) voor vrouwen bij ten minste 1 bepaling gebeurde bij 11% van de quetiapine patiënten in alle studies inclusief de open label verlengingen. De gemiddelde maximum afname in hemoglobine voor deze patiënten was op ieder moment 1,50 g/l.
23. 23. Deze meldingen hingen vaak samen met tachycardie,duizeligheid, orthostatische hypotensie en/of onderliggende hart-/ademhalingsaandoening.
24. 24. Gebaseerd op verschuivingen van de normale uitgangswaarde tot een potentieel klinisch belangrijke waarde op elk willekeurig tijdstip na de meting van de uitgangswaarde in alle studies. Verschuivingen in totaal T4, vrij T4, totaal T3 en vrij T3 worden gedefinieerd als <0,8 x LLN (pmol/l), en verschuivingen in TSH als > 5 mIE/l op elk willekeurig tijdstip.
25. 25. Gebaseerd op het verhoogde percentage braken onder oudere patiënten (>65 jaar)
26. 26. Gebaseerd op verschuiving in neutrofielen van ≥1,5 x 10⁹/l als uitgangswaarde naar <0,5 x 10⁹/l op enig moment tijdens de behandeling en gebaseerd op patiënten met ernstige neutropenie (0,5 x 10⁹/l) en infectie tijdens alle klinische trials met quetiapine (zie rubriek 4.4).
27. 27. Gebaseerd op verschuivingen van normale uitgangswaarden naar potentieel klinisch belangrijke waarde op enig moment na de uitgangswaarde in alle studies. Verschuivingen in eosinofielen zijn gedefinieerd als ≥1 x 10⁹ cellen/l op enig moment.
28. 28. Gebaseerd op verschuivingen van normale uitgangswaarden naar potentieel klinisch belangrijke waarde op enig moment na de uitgangswaarde in alle studies. Verschuivingen in WBC's zijn gedefinieerd als ≤3 x 10⁹ cellen/l op enig moment.
29. 29. Gebaseerd op meldingen van bijwerkingen van metabool syndroom in alle klinische studies met quetiapine.
30. 30. In sommige patiënten was een verslechtering waargenomen van meer dan een van de metabole factoren gewicht, bloedglucose en lipiden in klinische studies (zie rubriek 4.4).
31. 31. Zie rubriek 4.6.
32. 32. Kan voorkomen bij of vlak na de instelling van de behandeling en kan gepaard gaan met hypotensie en/of syncope. De frequentie is gebaseerd op meldingen van ongewenste voorvallen van bradycardie en gerelateerde voorvallen bij alle klinische onderzoeken met quetiapine.
33. 33. Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR’s) waaronder het Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelrash met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) zijn gemeld in verband met de behandeling met quetiapine
34. 34. Gebaseerd op één retrospectieve niet-gerandomiseerde epidemiologische studie

Gevallen van verlengd QT-interval, ventriculaire aritmieën, onverklaarde plotselinge dood, hartstilstand en torsades de pointes zijn zeer zelden gerapporteerd bij gebruik van neuroleptica en worden beschouwd als klasse-effecten.

Pediatrische patiënten

Bij pediatrische patiënten dient rekening te worden gehouden met dezelfde bijwerkingen,als hierboven beschreven zijn voor volwassenen. De volgende tabel geeft een overzicht van de bijwerkingen die in een hogere frequentie voorkomen bij pediatrische patiënten (10-17 jaar) dan in de volwassen populatie of bijwerkingen die niet geïdentificeerd zijn voor de volwassen populatie.

Tabel 2 Bijwerkingen bij kinderen en adolescenten geassocieerd met de behandeling met quetiapine die in een hogere frequentie voorkomen dan bij volwassenen of niet gezien zijn bij volwassen patiënten

De frequentie van de bijwerkingen wordt als volgt aangeduid: Zeer vaak (> 1/10), vaak (>1/100 tot <1/10), soms (>1/1000 tot <1/100), zelden (>1/10.000 tot <1/1000) en zeer zelden (<1/10.000).

1. (1) Prolactinespiegels (patiënten < 18 jaar): >20 ug/l (>869,56 pmol/l) bij mannen; >26 ug/l (≥1130,428 pmol/l) bij vrouwen op elk tijdstip. Minder dan 1% van de patiënten had een verhoging van de prolactinespiegel > 100 ug/l.
2. (2) Gebaseerd op verschuivingen boven klinisch significante drempels (overgenomen van de National Institute of Health criteria) of verhogingen> 20 mmHg voor systolische of > 10 mgHG voor diastolische bloeddruk in twee acute (3-6 weken) placebogecontroleerde onderzoeken bij pediatrische patiënten.
3. (3) N.B.: De frequentie komt overeen met de geobserveerde frequentie bij volwassenen, maar kan bij pediatrische patiënten geassocieerd zijn met een ander klinisch beeld dan bij volwassenen.
4. (4) Zie rubriek 5.1.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb

Website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Symptomen

In het algemeen waren de gemelde klachten en verschijnselen het gevolg van een versterking van de bekende farmacologische effecten van de actieve stof, zoals slaperigheid en sedatie, tachycardie, hypotensie en anticholinergische effecten.

Overdosering kan leiden tot QT-verlenging, convulsies, status epilepticus, rabdomyolyse, onderdrukte ademhaling, urineretentie, verwardheid, delirium, en/of agitatie, coma en de dood. Patiënten met een vooraf bestaande ernstige cardiovasculaire aandoening kunnen een hoger risico lopen bij overdosering. (Zie rubriek 4.4, orthostatische hypotensie)

Behandeling van overdosering

Er bestaat geen specifiek antidotum tegen quetiapine. In gevallen van ernstige verschijnselen dient de mogelijkheid van de betrokkenheid van meerdere geneesmiddelen te worden overwogen; intensive care-procedures worden aangeraden, inclusief het aanleggen en onderhouden van een vrije luchtweg, waardoor voldoende zuurstofverzadiging en gasuitwisseling in de longen gewaarborgd worden, en het bewaken en ondersteunen van het cardiovasculaire systeem.

Op basis van gepubliceerde literatuur kunnen patiënten met delirium en agitatie en een duidelijk anticholinergisch syndroom worden behandeld met 1-2 mg fysostigmine (met continue ECG-monitoring). Dit wordt niet aanbevolen als standaardbehandeling, vanwege de mogelijke negatieve effecten van fysostigmine op de cardiale geleiding. Fysostigmine kan worden gebruikt als er geen ECG afwijkingen zijn. Gebruik fysostigmine niet in geval van dysritmiën, enige vorm van hartblok of QRS-verwijding.

Hoewel het verhinderen van absorptie bij overdosering niet is onderzocht, kan bij ernstige vergiftiging het spoelen van de maag geïndiceerd zijn en waar mogelijk binnen één uur na de ingestie worden uitgevoerd. De toediening van geactiveerde kool dient te worden overwogen.

In gevallen van overdosering met quetiapine moet refractaire hypotensie op de juiste wijze worden behandeld, zoals met intraveneuze vloeistoffen en/of sympathicomimetica. Epinefrine en dopamine dienen te worden vermeden, aangezien hypotensie als gevolg van door quetiapine geïnduceerde alfablokkade door bètastimulatie kan worden versterkt.

In geval van overdosering met quetiapine met verlengde afgifte is er een vertraagde pieksedatie en piekhartslag en een verlengd herstel in vergelijking met een overdosis met quetiapine IR.

In geval van een overdosering met quetiapine met verlengde afgifte, is er vorming van gastrische bezoar gemeld en passende diagnostische beeldvorming wordt aanbevolen om de behandeling van de patiënt te bepalen. Routinematige maagspoeling kan mogelijk niet effectief zijn bij het verwijderen van de bezoar door de gumachtige kleverige structuur van de massa.

De endoscopische verwijdering van farmacobezoar is in sommige gevallen met succes uitgevoerd.

Direct medisch toezicht en controle dienen te worden voortgezet totdat de patiënt is hersteld.

5 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antipsychotica; Diazepinen, oxazepinen, thiazepinen en oxepines

ATC-code: N05A H04

Werkingsmechanisme

Quetiapine is een atypisch antipsychoticum. Quetiapine en de actieve menselijke plasmametaboliet, N-norquetiapine, gaan een interactie aan met een breed spectrum van neurotransmitterreceptoren. Quetiapine en norquetiapine vertonen affiniteit voor serotonine (5HT₂)-receptoren en dopamine D₁- en D₂-receptoren in de hersenen. Het is juist deze combinatie van receptorantagonisme, waarbij er een hogere selectiviteit is voor 5HT₂- ten opzichte van D₂-receptoren, die geacht wordt bij te dragen aan de klinische antipsychotische eigenschappen en aan de geringe neiging van quetiapine in vergelijking met typischeantipsychotica om extrapiramidale symptomen (EPS) te veroorzaken. Quetiapine en norquetiapine hebben geen merkbare affiniteit voor benzodiazepinereceptoren, maar een hoge affiniteit voor histaminerge en adrenerge alfa₁-receptoren, met een lagere affiniteit voor adrenerge alfa₂-receptoren. Quetiapine heeft ook geen of geringe affiniteit voor muscarinereceptoren, terwijl norquetiapine een matige tot hoge affiniteit voor verscheidene muscarinereceptoren heeft, wat de anticholinergische (mucarine) effecten kan verklaren. Remming van NET en gedeeltelijke agonistenactie op 5HT1A locaties door norquetiapine kan mogelijk bijdragen aan de therapeutische werkzaamheid van Quetiapine Accord als een antidepressivum.

Farmacodynamische effecten:

Quetiapine is actief in tests naar antipsychotische activiteit, zoals geconditioneerd ontwijken. Het blokkeert ook de werking van dopamineagonisten, gemeten aan het gedrag of elektrofysiologisch en verhoogt de concentraties van dopaminemetabolieten, een neurochemische index van D₂-receptorblokkade.

In preklinische tests met een voorspellende waarde wat de EPS betreft, werkt quetiapine niet zoals de standaard antipsychotica en heeft het een atypisch profiel. Quetiapine veroorzaakt geen dopamine D₂-receptorovergevoeligheid na chronische toediening. Quetiapine veroorzaakt slechts een zwakke katalepsie bij gebruik van doseringen die een effectieve D₂-receptorblokkade geven. Bij chronische toediening werkt quetiapine selectief in op het limbisch systeem via een depolarisatieblokkade van de mesolimbische, maar niet van de nigrostriatale dopaminehoudende neuronen. Quetiapine vertoont een minimaal potentieel voor dystonie bij cebusapen, die werden behandeld met haloperidol of geen geneesmiddelen hadden gekregen, na acute en chronische toediening (zie rubriek 4.8).

Klinische werkzaamheid:

Schizofrenie

De werkzaamheid van Quetiapine Accord voor de behandeling van schizofrenie werd aangetoond in een 6-weken-durend placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten die voldeden aan de DSM-IV criteria voor schizofrenie in één actief gecontroleerde switch studie, van quetiapine tabletten met directe afgifte naar quetiapine tabletten met verlengde afgifte, in de poliklinische situatie bij klinisch stabiele patiënten.

De primaire uitkomst variabele in het placebogecontroleerde onderzoek was verandering van de baseline tot de uiteindelijke beoordeling in de PANSS-totaalscore. Quetiapine Accord ,400 mg/dag, 600 mg/dag en 800 mg/dag vertoonden statistisch significante verbeteringen in psychotische symptomen vergeleken met placebo. De grootte van het effect van de 600 en 800 mg dosering lag hoger dan van de 400 mg dosering.

In de 6 weken actief gecontroleerde switch studie was de primaire uitkomst variabele het aandeel van het aantal patiënten dat een gebrek aan werkzaamheid vertoonde, bijvoorbeeld die de studie behandeling staakten ten gevolge van een gebrek aan werkzaamheid of wiens PANSS-totaalscore 20% of meer hoger werd vanaf de randomisatie tot aan een visite. Bij patiënten die stabiel waren op quetiapine tabletten met directe afgifte van 400 tot 800 mg, werd werkzaamheid behouden indien patiënten werden omgezet naar een equivalente dagelijkse dosering van quetiapine tabletten met verlengde afgifte, eenmaal daags gegeven.

In een langetermijnstudie bij stabiele schizofrenie patiënten die quetiapine tabletten met verlengde afgifte gebruikten gedurende 16 weken, was quetiapine tabletten met verlengde afgifte werkzamer dan placebo in het voorkomen van een recidief. De geschatte risico’s op recidieven na 6 maanden behandeling was 14,3% voor de met quetiapine tabletten met verlengde afgifte behandelde groep, vergeleken met 68,2% voor placebo. De gemiddelde dosis was 669 mg. Er waren geen additionele veiligheidsbevindingen die geassocieerd werden met de behandeling met quetiapine tabletten met verlengde afgifte tot 9 maanden (mediaan 7 maanden). Met name was het aantal meldingen van bijwerkingen gerelateerd aan EPS en gewichtstoename niet verhoogd bij een langduriger gebruik van quetiapinetabletten met verlengde afgifte.

Bipolaire stoornis

Bij de behandeling van matige tot ernstige manische episoden toonde quetiapine een hogere effectiviteit dan de placebo bij het verminderen van de manische symptomen na 3 en 12 weken in twee studies met quetiapine in monotherapie. In een additioneel 3-weken-durend onderzoek werd de significant betere werkzaamheid van quetiapine tabletten met verlengde afgifte, ten opzichte van placebo verder aangetoond. Het doseringsbereik van quetiapine tabletten met verlengde afgifte was 400 tot 800 mg/dag en de gemiddelde dosering was ongeveer 600 mg/dag. Gegevens over quetiapine in combinatie met divalproex of lithium bij acute matige tot ernstige manische episoden na 3 en 6 weken zijn beperkt, maar een combinatietherapie werd goed verdragen. De gegevens toonden een additief effect aan in week 3. Een tweede studie toonde geen additief effect aan in week 6.

In een klinisch onderzoek, bij patiënten met depressieve episodes bij bipolaire stoornis type I en type II, vertoonde quetiapine tabletten met verlengde afgifte 300 mg/dag een superieure werkzaamheid in het verminderen van de MADRS-totaalscore ten opzichte van placebo.

In vier andere klinische onderzoeken met quetiapine gedurende 8 weken, waren quetiapine tabletten met directe afgifte 300 en 600 mg significant superieur ten opzichte van placebo onder patiënten met matige tot ernstige depressieve episoden in bipolaire stoornis type I en type II voor de relevante uitkomstmaten: gemiddelde verbetering van de MADRS en voor respons gedefinieerd als ten minste 50% verbetering in totale MADRS-score ten opzichte van de baseline. Er was geen verschil in effect tussen de patiënten die quetiapine tabletten met directe afgifte 300 mg kregen en degenen die een 600 mg dosis kregen.

In de continueringsfase van twee van deze onderzoeken is aangetoond dat de langetermijn-behandeling van patiënten die reageerden op quetiapine tabletten met directe afgifte 300 of 600 mg effectief was in vergelijking tot placebo met betrekking tot de depressieve symptomen, maar niet met betrekking tot de manische symptomen.

In twee studies naar de preventie van een recidief, waarin quetiapine werd geëvalueerd in combinatie met stemmingsstabilisatoren, bij patiënten met episoden van manische, depressieve of gemengde stemming, was de combinatie met quetiapine beter dan de stemmingsstabilisatoren in monotherapie: bij het verhogen van de tijd tot een recidief van een willekeurig stemmingsevenement (manisch, gemengd of depressief). Quetiapine werd tweemaal daags toegediend met in totaal 400 mg tot 800 mg per dag in combinatie met lithium of valproaat.

In een zes-weken-durende gerandomiseerde studie met lithium en quetiapine tabletten met verlengde afgifte, in vergelijking met placebo en quetiapine tabletten met verlengde afgifte, bij volwassen patiënten met acute manie, was het verschil in gemiddelde verbetering op de YMRS -tussen de groep die lithium als toevoeging kreeg en de groep die placebo als toevoeging kreeg- 2,8 punten, en het verschil in % responders (gedefinieerd als 50% verbetering vanaf baseline op de YMRS) was 11% (79% in de groep die lithium als toevoeging kreeg versus 68% in de groep die placebo als toevoeging kreeg).

In één langetermijnstudie (behandelingen tot 2 jaar,waarin de preventie van een recidief werd geëvalueerd bij patiënten met episodes van manische, depressieve of gemengde gemoedsstemming) was quetiapine beter dan de placebo, bij het verhogen van de tijd tot een recidief van een willekeurig stemmingsevenement (manisch, gemengd of depressief) bij patiënten met een type I bipolaire stoornis. Het aantal patiënten met een stemmingsevenement was respectievelijk 91 (22,5%) in de quetiapinegroep, 208 (51,5%) in de placebogroep en 95 (26,1%) in de lithiumgroep. Bij patiënten die reageerden op quetiapine, werd bij vergelijking van voortzetting van de behandeling met quetiapine en overschakeling op lithium vastgesteld dat de overschakeling op lithium niet gepaard blijkt te gaan met een langere tijd tot een recidief van een stemmingsevenement.

Depressieve episodes bij unipolaire depressie (Major Depressive Disorder; MDD)

Twee kortetermijnstudies (6 weken) zijn uitgevoerd waaraan patiënten deelnamen die op minstens één antidepressivum onvoldoende reageerden. Quetiapine tabletten met verlengde afgifte 150 mg en 300 mg/dag, toegediend als aanvullende therapie bij een lopende behandeling met een antidepressivum (amitriptyline, bupropion, citalopram, duloxetine, escitalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline of venlafaxine), waren beter dan bij een behandeling met alleen een antidepressivum voor het verminderen van depressieve symptomen. Dit werd gemeten als een verbetering op de MADRS-totaalscore (verandering in kleinste kwadraten gemiddelde vs. placebo van 2 tot 3,3 punten).

Langetermijnwerkzaamheid en -veiligheid bij patiënten met unipolaire depressie is niet vastgesteld bij aanvulende therapie, maar langetermijnwerkzaamheid en -veiligheid zijn wel vastgesteld bij volwassen patiënten bij monotherapie (zie hieronder).

De volgende studies zijn uitgevoerd met quetiapine tabletten met verlengde afgifte, als monotherapiebehandeling; Quetiapine tabletten met verlengde afgifte zijn echter alleen geïndiceerd voor gebruik als aanvullende therapie:

In drie van de vier monotherapie kortetermijnstudies (tot 8 weken), werd aangetoond dat quetiapine tabletten met verlengde afgifte 50 mg, 150 mg en 300 mg/dag beter was dan placebo in het verminderen van depressieve symptomen bij patiënten met unipolaire depressie. Dit is gemeten als een verbetering van de totaalscore op de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) (verandering in kleinste kwadraten gemiddelde vs. placebo van 2 tot 4 punten).

In een monotherapiestudie naar de preventie van recidieven werden patiënten met depressieve episodes, die gedurende minstens 12 weken stabiel waren op open-label quetiapine tabletten met verlengde afgifte, gerandomiseerd naar quetiapine tabletten met verlengde afgifte eenmaal daags of naar placebo gedurende maximaal 52 weken. De gemiddelde dosering quetiapine tabletten met verlengde afgifte tijdens de gerandomiseerde fase was 177 mg/dag. De incidentie van recidieven bedroeg 14,2% voor patiënten behandeld met quetiapine tabletten met verlengde afgifte en 34,4% voor patiënten behandeld met placebo.

In een kortetermijnstudie (9 weken) bij niet-demente bejaarde patiënten (66 tot 89 jaar) met unipolaire depressie, waren quetiapine tabletten met verlengde afgifte bij een flexibele dosering, binnen het bereik van 50 mg tot 300 mg/dag, beter dan placebo in het verminderen van depressieve symptomen. Dit is gemeten als een verbetering op de MADRS-totaalscore (verandering in kleinste kwadraten gemiddelde vs. placebo: -7,54). In deze studie kregen de naar quetiapine tabletten met verlengde afgifte gerandomiseerde patiënten 50 mg/dag op dag

1-3 en kon de dosis verhoogd worden tot 100 mg/dag op dag 4, tot 150 mg/dag op dag 8 en tot maximaal 300 mg/dag; afhankelijk van de klinische respons en verdraagbaarheid. De gemiddelde dosering quetiapine tabletten met verlengde afgifte was 160 mg/dag. Naast de incidentie van extrapiramidale symptomen (zie rubriek 4.8 en ‘Klinische veiligheid’ hieronder) was de verdraagbaarheid van quetiapine tabletten met verlengde afgifte eenmaal daags bij bejaarde patiënten vergelijkbaar met die bij volwassenen (18 tot 65 jaar). Het percentage gerandomiseerde patiënten ouder dan 75 jaar bedroeg 19%.

Klinische veiligheid:

In korte-, placebogecontroleerde klinische studies van schizofrenie en manie binnen een bipolaire stoornis was de totale incidentie van extrapiramidale symptomen vergelijkbaar met die in de placebogroep (schizofrenie: 7,8% met quetiapine en 8,0% met placebo; manie binnen een bipolaire stoornis: 11,2% met quetiapine en 11,4% met placebo). Hogere aantallen extrapiramidale symptomen zijn waargenomen bij patiënten behandeld met quetiapine vergeleken met placebobehandelde patiënten in kortetermijn-, placebogecontroleerde klinische studies met unipolaire depressie en depressie binnen een bipolaire stoornis. In kortetermijn, placebogecontroleerde studies, gericht op depressies binnen een bipolaire stoornis, was de verzamelde incidentie van extrapiramidale symptomen 8,9% voor quetiapine ten opzichte van 3,8% voor placebo. In kortetermijn-, placebogecontroleerde-, klinische-, monotherapeutische studies bij unipolaire depressie was de verzamelde incidentie van extrapiramidale symptomen 5,4% voor quetiapine tabletten met verlengde afgifte en 3,2% voor placebo. In een kortetermijn, placebogecontroleerde monotherapeutische studie bij oudere patiënten met unipolaire depressie was de verzamelde incidentie van extrapiramidale symptomen 9,0% voor quetiapine tabletten met verlengde afgifte en 2,3% voor placebo. Bij zowel depressie binnen een bipolaire stoornisals unipolaire depressie , kwam de incidentie van de individuele bijwerkingen (b.v. acathisie, extrapiramidale stoornis, tremor, dyskinesie, dystonie, rusteloosheid, ongewenste spiercontracties, psychomotorische hyperactiviteit en spierstijfheid) in geen enkele behandelgroep boven de 4% uit.

In kortetermijn, placebogecontroleerde studies (durende van 3 tot 8 weken) met een vaste dosering (50 mg/dag tot 800 mg/dag) was de gemiddelde gewichtstoename bij met quetiapine behandelde patiënten 0,8 kg voor de 50 mg dagelijkse dosering tot 1,4 kg voor de 600 mg dagelijkse dosering (met minder toename voor de 800 mg dagelijkse dosering) ten opzichte van 0,2 kg voor de met placebo behandelde patiënten. Het percentage van met quetiapine behandelde patiënten, met een toename van 7% lichaamsgewicht, varieerde van 5,3% voor 50 mg dagelijkse dosering tot 15,5% voor de 400 mg dagelijkse dosering (met minder toename voor de 600 en 800 mg dagelijkse dosering) ten opzichte van 3,7% voor de met placebo behandelde patiënten.

Een 6-weken-durende gerandomiseerde studie met lithium en quetiapine tabletten met verlengde afgifte, in vergelijking met placebo en quetiapine tabletten met verlengde afgifte, bij volwassen patiënten met acute manie, toonde aan dat de combinatie van quetiapine tabletten met verlengde afgifte met lithium leidde tot meer bijwerkingen (63% versus 48% bij quetiapine tabletten met verlengde afgifte in combinatie met placebo). De veiligheidsresultaten lieten een verhoogde incidentie zien van extrapiramidale symptomen, bij 16,8% in de groep die lithium als toevoeging kreeg en 6,6% in de groep die placebo als toevoeging kreeg. De meerderheid van deze symptomen bestond uit tremor, wat werd gemeld bij 15,6% van de patienten die bijkomend lithium kregen en bij 4,9% van de patienten die bijkomend placebo kregen. De incidentie van slaperigheid was hoger in de groep van quetiapine tabletten met verlengde afgifte met toevoeging lithium (12,7%) in vergelijking met de groep van quetiapine tabletten met verlengde afgifte met toevoeging placebo (5,5%). Bovendien had een hoger percentage patiënten die lithium als toevoeging kreeg (8,0%) gewichtstoename (≥7%) aan het eind van de behandeling in vergelijking met patiënten die placebo als toevoeging kregen (4,7%).

Langeretermijnstudies naar de preventie van recidieven hadden een open-label periode (van 4 tot 36 weken) waarin patiënten werden behandeld met quetiapine, gevolgd door een gerandomiseerd staken van de therapie waarin patiënten werden gerandomiseerd naar quetiapine of placebo. Voor de patiënten die gerandomiseerd werden naar quetiapine was de gemiddelde gewichtstoename tijdens de open-label periode 2,56 kg en op week 48 van de gerandomiseerde periode was de gemiddelde gewichtstoename 3,22 kg ten opzichte van de open-label baseline. Voor de patiënten die gerandomiseerd werden naar placebo was de gemiddelde gewichtstoename tijdens de open-label periode 2,39 kg en op week 48 van de gerandomiseerde periode was de gemiddelde gewichtstoename 0,89 kg ten opzichte van de open-label baseline.

In placebogecontroleerde studies bij oudere patiënten met een aan dementie gerelateerde psychose was de incidentie van cerebrovasculaire bijwerkingen per 100 patiëntjaren niet hoger bij de met quetiapine behandelde patiënten dan bij de met een placebo behandelde patiënten.

In alle kortetermijn placebogecontroleerde klinische studies met quetiapine in monotherapie was de incidentie van minstens een episode van een verschuiving van < 1,5 x 10⁹ neutrofielen/l bij patiënten met een initieel aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 10⁹/l 1,9% bij behandeling met quetiapine en 1,5% bij de patiënten die werden behandeld met een placebo. De incidentie van verschuivingen naar >0,5 - <1,0 x 10⁹/l was hetzelfde (0,2%) bij patiënten die werden behandeld met quetiapine als bij patiënten die placebo kregen. In alle klinische studies (placebogecontroleerde, open-label, actief vergelijkingsproduct), bij patiënten met een initieel aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 10⁹/l, was de incidentie van minstens één episode van een verschuiving van < 1,5 x 10⁹ neutrofielen/l 2,9% en van <0,5 x 10⁹ neutrofielen/l 0,21% bij de patiënten die werden behandeld met quetiapine.

Therapie met quetiapine werd geassocieerd met dosisgerelateerde verlagingen van schildklierhormoonspiegels. De incidentie van veranderingen in TSH was 3,2% bij quetiapine versus 2,7% bij placebo. De incidentie van reciproque, potentieel klinisch relevante veranderingen in zowel T₃ als T₄ en TSH was zelden in deze studies, en de geobserveerde veranderingen in schildklierhormoonspiegels waren niet geassocieerd met klinisch symptomatische hypothyroïdie. De afname in totale en vrije T₄ was maximaal in de eerste 6 weken van de quetiapine behandeling, met geen verdere afname tijdens langetermijn behandeling. In 2/3 van alle gevallen leidde het staken van de therapie tot een omkering van het effect op totaal en vrij T₄, onafhankelijk van de duur van de behandeling.

Cataracten/lens-opaciteiten

In een klinische studie waarin het cataractogene potentiaal van quetiapine (200-800 mg/dag) versus risperidon (2-8 mg/dag) werd geëvalueerd bij patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis, was het percentage van patiënten met verhoogde lens-opaciteitgraad niet hoger voor quetiapine (4%) vergeleken met risperidon (10%), bij patiënten die ten minste 21 maanden zijn blootgesteld.

Pediatrische patiënten

Klinische werkzaamheid

De werkzaamheid en veiligheid van quetiapine was onderzocht in een 3-weken-durende placebogecontroleerde studie voor de behandeling van manie (n=284 patiënten uit de VS, 10-17 jaar). Ongeveer 45% van deze groep patiënten had aanvullend de diagnose ADHD. Daarnaast was een 6-weken-durende placebogecontroleerde studie voor de behandeling van schizofrenie (n=222 patiënten, 13-17 jaar) uitgevoerd. In beide studies zijn patiënten waarvan bekend was dat ze niet reageren op quetiapine uitgesloten. De behandeling met quetiapine werd gestart met 50 mg/dag en op dag 2 verhoogd naar 100 mg/dag; daarna werd de dosis met stappen van 100 mg/dag verhoogd naar een targetdosis (manie 400-600 mg/dag; schizofrenie 400-800 mg/dag) welke twee- of driemaal daags werden gegeven.

In de maniestudie was het verschil in LS gemiddelde verandering van baseline in YMRS totale score (actieve min placebo) -5,21 voor quetiapine 400 mg/dag en -6,56 voor quetiapine 600 mg/dag. Responder rates (YMRS verbetering ≥ 50%) waren 64% voor quetiapine 400 mg/dag, 58% voor 600 mg/dag en 37% in de placebo arm.

In de schizofreniestudie was het verschil in LS gemiddelde een verandering van baseline in PANSS totale score (actieve min placebo) -8,16 voor quetiapine 400 mg/dag en -9,29 voor quetiapine 800 mg/dag. Noch de lage dosis (400 mg/dag), noch de hoge dosis (800 mg/dag) was superieur aan placebo voor het aantal patiënten dat respons behaalde, gedefinieerd als ≥30% reductie van baseline in PANSS totaalscore. Bij zowel manie als schizofrenie resulteerde hogere doses in numeriek lagere response rates.

In een derde kortetermijn placebogecontroleerde monotherapie studie met quetiapine tabletten met verlengde afgifte bij kinderen en adolescente patiënten (10-17 jaar) met depressie binnen een bipolaire stoornis werd de werkzaamheid niet aangetoond.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de duur van het effect of over het voorkomen van een recidief in deze patiëntengroep.

Klinische veiligheid

In de kortetermijn pediatrische studies met quetiapine, hierboven beschreven, waren de percentages van EPS in de actieve arm in vergelijking met placebo 12,9% versus 5,3% in de schizofrenie studie, 3,6% versus 1,1% in de studie gericht op manie binnen een bipolaire stoornis, en 1,1% versus 0% in de studie gericht op depressie binnen een bipolaire stoornis. De percentages voor wat betreft gewichtstoename ≥7% ten opzichte van baseline lichaamsgewicht in de actieve arm versus placebo waren 17% versus 2,5% in de schizofrenie en studies gericht op manie binnen een bipolaire stoornis, en 12.5% versus 6% in de studie gericht op depressie binnen een bipolaire stoornis. De percentages van suïcide-gerelateerde voorvallen in de actieve arm versus placebo waren 1,4% versus 1,3% in de schizofrenie studie, 1,0% versus 0% in studies gericht op manie binnen een bipolaire stoornis, en 1,1% versus 0% in de studie gericht op depressie binnen een bipolaire stoornis. Gedurende een verlengde post-treatment follow-up fase van de studie gericht op depressie binnen een bipolaire stoornis, waren er twee aanvullende suïcide-gerelateerde voorvallen bij twee patiënten; één van deze patiënten gebruikte quetiapine op het tijdstip van het voorval.

Langetermijn veiligheid

Een 26-weken-durende open-label verlenging van de acute studies (n=380 patiënten), met een flexibele dosering van quetiapine van 400-800 mg/dag, leverde additionele veiligheidsgegevens op. Verhogingen van bloeddruk werden gerapporteerd bij kinderen en adolescenten en verhoogde eetlust, extrapiramidale symptomen en verhogingen van serum prolactine werden gerapporteerd met hogere frequenties bij kinderen en adolescenten dan bij volwassen patiënten (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Met betrekking tot gewichtstoename met correctie voor normale groei op langere termijn, werd een toename van ten minste 0,5 standaardafwijking van baseline voor Body Mass Index (BMI) gebruikt als maat voor een klinisch significante verandering; 18,3% van de patiënten die gedurende ten minste 26 weken behandeld werden met quetiapine voldeden aan dit criterium.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Quetiapine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd. Quetiapine Accord bereikt een piek wat betreft plasmaconcentraties quetiapine en norquetiapine ongeveer 6 uur na toediening (T_max). Steady-state molaire piekconcentraties van de actieve metaboliet norquetiapine zijn 35% van die waargenomen bij quetiapine.

De farmacokinetiek van quetiapine en norquetiapine is lineair en dosisafhankelijk voor doses tot 800 mg wanneer eenmaal daags wordt gedoseerd. Indien Quetiapine Accord eenmaal daags gedoseerd vergeleken wordt met dezelfde totale dagdosis van quetiapinefumaraat met directe afgifte (quetiapine met directe afgifte) tweemaal daags toegediend, dan is de AUC plasmaconcentratie vergelijkbaar, maar de maximale plasmaconcentratie (C_max) is 13% lager in steady state. Indien quetiapine met verlengde afgifte vergeleken wordt met quetiapine met directe afgifte, dan is de AUC van de norquetiapine metaboliet 18% lager.

In een studie waarin de effecten van voedsel op de biologische beschikbaarheid van quetiapine is onderzocht, werd gevonden dat een maaltijd met een grote hoeveelheid vet significante verhogingen veroorzaakte in de C_max en de AUC van Quetiapine Accord van respectievelijk ongeveer 50% en 20%. Het kan niet worden uitgesloten dat het effect van een maaltijd met een grote hoeveelheid vet mogelijk groter is. In vergelijking hiermee had een lichte maaltijd geen significante invloed op de C_max of de AUC van quetiapine. Het wordt daarom aanbevolen om Quetiapine Accord eenmaal daags in te nemen zonder voedsel.

Distributie

Quetiapine wordt voor ongeveer 83% gebonden aan plasma-eiwitten.

Biotransformatie

Quetiapine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, waarbij minder dan 5% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine of de feces na toediening van radioactief gemerkt quetiapine.

Uit in vitro onderzoek bleek CYP3A4 het enzym te zijn dat primair verantwoordelijk is voor het cytochroom P450-gemediëerde metabolisme van quetiapine. Norquetiapine wordt voornamelijk gevormd en geëlimineerd door CYP3A4.

Quetiapine en verschillende metabolieten hiervan (waaronder norquetiapine) bleken zwakke remmers van humaan cytochroom P450 1A2-, 2C9-, 2C19-, 2D6- en 3A4-activiteiten in vitro. In vitro wordt CYP-remming alleen waargenomen bij concentraties die ongeveer 5 tot 50 maal hoger zijn dan die bij de mens zijn waargenomen, bij een dosisbereik van 300 tot 800 mg/dag. Op basis van deze in vitro resultaten is het niet waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van quetiapine met andere geneesmiddelen zal resulteren in een klinisch significante remming van het, door cytochroom P450-gemediëerde, metabolisme van het andere geneesmiddel. Uit dierstudies blijkt dat quetiapinecytochroom P450-enzymen kan induceren. In een specifieke interactiestudie in psychotische patiënten werd echter geen verhoging van de cytochroom P450-activiteit gevonden na toediening van quetiapine.

Eliminatie

De eliminatiehalfwaardetijd van quetiapine en norquetiapine zijn respectievelijk ongeveer 7 en 12 uur. Ongeveer 73% van een radioactief-gelabeld-geneesmiddel werd uitgescheiden in de urine en 21% in de feces, waarvan minder dan 5% van de totale radioactiviteit afkomstig was van onveranderde grondstoffen van het geneesmiddel. Van de gemiddelde molaire doseringsfractie van vrij quetiapine en de actieve menselijke plasmametaboliet norquetiapine wordt < 5% uitgescheiden in de urine.

Speciale patiëntengroepen

Geslacht

De farmacokinetiek van quetiapine verschilt niet tussen mannen en vrouwen.

Ouderen

De gemiddelde klaring van quetiapine bij ouderen is ongeveer 30 tot 50% lager dan die bij volwassenen met een leeftijd tussen 18 en 65 jaar.

Nierinsufficiëntie

De gemiddelde plasmaklaring van quetiapine neemt met ongeveer 25% af bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 30 ml/min/1,73 m²), maar de individuele klaringswaarden liggen binnen het bereik zoals waargenomen bij normale patiënten.

Leverinsufficiëntie

De gemiddelde plasmaklaring van quetiapine neemt met ongeveer 25% af bij personen met een leverfunctiestoornis (stabiele alcoholcirrose). Aangezien quetiapine uitgebreid wordt gemetaboliseerd door de lever, worden hogere plasmaspiegels verwacht in de populatie met een leverfunctiestoornis. Aanpassing van de dosis kan nodig zijn bij deze patiënten (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten

Farmacokinetische gegevens zijn verzameld bij 9 kinderen in de leeftijd van 10-12 jaar en bij 12 adolescenten, die een steady-state-behandeling hadden van 400 mg quetiapine tabletten met verlengde afgifte tweemaal daags. De dosis-genormaliseerde plasmaspiegels bij steady-state van de uitgangsverbinding, quetiapine, waren bij pediatrische patiënten (10-17 jaar) over het algemeen gelijk aan die van volwassenen, hoewel de C_max bij pediatrische patiënten aan de bovenkant van de geobserveerde range van volwassenen was. De AUC en C_max voor de actieve metaboliet, norquetiapine, waren hoger, respectievelijk ongeveer 62% en 49% bij kinderen (10-12 jaar), en 28% en 14% bij adolescenten (13-17 jaar) in vergelijking met volwassenen.

Er is geen informatie beschikbaar over quetiapine tabletten met verlengde afgifte bij kinderen en adolescenten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch onderzoek

Er was geen bewijs voor genotoxiciteit in een serie in vitro en in vivo genotoxiciteitsonderzoeken. Bij proefdieren werden bij een klinisch relevant blootstellingniveau de volgende afwijkingen gezien, die vooralsnog niet bevestigd zijn in het langdurig klinisch onderzoek:

In ratten is pigmentdepositie in de schildklier waargenomen; in cynomolgusapen zijn hypertrofie van de follikelcellen van de schildklier, een daling in plasma-T₃-waarden, een verminderde hemoglobineconcentratie en een verlaging van het aantal rode en witte bloedcellen waargenomen; en in honden lensopaciteit en cataract (Voor cataracten/lens-opaciteiten zie rubriek 5.1).

In een embryofoetale toxiciteitonderzoek bij konijnen was de foetale incidentie van carpale/tarsale flexura verhoogd. Dit effect ontstond in de aanwezigheid van openlijke maternale effecten, zoals verminderde toename van lichaamsgewicht. Deze effecten werden zichtbaar bij maternale blootstellingniveaus ongeveer gelijk of licht boven die van mensen de humane maximale therapeutisch dosis. De relevantie van deze bevinding voor de mens is niet bekend.

In een fertiliteitstudie bij ratten, werden een marginale reductie in mannelijke vruchtbaarheid en schijnzwangerschap, aanhoudende periodes van diestrus, een verhoogd precoïtaal interval en een verminderde kans op zwangerschap gezien. Deze effecten zijn gerelateerd aan de verhoging van prolactinespiegels en niet direct relevant voor de mens, vanwege soortverschillen in hormonale regulering van de reproductie.

6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Kern:

Lactosemonohydraat

Hypromellose 3550

Hypromellose 100

Natriumchloride

Povidon K30

Microkristallijne cellulose

Talk (E553b)

Magnesiumstearaat

Filmcoating:

Opadry wit bevat:

Poly(vinylalcohol) (E1203)

Titaandioxide (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing

6.3 Houdbaarheid

30 maanden – HDPE flesverpakking

100 dagen na de eerste opening van de fles

36 maanden – Blisterverpakking

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Blister: Witte opake PVC/PVdC-Alu blisterverpakkingen of OPA/Alu/PVC-Alu blisterverpakkingen. Verpakkingsgrootten van 10, 30, 50, 60 en 100 tabletten per doos.

HDPE-fles: Witte opake HDPE-fles met witte ondoorzichtige polypropyleen dop met wattenprop en inductiesluiting. Verpakkingsgrootten van 60 en 100 tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Accord Healthcare B.V.,

Winthontlaan 200,

3526 KV Utrecht,

Nederland

8 NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 117395

9 DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 augustus 2016

Datum van laatste verlenging: 17 juni 2021

10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatst gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.4 en 4.8: 18 juli 2024