Precifit 5 mg/1,25 mg – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Precifit 5 mg/1,25 mg, dispergeerbare tabletten voor dosisdispenser

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén dispergeerbare tablet bevat: 5 mg levodopa en carbidopa-monohydraat overeenkomend met 1,25 mg carbidopa.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Dispergeerbare tablet voor dosisdispenser.

Witte, bolvormige tabletten met een diameter van ca. 3 mm.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Precifit is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met de idiopathische vorm van de ziekte en het syndroom van Parkinson.

4.2 Dosering en wijze van toepassing

Dosering

Precifit is primair bedoeld voor geïndividualiseerde behandeling met behulp van de voorgevulde OraFID-dosisdispenser. De optimale dagelijkse dosis levodopa/carbidopa moet worden bepaald op basis van zorgvuldige titratie bij iedere patiënt.

Precifit is beschikbaar in de vorm van tabletten met een lage dosis met een verhouding van 1:4 carbidopa t.o.v. levodopa om nauwkeurige dosering voor iedere patiënt mogelijk te maken.

Algemene overwegingen

Onderzoek toont aan dat perifere dopa-decarboxylase volledig wordt geremd (verzadigd) door carbidopa bij doses tussen 70 en 100 mg per dag. Patiënten die minder dan deze hoeveelheid carbidopa toegediend krijgen, hebben meer kans op het ervaren van nausea en braken.

Standaard antiparkinsongeneesmiddelen, met uitzondering van levodopa alleen, kunnen tijdens toediening van carbidopa/levodopa worden voortgezet, hoewel de dosis ervan mogelijk moet worden aangepast.

Tijdens de periode van dosisaanpassing moeten de patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd. Ongecontroleerde bewegingen, vooral blefarospasme, zijn een nuttig vroegtijdig verschijnsel van overmatige dosering bij sommige patiënten.

De dosering kan het beste worden ingesteld met een dosis van 100/25 driemaal per dag. Dit doseringsschema biedt 75 mg carbidopa per dag. De dosis kan worden verhoogd met maximum 50/12,5 – 100/25 mg Precifit per dag of om de andere dag, naargelang de behoefte, totdat een dosis overeenkomend met 800/200 mg Precifit per dag is bereikt.

Een respons is waargenomen binnen één dag en soms na één dosis. Volledig effectieve doses worden doorgaans binnen zeven dagen bereikt vergeleken met weken of maanden met levodopa alleen.

Precifit tabletten kunnen worden gebruikt voor dosistitratie volgens de behoefte van elke afzonderlijke patiënt.

Onderhoudsbehandeling

De behandeling met Precifit moet individueel worden ingesteld en geleidelijk aan worden aangepast op basis van de respons. Patiënten die een wisselende respons ervaren en een ‘end-of-dose effect’ (te snel uitgewerkte dosis) kunnen worden geholpen door de dosis in kleinere, frequentere doses te verdelen, zonder de totale dagelijkse dosis echter te wijzigen.

Indien nodig kan de dosis Precifit worden verhoogd naar maximaal 2.000/500 mg per dag. De ervaring met een totale dagelijkse dosis van meer dan 200 mg carbidopa is beperkt.

Patiënten die levodopa met een andere decarboxylaseremmer toegediend krijgen

Start met een dosis Precifit die dezelfde hoeveelheid levodopa biedt als in de andere combinatie van levodopa met een decarboxylaseremmer.

Patiënten die andere antiparkinsongeneesmiddelen toegediend krijgen

Huidig bewijs toont aan dat andere antiparkinsongeneesmiddelen kunnen worden voortgezet wanneer carbidopa/levodopa wordt ingesteld, hoewel de dosis mogelijk moet worden aangepast volgens de aanbevelingen van de fabrikant.

Gebruik bij ouderen

Er is uitgebreide ervaring met het gebruik van levodopa/carbidopa bij oudere patiënten. De hierboven vermelde aanbevelingen zijn een weergave van de klinische gegevens die uit deze ervaring zijn afgeleid.

Patiënten met nierinsufficiëntie

De impact van de nierfunctie op de klaring van levodopa/carbidopa is beperkt. Precifit moet met voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten met nierinsufficiëntie. De dosis moet individueel worden getitreerd.

Patiënten met leverinsufficiëntie

Precifit moet met voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie. De dosis moet individueel worden getitreerd.

Pediatrische patiënten

De veiligheid van Precifit bij patiënten jonger dan 18 jaar is niet vastgesteld.

Er is geen relevante toepassing van Precifit bij kinderen en adolescenten voor de indicatie van patiënten met de idiopathische vorm van de ziekte van Parkinson.

Wijze van toediening

Oraal gebruik. De tabletten moeten worden opgelost in een half glas water. Na het oplossen ontstaat binnen enkele minuten een witachtige dispersie. Deze moet direct na het oplossen worden ingenomen.

De tabletten (kleine tabletten, elk met een lage dosis levodopa/carbidopa) worden toegediend met behulp van de voorgevulde OraFID-dosisdispenser. De voorgevulde dosisdispenser levert een geïndividualiseerde dosis af op basis van het aantal dispergeerbare tabletten dat wordt afgegeven.

OraFID geeft het juiste aantal tabletten af, zolang er nog tabletten voor een volledige dosis in de verpakking over zijn. De OraFID-verpakking is wegwerpbaar en mag niet worden bijgevuld. OraFID bevat 2.250 dispergeerbare tabletten.

De dosisdispenser kan 1 – 20 tabletten per afname afgeven. Bij een totale dagelijkse dosering van 300 – 400 mg levodopa gaat de voorgevulde OraFID-dosisdispenser ongeveer vier tot vijf weken mee.

Inname met voedsel en drank: Indien mogelijk moet Precifit 30 minuten vóór of 1 uur na de maaltijd worden ingenomen. Inname van Precifit met eiwitrijk voedsel kan het effect verminderen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Niet-selectieve monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) en selectieve MAO-type A-remmers zijn gecontra-indiceerd voor gebruik met Precifit.

De toediening van deze remmers moet ten minste twee weken vóór aanvang van de behandeling met Precifit worden stopgezet. Precifit kan gelijktijdig worden toegediend met de door de fabrikant aanbevolen dosering van een MAO-remmer die selectief is voor MAO-type B (bijv. selegilinehydrochloride). (Zie rubriek 4.5 'Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie'.)

Precifit is gecontra-indiceerd bij patiënten met nauwe-kamerhoekglaucoom.

Omdat levodopa een maligne melanoom kan activeren, mag het niet worden gebruikt bij patiënten met verdachte, ongediagnosticeerde huidbeschadigingen of een voorgeschiedenis van melanoom.

Omstandigheden waarin adrenerge middelen gecontra-indiceerd zijn, bijv. feochromocytoom, hyperthyreoïdie, syndroom van Cushing en psychose.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Precifit wordt niet aanbevolen voor de behandeling van door geneesmiddelen veroorzaakte extrapiramidale reacties.

Precifit moet met voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten met ernstige cardiovasculaire of pulmonaire aandoeningen, astma bronchiale, nier-, lever- of endocriene aandoeningen, of een voorgeschiedenis van een maagzweer (wegens de mogelijkheid van een bloeding in het bovenste deel van het maagdarmkanaal).

Voorzichtigheid is geboden wanneer Precifit wordt toegediend bij patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct met resterende atrionodale of ventriculaire aritmieën. Bij deze patiënten moet de hartfunctie met bijzondere aandacht worden gecontroleerd tijdens de periode van initiële dosisaanpassing. Dosisverlaging bij behandeling van hypertensie kan nodig zijn.

Als een COMT-remmer aan Precifit wordt toegevoegd, kan het nodig zijn om de dosis van Precifit te verlagen.

Precifit kan orthostatische hypotensie veroorzaken. Daarom moet Precifit met voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten die andere geneesmiddelen innemen die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken.

Alle patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op het ontstaan van psychische veranderingen, depressie met zelfmoordneigingen en ander ernstig antisociaal gedrag. Patiënten met bestaande psychosen moeten met voorzichtigheid worden behandeld.

Net zoals levodopa kan Precifit ongecontroleerde bewegingen en psychische stoornissen veroorzaken. Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige ongecontroleerde bewegingen of psychotische episodes tijdens behandeling met levodopa alleen, moeten zorgvuldig worden geobserveerd wanneer op Precifit wordt overgegaan. Deze reacties worden toegeschreven aan een verhoogde dopamineconcentratie in de hersenen na toediening van levodopa en het gebruik van Precifit kan leiden tot een terugval.

Bij abrupt stoppen met het gebruik van geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson (in het bijzonder tijdens gelijktijdige behandeling met neuroleptica) is melding gemaakt van het maligne neurolepticasyndroom met spierstijfheid, verhoogde lichaamstemperatuur, psychische veranderingen en verhoogde serumcreatininefosfokinase-waarden. Daarom dienen patiënten zorgvuldig te worden geobserveerd wanneer de dosering van Precifit abrupt wordt verlaagd of de behandeling wordt gestaakt, met name wanneer de patiënt een gelijktijdige behandeling met neuroleptica krijgt.

Levodopa is in verband gebracht met somnolentie en episodes van plotseling in slaap vallen. Het plotseling in slaap vallen tijdens dagelijkse activiteiten, in sommige gevallen zonder dat men zich hiervan bewust is of zonder waarschuwingstekens, is in zeer zeldzame gevallen gemeld. Patiënten moeten hierover worden ingelicht en moeten worden geadviseerd om voorzichtig te zijn met het autorijden of het bedienen van machines tijdens de behandeling met levodopa. Patiënten die somnolentie en/of een episode van plotseling in slaap vallen hebben meegemaakt, mogen niet autorijden of machines bedienen. Bovendien kan een dosisverlaging of beëindiging van de behandeling overwogen worden.

Stoornissen in de impulsbeheersing

Patiënten dienen regelmatig gecontroleerd te worden op het ontstaan van stoornissen in de impulsbeheersing. Patiënten en verzorgers dienen erop geattendeerd te worden dat in het gedrag van patiënten die behandeld worden met dopamine-agonisten en/of andere dopaminerge producten die levodopa bevatten, waaronder Precifit, symptomen van een stoornis in de impulsbeheersing kunnen optreden, waaronder pathologisch gokken, verhoogd libido, hyperseksualiteit, compulsief geld uitgeven of koopgedrag, eetbuien en compulsief eetgedrag. Als dergelijke symptomen zich ontwikkelen, wordt aanbevolen de behandeling te heroverwegen.

Gelijktijdige toediening van antipsychotica met dopaminereceptor-blokkerende eigenschappen, in het bijzonder D₂-receptorantagonisten, moet met voorzichtigheid worden ingesteld en de patiënt moet zorgvuldig worden geobserveerd voor een verlies van het antiparkinsoneffect of verergering van de symptomen van Parkinson.

Patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies moeten met voorzichtigheid worden behandeld.

Zoals met levodopa is een periodieke controle van de lever-, hemopoëtische, cardiovasculaire en nierfunctie aanbevolen tijdens langdurige behandeling.

Patiënten met chronisch open-kamerhoekglaucoom kunnen met voorzichtigheid worden behandeld met Precifit op voorwaarde dat de intra-oculaire druk goed onder controle wordt gehouden en de patiënt zorgvuldig wordt gecontroleerd op veranderingen in de intra-oculaire druk tijdens de behandeling.

Als algehele anesthesie nodig is, kan de behandeling met Precifit worden voortgezet zolang de patiënt vocht en medicatie via de mond mag innemen. Als de behandeling tijdelijk moet worden onderbroken, kan carbidopa/levodopa met dezelfde dagelijkse dosis als voorheen worden hervat zodra orale medicatie mag worden ingenomen.

Epidemiologisch onderzoek heeft aangetoond dat patiënten met de ziekte van Parkinson een hoger risico op het ontwikkelen van melanoom hebben dan de algemene populatie (ongeveer 2 tot 6 keer hoger). Het is niet duidelijk of dit verhoogde risico te wijten was aan de ziekte van Parkinson of aan andere factoren, zoals geneesmiddelen die voor de behandeling van de ziekte van Parkinson werden gebruikt. Daarom wordt patiënten en verzorgers aangeraden om regelmatig op melanomen te controleren wanneer Precifit wordt gebruikt, ongeacht de indicatie. Regelmatige huidonderzoeken uitgevoerd door een gekwalificeerd persoon zoals dermatologen moeten overworgen worden.

Dopaminedysregulatiesyndroom (DDS) is een verslavende aandoening die leidt tot overmatig gebruik van het geneesmiddel en die werd waargenomen bij sommige patiënten die behandeld werden met carbidopa/levodopa. Voor aanvang van de behandeling, moeten patiënten en zorgverleners worden gewaarschuwd voor het mogelijke risico op het ontwikkelen van DDS (zie ook rubriek 4.8).

Effect op laboratoriumtests

Vaak is de concentratie bloedureumstikstof, creatinine en urinezuur lager tijdens de toediening van carbidopa/levodopa dan bij levodopa. Voorbijgaande afwijkingen zijn verhoogd bloedureum, ASAT (SGOT), ALAT (SGPT), LDH, bilirubine en alkalische fosfatase.

Er is melding gemaakt van een verlaagd hemoglobine, hematocriet, verhoogd serumglucose en aantal witte bloedcellen, bacteriën en bloed in de urine.

Positieve Coombs tests zijn gemeld, zowel met carbidopa/levodopa als met levodopa alleen.

Precifit kan leiden tot een fout-positieve uitslag wanneer een teststrip wordt gebruikt om op ketonen in de urine te testen. Deze reactie verandert niet wanneer de urine wordt gekookt. Het gebruik van glucose-oxidasemethoden kan fout-negatieve uitslagen geven voor glucosurie.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met Precifit. De volgende interacties zijn bekend uit de generieke combinatie van levodopa/carbidopa.

Voor de volgende combinatie geldt een contra-indicatie:

Niet-selectieve MAO-remmers en selectieve MAO-A-remmers mogen niet worden gegeven in combinatie met Precifit en hiermee moet minstens twee weken vóór de start van de behandeling worden gestopt, zie rubriek 4.3.

Bij de volgende combinaties met Precifit moet mogelijk de dosis worden aangepast:

Butyrofenonderivaten: Butyrofenonderivaten neutraliseren de werking van levodopa door dopaminereceptoren in de hersenen te blokkeren.

Fenothiazinen vervangen door dimethylaminopropyl-verbinding/piperazinering: Fenothiazinen neutraliseren de werking van levodopa door dopaminereceptoren in de hersenen te blokkeren. Fenothiazinen met piperidineketen (thioridazine en pericyazine) blokkeren dopaminereceptoren in relatief kleine mate.

Ferro-ijzer, orale preparaten: Bij gelijktijdige toediening van enkelvoudige doses ferrosulfaat en levodopa aan gezonde vrijwilligers wordt de biologische beschikbaarheid van levodopa met 50% beperkt, waarschijnlijk als gevolg van chelatie. Ook de biologische beschikbaarheid van carbidopa wordt beperkt (met 75%). De middelen moeten met zo lang mogelijke tussenpozen worden gegeven.

Pimozide: pimozide neutraliseert de werking van levodopa door dopaminereceptoren in de hersenen te blokkeren.

Tetrabenazine gaat de werking van levodopa tegen en vermindert het effect ervan. Het gebruik van Precifit in combinatie met tetrabenazine of andere geneesmiddelen die dopamine en andere monoamines in het centraal zenuwstelsel verminderen, moet vermeden worden.

Pyridoxine versnelt de systemische metabolisering van levodopa. Carbidopa remt dit effect.

Overige geneesmiddelen: dopamine-D2-receptorantagonisten (bijv. fenothiazines, butyrofenonen en risperidon) en isoniazide kunnen het therapeutische effect van levodopa verminderen. Verder zijn er meldingen geweest dat fenytoïne en papaverine het effect van levodopa kunnen veranderen. Patiënten die deze geneesmiddelen samen met Precifit krijgen, dienen nauwlettend te worden geobserveerd met het oog op eventueel verlies van de therapeutische werking.

Gelijktijdige behandeling met MAO-B remmers zoals rasagiline en selegiline met carbidopa/levodopa is in verband gebracht met ernstige orthostatische hypotensie die niet toegeschreven wordt aan carbidopa/levodopa alleen.

Metoclopramide, een dopamine receptor antagonist, kan het effect van de behandeling met levodopa verminderen door het blokkeren van postsynaptische dopaminereceptoren.

Het gelijktijdig gebruik van catechol-O-methyltransferase-remmers (COMT-remmers) en levodopa/decarboxylase-remmers kan de biologische beschikbaarheid van levodopa verhogen. Het kan nodig zijn om de dosering van de levodopa/decarboxylase-remmer te verminderen.

Een eiwitrijk dieet kan de absorptie van levodopa verminderen.

Bij gelijktijdig gebruik met tricyclische antidepressiva zijn in zeldzame gevallen reacties, waaronder hypertensie en dyskinesie, gemeld.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van carbidopa/levodopa bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Precifit wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen, tenzij de voordelen voor de moeder opwegen tegen de mogelijke risico's voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of carbidopa/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Uit dieronderzoek blijkt dat carbidopa in melk wordt uitgescheiden. Levodopa en mogelijk de metabolieten van levodopa worden in de moedermelk uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie over de effecten van carbidopa/levodopa of de metabolieten ervan op pasgeborenen/zuigelingen. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Precifit.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van carbidopa/levodopa op de vruchtbaarheid bij de mens. In dieronderzoek met levodopa alleen is er geen nadelig effect op de vruchtbaarheid waargenomen. Er is geen vruchtbaarheidsonderzoek bij dieren uitgevoerd met de combinatie carbidopa en levodopa.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Precifit kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

De individuele respons op de medicatie kan verschillen en bepaalde bijwerkingen die met carbidopa/levodopa gemeld zijn, kunnen de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen bij sommige patiënten aantasten. Patiënten die met levodopa worden behandeld en die somnolentie en/of episodes van plotseling in slaap vallen ervaren, moet worden opgedragen geen voertuigen te besturen of activiteiten uit te voeren waarbij een verminderde alertheid henzelf of anderen in gevaar kan brengen met ernstig letsel of de dood als gevolg (bijv. machines bedienen) totdat deze herhaalde episodes en somnolentie zijn verdwenen (zie ook rubriek 4.4 ‘Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik’).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Bijwerkingen die frequent voorkomen met carbidopa/levodopa zijn bijwerkingen die veroorzaakt worden door de centrale neurofarmacologische werking van dopamine. Deze reacties kunnen doorgaans worden verminderd door een dosisverlaging. De vaakst voorkomende reacties zijn dyskinesie waaronder choreïforme, dystone en andere ongecontroleerde bewegingen en nausea. Spiertrekkingen en blefarospasme kunnen als vroegtijdige verschijnselen worden gezien waarvoor een dosisverlaging moet worden overwogen.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen ingedeeld volgens MedDRA en frequentie;

Zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Dopaminedysregulatiesyndroom (DDS) is een verslavende aandoening waargenomen bij sommige patiënten die behandeld werden met carbidopa/levodopa. Deze patiënten laten een compulsief patroon van misbruik van dopaminerge geneesmiddelen zien, in een hogere dosis dan die nodig is voor controle van motorische symptomen en dat in sommige gevallen kan leiden tot een ernstige vorm van dyskinesie (zie ook rubriek 4.4).

Stoornissen in de impulsbeheersing

Pathologisch gokken, verhoogd libido, hyperseksualiteit, compulsief geld uitgeven of koopgedrag, eetbuien en compulsief eetgedrag kunnen optreden bij patiënten die behandeld worden met dopamine-agonisten en/of andere dopaminerge producten die levodopa bevatten, waaronder Precifit (zie rubriek 4.4).

Indien gerechtvaardigd maagspoeling, houtskool. In geval van hypotonie, intraveneuze vochttoediening. Indien nodig, inotrope agentia. Benzodiazepines worden toegediend in geval van dyskinesieën en choreatiforme bewegingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Voor patiënten zonder de ziekte van Parkinson kan Haldol in de plaats voorgeschreven worden. Symptomatische behandeling zoals sedatie, ventilatoire ondersteuning en spierrelaxatie kan nodig zijn.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Toxiciteit: Inname van 100 mg door een 2-jarig kind gaf na actieve kool geen symptomen. Inname van 5 g door een volwassene leidde tot een matige vergiftiging.

Symptomen: Misselijkheid, braken, rusteloosheid, abnormale bewegingen, agitatie, dyskinesie, choreïforme bewegingen. Mogelijk hallucinaties, aanvallen, sinus-tachycardie, hypertensie, mogelijk gevolgd door posturale hypotensie. Mogelijk verstoringen van de elektrolytenbalans. Rabdomyolyse en nierinsufficiëntie in zeldzame gevallen.

ECG-bewaking moet worden gestart en de patiënt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op de mogelijke ontwikkeling van aritmie. Indien nodig moet anti-artimiebehandeling worden gegeven.

Behandeling:

De behandeling van acute overdosering met Precifit is over het algemeen dezelfde als die voor acute overdosering met levodopa. Pyridoxine is echter niet doeltreffend om de werking van Precifit om te keren. Er moet ECG-bewaking worden ingesteld en de patiënt moet zorgvuldig worden geobserveerd voor mogelijk ontstaan van aritmieën. Indien nodig, moet gepaste behandeling met antiaritmica worden ingesteld. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid dat de patiënt naast Precifit andere geneesmiddelen heeft ingenomen. Tot op heden is er geen ervaring met dialyse gemeld en daarom is de waarde ervan bij de behandeling van overdosering niet bekend. De terminale halfwaardetijd van levodopa bedraagt ongeveer twee uur in de aanwezigheid van carbidopa.

Indien gerechtvaardigd maagspoeling, houtskool. In geval van hypotonie, intraveneuze vochttoediening. Indien nodig, inotrope agentia. Benzodiazepines worden toegediend in geval van dyskinesieën en choreatiforme bewegingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Voor patiënten zonder de ziekte van Parkinson kan Haldol in de plaats voorgeschreven worden. Symptomatische behandeling zoals sedatie, ventilatoire ondersteuning en spierrelaxatie kan nodig zijn.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: anti-parkinsongeneesmiddel, dopaminerge middelen, ATC-code: N04BA02

Werkingsmechanisme

Levodopa is een voorloper van dopamine en wordt toegediend als substitutietherapie bij de ziekte van Parkinson.

Carbidopa is een perifere dopa-decarboxylaseremmer. Het voorkomt de omzetting van levodopa naar dopamine in de perifere circulatie en zorgt ervoor dat een grotere hoeveelheid van de dosis de hersenen bereikt, waar dopamine werkzaam is. Een lagere dosis levodopa kan worden gebruikt waardoor de incidentie en ernst van bijwerkingen wordt vermindert.

Farmacodynamische effecten

Carbidopa/levodopa is nuttig bij het verlichten van veel van de symptomen van de ziekte van Parkinson, met name stijfheid en bradykinesie. Het is vaak nuttig bij de behandeling van tremor, dysfagie, sialorroe en houdingsinstabiliteit die gepaard gaan met de ziekte en het syndroom van Parkinson.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Wanneer de respons op levodopa alleen onregelmatig is en de verschijnselen en symptomen van de ziekte van Parkinson overdag niet gelijkmatig onder controle zijn, vermindert substitutie met carbidopa/levodopa doorgaans de schommelingen in de respons. Door een aantal van de bijwerkingen die door levodopa alleen worden veroorzaakt, te verminderen, kan carbidopa/levodopa meer patiënten voldoende verlichting bieden van de symptomen van de ziekte van Parkinson.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Levodopa wordt snel en volledig opgenomen, maar heeft wel te maken met een groot first-pass-effect. Zonder gelijktijdige toediening van carbidopa ligt de biobeschikbaarheid van levodopa rond de 30%. Gelijktijdig met levodopa vindt toediening plaats van carbidopa, een decarboxylaseremmer die de biobeschikbaarheid vergroot en de afbraak van levodopa beperkt. Na toediening van één dosis Precifit treedt de maximale plasmaconcentratie van levodopa op na ca. 30 minuten.

Uit klinisch onderzoek is gebleken dat een dosis van 45 mg, gegeven met tussenpozen van 2,5 uur (na een bolusdosis van 75 mg, 6 doses in totaal), een gelijkmatigere plasmaconcentratie voor levodopa opleverde dan tabletten met levodopa/carbidopa/entacapon, 100 mg levodopa om de zes uur (3 doses in totaal).

Distributie

Het distributievolume voor levodopa is 0,9 – 1,6 l/kg bij gelijktijdige toediening met een decarboxylaseremmer. De verdelingsratio voor levodopa tussen erytrocyten en plasma is ongeveer 1. De eiwitbinding van levodopa in plasma is verwaarloosbaar (ongeveer 10% – 30%). Levodopa wordt naar de hersenen gevoerd door het dragermechanisme voor grote neutrale aminozuren.

Carbidopa wordt voor ongeveer 36% aan plasma-eiwitten gebonden. Carbidopa passeert de bloed-hersenbarrière niet.

Biotransformatie en eliminatie

Levodopa wordt volledig via omzetting geëlimineerd en de metabolieten die gevormd worden, worden voornamelijk in de urine uitgescheiden. Er zijn vier metabole wegen bekend, maar levodopa wordt voornamelijk geëlimineerd via omzetting door de enzymen aromatische aminozuurdecarboxylase (AAAD) en catechol-O-methyltransferase (COMT). Andere metabole routes zijn transaminering en oxidatie. De decarboxylatie van levodopa naar dopamine door AAAD is de belangrijkste enzymatische route wanneer er geen sprake is van gelijktijdige toediening van een enzymremmer. Wanneer levodopa gelijktijdig wordt toegediend met carbidopa, wordt het decarboxylase-enzym geremd, waardoor omzetting via catechol-O-methyltransferase (COMT) de dominante metabole weg wordt. O-methylering van levodopa door COMT vormt 3-O-methyldopa. De klaring van levodopa is 0,3 l/uur/kg bij gelijktijdige toediening met een decarboxylaseremmer. Bij toediening met carbidopa bedraagt de eliminatiehalfwaardetijd van levodopa ongeveer 1,5 uur.

Carbidopa wordt omgezet naar twee belangrijke metabolieten (α-methyl-3-methoxy-4-hydroxyfenylpropionzuur en α-methyl-3,4-dihydroxyfenylpropionzuur). Deze twee metabolieten worden voornamelijk in de urine geëlimineerd in onveranderde vorm of als glucuronideconjugaten. Onveranderd carbidopa is verantwoordelijk voor 30% van de totale uitscheiding in de urine. De eliminatiehalfwaardetijd van carbidopa bedraagt ongeveer 2 uur.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. In onderzoek naar reproductietoxiciteit werden zowel door levodopa als de combinatie van carbidopa/levodopa viscerale en skeletafwijkingen veroorzaakt bij konijnen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Microkristalijne cellulose

Colloïdale watervrije silica

Maïszetmeel

Natriumzetmeelglycolaat

Magnesiumstearaat

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.

Na opening van het foliezakje moeten de dispergeerbare tabletten binnen 3 maanden worden gebruikt en beneden 30 °C worden bewaard.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

De voorgevulde OraFID-dosisdispenser, is een niet-transparante container bestaande uit polypropyleen. De container heeft 2 250 dispergeerbare tabletten en een geïntegreerde dosisdispenser.

De dosisdispenser kan 1 – 20 tabletten per keer afgeven.

Het is verpakt in een verzegeld zakje van aluminiumfolie/polyethyleen/polyester met een droogmiddel.

Verpakkingsgrootte: 2 250 tabletten.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Lees de bijsluiter voor aanwijzingen over het gebruik van de voorgevulde OraFID-dosisdispenser.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 118352

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 februari 2017

Datum van laatste verlenging: 20 maart 2019

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.2, 6.4, 6.5 en 6.6: 29 april 2026