Paclitaxel Eugia 6 mg/ml – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Paclitaxel Eugia6 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

1 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 6 mg paclitaxel.

Een flacon van 5 ml bevat 30 mg paclitaxel.

Een flacon van 16,7 ml bevat 100 mg paclitaxel.

Een flacon van 25 ml bevat 150 mg paclitaxel.

Een flacon van 50 ml bevat 300 mg paclitaxel.

Hulpstoffen met bekend effect: macrogolglycerolricinoleaat (527 mg/ml) en watervrij ethanol (385 mg/ml).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie.

Heldere, kleurloze tot bleekgele, licht viskeuze oplossing met een pH van 3,3 tot 4,3 en een osmolariteit van > 4000 mOsm/l.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Ovariumcarcinoom

In de eerstelijns chemotherapie van ovariumcarcinoom is paclitaxel bestemd voor de behandeling van patiënten met vergevorderd ovariumcarcinoom of met een resttumor (> 1 cm) na laparotomie, in combinatie met cisplatine.

In de tweedelijns chemotherapie van ovariumcarcinoom is paclitaxel bestemd voor de behandeling van gemetastaseerd ovariumcarcinoom na falen van de standaard, platinabevattende therapie.

Mammacarcinoom

Als adjuvante behandeling is Paclitaxel Eugiageïndiceerd voor de behandeling van patiënten met klierpositief mammacarcinoom na behandeling met antracycline en cyclofosfamide (AC). Adjuvante behandeling met Paclitaxel Eugiadient beschouwd te worden als een alternatief voor een verlengde AC-behandeling.

Paclitaxel Eugiais geïndiceerd voor de initiële behandeling van lokaal vergevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom in combinatie met antracycline bij patiënten voor wie antracyclinetherapie is aangewezen, of in combinatie met trastuzumab bij patiënten bij wie met behulp van de immunochemische bepalingsmethode overexpressie van humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER-2) op 3+ niveau is vastgesteld, en voor wie antracycline niet geschikt is (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

Als monotherapie is Paclitaxel Eugiageïndiceerd voor de behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom bij patiënten die niet reageren op of niet in aanmerking komen voor een standaard antracycline-bevattende therapie.

Vergevorderde niet-kleincellig longcarcinoom

Paclitaxel, in combinatie met cisplatine, is geïndiceerd voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij patiënten die niet in aanmerking komen voor potentieel curatieve chirurgie en/of radiotherapie.

Aan AIDS gerelateerd Kaposi-sarcoom

Paclitaxel Eugiais aangewezen voor de behandeling van patiënten met vergevorderd, aan AIDS gerelateerde Kaposi-sarcoom (KS) waarbij een eerdere behandeling met een liposomaal antracycline gefaald heeft.

Deze indicatie wordt ondersteund door beperkte gegevens over de werkzaamheid; een samenvatting van de relevante onderzoeken is opgenomen in rubriek 5.1.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Paclitaxel mag alleen worden toegediend onder toezicht van een gekwalificeerde oncoloog op afdelingen die gespecialiseerd zijn in de toediening van cytotoxische middelen (zie rubriek 6.6).

Alle patiënten moeten voorafgaand aan de paclitaxeltoediening zijn behandeld met corticosteroïden, antihistaminica, en H₂-antagonisten, bijvoorbeeld:

* 8-20 mg voor KS-patiënten

** of een equivalent antihistaminicum, bv. chloorfeniramine

Voor instructies over verdunning van het product voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6. Paclitaxel moet intraveneus worden toegediend via een in-line microporeus membraanfilter met poriediameter. ≤ 0,22 µm (zie rubriek 6.6).

Eerstelijns chemotherapie bij ovariumcarcinoom

Hoewel andere doseringsschema's in onderzoek zijn wordt een combinatie van paclitaxel en cisplatine aanbevolen. Afhankelijk van de infusieduur worden twee doseringen paclitaxel geadviseerd:

• paclitaxel 175 mg/m² intraveneus toegediend met een inlooptijd van 3 uur, gevolgd door cisplatine 75 mg/m² elke drie weken, of
• paclitaxel 135 mg/m² in een 24-uurs infuus, gevolgd door cisplatine 75 mg/m², met een tijdsinterval van 3 weken tussen de behandelingen (zie rubriek 5.1).

Tweedelijns chemotherapie bij ovariumcarcinoom

De aanbevolen dosis paclitaxel bedraagt 175 mg/m², toegediend over een periode van 3 uur, met een interval van 3 weken tussen de behandelingen.

Adjuvante chemotherapie bij mammacarcinoom

De aanbevolen dosis paclitaxel is 175 mg/m², toegediend over een periode van 3 uur, elke 3 weken gedurende vier behandelingen, aansluitend op AC-therapie.

Eerstelijns chemotherapie bij mammacarcinoom

Wanneer gebruikt in combinatie met doxorubicine (50 mg/m²) dient de paclitaxel 24 uur na de doxorubicine worden toegediend. De aanbevolen dosis paclitaxel is 220 mg/m², intraveneus toegediend over een periode van 3 uur, met een interval van 3 weken tussen de behandelingen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

Gecombineerd met trastuzumab is de aanbevolen dosis van paclitaxel 175 mg/m², intraveneus toegediend over een periode van 3 uur, met een interval van 3 weken tussen de behandelingen (zie rubriek 5.1). De infusie van paclitaxel kan op de dag na de eerste dosis trastuzumab worden gestart, of direct na de volgende dosis trastuzumab indien de voorgaande dosis trastuzumab goed werd verdragen (raadpleeg voor een gedetailleerde beschrijving van de dosering van trastuzumab de Samenvatting van de Productkenmerken van Herceptin).

Tweedelijns chemotherapie bij mammacarcinoom

De aanbevolen dosis paclitaxel bedraagt 175 mg/m², toegediend over een periode van 3 uur, met een interval van 3 weken tussen de behandelingen.

Behandeling van vergevorderde NSCLC

De aanbevolen dosis paclitaxel bedraagt 175 mg/m² gedurende 3 uur, gevolgd door cisplatine 80 mg/m², met een interval van 3 weken tussen de behandelingen.

Behandeling van aan AIDS gerelateerd KS

De aanbevolen dosis Paclitaxel Eugiabedraagt 100 mg/m², om de twee weken intraveneus toegediend over een periode van 3 uur.

Vervolgdoseringen van paclitaxel dienen toegediend te worden op geleide van de individuele tolerantie van de patiënt.

De toediening van paclitaxel mag niet worden herhaald tot het aantal neutrofiele granulocyten ≥ 1.500/mm³ (≥ 1.000/mm³ voor KS-patiënten) en het aantal trombocyten ≥ 100.000/mm³ (≥ 75.000/mm³ voor KS-patiënten) bedraagt. Bij patiënten die ernstige neutropenie doormaken (neutrofielen < 500/mm³ gedurende een week of langer ) of ernstige perifere neuropathie ondervinden, dienen volgende doseringen met 20% te worden verlaagd (25% voor KS-patiënten; zie rubriek 4.4).

Patiënten met een verminderde leverfunctie:

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om doseringen aan te bevelen bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis mogen niet met paclitaxel worden behandeld.

Pediatrische patiënten:

Paclitaxel wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.

Wijze van toediening

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen in het bijzonder gepolyoxyethyleerde ricinusolie (zie rubriek 4.4).

Paclitaxel mag niet worden gebruikt bij patiënten met een uitgangswaarde van neutrofielen <1.500 / mm³ (<1.000 / mm³ voor KS-patiënten).

Paclitaxel is gecontra-indiceerd tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.6).

Bij KS, is Paclitaxel ook gecontra-indiceerd voor patiënten met bestaande, ernstige, ongecontroleerde infecties.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Paclitaxel moet worden toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van oncologische chemotherapeutica. Aangezien ernstige overgevoeligheidsreacties kunnen optreden moeten de juiste ondersteunende faciliteiten beschikbaar zijn.

Gezien de kans op bloeduitstortingen is het raadzaam om nauwlettend toe te zien op de injectieplaats voor mogelijke infiltratie tijdens de toediening van het geneesmiddel.

De patiënten moeten worden voorbehandeld met corticosteroïden, antihistaminica en H₂-antagonisten (zie rubriek 4.2).

Paclitaxel dient voorafgaand aan cisplatine te worden gegeven wanneer ze als combinatie worden gebruikt (zie rubriek 4.5).

Er zijn ernstige overgevoeligheidsreacties waargenomen, gekenmerkt door dyspnoe en behandeling-vereisende hypotensie, angio-oedeem en gegeneraliseerde urticaria bij < 1% van de patiënten die paclitaxel kregen na adequate premedicatie. Deze reacties zijn waarschijnlijk histamine-gerelateerd. In geval van ernstige overgevoeligheidsreacties moet de infusie met paclitaxel onmiddellijk worden gestaakt, dient symptomatische therapie te worden ingesteld en mag de patiënt niet opnieuw aan het middel worden blootgesteld.

Beenmergsuppressie (voornamelijk neutropenie) is de dosisbeperkende toxiciteit. De bloedwaarden moeten frequent worden gecontroleerd. Patiënten mogen geen vervolgkuur ondergaan tot de neutrofielen zich herstellen tot ≥ 1.500/mm³ (≥ 1.000/mm³ voor KS-patiënten) en de thrombocyten tot ≥ 100.000/mm³ (≥ 75.000/mm³ voor KS-patiënten).

Bij klinisch onderzoek naar KS kregen de meeste patiënten granulocyt-kolonie-stimulerende factoren (G-CSF).

Patiënten met een verminderde leverfunctie kunnen een verhoogd risico hebben op toxiciteit, vooral graad 3-4 beenmergsuppressie. Er is geen bewijs dat de toxiciteit van paclitaxel toeneemt wanneer het middel wordt toegediend als infuus over een periode van 3 uur aan patiënten met een licht abnormale leverfunctie. Als paclitaxel via langer durende infusie wordt gegeven kan beenmergsuppressie worden waargenomen bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctiefunctie. Deze patiënten dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd op het ontstaan van ernstige beenmergsuppressie (zie rubriek 4.2). Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om dosisaanpassingen aan te bevelen bij patiënten met een milde tot matig verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).

Er zijn geen gegevens bekend van patiënten met een ernstige cholestase bij aanvang van de behandeling. Patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie mogen niet met paclitaxel worden behandeld.

Ernstige cardiale geleidingsstoornissen zijn bij paclitaxel monotherapie zelden gerapporteerd.

Wanneer patiënten ernstige geleidingsstoornissen ontwikkelen tijdens toediening van paclitaxel, dient de juiste behandeling te worden gegeven en continue hartbewaking te worden ingesteld tijdens de vervolgkuur met paclitaxel. Hypotensie, hypertensie en bradycardie zijn waargenomen tijdens de toediening van paclitaxel; patiënten zijn doorgaans asymptomatisch en hebben over het algemeen geen behandeling nodig. Frequente controle van de vitale functies, vooral gedurende het eerste uur van de infusie met paclitaxel, wordt aanbevolen. Ernstige cardiovasculaire voorvallen zijn vaker waargenomen bij patiënten met NSCLC dan bij patiënten met mamma- of ovariumcarcinoom.

Bij klinisch onderzoek naar AIDS-KS is één enkel geval van hartfalen in verband met paclitaxel gezien.

Wanneer paclitaxel wordt gebruikt in combinatie met doxorubicine of trastuzumab voor de eerste behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom moet de controle van de hartfunctie extra aandacht krijgen. Als patiënten in aanmerking komen voor behandeling met paclitaxel in deze combinaties, moet voorafgaande evaluatie van de hartfunctie plaatsvinden, waaronder anamnese, lichamelijk onderzoek, ECG, echocardiogram en/of MUGA-scan. De hartfunctie moet tijdens de behandeling onder controle blijven (bijvoorbeeld elke 3 maanden). Deze controle kan patiënten helpen identificeren die een cardiale disfunctie ontwikkelen, en de behandelende artsen dienen de cumulatieve dosis toegediende antracycline (mg/m²) zorgvuldig in het oog te houden bij het bepalen van de frequentie van de ventrikelfunctiebeoordeling. Wanneer de controles een verslechtering aangeven van de hartfunctie, zelfs asymptomatisch, dient het klinisch nut van voortzetting van de therapie zorgvuldig worden afgewogen tegen de kans op het veroorzaken van, mogelijk irreversibele, hartschade. Als de behandeling wordt voortgezet dient de controle van hartfunctie frequenter plaats te vinden (bijvoorbeeld elke 1-2 behandelcycli). Raadpleeg voor meer gegevens de Samenvatting van de Productkenmerken van Herceptin of doxorubicine.

Hoewel perifere neuropathie frequent voorkomt is het ontstaan van ernstige symptomen zeldzaam. In ernstige gevallen wordt een dosisreductie van 20% (25% voor KS-patiënten) aangeraden voor alle vervolgkuren met paclitaxel. Bij patiënten met NSCLC en bij ovariumcarcinoom, behandeld in de eerstelijn, resulteerde de toediening van paclitaxel als infusie over een periode van drie uur in combinatie met cisplatine in een hogere incidentie van ernstige neurotoxiciteit dan bij de monotherapie van alleen paclitaxel of cyclofosfamide, gevolgd door cisplatine.

Intra-arteriële toediening van paclitaxel dient zorgvuldig te worden vermeden, aangezien bij dierproeven naar lokale tolerantie ernstige weefselreacties werden waargenomen na intra-arteriële toediening.

Paclitaxel in combinatie met bestraling van de longen, ongeacht de chronologische volgorde, kan bijdragen aan het ontstaan van interstitiële pneumonitis.

Pseudomembraneuze colitis is zelden gerapporteerd, waaronder gevallen van patiënten die niet gelijktijdig met antibiotica werden behandeld. Deze reactie moet worden meegenomen bij de differentiaaldiagnose van gevallen van ernstige of persisterende diarree, die tijdens of kort na de behandeling met paclitaxel optreden.

Bij KS-patiënten komt ernstige mucositis zelden voor. Bij het optreden van ernstige reacties dient de dosis paclitaxel met 25% te worden verlaagd.

Informatie over de hulpstoffen

Aangezien Paclitaxel Eugiaethanol bevat (385 mg/ml), dient te worden gelet op mogelijke effecten op het centraal zenuwstelsel en andere effecten.

Dit middel bevat ongeveer 50 volumeprocent alcohol (ethanol), d.w.z. max. 20 g per dosis. De hoeveelheid per dosis in dit middel komt overeen met een halve liter bier of een groot glas (210ml) wijn.

De alcohol in dit middel kan invloed hebben op kinderen. Kinderen kunnen slaperig worden of hun gedrag kan veranderen. De alcohol in dit middel kan ook invloed hebben op het concentratievermogen en lichamelijke activiteiten, zoals sporten.

De hoeveelheid alcohol in de middel kan invloed hebben op hoe goed u kunt autorijden of hoe goed u machines kunt bedienen. Dit komt omdat alcohol invloed heeft op uw beoordelingsvermogen en reactievermogen.

Heeft u epilepsie of problemen met uw lever? Vertel het aan uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt. De alcohol in dit middel kan invloed hebben op hoe andere middelen werken. Vertel het aan uw arts of apotheker als u ook andere middelen gebruikt.

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.

Bent u verslaafd aan alcohol? Vertel het aan uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Bij eerstelijns chemotherapie van ovariumcarcinoom wordt geadviseerd paclitaxel vóór cisplatine te geven. Wanneer paclitaxel vóór cisplatine wordt toegediend komt het veiligheidsprofiel overeen met dat van paclitaxel als monotherapie. Als paclitaxel na cisplatine werd gegeven, dan vertoonden de patiënten een meer uitgesproken beenmergsuppressie en een afname van ongeveer 20% van de klaring van paclitaxel. Voor patiënten die worden behandeld met paclitaxel en cisplatine geldt een toegenomen risico van nierfalen vergeleken met cisplatine als monotherapie bij gynaecologische tumoren.

Aangezien de eliminatie van doxorubicine en zijn actieve metabolieten kan worden verminderd wanneer paclitaxel en doxorubicine korter op elkaar worden toegediend, dient paclitaxel bij de eerste behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom 24 uur na doxorubicine worden gegeven (zie rubriek 5.2).

Het metabolisme van paclitaxel wordt (gedeeltelijk) gekatalyseerd door cytochroom P450 isoenzymen

CYP2C8 en CYP3A4 (zie rubriek 5.2). In afwezigheid van een PK-onderzoek naar

geneesmiddeleninteracties dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer paclitaxel gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP2C8 of CYP3A4 remmen ( erythromycine, fluoxetine, gemfibrozil,

clopidogrel, cimetidine, ritonavir, saquinavir, indinavir en nelfinavir) omdat toxiciteit van paclitaxel kan toenemen als gevolg van verhoogde blootstelling aan paclitaxel. Toedienen van

paclitaxel met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP2C8 of CYP3A4 induceren (bijv.

rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, efavirenz, nevirapine) wordt niet geadviseerd omdat de werkzaamheid kan worden aangetast door lagere blootstelling aan paclitaxel.

Klinische studies hebben aangetoond dat CYP2C8-gemedieerd metabolisme van paclitaxel, tot 6-α-hydroxypaclitaxel, de belangrijkste metabole route is bij mensen. Gelijktijdige toediening van ketoconazol, een bekende krachtige remmer van CYP3A4, remt de eliminatie van paclitaxel bij patiënten niet; beide geneesmiddelen kunnen dus samen worden toegediend zonder dosisaanpassing.

De klaring van paclitaxel wordt niet beïnvloed door premedicatie met cimetidine.

Onderzoek bij KS-patiënten die gelijktijdig meerdere geneesmiddelen gebruikten, geeft aan dat de systemische klaring van paclitaxel significant lager is in combinatie met nelfinavir en ritonavir, maar niet met indinavir. Er is onvoldoende informatie beschikbaar over interacties met andere proteaseremmers. Daarom moet paclitaxel met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die tegelijk met proteaseremmers behandeld worden.

Vaccinatie met een levend vaccin bij een patiënt die paclitaxel gebruikt, kan leiden tot ernstige infectie. De antilichaamrespons van de patiënt op vaccins kan verminderd zijn. Immunisatie met levende virusvaccins moet daarom tijdens de behandeling worden vermeden. Het wordt aangeraden om levende virusvaccins met voorzichtigheid te gebruiken na het stoppen van chemotherapie en niet eerder dan 3 maanden na de laatste dosis chemotherapie te vaccineren. Het gebruik van levende vaccins moet worden vermeden en er moet individueel specialistisch advies worden ingewonnen.

Er is een verhoogd risico op fatale systemische vaccinziekte bij gelijktijdig gebruik van levende vaccins. Levende vaccins worden niet aanbevolen bij patiënten met immunosuppressie

4.6 Vruchtbaarheid. zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap:

Er is geen adequate informatie over het gebruik van paclitaxel bij zwangere vrouwen. Paclitaxel bleek bij konijnen zowel embryotoxisch als foetotoxisch te zijn en verminderde de vruchtbaarheid bij ratten. Zoals met andere cytostatica kan paclitaxel schade toebrengen aan de foetus indien toegediend aan zwangere vrouwen. Daarom dient paclitaxel niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient geadviseerd te worden tijdens de behandeling met paclitaxel niet zwanger te raken en hun behandelend arts onmiddellijk te waarschuwen indien dit toch gebeurt. Vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd en/of hun partners dienen gedurende tenminste 6 maanden na de behandeling met paclitaxel contraceptiva te gebruiken.

Borstvoeding:

Tijdens de borstvoeding is paclitaxel gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3). Het is onbekend of paclitaxel wordt uitgescheiden in de moedermelk. De borstvoeding dient worden gestaakt voor de duur van de behandeling met paclitaxel.

Fertiliteit:

Vrouwelijke en mannelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd en / of hun partners dienen gedurende ten minste 6 maanden na de behandeling met paclitaxel anticonceptie te gebruiken.

Mannelijke patiënten dienen advies in te winnen over cryoconservering van sperma voorafgaand aan de behandeling met paclitaxel vanwege de mogelijkheid van onvruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Van paclitaxel is niet aangetoond dat het de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt. Er wordt echter op gewezen dat Paclitaxelalcohol bevat (zie rubrieken 4.4 en 6.1).

4.8 Bijwerkingen

Tenzij anders vermeld zijn de volgende veiligheidsgegevens gebaseerd op 812 patiënten met solide tumoren, behandeld in klinisch onderzoek met paclitaxel als monotherapie. Omdat de KS-populatie zeer specifiek is, staat er een aparte paragraaf, gebaseerd op een klinisch onderzoek met 107 patiënten, aan het eind van deze rubriek.

De frequentie en ernst van de bijwerkingen zijn, tenzij anders vermeld, meestal gelijk bij patiënten die met paclitaxel worden behandeld voor ovariumcarcinoom, mammacarcinoom of NSCLC. Geen enkele waargenomen toxiciteit werd duidelijk door de leeftijd beïnvloed.

Een ernstige overgevoeligheidsreactie met mogelijk fatale afloop (gedefinieerd als behandeling vereisende hypotensie, angio-oedeem, ademnood waarvoor bronchodilatatiebehandeling nodig was, of gegeneraliseerde urticaria), kwam voor bij 2 patiënten (< 1%). Bij 34% van de patiënten (17% van alle kuren) kwamen milde overgevoeligheidsreacties voor. Deze milde reacties, voornamelijk flushes en huiduitslag, vereisten geen therapeutische behandeling en hadden geen invloed op de voortzetting van de behandeling met paclitaxel.

De meest voorkomende significante bijwerking was beenmergsuppressie. Ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm³) kwam voor bij 28% van de patiënten, maar ging niet gepaard met febriele episoden. Slechts 1% van de patiënten maakte een ernstige neutropenie door gedurende ≥ 7 dagen. Trombocytopenie werd gemeld bij 11% van de patiënten. Tijdens het onderzoek had 3% van de patiënten tenminste eenmaal een thrombocytenwaarde van < 50.000/mm³. Anemie werd gemeld bij 64% van de patiënten, maar was slechts in 6% van de gevallen ernstig (Hb < 5mmol/l). Er bestaat verband tussen de incidentie en ernst van de anemie en de gemeten waarde van hemoglobine bij aanvang van de behandeling.

Neurotoxiciteit, hoofdzakelijk perifere neuropathie, bleek frequenter en ernstiger bij een 175 mg/m² infusie van 3 uur (85% neurotoxiciteit; 15% ernstig) dan bij een 135 mg/m² infusie van 24 uur (25% perifere neuropathie; 3% ernstig) indien paclitaxel werd gecombineerd met cisplatine. Bij NSCLC-patiënten en bij patiënten met ovariumcarcinoom die behandeld werden met paclitaxel over een periode van 3 uur gevolgd door cisplatine, lijkt er een toename te zijn in de incidentie van ernstige neurotoxiciteit. Na de eerste kuur kan perifere neuropathie optreden, en deze kan verergeren na verdere blootstelling aan paclitaxel. Perifere neuropathie was in enkele gevallen reden tot staken van paclitaxelbehandeling. Sensorische symptomen verbeterden of verdwenen meestal binnen een paar maanden na beëindiging van de paclitaxelbehandeling. Bestaande neuropathieën als gevolg van voorgaande medicatie zijn geen contra-indicatie voor paclitaxel.

Artralgie of myalgie kwam voor bij 60% van de patiënten en was ernstig bij 13% van de patiënten.

Reacties op de injectieplaats tijdens intraveneuze toediening kunnen leiden tot lokaal oedeem, pijn, roodheid en verharding; extravasatie kan resulteren in cellulitis. Korstvorming en/of huidschilfering is gemeld, soms in verband met extravasatie. Ook huidverkleuring kan voorkomen. Zelden werd na toediening van paclitaxel op een andere plaats een recidief van huidreacties op een plaats van eerdere extravasatie (zgn. recall) gemeld. Een specifieke behandeling van extravasatiereacties is op dit moment niet bekend.

In sommige gevallen is het begin van de reactie op de injectieplaats ontstaan tijdens een langdurige infusie of ontstond pas na een week tot 10 dagen.

Alopecie: Alopecie werd waargenomen bij 87%van de patiënten en begon plotseling. Er wordt duidelijke haaruitval van ≥ 50% verwacht bij de meeste patiënten die alopecie ervaren.

Diffuse intravasale stolling (DIS), vaak gepaard gaande met sepsis of multi-orgaanfalen, is gemeld.

In onderstaande tabel staan de bijwerkingen, ongeacht hun ernst, in verband met de toediening van paclitaxel als monotherapie in een 3 uur durend infuus voor de behandeling van gemetastaseerde tumoren (812 patiënten behandeld in klinisch onderzoek) en bijwerkingen uit postmarketingervaring.

De frequentie van onderstaande bijwerkingen is als volgt gedefinieerd:

zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (frequentie kan niet bepaald worden op basis van de aanwezige data). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

*^† Zoals gerapporteerd in postmarketingonderzoek naar paclitaxel.

Patiënten met mammacarcinoom die paclitaxel bij adjuvante behandeling kregen na behandeling met AC, ondervonden meer neurotoxiciteit, overgevoeligheidsreacties, artralgie/myalgie, anemie, infectie, koorts, misselijkheid/braken en diarree dan patiënten die uitsluitend AC kregen. De frequentie van deze bijwerkingen kwam echter overeen met het gebruik van paclitaxel als monotherapie, zoals hierboven vermeld.

Combinatietherapie

De volgende gegevens zijn gebaseerd op twee grote klinische onderzoeken betreffende de eerstelijns chemotherapie bij ovariumcarcinoom (paclitaxel + cisplatine: meer dan 1050 patiënten); twee fase III onderzoeken inzake de eerstelijns behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom: één had betrekking op de combinatie met doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine: 267 patiënten), een tweede had betrekking op de combinatie met trastuzumab (geplande subgroepanalyse paclitaxel + trastuzumab: 188 patiënten) en twee fase III onderzoeken voor de behandeling van vergevorderde NSCLC (paclitaxel + cisplatine; meer dan 360 patiënten) (zie rubriek 5.1).

Bij eerstelijns behandeling van ovariumcarcinoom als infuus gedurende 3 uur, gevolgd door cisplatine, werden neurotoxiciteit, artralgie/myalgie en overgevoeligheid gemeld als frequenter en ernstiger dan bij patiënten die werden behandeld met cyclofosfamide gevolgd door cisplatine. Myelosuppressie bleek minder frequent en ernstig bij paclitaxel als 3 uur durend infuus gevolgd door cisplatine, vergeleken bij cyclofosfamide gevolgd door cisplatine.

Bij de eerstelijns chemotherapie van gemetastaseerd mammacarcinoom werden neutropenie, anemie, perifere neuropathie, artralgie/myalgie, asthenie, koorts en diarree als meer frequent en ernstig gemeld wanneer paclitaxel (220 mg/m²) werd toegediend als 3 uur durend infuus 24 uur na doxorubicine (50 mg/m²) vergeleken met de standaard FAC-therapie (5-FU 500 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², cyclofosfamide 500 mg/m²). Misselijkheid en braken leken minder frequent en ernstig bij paclitaxel (220 mg/m²)/doxorubicine (50 mg/m²) dan bij de standaard FAC-behandeling. Het gebruik van corticosteroïden kan hebben bijgedragen aan de geringere frequentie en ernst van misselijkheid en braken in de paclitaxel/doxorubicine-arm.

Bij de toediening van paclitaxel als 3 uur durend infuus in combinatie met trastuzumab voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom werden de volgende bijwerkingen (ongeacht hun relatie met paclitaxel of trastuzumab) frequenter gerapporteerd dan bij de monotherapie van paclitaxel: hartfalen (8% vs. 1%), infectie (46% vs. 27%), rillingen (42% vs. 4%), koorts(47% vs. 23%), hoesten (42% vs. 22%), huiduitslag (39% vs. 18%), artralgie (37% vs. 21%), tachycardie (12% vs. 4%), diarree (45% vs. 30%), hypertonie van de skeletspieren (11% vs. 3%), epistaxis (18% vs. 4%), acne (11% vs. 3%), herpes simplex (12% vs. 3%), onopzettelijke verwonding (13% vs. 3%), slapeloosheid (25% vs. 13%), rhinitis (25% vs. 5%), sinusitis (21% vs. 7%), en reactie op de injectieplaats (7% vs. 1%). Enkele van deze frequentieverschillen kunnen het gevolg zijn van het toegenomen aantal en de langere duur van de behandelingen met de combinatie paclitaxel/trastuzumab vs. de monotherapie met paclitaxel. Ernstige bijwerkingen werden in gelijke mate gemeld voor paclitaxel/trastuzumab en de monotherapie met paclitaxel.

Wanneer doxorubicine werd toegediend in combinatie met paclitaxel bij gemetastaseerd mammacarcinoom, werden contractiele afwijkingen van het hart (≥ 20% verlaging van de linker ventriculaire ejectiefractie LVEF) waargenomen bij 15% van de patiënten vs. 10% bij de standaard FAC-behandeling. Congestief hartfalen werd waargenomen bij < 1% van zowel de paclitaxel/doxorubicine-arm als de standaard FAC-arm. Toediening van trastuzumab in combinatie met paclitaxel bij patiënten die eerder werden behandeld met anthracyclinen resulteerde in een verhoogde frequentie en ernst van cardiale dysfunctie, vergeleken met patiënten behandeld met paclitaxel als monotherapie (NYHA Klasse I/II 10% vs. 0%; NYHA Klasse III/IV 2% vs. 1%), en een relatie met overlijden bestond zelden (zie trastuzumab: Samenvatting van Productkenmerken). In alle, met uitzondering van deze zeldzame, gevallen reageerden de patiënten gunstig op de behandeling.

Bij patiënten die werden behandeld met adjuvante radiotherapie is bestralingspneumonitis beschreven.

Aan AIDS gerelateerd Kaposi-sarcoom

Behalve wat de hematologische en hepatische bijwerkingen betreft (zie hieronder) zijn de ernst en frequentie van bijwerkingen over het algemeen gelijk bij KS-patiënten en patiënten die werden behandeld met paclitaxel monotherapie voor andere solide tumoren, gebaseerd op een klinisch onderzoek van 107 patiënten.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Beenmergsuppressie was de voornaamste dosisbeperkende toxiciteit. Neutropenie is de belangrijkste hematologische toxiciteit. Tijdens de eerste behandelkuur kwam bij 20% van de patiënten ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm³) voor. Tijdens de gehele behandelperiode werd ernstige neutropenie waargenomen bij 39% van de patiënten. Neutropenie was aanwezig gedurende > 7 dagen bij 41% en gedurende 30-35 dagen bij 8% van de patiënten. De aandoening verdween bij alle gevolgde patiënten binnen 35 dagen. De incidentie van graad IV neutropenie gedurende ≥ 7 dagen bedroeg 22%.

Neutropene koorts in verband met paclitaxel werd gerapporteerd bij 14% van de patiënten en bij 1,3% van de behandelkuren. Er waren 3 septische episoden (2,8%) tijdens de behandeling met paclitaxel, gerelateerd aan dit geneesmiddel, die fataal bleken.

Trombocytopenie werd waargenomen bij 50% van de patiënten, en was ernstig (< 50.000 cellen/mm³) bij 9%. Bij slechts 14% was tenminste eenmaal tijdens de behandeling sprake van een daling van de bloedplaatjeswaarde < 75.000 cellen/mm³. Bloedingen gerelateerd aan paclitaxel werden gesignaleerd bij < 3% van de patiënten, maar deze episodes van bloedingen traden enkel lokaal op.

Anemie (Hb < 11 g/dl) werd waargenomen bij 61% van de patiënten en was ernstig (Hb < 8 g/dl) bij 10%. Bij 21% van de patiënten was transfusie van rode bloedcellen vereist.

Lever- en galaandoeningen: Van de patiënten (> 50% op proteaseremmers) met normale uitgangswaarden van de leverfunctie, vertoonde resp. 28%, 43% en 44% een stijging van de bilirubine, alkalische fosfatase en AST (SGOT). In 1% van elk van deze gevallen waren de stijgingen van deze parameters ernstig.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Er is geen antidotum bekend voor overdosering van paclitaxel. In geval van overdosering moet de patiënt nauwlettend worden gecontroleerd. De behandeling dient gericht te zijn op de primaire verwachte toxiciteit. Die bestaan uit

beenmergsuppressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis.

Overdosering bij kinderen kan worden geassocieerd met acute ethanol vergiftiging.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep:

antineoplastische middelen (taxanen), ATC-code: L01C D01

Paclitaxel is een antimicrotubulaire stof die de aanmaak van microtubuli bevordert vanuit tubulinedimeren, en microtubuli stabiliseert door het tegengaan van depolymerisatie. Deze stabiliteit resulteert in de remming van de normale dynamische reorganisatie van het netwerk van microtubuli dat essentieel is voor de vitale tussenfase en de cellulaire functies tijdens de mitose. Bovendien induceert paclitaxel abnormale reeksen of bundels van microtubuli tijdens de gehele celcyclus en de vorming van multipele centriolen tijdens de mitose.

Ovariumcarcinoom

In de eerstelijns chemotherapie van ovariumcarcinoom werden de veiligheid en effectiviteit van paclitaxel geëvalueerd in twee grote gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken (vs. cyclofosfamide 750 mg/m² / cisplatine 75 mg/m²). In de 'Intergroup trial' (BMS CA139-209) kregen meer dan 650 patiënten in stadium II_b-_c, III of IV van primair ovariumcarcinoom een maximum van 9 kuren paclitaxel (175 mg/m² in 3 uur) gevolgd door cisplatine (75 mg/m²) of de controlemedicatie. Bij het tweede grote klinische onderzoek (COG-111/BMS CA139-022) vond evaluatie plaats van maximaal 6 kuren met paclitaxel (135 mg/m² in 24 uur) gevolgd door cisplatine (75 mg/m²) of met de controlemedicatie bij meer dan 400 patiënten met stadium III/IV primair ovariumcarcinoom, met een resttumor > 1 cm na laparotomie of met metastasen op afstand. Hoewel de beide infusieschema’s van paclitaxel niet rechtstreeks met elkaar werden vergeleken, vertoonden de patiënten die werden behandeld met paclitaxel in combinatie met cisplatine bij beide onderzoeken een significant hoger responspercentage, een langere tijd tot progressie en een langere overleving vergeleken met de standaardtherapie. Bij patiënten met vergevorderd ovariumcarcinoom die werden behandeld met een infusie van 3 uur van paclitaxel/cisplatine werd een toegenomen neurotoxiciteit, artralgie/myalgie, maar een afgenomen myelosuppressie waargenomen vergeleken met patiënten die cyclofosfamide/cisplatine kregen.

Mammacarcinoom

Bij de adjuvante behandeling van mammacarcinoom werden 3121 patiënten met mammacarcinoom en positieve oksellymfklieren behandeld met een adjuvante behandeling met paclitaxel, of geen chemotherapie na vier kuren doxorubicine en cyclofosfamide (CALGB 9344, BMS CA 139-223). De mediane follow-up bedroeg 69 maanden. Over het geheel genomen vertoonden de paclitaxelpatiënten een significante reductie van 18% van de recidiefkans vergeleken met de patiënten die alleen AC kregen (p=0,0014), en een significante verlaging van 19% van het risico op overlijden (p=0,0044) vergeleken met de patiënten die alleen AC kregen. De retrospectieve analyses tonen aan dat alle patiëntensubgroepen hier baat bij hadden. Bij patiënten met hormoonreceptor-negatieve/onbekende tumoren was de verlaging in recidiefkans 28% (95% CI: 0,59-0,86). Bij de patiëntensubgroep met hormoonreceptor-positieve tumoren was de reductie van de recidiefkans 9% (95% CI: 0,78-1,07). Bij dit onderzoek werd het effect van een verlengde AC-therapie na 4 kuren echter niet onderzocht. Op basis van dit onderzoek alleen kan niet worden uitgesloten dat de waargenomen effecten deels het gevolg zijn van het verschil in tijdsduur van de chemotherapie in de twee studiearmen (AC 4 kuren; AC+paclitaxel 8 kuren). Daarom moet de adjuvante behandeling met paclitaxel worden beschouwd als een alternatief voor de verlengde behandeling met AC.

In het tweede grote klinische onderzoek met een vergelijkbare opzet, betreffende de adjuvante behandeling van mammacarcinoom met positieve oksellymfklieren, werden 3060 patiënten gerandomiseerd met of zonder 4 kuren paclitaxel met een hogere dosis van 225mg/m² na 4 kuren AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Bij een mediane follow-up van 64 maanden vertoonden de paclitaxelpatiënten een significante verlaging van 17% van de recidiefkans vergeleken met de patiënten die alleen AC kregen (p=0,006); de behandeling met paclitaxel werd in verband gebracht met een verlaging van de kans op overlijden van 7% (95% CI: 0,78-1,12). Alle subgroepanalyses waren in het voordeel van de paclitaxel-arm. Bij dit onderzoek vertoonden de patiënten met hormoonreceptor-positieve tumoren een reductie van de recidiefkans van 23% (95% CI: 0,6-0,92); bij de patiëntengroep met hormoonreceptor-negatieve tumoren bedroeg de reductie van de recidiefkans 10% (95% CI: 0,7-1,11).

Bij de eerstelijns behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom werden de werkzaamheid en veiligheid van paclitaxel geëvalueerd in twee belangrijke gerandomiseerde engecontroleerde open-label fase III onderzoeken.

In het eerste onderzoek (BMS CA139-278) werd de combinatie van een bolus doxorubicine (50 mg/m²) na 24 uur gevolgd door paclitaxel (220 mg/m² per infuus van 3 uur) (AT) vergeleken met de standaard dosering FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², cyclofosfamide 500 mg/m²), beide toegediend om de drie weken gedurende 8 kuren. Aan dit gerandomiseerde onderzoek namen 267 patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom deel, die niet eerder met chemotherapie waren behandeld of uitsluitend behandeld waren met een chemotherapie zonder anthracycline in een adjuvante setting. De uitkomsten vertoonden een significant verschil in tijd tot progressie voor patiënten behandeld met AT vergeleken met de FAC-groep (8,2 vs. 6,2 maanden; p=0,029). De mediane overleving vertoonde een voordeel voor paclitaxel/doxorubicine vs. FAC (23,0 vs. 18,3 maanden; p=0,004). In de AT- en FAC-behandelarmen kreeg respectievelijk 44% en 48% follow-up chemotherapie waaronder taxanen in resp. 7% en 50% van de gevallen. Het overall responspercentage was in de AT-arm ook significant hoger dan in de FAC-arm (68% vs. 55%). Een complete respons werd gezien bij 19% van de patiënten in de paclitaxel/doxorubicine-arm vs. 8% van de patiënten in de FAC-arm. Alle uitkomsten aangaande de werkzaamheid zijn vervolgens bevestigd d.m.v. een onafhankelijke blinde analyse.

Bij het tweede belangrijke onderzoek werden de werkzaamheid en veiligheid van de combinatie van paclitaxel en Herceptin geëvalueerd in een geplande subgroepanalyse (patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom die eerder adjuvante anthracyclines kregen) van het onderzoek HO648g. De werkzaamheid van Herceptin in combinatie met paclitaxel bij patiënten zonder voorafgaande adjuvante therapie met anthracyclines is niet aangetoond. Bij 188 patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom en overexpressie van HER2 (2+ of 3+, immunohistochemisch bepaald) die eerder waren behandeld met anthracyclines werd de combinatie van trastuzumab (4 mg/kg oplaaddosis, vervolgens 2 mg/kg wekelijks) en paclitaxel (175 mg/m²) in een infuus van 3 uur om de drie weken vergeleken met paclitaxel als monotherapie (175 mg/m²) in een infuus van 3 uur om de drie weken. Paclitaxel werd elke drie weken toegediend gedurende ten minste zes kuren, terwijl trastuzumab wekelijks werd gegeven tot aan progressie van de ziekte. Het onderzoek toonde een significant voordeel aan voor de combinatie paclitaxel/trastuzumab m.b.t. de tijd tot progressie (6,9 vs. 3,0 maanden), het responspercentage (41% vs. 17%), en de responsduur (10,5 vs. 4,5 maanden) vergeleken met paclitaxel als monotherapie. De meest significante toxiciteit die werd waargenomen bij de combinatie paclitaxel/trastuzumab was cardiale disfunctie (zie rubriek 4.8).

Gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom

Bij de behandeling van vergevorderde NSCLC werd paclitaxel 175 mg/m², gevolgd door cisplatine 80 mg/m², geëvalueerd in twee fase III onderzoeken (367 patiënten met paclitaxel 6 mg/ml bevattende doseringsschema's). Beide onderzoeken waren gerandomiseerd, één met als controlebehandeling cisplatine 100 mg/m², de ander met teniposide 100 mg/m² gevolgd door cisplatine 80 mg/m² (367 patiënten kregen de controlemedicatie). De uitkomsten van de onderzoeken waren vergelijkbaar. Bij het primaire eindpunt mortaliteit was er geen significant verschil tussen de groep met medicatie met o.a. paclitaxel en de controlegroep (mediane overleving 8,1 en 9,5 maanden bij de onderzoeksmedicatie met paclitaxel en 8,6 en 9,9 maanden bij de controlemedicatie). Voor progressievrije overleving was er eveneens geen significant verschil tussen de groepen. Er bleek evenwel een significant voordeel t.a.v. het responspercentage. De uitkomsten betreffende de kwaliteit van leven suggereren een voordeel voor de behandeling met paclitaxel ten aanzien van verlies van eetlust, maar inferioriteit ten aanzien van de incidentie van perifere neuropathie (p< 0,008).

AIDS-gerelateerd Kaposi-sarcoom

Bij de behandeling van met AIDS verband houdend KS zijn de werkzaamheid en veiligheid onderzocht in een niet-vergelijkend onderzoek bij patiënten met vergevorderd KS die eerder behandeld waren met systemische chemotherapie. Het primaire eindpunt was 'de beste tumorrespons'. Van de 107 patiënten werden er 63 beschouwd als resistent tegen liposomale antracyclinen. Deze groep wordt gezien als de groep waarbij de grootste werkzaamheid werd geconstateerd. Het totale succespercentage (volledige of gedeeltelijke respons) na 15 kuren was 57% (CI: 44-70%) bij de tegen liposomale antracycline resistente patiënten. In meer dan de helft van de gevallen was de respons zichtbaar na de eerste drie behandelcycli. Bij de tegen liposomaal antracycline resistente patiënten kwamen de responspercentages overeen met die van patiënten die nooit eerder met een proteaseremmer waren behandeld (55,6%) en met patiënten die ten minste 2 maanden voor de therapie met paclitaxel waren behandeld met een proteaseremmer (60,9%). De mediane tijd tot progressie bedroeg bij de hele populatie 468 dagen (95% CI: 257-NE). De mediane overleving kon niet worden berekend, maar de 95%-ondergrens was 617 dagen bij de tegen antracyclinen resistente patiënten.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na intraveneuze toediening vertoont paclitaxel een bifasische afname van de plasmaconcentraties.

De farmacokinetiek van paclitaxel werd bepaald na infusies gedurende 3 en 24 uur en doses van 135 en 175 mg/m². Schattingen van de gemiddelde terminale halfwaardetijd varieerden van 3,0 tot 52,7 uur. De gemiddelde, niet compartimenteel afhankelijke waarden voor de totale lichaamsklaring varieerden van 11,6 tot 24,0 l/hr/m². De totale lichaamsklaring leek af te nemen bij hogere plasmaconcentraties van paclitaxel. Het gemiddelde distributievolume bij steady state varieerde van 198 tot 688 l/m², wat een uitgebreide extravasculaire distributie en/of weefselbinding aangeeft. Bij de infusie van 3 uur resulteren toenemende doses in non-lineaire farmacokinetiek. Voor de 30% dosistoename van 135 mg/m² tot 175 mg/m² namen de waarden C_max en AUC_0-∞ toe met resp. 75% en 81%.

Na een intraveneuze dosis van 100 mg/m², toegediend als infusie gedurende 3 uur aan 19 KS-patiënten, bedroeg de gemiddelde C_max 1.530 ng/ml (met een spreiding van 761 - 2.860 ng/ml) en de gemiddelde AUC 5.619 ng.hr/ml (variërend van 2.609 - 9.428 ng.hr/ml). De klaring bedroeg 20,6 l/hr/m² (11-38) en het verdelingsvolume was 291 l/m² (121-638). De terminale eliminatiehalfwaardetijd was gemiddeld 23,7 uur (12-33).

De intra-patiënt variabiliteit bij systemische blootstelling aan paclitaxel was minimaal. Na veelvuldige behandelkuren waren er geen tekenen van accumulatie van paclitaxel.

In vitro onderzoek betreffende de binding aan humane serumeiwitten geeft aan dat 89-98% van het geneesmiddel gebonden wordt. De aanwezigheid van cimetidine, ranitidine, dexamethason of difenhydramine beïnvloedde de eiwitbinding van paclitaxel niet.

De uitscheiding van paclitaxel is bij de mens niet geheel opgehelderd. De gemiddelde waarden van de cumulatieve uitscheiding van onveranderd paclitaxel in de urine varieerde van 1,3 tot 12,6% van de toegediende dosis, wat wijst op een uitgebreide niet-renale klaring. Het levermetabolisme en de biliaire klaring zijn mogelijk het voornaamste mechanisme voor de uitscheiding van paclitaxel. Paclitaxel lijkt voornamelijk te worden gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen. Na toediening van radioactief gemerkt paclitaxel werd een gemiddelde van 26%, 2% en 6% van de radioactiviteit uitgescheiden in de feces als resp. 6α-hydroxypaclitaxel, 3’-p-hydroxypaclitaxel, en 6α-3’-p-dihydroxypaclitaxel. De vorming van deze gehydroxyleerde metabolieten wordt gekatalyseerd door resp. CYP2C8, CYP3A4 en zowel CYP2C8 als CYP3A4. Het effect van een renale of hepatische functiestoornis op de uitscheiding van paclitaxel na een infuus van 3 uur is niet formeel onderzocht. De farmacokinetische parameters, verkregen van een patiënt onder hemodialyse die een 3 uur durende infusie van paclitaxel 135 mg/m² kreeg toegediend, lagen binnen het bereik van de waarden die werden gevonden bij niet-gedialyseerde patiënten.

In klinische onderzoeken waarin paclitaxel en doxorubicine tegelijk werden toegediend waren de distributie en eliminatie van doxorubicine en zijn metabolieten verlengd. Als paclitaxel direct na doxorubicine werd gegeven was de totale plasmablootstelling aan doxorubicine 30% hoger dan bij een tijdsinterval van 24 uur tussen de geneesmiddelen.

Raadpleeg voor het gebruik van paclitaxel in combinatie met andere therapieën de Samenvatting van Productkenmerken van cisplatine, doxorubicine of trastuzumab voor informatie over het gebruik van deze geneesmiddelen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De carcinogeniciteit van paclitaxel is niet onderzocht. Paclitaxel is echter een potentieel carcinogene en genotoxische stof, gebaseerd op zijn farmacodynamisch werkingsmechanisme. Paclitaxel is bij zoogdierproeven zowel in vitro als in vivo mutageen gebleken.

Van paclitaxel is ook aangetoond dat het zowel embryotoxisch als foetotoxisch is bij konijnen en de vruchtbaarheid bij ratten vermindert.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Citroenzuur

Macrogolglycerol ricinoleaat

Ethanol, watervrij

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Gepolyoxyethyleerde ricinusolie (Macrogolglycerol ricinoleaat) kan leiden tot DEHP (di-(2-ethylhexyl) ftalaat)-lekkage uit met weekmakers behandelde PVC-verpakkingen, die toeneemt bij langduriger blootstelling en bij hogere concentraties. Daarom dienen bereiding, opslag en toediening van verdunde paclitaxel-oplossingen te geschieden met gebruikmaking van PVC-vrij materiaal.

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

Flacon vóór openen

3 jaar.

Na opening, onverdund

Uit microbiologisch gezichtspunt kan een eenmaal geopend product ten hoogste 28 dagen worden bewaard bij 25^oC. Afwijkende opslagtijden en -condities zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Na verdunning

De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van de oplossing voor infusie is aangetoond bij 5^oC en bij 25^oC gedurende 7 dagen wanneer deze verdund werd met 5% glucoseoplossing en 5% glucose in Ringer-oplossing voor infusie, en gedurende 14 dagen wanneer verdund in 0,9% natriumchloride infuus. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product echter direct te worden gebruikt. Wanneer het niet direct wordt gebruikt zijn de gehanteerde opslagtijden en -condities voorafgaand aan het gebruik voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Deze mogen normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2 tot 8^oC, tenzij verdunning is uitgevoerd onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Na verdunning is de oplossing uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaar de flacon in de kartonnen verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor opslagcondities na openen of verdunnen van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Glazen flacon (type I PhEur) met bromobutylrubberen stop en metalen kap (aluminium) met polypropyleen schijf. De flacon is verpakt met of zonder beschermende plastic folie.

Verpakkingsgrootten:

1 x 5 ml flacon (30 mg/5 ml)

1 x 16,7 ml flacon (100 mg/16,7 ml)

1 x 25 ml flacon (150 mg/25 ml)

1 x 50 ml flacon (300 mg/50 ml)

Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Bereiding

Zoals bij alle antineoplastische stoffen dient men voorzichtig te zijn met de bereiding van Paclitaxel Aurobindo. Verdunning moet worden uitgevoerd onder aseptische condities door getraind personeel in een speciaal hiervoor aangewezen ruimte. Er dienen beschermende handschoenen te worden gedragen en voorzorgsmaatregelen te worden genomen om contact met huid en slijmvliezen te vermijden. Bij contact met de huid dient de plek met water en zeep gewassen te worden. Na plaatselijke blootstelling zijn tinteling, verbranding en erytheem waargenomen. Bij contact met de slijmvliezen moeten deze grondig met water worden gespoeld. Na inhalatie zijn dyspnoe, pijn op de borst, een brandende keel en misselijkheid gemeld.

Als ongeopende flacons worden gekoeld kan een neerslag ontstaan, die vanzelf of na licht schudden weer oplost bij kamertemperatuur. De kwaliteit van het product wordt niet beïnvloed. Als de oplossing troebel blijft of als er een onoplosbaar bezinksel ontstaat dient de flacon te worden vernietigd.

Na veelvuldig aanprikken en opzuigen van product blijft de inhoud van de flacons microbiologisch, chemisch en fysisch stabiel bij 25°C gedurende 28 dagen. Afwijkende opslagtijden en -condities zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Bereiding van de oplossing voor infusie

Een zogenaamd 'gesloten systeem', bv. een Chemo-Dispensing Pin of een dergelijk apparaat, mag niet worden gebruikt voor het optrekken van doses uit de flacon, omdat de stop van de flacon kan inklappen, waardoor verlies van steriliteit kan optreden.

Voorafgaand aan infusie moet Paclitaxel Eugia6 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie worden verdund met behulp van aseptische technieken. De volgende oplossingen voor infusie kunnen voor verdunning worden gebruikt: 0,9% natriumchloride oplossing voor infusie, of 5% glucoseoplossing voor infusie, of 5% glucose in 0,9% natriumchloride oplossing voor infusie, of 5% glucose in Ringer-oplossing voor infusie tot een eindconcentratie van 0,3 tot 1,2 mg/ml.

Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van de bereide oplossing voor infusie zijn aangetoond bij 5°C en bij 25°C gedurende 7 dagen indien ze verdund zijn in een 5% glucoseoplossing voor infusie en 5% glucose in Ringer-oplossing voor infusie, en gedurende 14 dagen bij oplossing in 0,9% natriumchloride. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product echter direct te worden gebruikt. Wanneer het niet direct wordt gebruikt zijn de gehanteerde opslagtijden en -condities voorafgaand aan het gebruik voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Deze mogen normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur, bij 2 tot 8^oC, tenzij de verdunning is uitgevoerd onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.

Na verdunning is de oplossing uitsluitend voor eenmalig gebruik.

Bij de bereiding kunnen oplossingen enige sluiering vertonen, die wordt toegeschreven aan de formulering van het oplosmiddel en die door filtratie niet kan worden verholpen. Om het risico van neerslag te verminderen moet het verdunde Paclitaxel Eugiazo spoedig mogelijk na verdunning worden gebruikt. Paclitaxel Eugiamoet worden toegediend via een in-line filter met microporeus membraan ≤ 0,22 µm poriediameter. Na gesimuleerde infusie door een i.v.-katheter voorzien van een in-line filter werd geen significant verlies van werkzaamheid vastgesteld.

In zeldzame gevallen ontstond een neerslag tijdens de infusie van paclitaxel, meestal tegen het einde van een 24-uurs infusieperiode. Hoewel de oorzaak van deze neerslag niet is opgehelderd, bestaat er waarschijnlijk een verband met oververzadiging van de verdunde oplossing. Om het risico van neerslag te verminderen moet paclitaxel zo spoedig mogelijk na verdunning worden gebruikt. Overmatig bewegen, vibreren of schudden moet worden vermeden. De infusieapparatuur dient vóór gebruik grondig te worden doorgespoeld. Tijdens de infusie moet de oplossing regelmatig visueel worden geïnspecteerd, en bij aanwezige neerslag moet de infusie worden gestopt.

Om patiënten zo min mogelijk bloot te stellen aan de weekmaker DEHP dat kan vrijkomen uit PVC van gebruikt infusiemateriaal, dienen de verdunde paclitaxeloplossingen te worden bewaard in PVC-vrije flessen (glas, polypropyleen) of plastic zakken (polypropyleen, polyolefine) en te worden toegediend via met polyethyleen gecoate toedieningsets. Het gebruik van filters (bv. IVEX-2^®) die voorzien zijn van korte in- en uitlaatstukjes van PVC resulteerde niet in significante lekkage van DEHP (zie rubriek 6.2).

Instructies voor de bescherming tijdens de bereiding van Paclitaxel Eugiaoplossing voor infusie

1. 1. Er moet in een beschermende ruimte worden gewerkt en men dient beschermende handschoenen en - kleding te dragen. Als er geen beschermende ruimte beschikbaar is dienen mondbedekking en een veiligheidsbril te worden gebruikt.
2. 2. Zwangere vrouwen of vrouwen die van plan zijn zwanger te worden mogen dit product niet bereiden.
3. 3. Geopende verpakkingen, zoals flacons, infuusflessen en gebruikte canules, naalden, katheters, slangen en resten cytostatica moeten als gevaarlijk afval worden beschouwd en worden verwijderd volgens plaatselijke voorschriften voor de behandeling van GEVAARLIJK AFVAL.
4. 4.

   Volg de onderstaande instructies in geval van morsen:

   • er dient beschermende kleding te worden gedragen;
   • gebroken glas moet worden verzameld en in de container voor GEVAARLIJK AFVAL worden gedeponeerd;
   • vervuilde oppervlakken moeten grondig worden gespoeld met overvloedige hoeveelheden koud water;
   • de gespoelde oppervlakken moeten daarna grondig worden afgenomen, en het schoonmaakmateriaal dient te worden verwijderd als GEVAARLIJK AFVAL.
5. 5. Als Paclitaxel Eugiain aanraking komt met de huid dient de plek te worden gespoeld met ruim stromend water en daarna met water en zeep te worden gewassen. In geval van contact met de slijmvliezen dient het gebied grondig met water gewassen te worden. Raadpleeg bij klachten een arts.
6. 6. Als Paclitaxel Eugiain contact met de ogen komt moeten deze grondig met ruim koud water gespoeld worden. Raadpleeg onmiddellijk een oogarts.

Verwijdering

Alle voorwerpen die zijn gebruikt bij de bereiding en toediening of die anderszins in contact met paclitaxel zijn geweest dienen te worden verwijderd volgens de lokale voorschriften voor de behandeling van cytotoxische stoffen.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal moet worden verwijderd volgens de plaatselijke voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Eugia Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta

Waterfront, Floriana

FRN 1914, Malta

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 34659

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 juni 2008

Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 11 november 2012

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 1 en 7: 18 november 2022