Orgovyx – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Orgovyx 120 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 120 mg relugolix.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Lichtrode, amandelvormige, filmomhulde tablet (11 mm [lengte] × 8 mm [breedte]) met “R” aan de ene kant en “120” aan de andere kant.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Orgovyx is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderde hormoongevoelige prostaatkanker.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Orgovyx moet worden ingesteld door en onder toezicht staan van gespecialiseerde artsen met ervaring in de medische behandeling van prostaatkanker.

Dosering

Behandeling met Orgovyx moet worden gestart met een oplaaddosis van 360 mg (drie tabletten) op de eerste dag, gevolgd door een dosis van 120 mg (één tablet) die eenmaal daags elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip moet worden ingenomen.

Omdat relugolix geen verhoging van testosteronconcentraties induceert, is het niet nodig om bij aanvang van de therapie een anti‑androgeen als piekbescherming toe te voegen.

Dosisaanpassing bij gebruik met P‑gp‑remmers

Gelijktijdige toediening van Orgovyx met orale P‑glycoproteïne (P‑gp)‑remmers wordt niet aanbevolen. Als gelijktijdige toediening vereist is, moet Orgovyx eerst worden ingenomen en moet de dosering plaatsvinden met een tussenpoos van ten minste 6 uur (zie rubriek 4.5). Behandeling met Orgovyx kan maximaal 2 weken worden onderbroken als er een korte behandelkuur met een P‑gp‑remmer nodig is.

Dosisaanpassing bij gebruik met gecombineerde P‑gp‑ en krachtige CYP3A‑inductoren Gelijktijdige toediening van Orgovyx met gecombineerde P‑gp‑ en krachtige cytochroom‑P450‑(CYP) 3A‑inductoren wordt niet aanbevolen. Als gelijktijdige toediening vereist is, moet de dosis Orgovyx worden verhoogd naar 240 mg eenmaal daags. Na stopzetting van de gecombineerde P‑gp‑ en krachtige CYP3A‑inductor moet de aanbevolen eenmaaldaagse dosis van 120 mg Orgovyx worden hervat (zie rubriek 4.5).

Overgeslagen doses

Als er een dosis is overgeslagen, moet Orgovyx worden ingenomen zodra de patiënt eraan denkt. Als de dosis langer dan 12 uur geleden is overgeslagen, mag de overgeslagen dosis niet worden ingenomen en moet het vaste doseringsschema de volgende dag worden hervat.

Als de behandeling met Orgovyx langer dan 7 dagen wordt onderbroken, moet Orgovyx opnieuw worden gestart met een oplaaddosis van 360 mg op de eerste dag, gevolgd door een dosis van 120 mg eenmaal daags.

Speciale patiëntengroepen

Ouderen

Bij oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis is dosisaanpassing niet nodig. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie de rubrieken 4.4 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is dosisaanpassing niet nodig (zie de rubrieken 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Orgovyx bij kinderen en adolescenten in de leeftijd tot 18 jaar voor de indicatie van de behandeling van gevorderde hormoongevoelige prostaatkanker.

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

Orgovyx kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2). Tabletten moeten naar behoefte met wat vocht worden ingenomen en in hun geheel worden doorgeslikt.

4.3 Contra‑indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Effect op verlenging van het QT/QTc‑interval

Veranderingen in botdichtheid

Langdurige suppressie van testosteron bij mannen die een orchidectomie hebben ondergaan of die zijn behandeld met een GnRH‑receptoragonist of GnRH‑antagonist wordt in verband gebracht met een afgenomen botdichtheid. Afgenomen botdichtheid bij patiënten met bijkomende risicofactoren kan leiden tot osteoporose en een verhoogd risico op botfractuur.

Leverfunctiestoornis

Patiënten met een bekende of vermoedelijke leveraandoening zijn niet opgenomen in langdurige klinische onderzoeken met relugolix. Lichte, tijdelijke stijgingen van alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) zijn waargenomen, maar gingen niet gepaard met een stijging van bilirubine en waren niet geassocieerd met klinische symptomen (zie rubriek 4.8). Controle van de leverfunctie bij patiënten met een bekende of vermoedelijke leverfunctiestoornis wordt tijdens de behandeling geadviseerd. De farmacokinetiek van relugolix bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is niet geëvalueerd (zie rubriek 5.2).

Ernstige nierfunctiestoornis

De blootstelling aan relugolix bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis kan maximaal tweevoudig verhoogd zijn (zie rubriek 5.2). Omdat een lagere dosis relugolix niet beschikbaar is, is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis bij toediening van een eenmaaldaagse dosis van 120 mg relugolix. De hoeveelheid relugolix die door hemodialyse wordt verwijderd, is onbekend.

Controle van prostaatspecifiek antigeen (PSA)

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Mogelijkheid dat andere geneesmiddelen de blootstelling aan relugolix beïnvloeden

Klinische interactiestudies met P-gp-remmers (erytromycine en azitromycine) en gecombineerde P-gp- en sterke CYP3A4-inductoren (rifampicine) hebben uitgewezen dat de blootstelling aan relugolix in een klinisch relevante mate wordt beïnvloed. De effecten van gelijktijdige toediening van relugolix en de daaruit voortvloeiende dosisaanbevelingen worden samengevat in Tabel 1. In deze lijst zijn ook het verwachte effect en de aanbevelingen opgenomen voor andere geneesmiddelen die mogelijk interacties kunnen hebben.

P‑gp‑remmers

Gelijktijdige toediening van Orgovyx en orale P‑gp‑remmers wordt niet aanbevolen. Relugolix is een P‑gp‑substraat (zie rubriek 5.2).

Als gelijktijdige eenmaal‑ of tweemaaldaagse toediening met orale P‑gp‑remmers vereist is, moet Orgovyx eerst worden ingenomen en de orale P‑gp‑remmer 6 uur daarna, en moeten patiënten vaker op bijwerkingen worden gecontroleerd. Behandeling met Orgovyx kan ook maximaal 2 weken worden onderbroken voor een korte behandelkuur met een P‑gp‑remmer (bijv. voor bepaalde macrolide‑antibiotica). Indien behandeling met Orgovyx langer dan 7 dagen is onderbroken, hervat u de toediening van Orgovyx met een oplaaddosis van 360 mg op de eerste dag, gevolgd door 120 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2).

Gecombineerde P‑gp‑ en krachtige CYP3A‑inductoren

Gelijktijdige toediening van Orgovyx met gecombineerde P‑gp‑ en krachtige CYP3A‑inductoren wordt niet aanbevolen.

Als gelijktijdige toediening vereist is, moet de Orgovyx‑dosis worden verhoogd (zie rubriek 4.2). Na stopzetting van de gecombineerde P‑gp‑ en krachtige CYP3A‑inductor moet de aanbevolen dosering van Orgovyx eenmaal daags worden hervat.

Andere geneesmiddelen

Er werden geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van relugolix bij gelijktijdige toediening van relugolix en zuurremmende middelen.

Aangezien een androgeendeprivatiebehandeling het QT‑interval kan verlengen, dient gelijktijdig gebruik van Orgovyx met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT‑interval verlengen of geneesmiddelen die torsade de pointes kunnen induceren, zoals antiaritmica van klasse IA (bijv. kinidine, disopyramide) of klasse III (bijv. amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide), methadon, moxifloxacine, antipsychotica enz., zorgvuldig te worden geëvalueerd (zie rubriek 4.4).

Tabel 1. Effect van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op de blootstelling aan relugolix (Cmax, AUC_0-inf) en aanbevelingen

Afkortingen: QD: eenmaal per dag. BID: tweemaal per dag. QID: viermaal per dag. HIV: humaan immunodeficiëntievirus. HCV: hepatitis C-virus.

* Na gelijktijdige toediening van azitromycine en relugolix werden in de eerste 3 uur na de dosering in de mediane concentratie-tijdcurves tot 5 maal hogere blootstellingen aan relugolix waargenomen. Na een dosisscheiding van 6 uur was de blootstelling aan relugolix in de mediane concentratie-tijdcurves in de eerste 3 uur na de dosering maximaal 1,6 maal hoger.

Mogelijkheid dat relugolix de blootstelling aan andere geneesmiddelen beïnvloedt

Relugolix is een zwakke inductor van CYP3A‑gemedieerd metabolisme en een remmer van BCRP en P-gp in vitro. Het effect van gelijktijdige toediening van relugolix op de blootstelling aan midazolam, rosuvastatine en dabigatran en de daaruit voortvloeiende dosisaanbevelingen worden samengevat in Tabel 2. In deze lijst zijn ook de verwachte potentiële effecten opgenomen van interacties tussen relugolix en andere geneesmiddelen.

In vitro‑onderzoeken

Cytochroom‑P450 (CYP)‑enzymen: relugolix is in klinisch relevante plasmaconcentraties noch een remmer van CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A4, noch een inductor van CYP1A2 of CYP2B6.

Transportersystemen: relugolix is in klinisch relevante plasmaconcentraties geen remmer van OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2‑K of BSEP.

Tabel 2. Effect van relugolix op de blootstelling (Cmax, AUC0-inf) van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen en aanbeveling

Afkortingen: QD: eenmaal daags

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Dit geneesmiddel is niet geïndiceerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Het mag niet worden gebruikt bij vrouwen die zwanger zijn, zwanger kunnen zijn of borstvoeding geven (zie rubriek 4.1).

Anticonceptie

Het is niet bekend of relugolix of zijn metabolieten in sperma aanwezig zijn. Afgaande op bevindingen bij dieren en het werkingsmechanisme moet een patiënt, wanneer deze geslachtsgemeenschap heeft met een vrouw die zwanger kan worden, tijdens de behandeling en gedurende 2 weken na de laatste dosis Orgovyx effectieve anticonceptie gebruiken.

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van relugolix bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is gebleken dat blootstelling aan relugolix vroeg tijdens de zwangerschap het risico op vroegtijdig zwangerschapsverlies kan vergroten (zie rubriek 5.3). Afgaande op de farmacologische effecten kan een ongewenst effect op de zwangerschap niet worden uitgesloten.

Borstvoeding

Resultaten uit niet‑klinische onderzoeken duiden erop dat relugolix wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten (zie rubriek 5.3). Er zijn geen gegevens beschikbaar over de aanwezigheid van relugolix of zijn metabolieten in moedermelk of zijn effect op de zuigeling die borstvoeding krijgt. Een effect op pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten.

Vruchtbaarheid

Afgaande op bevindingen bij dieren en het werkingsmechanisme kan Orgovyx de vruchtbaarheid schaden van mannen met het vermogen tot voortplanting (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Orgovyx heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid en duizeligheid zijn zeer vaak (vermoeidheid) en vaak (duizeligheid) voorkomende bijwerkingen die van invloed kunnen zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen die tijdens therapie met relugolix werden waargenomen, zijn fysiologische effecten van testosteronsuppressie, waaronder opvliegers (54%),

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen die vermeld staan in tabel 3 zijn onderverdeeld op basis van frequentie en systeem/orgaanklasse. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen van geneesmiddelen gerangschikt naar afnemende ernst. Frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 3. Bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken en in de postmarketingfase

^a Omvat diarree en colitis

^b Omvat artralgie, rugpijn, pijn in extremiteit, skeletspierstelselpijn, myalgie, botpijn, nekpijn, artritis, skeletspierstijfheid, niet‑cardiale pijn op de borst, spinale pijn en skeletspierongemak ^c Omvat vermoeidheid en asthenie

^d Verhogingen van graad 3/4 vastgesteld via monitoring met klinisch laboratoriumonderzoek (zie hieronder) ^e Er zijn geen verhogingen gemeld van cholesterol > graad 2

Beschrijving van specifieke bijwerkingen

Veranderingen in laboratoriumparameters

Veranderingen in laboratoriumwaarden die gedurende maximaal 1 jaar van behandeling in het fase 3‑onderzoek (N = 622) werden waargenomen, lagen voor Orgovyx en een GnRH‑agonist (leuproreline) die als actief vergelijkingsmiddel werd gebruikt in hetzelfde bereik. ALAT‑ en/of ASAT‑concentraties > 3 x de bovengrens van normaal (ULN) werden, na behandeling met Orgovyx, gemeld bij 1,4% van de patiënten die voorafgaand aan behandeling normale waarden hadden. Een stijging tot ALAT graad 3/4 werd waargenomen bij 0,3% van de patiënten en tot ASAT graad 3/4 bij 0% van de patiënten die werden behandeld met Orgovyx. Er waren geen voorvallen die verband hielden met verhoogd bilirubine.

De hemoglobineconcentratie daalde met 10 g/l gedurende een behandeling van maximaal 1 jaar. Na behandeling met Orgovyx werd een duidelijke daling van hemoglobine (≤ 105 g/l) waargenomen bij 4,8%, met dalingen tot graad 3/4 bij 0,5%. Glucose steeg tot graad 3/4 bij 2,9% en triglyceriden stegen tot graad 3/4 bij 2,0% van de geobserveerde patiënten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is geen specifiek antidotum bekend voor overdosering met Orgovyx. In geval van een overdosering moet Orgovyx worden stopgezet en moeten algemene ondersteunende maatregelen worden genomen tot de klinische toxiciteit is afgenomen of verdwenen, rekening houdend met de halfwaardetijd van 61,5 uur. Bijwerkingen in geval van een overdosering zijn nog niet waargenomen; verwacht wordt dat dergelijke reacties zullen lijken op de bijwerkingen die vermeld staan in rubriek 4.8. Het is niet bekend of relugolix door hemodialyse wordt verwijderd.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Endocriene therapie, andere hormoonantagonisten en gerelateerde middelen, ATC‑code: L02BX04

Werkingsmechanisme

Relugolix is een non‑peptide GnRH‑receptorantagonist die competitief bindt aan GnRH‑receptoren in de voorste hypofyse, en daarmee voorkomt dat eigen GnRH eraan bindt en aanzet geeft tot de afgifte van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH). Als gevolg daarvan neemt de aanmaak van testosteron in de testikels af. Bij mensen dalen de FSH‑ en LH‑concentraties snel na aanvang van de behandeling met Orgovyx en worden testosteronconcentraties onderdrukt tot onder de fysiologische concentraties. Behandeling gaat niet gepaard met de aanvankelijke stijging van de FSH‑ en LH‑concentraties en daarna van testosteron (“potentiële symptomatische opvlamming”) die wordt waargenomen bij aanvang van behandeling met een GnRH‑analoog. Na stopzetting van de behandeling keren de concentraties van hypofyse- en geslachtshormonen weer terug tot fysiologische concentraties.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De veiligheid en werkzaamheid van Orgovyx werden geëvalueerd in HERO, een gerandomiseerd, open‑label onderzoek bij volwassen mannen met androgeengevoelige gevorderde prostaatkanker die ten minste 1 jaar androgeendeprivatietherapie nodig hadden en die niet in aanmerking kwamen voor een chirurgische of bestralingsbehandeling met een curatief doel. Geschikte patiënten hadden aanwijzingen voor een biochemisch (PSA) of klinisch recidief na een lokale primaire interventie met een curatief doel en kwamen niet in aanmerking voor reddende chirurgie, hadden onlangs gediagnosticeerde androgeengevoelige gemetastaseerde ziekte of hadden gevorderde gelokaliseerde ziekte die waarschijnlijk niet kon worden genezen door primaire interventie met chirurgie of bestraling. Om in aanmerking te komen, moesten patiënten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performantiestatus hebben van 0 of 1. Patiënten met ziekteprogressie tijdens de behandelingsperiode werden aangemoedigd in het onderzoek te blijven en hebben mogelijk, indien geïndiceerd, radiotherapie op voorschrift van de onderzoeker gekregen. Als het PSA‑gehalte steeg, mochten de patiënten tijdens het onderzoek enzalutamide krijgen na de bevestiging van PSA‑progressie, of docetaxel.

De primaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid was het medische castratiepercentage, gedefinieerd als het bereiken en behouden van serumtestosteronsuppressie tot castratieniveau (< 50 ng/dl) op dag 29 gedurende 48 weken behandeling, en ook de non‑inferioriteit van relugolix ten opzichte van leuproreline werd beoordeeld (zie tabel 4). Andere belangrijke secundaire eindpunten waren de castratiepercentages op dag 4 en 15, de castratiepercentages met testosteron < 20 ng/dl op dag 15 en het PSA‑responspercentage op dag 15 (zie tabel 5).

In totaal werden 934 patiënten gerandomiseerd naar het krijgen van Orgovyx of leuproreline in een verhouding van 2:1 gedurende 48 weken:

De primaire resultaten voor de werkzaamheid van Orgovyx ten opzichte van leuproreline voor het bereiken en behouden van serumtestosteron op castratieniveau (T < 50 ng/dl) worden getoond in tabel 4 en afbeelding 1. De testosteronspiegel bij baseline en het tijdsverloop van testosteronsuppressie door Orgovyx en leuproreline tijdens de behandelingsperiode van 48 weken worden getoond in afbeelding 2.

Tabel 4. Medische castratiepercentages (testosteronconcentraties < 50 ng/dl) vanaf week 5 dag 1 (dag 29) t/m week 49 dag 1 (dag 337) in HERO

^a 22,5 mg gedoseerd in Europa en Noord‑Amerika; 11,25 mg gedoseerd in Azië. Het castratiepercentage van de subgroep van patiënten die 22,5 mg leuproreline (n = 264) kregen, was 88,0% (95%‑BI: 83,4%, 91,4%). ^b Twee patiënten in elke groep kregen de onderzoeksbehandeling niet en werden niet geïncludeerd. ^c Kaplan‑Meier‑schattingen binnen groep.

^d Non‑inferioriteit was getest met een marge van ‑10%.

Afbeelding 1: Cumulatieve incidentie van testosteronconcentraties < 50 ng/dl in HERO

Afbeelding 2: Testosteronconcentraties vanaf baseline tot week 49 (gemiddelde en 95%‑BI)

in HERO

Een samenvatting van de resultaten van de belangrijke secundaire eindpunten wordt getoond in tabel 5.

Tabel 5. Samenvatting van belangrijke secundaire eindpunten

Afkortingen: PSA = prostaatspecifiek antigeen.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Orgovyx in alle subgroepen van pediatrische patiënten met gevorderde hormoongevoelige prostaatkanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na orale toediening van een enkelvoudige oplaaddosis van 360 mg was het gemiddelde (± standaarddeviatie [± SD]) van de AUC_0‑24 en C_max voor relugolix respectievelijk 985 (± 742) ng.uur/ml en 215 (± 184) ng/ml. Na toediening van een dosis van 120 mg eenmaal daags was het gemiddelde (± SD), C_max, C_gem (gemiddelde plasmaconcentratie tijdens het 24 uur durende doseringsinterval) en C_dal voor relugolix bij steady state respectievelijk 70 (± 65) ng/ml, 17,0 (± 7) ng/ml en 10,7 (± 4) ng/ml.

De accumulatie van blootstelling aan relugolix bij eenmaaldaagse toediening van een dosis van 120 mg relugolix is ongeveer tweevoudig. Na eenmaaldaagse toediening van relugolix na een oplaaddosis van 360 mg op de eerste dag van de toediening wordt de steady state van relugolix bereikt op dag 7.

Absorptie

De absorptie van relugolix na orale toediening wordt hoofdzakelijk gemedieerd door intestinale P‑gp, waarvoor relugolix een substraat is. Relugolix wordt na orale toediening snel geabsorbeerd en bereikt 0,5 uur na de dosis een kwantificeerbare concentratie, gevolgd door een of meer opvolgende absorptiepieken. De mediane tijd (bereik) tot C_max (t_max) van relugolix is 2,25 uur (0,5 tot 5,0 uur). De absolute biologische beschikbaarheid van relugolix is 11,6%.

Na toediening van een enkelvoudige dosis van 120 mg relugolix na consumptie van een vetrijke, calorierijke maaltijd (ongeveer 800 tot 1.000 calorieën met respectievelijk 500, 220 en 124 uit vet, koolhydraat en eiwit) waren de AUC_0‑∞ en de C_max met respectievelijk 19% en 21% gedaald. De afname van blootstelling aan relugolix bij voedsel wordt niet als klinisch betekenisvol gezien en daarom kan Orgovyx worden toegediend zonder rekening te houden met voedsel (zie rubriek 4.2).

Distributie

Relugolix wordt voor 68 tot 71% gebonden aan plasma‑eiwitten, hoofdzakelijk aan albumine en in mindere mate aan α₁‑zuur glycoproteïne. De gemiddelde bloed‑plasmaverhouding is 0,78. Op basis van het schijnbare distributievolume (Vz) wordt relugolix uitgebreid naar de weefsels gedistribueerd. Het geschatte distributievolume bij steady state (Vss) is 3.900 l.

Biotransformatie

In vitro‑onderzoeken duiden erop dat de primaire CYP‑enzymen die bijdragen aan het algehele hepatische oxidatieve metabolisme van relugolix bestonden uit CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (< 1%) waarbij de oxidatieve metabolieten, metaboliet‑A en metaboliet‑B, werden gevormd door respectievelijk CYP3A4/5 en CYP2C8.

Eliminatie

Na absorptie wordt ongeveer 19% van relugolix geëlimineerd als ongewijzigde werkzame stof in de urine en ongeveer 80% wordt geëlimineerd middels meerdere metabole routes voor biotransformatie, waaronder CYP3A en CYP2C8 en meerdere andere kleine metabole routes, met een kleine bijdrage van afscheiding door de gal van ongewijzigd geneesmiddel en/of van metabolieten. Ongeveer 38% van de toegediende dosis wordt als metabolieten (naast metaboliet‑C) uitgescheiden in de feces en urine. Metaboliet‑C, die wordt gevormd door darmmicroflora, is de primaire metaboliet in feces (51%) en geeft verder het niet‑geabsorbeerde geneesmiddel aan.

Lineariteit/non‑lineariteit

Relugolix wordt bij doses lager dan ongeveer 80 mg in verband gebracht met meer dan dosisproportionele toenames in blootstelling, hetgeen overeenkomt met de dosisafhankelijke verzadiging van intestinale P‑gp en de overeenkomstige afnemende bijdrage van intestinale P‑gp‑efflux aan de orale biologische beschikbaarheid van relugolix naarmate de dosis wordt verhoogd. Na verzadiging van intestinale P‑gp wordt een groter deel van de absorptie van relugolix bepaald door passieve diffusie en neemt de blootstelling aan relugolix evenredig toe met de dosis binnen het dosisbereik van 80 tot 360 mg. De verzadiging van intestinale P‑gp met hogere doses relugolix wordt aangetoond door de dosisgerelateerde toenames van de blootstelling aan relugolix die gepaard gaan met erytromycine, een krachtige P‑gp‑remmer (en matige CYP3A‑remmer), waarbij de toename van de blootstelling minder was bij een dosis van 120 mg vergeleken met lagere doses relugolix (20 of 40 mg) (zie rubriek 4.5).

Speciale patiëntengroepen

Populatie‑PK‑ (PopPK) en PopPK/PD‑analyses duiden erop dat er op basis van leeftijd, ras of etniciteit, lichaamsgrootte (lichaamsgewicht of body‑mass index) of kankerstadium geen klinisch betekenisvolle verschillen in blootstelling aan relugolix of testosteronconcentraties zijn.

Nierfunctiestoornis

Op basis van de specifieke onderzoeken naar nierfunctiestoornissen met 40 mg relugolix, nam de blootstelling aan relugolix (AUC_0-t) 1,5‑voudig toe bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis en maximaal 2,0-voudig bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis vergeleken met proefpersonen met een normale nierfunctie. De toename bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis wordt niet als klinisch betekenisvol gezien. Wat betreft patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis is voorzichtigheid geboden bij eenmaaldaagse toediening van een dosis van 120 mg relugolix (zie rubriek 4.4).

Het effect van terminale nierziekte met of zonder hemodialyse op de farmacokinetiek van relugolix is niet geëvalueerd. De hoeveelheid relugolix die door hemodialyse wordt verwijderd, is onbekend.

Leverfunctiestoornis

Na toediening van een enkelvoudige dosis van 40 mg relugolix aan patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis was de totale blootstelling aan relugolix (AUC_0‑∞) vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie respectievelijk gedaald met 31% of vergelijkbaar. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van relugolix bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis en gezonde controlepersonen was vergelijkbaar.

Bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is dosisaanpassing van Orgovyx niet nodig (zie rubriek 4.2). De effecten van een ernstige leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van relugolix zijn niet geëvalueerd.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet‑klinische gegevens afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel duiden niet op een speciaal risico voor mensen, anders dan de hieronder besproken risico’s.

Bij knock‑in mannetjesmuizen met humane GnRH‑receptoren verminderde orale toediening van relugolix het gewicht van de prostaat en de zaadblaasjes bij doses van ≥ 3 mg/kg tweemaal daag gedurende 28 dagen. De effecten van relugolix waren reversibel, met uitzondering van het testikelgewicht, dat binnen 28 dagen na terugtrekking van het geneesmiddel niet volledig herstelde. Deze effecten bij knock‑in mannetjesmuizen houden waarschijnlijk verband met de farmacodynamiek van relugolix; de relevantie van deze bevindingen voor de mens is echter onbekend. In een 39 weken durend onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij apen waren er geen significante effecten op de mannelijke voortplantingsorganen bij orale doses relugolix tot 50 mg/kg/dag (ongeveer 36 keer de blootstelling bij de mens in de aanbevolen dosering van 120 mg per dag op basis van AUC). Relugolix (doses van ≥ 1 mg/kg) onderdrukte de LH‑concentratie bij gecastreerde mannelijke cynomolgusapen; het suppressieve effect van relugolix op LH en geslachtshormonen werd echter niet beoordeeld in het 39 weken durende toxiciteitsonderzoek bij ongeschonden apen. Daarom is de relevantie van het gebrek aan effect op de voortplantingsorganen bij ongeschonden mannetjesapen voor de mens onbekend.

Bij zwangere konijnen die gedurende de periode van de organogenese relugolix oraal kregen toegediend, trad spontane abortus en werd het verlies van het volledige nest waargenomen bij blootstellingsniveaus (AUC) die lager waren dan de niveaus die werden bereikt bij de aanbevolen dosering voor mensen van 120 mg/dag. Er werden geen effecten waargenomen op de embryofoetale ontwikkeling bij ratten; relugolix heeft echter geen significante interactie met GnRH‑receptoren bij die diersoort.

Bij zogende ratten die een enkelvoudige dosis van 30 mg/kg radioactief gelabelde relugolix op postpartumdag 14 kregen toegediend, waren relugolix en/of zijn metabolieten in melk aanwezig in concentraties die 2 uur na de dosis tot tienmaal hoger waren dan in plasma en die 48 uur na de dosis afnamen tot lage niveaus. Het grootste deel van de van relugolix afgeleide radioactiviteit in melk bestond uit ongewijzigde relugolix.

Uit Environmental Risk Assessment-onderzoeken is gebleken dat relugolix een risico kan vormen voor het aquatisch compartiment (zie rubriek 6.6).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Mannitol (E421)

Natriumzetmeelglycolaat (E468)

Hydroxypropylcellulose (E463)

Magnesiumstearaat (E572)

Hypromellose (E464)

Titaniumdioxide (E171)

Rood ijzeroxide (E172)

Carnaubawas (E903)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Orgovyx filmomhulde tabletten worden geleverd in een fles. Elke fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) bevat 30, 33, 90 of 95 filmomhulde tabletten en een droogmiddel en is afgesloten met een kindveilige inductieverzegelde polypropyleen (PP) dop. Verpakkingsgrootten à 30, 33, 90 (3 flesjes à 30 of 1 flesje van 90) en 95 filmomhulde tabletten.

Orgovyx filmomhulde tabletten worden ook geleverd in Alu/Alu blisterverpakkingen met 30 en 90 filmomhulde tabletten.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het milieu (zie rubriek 5.3). Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanje

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/22/1642/001

EU/1/22/1642/002

EU/1/22/1642/003

EU/1/22/1642/004

EU/1/22/1642/005

EU/1/22/1642/006

EU/1/22/1642/007

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING

VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 april 2022

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.