Opdualag – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Opdualag 240 mg/80 mg concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 12 mg nivolumab en 4 mg relatlimab. Eén injectieflacon van 20 ml bevat 240 mg nivolumab en 80 mg relatlimab.

Nivolumab en relatlimab zijn humaan immunoglobuline G4 (IgG4) monoklonale antilichamen geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster met behulp van recombinant-DNA-techniek.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).

Heldere tot licht doorschijnende, kleurloze tot lichtgele vloeistof die zo goed als vrij is van deeltjes. De oplossing heeft een pH-waarde van ongeveer 5,8 en een osmolaliteit van ongeveer 310 mOsm/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Opdualag is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom bij volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder met tumor-PD-L1-expressie < 1%.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van artsen met ervaring in het behandelen van kanker.

Patiënten die behandeld worden met Opdualag, moeten de patiëntkaart krijgen en geïnformeerd worden over de risico's van Opdualag (zie ook de bijsluiter).

PD-L1-test

Patiënten moeten worden geselecteerd voor behandeling met Opdualag op basis van de tumor-PD-L1-expressie, bevestigd aan de hand van een gevalideerde test (zie rubriek 4.4 en 5.1).

Dosering

De aanbevolen dosering voor volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder is 480 mg nivolumab en 160 mg relatlimab iedere 4 weken toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten. Deze dosis is vastgesteld voor adolescente patiënten die ten minste 30 kg wegen (zie rubriek 5.2).

De behandeling met Opdualag moet worden voortgezet zolang er klinisch voordeel wordt waargenomen of totdat de behandeling niet langer door de patiënt wordt verdragen. Dosisescalatie of -verlaging wordt niet aanbevolen. Uitstel of staken van de toediening kan nodig zijn afhankelijk van de individuele veiligheid en verdraagbaarheid. Richtlijnen voor het definitief of tijdelijk staken van de behandeling worden beschreven in tabel 1. Gedetailleerde richtlijnen voor het behandelen van immuungerelateerde bijwerkingen staan beschreven in rubriek 4.4.

Tabel 1: Aanbevolen behandelingswijzigingen voor Opdualag

Let op: De gradering van de toxiciteit is in overeenstemming met de terminologiecriteria van het National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5). ^a Aanbevelingen voor het gebruik van hormonale substitutietherapie zijn beschreven in rubriek 4.4. ^b De veiligheid van het opnieuw starten van Opdualag bij patiënten die eerder immuungerelateerde myocarditis hadden, is niet bekend.

^c In de vorm van een combinatie van ofwel twee ofwel alle drie de aandoeningen. Om de aanbevolen wijziging van de behandeling met Opdualag te bepalen, moet de ernstigste CTCAE-graad van de individuele gebeurtenissen in overweging worden genomen.

Speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Opdualag bij kinderen in de leeftijd tot 12 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.2).

Ouderen

Er is geen aanpassing van de dosis Opdualag nodig voor oudere patiënten (≥ 65 jaar) (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Dosisaanpassing bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis is niet nodig (zie rubriek 5.2). Gegevens afkomstig van patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis zijn te beperkt om conclusies te trekken over deze populatie.

Leverfunctiestoornis

Dosisaanpassing bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is niet nodig (zie rubriek 5.2). Gegevens afkomstig van patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn te beperkt om conclusies te trekken over deze populatie.

Wijze van toediening

Opdualag is alleen voor intraveneus gebruik. Het moet als intraveneuze infusie worden toegediend gedurende 30 minuten.

Opdualag mag niet als intraveneuze push- of bolusinjectie worden toegediend. Opdualag kan onverdund worden gebruikt, of mag worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie (zie rubriek 6.6).

Voor instructies over de bereiding en hantering van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Beoordeling van PD-L1-status

Bij het beoordelen van de tumor-PD-L1-status is het van belang een goed gevalideerde en solide methodologie te gebruiken.

Immuungerelateerde bijwerkingen

Immuungerelateerde bijwerkingen kunnen optreden met nivolumab in combinatie met relatlimab waarvoor geschikte behandeling nodig is, waaronder het starten van corticosteroïden en behandelingswijzigingen (zie rubriek 4.2).

Immuungerelateerde bijwerkingen die optreden in meer dan één lichaamsdeel kunnen gelijktijdig ontstaan.

Patiënten moeten voortdurend worden gemonitord (tot ten minste 5 maanden na de laatste dosis) omdat een bijwerking met Opdualag op ieder moment tijdens of na staken van de behandeling kan optreden.

Bij verdenking van immuungerelateerde bijwerkingen moet een passende evaluatie worden uitgevoerd om de etiologie te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten. Op geleide van de ernst van de bijwerking moet Opdualag worden onderbroken en moeten corticosteroïden worden toegediend. Als immunosuppressie met corticosteroïden wordt gebruikt voor de behandeling van een bijwerking, moet het langzaam afbouwen met een duur van ten minste 1 maand worden gestart na verbetering. Het snel afbouwen kan leiden tot verergering of opnieuw optreden van de bijwerking. Immunosuppressieve behandeling met inzet van andere geneesmiddelen dan corticosteroïden moet worden toegevoegd indien ondanks het gebruik van corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt.

Bij patiënten met een reeds bestaande auto-immuunziekte (AID) suggereren gegevens uit observationele onderzoeken dat het risico op immuungemedieerde bijwerkingen na een behandeling met een immuun-‘checkpoint’-remmer groter kan zijn dan het risico bij patiënten zonder reeds bestaande AID. Daarnaast waren er vaak opvlammingen van de onderliggende AID, maar de meeste waren licht en beheersbaar. Specifieke gegevens over de combinatie van nivolumab en relatlimab zijn echter schaars.

Opdualag mag niet worden hervat zolang de patiënt immunosuppressieve doses corticosteroïden of een andere immunosuppressieve behandeling ontvangt. Om opportunistische infecties te voorkomen bij patiënten die een immunosuppressieve behandeling krijgen, kunnen profylactische antibiotica worden gebruikt.

Opdualag moet permanent worden gestaakt in geval van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen die opnieuw optreden en bij iedere levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking.

Immuungerelateerde pneumonitis

Ernstige pneumonitis of interstitiële longziekte, waaronder een fataal geval, is met nivolumab in combinatie met relatlimab waargenomen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gecontroleerd op klachten en symptomen van pneumonitis, zoals radiografische veranderingen (bijv. focale matglasopaciteit, vlekkerige infiltraten), dyspneu en hypoxie. Infectieuze en ziektegerelateerde etiologieën moeten worden uitgesloten.

In het geval van pneumonitis graad 3 of 4 moet Opdualag definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 2 tot 4 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.

In het geval van (symptomatische) pneumonitis graad 2 moet het gebruik van Opdualag worden onderbroken en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten. Na verbetering mag Opdualag worden hervat na het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden. Indien ondanks het starten met corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis corticosteroïden worden verhoogd naar 2 tot 4 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten en moet Opdualag definitief worden gestaakt.

Immuungerelateerde colitis

Ernstige diarree of colitis is met nivolumab in combinatie met relatlimab waargenomen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op diarree en additionele symptomen van colitis, zoals buikpijn en slijm en/of bloed in de ontlasting. Infectie met/reactivatie van het cytomegalovirus (CMV) is gemeld bij patiënten met corticosteroïd-refractaire immuungerelateerde colitis. Infectieuze en andere etiologieën voor diarree moeten worden uitgesloten, derhalve dienen geschikte laboratoriumonderzoeken en additionele onderzoeken te worden uitgevoerd. Indien de diagnose van corticosteroïd-refractaire immuungerelateerde colitis wordt bevestigd, moet worden overwogen om een alternatief immunosuppressief middel toe te voegen aan de behandeling met corticosteroïden, of om de corticosteroïden te vervangen.

In het geval van diarree of colitis graad 4 moet Opdualag definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.

Opdualag moet worden onderbroken in het geval van diarree of colitis graad 3 en er moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten. Na verbetering mag Opdualag worden hervat na het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden. Indien ondanks het starten met corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet Opdualag definitief worden gestaakt.

In het geval van diarree of colitis graad 2 moet Opdualag worden onderbroken. Persisterende diarree of colitis dient behandeld te worden met corticosteroïden in een dosis van 0,5 tot 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten. Na verbetering mag Opdualag worden hervat na het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden, indien nodig. Indien ondanks het starten met corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis corticosteroïden worden verhoogd naar 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten en moet Opdualag definitief worden gestaakt.

Immuungerelateerde hepatitis

Ernstige hepatitis is waargenomen met nivolumab in combinatie met relatlimab (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op klachten en symptomen van hepatitis, zoals verhoogde transaminasen en totaal bilirubine. Infectieuze en ziektegerelateerde etiologieën moeten worden uitgesloten.

In het geval van verhoging van ASAT of ALAT tot meer dan 5 keer ULN onafhankelijk van baseline, verhogingen van totaal bilirubine tot meer dan 3 keer ULN, of gelijktijdige verhoging van ASAT of ALAT tot meer dan 3 keer ULN en verhoging van totaal bilirubine tot meer dan 2 keer ULN, moet Opdualag definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.

In het geval van verhogingen van ASAT/ALAT tot meer dan 3 keer en maximaal 5 keer ULN, of verhogingen van totaal bilirubine tot meer dan 1,5 keer en maximaal 3 keer ULN, moet Opdualag worden onderbroken. Behandelen met corticosteroïden in een dosis van 0,5 tot 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten indien deze laboratoriumwaarden persisteren. Na verbetering mag Opdualag worden hervat na het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden, indien nodig. Indien ondanks het starten met corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis corticosteroïden worden verhoogd naar 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten en moet Opdualag definitief worden gestaakt.

Immuungerelateerde nefritis en nierfunctiestoornis

Ernstige nefritis en nierfunctiestoornis zijn waargenomen met nivolumab in combinatie met relatlimab (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op klachten en symptomen van nefritis of nierfunctiestoornis. De meeste patiënten vertonen een asymptomatische stijging van serumcreatinine. Ziektegerelateerde etiologieën moeten worden uitgesloten.

In het geval van een serumcreatinine-verhoging graad 4 moet Opdualag definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.

In het geval van een serumcreatinine-verhoging graad 2 of 3 moet de behandeling met Opdualag worden onderbroken en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 0,5 tot 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten. Na verbetering mag Opdualag worden hervat na het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden. Indien ondanks het starten met corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis corticosteroïden worden verhoogd naar 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten, en moet Opdualag definitief worden gestaakt.

Immuungerelateerde endocrinopathieën

Ernstige endocrinopathieën, waaronder hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie (waaronder secundaire bijnierinsufficiëntie), hypofysitis (waaronder hypopituïtarisme) en diabetes mellitus zijn waargenomen met nivolumab in combinatie met relatlimab. Gevallen van diabetische ketoacidose zijn waargenomen met nivolumab als monotherapie en kunnen mogelijk plaatsvinden met nivolumab in combinatie met relatlimab (zie rubriek 4.8).

Patiënten moeten worden gemonitord op klinische klachten en symptomen van endocrinopathieën en op hyperglykemie en veranderingen in schildklierfunctie (bij aanvang van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd op basis van klinische evaluatie). Patiënten kunnen last hebben van vermoeidheid, hoofdpijn, veranderingen in mentaal welbevinden, buikpijn, afwijkende stoelgang en hypotensie, of niet-specifieke symptomen die kunnen lijken op andere oorzaken zoals hersenmetastasen of onderliggende ziekte. Alleen indien er een andere etiologie is gevonden, moeten klachten of symptomen van endocrinopathieën beschouwd worden als zijnde immuungerelateerd.

Schildklierafwijking

Bij symptomatische hypothyreoïdie moet het gebruik van Opdualag worden onderbroken en moet zo nodig worden gestart met schildklierhormoonvervangingstherapie. Bij symptomatische hyperthyreoïdie moet het gebruik van Opdualag worden onderbroken en moet zo nodig worden gestart met een antithyreoïde behandeling. Corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten dienen ook te worden overwogen als er een verdenking is van acute ontsteking van de schildklier. Na verbetering mag Opdualag worden hervat na het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden, indien nodig. De schildklierfunctie moet worden gemonitord om zeker te zijn dat er geschikte hormonale substitutie wordt gebruikt. Opdualag moet definitief worden gestaakt bij levensbedreigende (graad 4) hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie.

Bijnierinsufficiëntie

Opdualag moet definitief worden gestaakt in geval van ernstige (graad 3) of levensbedreigende (graad 4) bijnierinsufficiëntie. Bij symptomatische graad 2 bijnierinsufficiëntie moet Opdualag worden onderbroken en moet zo nodig worden gestart met hormonale substitutie voor fysiologische corticosteroïden. De adrenale functie en hormoonspiegels moeten worden gecontroleerd om zeker te zijn dat er geschikte hormonale substitutie voor het corticosteroïd wordt gebruikt.

Hypofysitis

Opdualag moet definitief worden gestaakt bij levensbedreigende (graad 4) hypofysitis. Bij symptomatische graad 2 of 3 hypofysitis moet het gebruik van Opdualag worden onderbroken en moet zo nodig worden gestart met een geschikte hormonale substitutietherapie. Corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten moeten worden overwogen als er een verdenking is van een acute ontsteking van de hypofyse. Na verbetering mag Opdualag worden hervat na het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden, indien nodig. De hypofysefunctie en hormoonspiegels moeten worden gemonitord om zeker te zijn dat er geschikte hormonale substitutie wordt gebruikt.

Diabetes mellitus

Bij symptomatische diabetes moet het gebruik van Opdualag worden onderbroken en moet zo nodig worden gestart met hormonale substitutie voor insuline. Het controleren van de bloedsuikerspiegel moet worden voortgezet om zeker te zijn dat er geschikte hormonale substitutie voor insuline wordt gebruikt. Opdualag moet definitief worden gestaakt bij levensbedreigende diabetes.

Immuungerelateerde huidreacties

Ernstige rash is waargenomen met nivolumab in combinatie met relatlimab (zie rubriek 4.8). De behandeling met Opdualag moet worden onderbroken in geval van een graad 3 rash en worden gestaakt in geval van een graad 4 rash. Ernstige rash moet worden behandeld met hoge doses corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.

Gevallen van SJS en TEN, waarvan sommige met fatale afloop, zijn gemeld bij Opdualag (zie rubriek 4.8). Als er verdenking bestaat van klachten of tekenen van SJS of TEN, moet de behandeling met Opdualag worden onderbroken en moet de patiënt worden verwezen naar een gespecialiseerde afdeling voor beoordeling en behandeling. Als de patiënt bevestigde SJS of TEN heeft bij gebruik van Opdualag, wordt aanbevolen om de behandeling permanent te staken (zie rubriek 4.2).

Voor het gebruik van Opdualag bij patiënten die eerder een ernstige of levensbedreigende bijwerking van de huid hadden bij eerdere behandeling met andere immuunstimulerende anti-kankermiddelen, moet een afweging worden gemaakt.

Immuungerelateerde myocarditis

Ernstige immuungerelateerde myocarditis is gemeld met nivolumab in combinatie met relatlimab. De diagnose van myocarditis vereist een hoge verdenkingsindex. Patiënten met cardiale of cardio-pulmonale symptomen moeten worden beoordeeld op potentiële myocarditis. Bij verdenking van myocarditis, dient direct te worden gestart met een hoge dosis steroïden (prednison 1 tot 2 mg/kg/dag of methylprednisolon 1 tot 2 mg/kg/dag) en dient er direct een cardiologische consultatie met diagnostische work-up te worden gestart volgens de huidige klinische richtlijnen. Wanneer de diagnose myocarditis eenmaal is gesteld, moet Opdualag worden onderbroken of definitief worden gestaakt, zoals hieronder beschreven.

In het geval van myocarditis graad 3 of 4 moet Opdualag definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 2 tot 4 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.

In het geval van myocarditis graad 2 moet het gebruik van Opdualag worden onderbroken en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag

methylprednisolonequivalenten. Na verbetering mag hervatting van Opdualag worden overwogen na het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden. Indien ondanks het starten met corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis worden verhoogd naar 2 tot 4 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten en moet Opdualag definitief worden gestaakt (zie rubriek 4.2).

Andere immuungerelateerde bijwerkingen

De volgende klinisch significante immuungerelateerde bijwerkingen zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met nivolumab in combinatie met relatlimab: uveïtis, pancreatitis, gastritis, Guillain-Barré‑syndroom, myositis/rabdomyolyse, myasthenia gravis,

myocarditis-myositis-myasthenia gravis-overlappingssyndroom, encefalitis, hemolitische anemie, Vogt-Koyanagi-Harada-syndroom (VKH).

De volgende aanvullende klinisch significante immuungerelateerde bijwerkingen zijn gemeld met nivolumab als monotherapie of nivolumab in combinatie met andere goedgekeurde middelen: demyelinisatie, auto-immuunneuropathie (waaronder parese van de nervus facialis en nervus abducens), myasthenisch syndroom, aseptische meningitis, sarcoïdose, duodenitis, hypoparathyreoïdie en niet-infectieuze cystitis.

Bij verdenking van immuungerelateerde bijwerkingen moet een passende evaluatie worden uitgevoerd om etiologie te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten. Op geleide van de ernst van de bijwerking moet Opdualag worden onderbroken en moeten corticosteroïden worden toegediend. Na verbetering mag Opdualag worden hervat na het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden. Opdualag moet permanent worden gestaakt in geval van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen die opnieuw optreden en bij iedere levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking.

Gevallen van myocarditis-myositis-myasthenia gravis-overlappingssyndroom (in de vorm van een combinatie van ofwel twee ofwel alle drie de aandoeningen), soms met fatale afloop, worden gemeld voor nivolumab in combinatie met relatlimab. Vroege opsporing en agressief beheer zijn essentieel om de gerelateerde morbiditeit en het mortaliteitsrisico aan te pakken.

Voor myocarditis-myositis-myasthenia gravis-overlappingssyndroom van graad 3 en 4 moet de behandeling met Opdualag permanent worden stopgezet (zie rubriek 4.2). Corticosteroïden moeten worden gestart zoals klinisch geïndiceerd.

Voor myocarditis-myositis-myasthenia gravis-overlappingssyndroom van graad 2 moet de behandeling met Opdualag worden onderbroken en moet met corticosteroïden worden gestart zoals klinisch geïndiceerd (zie rubriek 4.2). Bij verbetering mag hervatting van Opdualag worden overwogen nadat de dosis corticosteroïden langzaam is afgebouwd. Indien ondanks het starten met corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis corticosteroïden worden gewijzigd zoals klinisch geïndiceerd en moet de behandeling met Opdualag definitief worden stopgezet.

Andere belangrijke waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen, waaronder klasse-effecten Afstoting van een orgaantransplantaat is gerapporteerd in de post-marketing setting bij patiënten die behandeld werden met PD-1-remmers. Behandeling met nivolumab in combinatie met relatlimab kan het risico op afstoting vergroten bij ontvangers van een orgaantransplantaat. Het voordeel van de behandeling met nivolumab in combinatie met relatlimab moet bij deze patiënten worden afgewogen tegen het risico van eventuele orgaanafstoting.

Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) is gemeld met nivolumab als monotherapie, nivolumab in combinatie met relatlimab en nivolumab in combinatie met andere middelen, met een fataal voorval dat is gemeld met nivolumab in combinatie met relatlimab. Voorzichtigheid is geboden wanneer nivolumab wordt toegediend in combinatie met relatlimab. Als HLH wordt bevestigd, moet de toediening van nivolumab in combinatie met relatlimab worden gestaakt en moet een behandeling voor HLH worden ingesteld.

Bij patiënten die zijn behandeld met nivolumab voor of na allogene hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT), is zich snel ontwikkelende en ernstige graft-versus-host-ziekte (GVHD) gemeld, soms met fatale afloop. De behandeling met nivolumab in combinatie met relatlimab kan het risico op ernstige GVHD en overlijden verhogen bij patiënten die eerdere allogene HSCT hebben ondergaan, voornamelijk bij een medische voorgeschiedenis van GVHD. Het voordeel van de behandeling met nivolumab in combinatie met relatlimab moet bij deze patiënten worden afgewogen tegen het mogelijke risico.

Infuusreacties

Ernstige infuusreacties zijn gemeld in klinische onderzoeken met nivolumab in combinatie met relatlimab (zie rubriek 4.8). In geval van ernstige of levensbedreigende infuusreacties moet de infusie met Opdualag worden gestaakt en moet een geschikte medische behandeling worden gestart. Patiënten met lichte of matige infuusreacties kunnen Opdualag krijgen indien nauwlettend gemonitord en met preventieve behandeling volgens lokale behandelrichtlijnen voor profylaxe van infuusreacties.

Patiënten die zijn uitgesloten van klinisch registratieonderzoek naar gevorderd melanoom Patiënten met actieve auto-immuunziekte, medische aandoeningen waarvoor systemische behandeling met een matig hoge of hoge dosis corticosteroïden of immunosuppressieve geneesmiddelen nodig is, uveaal melanoom, actieve of onbehandelde hersen- of leptomeningeale metastasen en patiënten met een voorgeschiedenis van myocarditis, verhoogd troponinegehalte > 2 keer ULN of ECOG-prestatiestatus ≥ 2, werden uitgesloten van het klinische registratieonderzoek van nivolumab in combinatie met relatlimab. Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab in combinatie met relatlimab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na een zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op een individuele basis.

Patiëntkaart

De voorschrijver moet de risico's van de behandeling met Opdualag met de patiënt bespreken. De patiënt ontvangt de patiëntkaart en wordt geïnstrueerd de kaart altijd bij zich te dragen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Nivolumab en relatlimab zijn allebei humane monoklonale antilichamen en daarom zijn geen onderzoeken naar interacties uitgevoerd. Aangezien monoklonale antilichamen niet worden gemetaboliseerd door cytochroom-P450(CYP)-enzymen of andere enzymen die werkzame stoffen metaboliseren, is niet te verwachten dat remming of inductie van deze enzymen door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen effect heeft op de farmacokinetiek van relatlimab of nivolumab.

Het is niet te verwachten dat nivolumab en relatlimab effect hebben op de farmacokinetiek van andere werkzame stoffen die worden gemetaboliseerd door CYP-enzymen, gezien het gebrek aan significante modulatie van cytokines door nivolumab en relatlimab en daardoor het uitblijven van een effect op de expressie van het cytochroom-P450-enzym.

Systemische immunosuppressie

Het gebruik van systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva bij aanvang, vóór het starten met nivolumab in combinatie met relatlimab, moet worden vermeden vanwege mogelijke beïnvloeding van de farmacodynamiek. Systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva kunnen echter wel gebruikt worden na het starten met nivolumab in combinatie met relatlimab om immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie

Opdualag wordt niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie toepassen, tenzij de klinische voordelen opwegen tegen het potentiële risico. Effectieve anticonceptie moet worden toegepast gedurende ten minste 5 maanden na de laatst toegediende dosis Opdualag.

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van nivolumab in combinatie met relatlimab bij zwangere vrouwen. Afgaande op het werkingsmechanisme en gegevens van dieronderzoek kan nivolumab in combinatie met relatlimab schadelijk zijn voor de foetus wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Uit onderzoek bij dieren die nivolumab kregen, is embryofoetale toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Van humaan IgG4 is bekend dat het de placentabarrière passeert en nivolumab en relatlimab zijn een IgG4. Daardoor kunnen nivolumab en relatlimab van de moeder naar de zich ontwikkelende foetus worden overgebracht. Opdualag wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie toepassen, tenzij de klinische voordelen opwegen tegen het potentiële risico.

Borstvoeding

Het is niet bekend of nivolumab en/of relatlimab in de moedermelk worden uitgescheiden. Van humane IgG’s is bekend dat ze in de eerste dagen na de geboorte worden uitgescheiden in de moedermelk, waarna de concentratie snel afneemt tot laag; een risico voor zuigelingen die borstvoeding krijgen kan daarom niet worden uitgesloten in deze korte periode. Daarna kan Opdualag worden gebruikt tijdens de borstvoeding als dit klinisch noodzakelijk is.

Vruchtbaarheid

Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van nivolumab en/of relatlimab op de vruchtbaarheid. Het effect van nivolumab en/of relatlimab op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid is dan ook onbekend.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Opdualag heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vanwege de mogelijke bijwerkingen, zoals vermoeidheid en duizeligheid (zie rubriek 4.8), moet patiënten worden aangeraden voorzichtig te zijn bij het rijden en bij het bedienen van machines totdat zij er zeker van zijn dat Opdualag geen negatief effect heeft op dit vermogen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Nivolumab in combinatie met relatlimab gaat gepaard met immuungerelateerde bijwerkingen (zie ‘Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen’ hieronder). De behandelrichtlijnen voor deze bijwerkingen zijn beschreven in rubriek 4.4.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn vermoeidheid (44%), skeletspierstelselpijn (34%), rash (30%), diarree (30%), artralgie (29%), pruritus (28%), hoofdpijn (21%), nausea (21%), hoesten (18%), hypothyreoïdie (18%), verminderde eetlust (16%), buikpijn (16%), vitiligo (14%), urineweginfectie (14%), pyrexie (13%), constipatie (13%), bovenste-luchtweginfectie (12%), dyspneu (12%), braken (12%), duizeligheid (10%) en oedeem (10%).

De meest voorkomende ernstige bijwerkingen zijn bijnierinsufficiëntie (1,4%), anemie (1,4%), diarree (1,4%), colitis (1,1%), myocarditis (1,1%) en urineweginfectie (1,1%). Percentages van bijwerkingen van graad 3-5 bij patiënten met gevorderd (niet-operabel of gemetastaseerd) melanoom waren 47% voor patiënten die werden behandeld met nivolumab in combinatie met relatlimab en 38% voor patiënten die werden behandeld met nivolumab.

Tabel met de lijst van bijwerkingen

De veiligheid van nivolumab in combinatie met relatlimab is beoordeeld bij 355 patiënten met gevorderd (niet-operabel of gemetastaseerd) melanoom (onderzoek CA224047). Bijwerkingen die gemeld werden in de dataset van patiënten die zijn behandeld met nivolumab in combinatie met relatlimab, met een mediane follow-up van 19,94 maanden, zijn weergegeven in tabel 2. De frequenties die hierboven en in tabel 2 worden genoemd, zijn gebaseerd op frequenties van bijwerkingen door alle oorzaken. Deze bijwerkingen worden vermeld naar systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in afnemende ernst.

Tabel 2: Bijwerkingen in klinische onderzoeken

^a De frequenties van laboratoriumtermen geven het percentage patiënten weer dat een verslechtering liet zien ten opzichte van de baseline van de laboratoriummetingen.

^b Er zijn fatale gevallen gemeld in het klinische onderzoek.

^c Gevallen van myocarditis-myositis-myasthenia gravis-overlappingssyndroom (in de vorm van een combinatie van ofwel twee ofwel alle drie de aandoeningen), soms met fatale afloop, worden gemeld voor nivolumab in combinatie met relatlimab (zie rubriek 4.4).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Immuungerelateerde pneumonitis

Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab in combinatie met relatlimab, is pneumonitis, waaronder interstitiële longziekte en longinfiltratie opgetreden bij 5,1% van de patiënten. Percentage voorvallen van graad 3/4 was 0,8%. Fatale voorvallen traden op bij 0,28% van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 28 weken (spreiding: 3,6-94,4). Herstel trad op bij 88,9% van de patiënten met een mediane tijd tot herstel van 12,0 weken (spreiding: 2,1-133,0⁺). Immuungerelateerde pneumonitis leidde tot definitief staken van nivolumab in combinatie met relatlimab bij 1,7% van de patiënten, en bij 55,6% van de patiënten met immuungerelateerde pneumonitis was een hoge dosis corticosteroïden (≥ 40 mg prednison per dag of equivalent) nodig.

Immuungerelateerde colitis

Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab in combinatie met relatlimab, trad bij 18,3% van de patiënten diarree, colitis of frequente ontlasting op. Percentage voorvallen van graad 3/4 was 2,3%. Mediane tijd tot aanvang was 16 weken (spreiding: 0,1-195,4). Herstel trad op bij 89,1% van de patiënten met een mediane tijd tot herstel van 7,3 weken (spreiding: 0,1-289,1⁺). Immuungerelateerde colitis leidde tot definitief staken van nivolumab in combinatie met relatlimab bij 2,5% van de patiënten, en bij 35,4% van de patiënten met immuungerelateerde colitis was een hoge dosis corticosteroïden (≥ 40 mg prednison per dag of equivalent) nodig.

Immuungerelateerde hepatitis

Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab in combinatie met relatlimab, traden afwijkingen in leverfunctietests op bij 14,1% van de patiënten. Percentage voorvallen van graad 3/4 was 4,2%. Mediane tijd tot aanvang was 11 weken (spreiding: 2,0-191,9). Herstel trad op bij 86,0% van de patiënten met een mediane tijd tot herstel van 6,0 weken (spreiding: 1,0-240,1⁺). Definitief staken van nivolumab in combinatie met relatlimab vond plaats bij 2,3% van de patiënten, en bij 40,0% van de patiënten was een hoge dosis corticosteroïden nodig.

Immuungerelateerde nefritis en nierfunctiestoornis

Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab in combinatie met relatlimab, traden nefritis of nierfunctiestoornis op bij 5,6% van de patiënten. Percentage voorvallen van graad 3/4 was 1,4%. Mediane tijd tot aanvang was 24 weken (spreiding: 1,9-210,4). Herstel trad op bij 85,0% van de patiënten met een mediane tijd tot herstel van 12,4 weken (spreiding: 0,9-235,0⁺). Immuungerelateerde nefritis en nierfunctiestoornis leidde tot definitief staken van nivolumab in combinatie met relatlimab bij 1,1% van de patiënten, en bij 20,0% van de patiënten met immuungerelateerde nefritis en nierfunctiestoornis was een hoge dosis corticosteroïden (≥ 40 mg prednison per dag of equivalent) nodig.

Immuungerelateerde endocrinopathieën

Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab in combinatie met relatlimab, traden endocrinopathieën op bij 29% van de patiënten.

Schildklieraandoeningen, waaronder hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie, traden op bij 22,8% van de patiënten. Er waren geen voorvallen van schildklieraandoeningen graad 3/4. Bijnierinsufficiëntie (waaronder bijnierschorsinsufficiëntie) trad op bij 5,1% van de patiënten. Voorvallen van bijnierinsufficiëntie graad 3/4 traden op bij 1,4%. Hypopituïtarisme trad op bij 0,8% van de patiënten. Er waren geen voorvallen van hypopituïtarisme graad 3/4. Hypofysitis trad op bij 1,1% van de patiënten. Percentage voorvallen van hypofysitis graad 3/4 was 0,3%. Diabetes mellitus (waaronder diabetes mellitus type 1) trad op bij 0,3% van de patiënten. Percentage voorvallen van diabetes mellitus graad 3/4 was 0,3%.

Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was 15 weken (spreiding: 1,0-230,4). Herstel trad op bij 28,2% van de patiënten. Tijd tot herstel varieerde van 0,4 tot 328,0⁺ weken. Immuungerelateerde endocrinopathieën hebben geleid tot definitief staken van nivolumab in combinatie met relatlimab bij 1,1% van de patiënten, en bij 6,8% van de patiënten met immuungerelateerde endocrinopathieën was een hoge dosis corticosteroïden (≥ 40 mg prednison per dag of equivalent) nodig.

Immuungerelateerde huidreacties

Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab in combinatie met relatlimab, traden rash, waaronder pruritus en vitiligo op bij 46,8% van de patiënten. Percentage voorvallen van graad 3/4 was 1,4%. Mediane tijd tot aanvang was 8 weken (spreiding: 0,1-142,1). Herstel trad op bij 47,0% van de patiënten. Tijd tot herstel varieerde van 0,1-318,0⁺ weken. Immuungerelateerde huidreacties hebben geleid tot definitief staken van nivolumab in combinatie met relatlimab bij 0,3% van de patiënten, en bij 4,2% van de patiënten met immuungerelateerde huidreacties was een hoge dosis corticosteroïden (≥ 40 mg prednison per dag of equivalent) nodig.

Immuungerelateerde myocarditis

Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab in combinatie met relatlimab, trad myocarditis op bij 1,4% van de patiënten. Percentage voorvallen van graad 3/4 was 0,6%. Mediane tijd tot aanvang was 4,1 weken (spreiding: 2,1-6,3). Herstel trad op bij 100% van de patiënten met een mediane tijd tot herstel van 3 weken (1,9-14,0). Myocarditis leidde tot definitief staken van nivolumab in combinatie met relatlimab bij 1,4% van de patiënten, en bij 100% van de patiënten met immuungerelateerde myocarditis was een hoge dosis corticosteroïden (≥ 40 mg prednison per dag of equivalent) nodig.

Infuusgerelateerde reacties

Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab in combinatie met relatlimab, traden overgevoeligheids-/infuusreacties op bij 7,3% van de patiënten. Voorvallen van graad 3/4 traden op bij 0,3% van de patiënten.

Afwijkende laboratoriumwaarden

Bij patiënten die werden behandeld met nivolumab in combinatie met relatlimab, was het deel van de patiënten dat een verschuiving ten opzichte van baseline naar een graad 3 of 4 laboratoriumafwijking had, als volgt: 3,8% voor anemie, 5,3% voor lymfopenie, 0,6% voor verhoogde alkalische fosfatase, 2,9% voor verhoogde ASAT, 3,5% voor verhoogde ALAT, 0,6% voor verhoogd totaal bilirubine, 1,5% voor verhoogde creatinine, 1,5% voor hyponatriëmie, 2,0% voor hyperkaliëmie, 0,6% voor hypokaliëmie, 0,9% voor hypercalciëmie, 0,9% voor hypocalciëmie, 1,8% voor hypermagnesiëmie en 1,2% voor hypomagnesiëmie.

Immunogeniciteit

Voor de patiënten die in onderzoek CA224047 beoordeeld konden worden op de aanwezigheid van antilichamen tegen relatlimab, was de incidentie van tijdens de behandeling optredende antilichamen tegen relatlimab en neutraliserende antilichamen tegen relatlimab in de groep met Opdualag respectievelijk 5,6% (17/301) en 0,3% (1/301). De incidentie van tijdens de behandeling optredende antilichamen tegen nivolumab en neutraliserende antilichamen tegen nivolumab in de groep met Opdualag was respectievelijk 4,0% (12/299) en 0,3% (1/299), vergelijkbaar met wat werd gezien in de groep met nivolumab, respectievelijk 6,7% (19/283) en 0,4% (1/283). Er was geen bewijs voor een veranderde PK of werkzaamheid of een veranderd veiligheidsprofiel bij de ontwikkeling van antilichamen tegen nivolumab of relatlimab.

Speciale patiëntengroepen

Ouderen

Er werd in het algemeen geen verschil in de veiligheid gemeld tussen oudere (≥ 65 jaar) en jongere patiënten (zie rubriek 5.1).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In het geval van een overdosering moet de patiënt zorgvuldig worden gemonitord op klachten of symptomen van bijwerkingen en moet onmiddellijk een geschikte symptomatische behandeling worden ingesteld.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01FY02.

Werkingsmechanisme

Opdualag is een vastedosiscombinatie (FDC) van nivolumab, een geprogrammeerde celdood-eiwit-1-remmer (anti-PD-1) en relatlimab, een lymfocyt-activatorgen-3-remmer (anti-LAG-3).

Binding van de PD-1-liganden, PD-L1 en PD-L2 aan de PD-1-receptor op T-cellen, remt de T-celproliferatie en cytokineproductie. Bij sommige tumoren vindt upregulatie van PD-1-liganden plaats. Signalering via deze route kan bijdragen aan remming van actieve T-cel immuunsurveillance van tumoren. Nivolumab is een humaan IgG4 monoklonaal antilichaam dat bindt aan de PD-1-receptor, de interactie blokkeert met zijn liganden, PD-L1 en PD-L2, en de door de PD-1 route gemedieerde remming van de immuunrespons, inclusief de antitumorimmuunrespons, vermindert. In syngene muistumormodellen leidde het blokkeren van PD-1-activiteit tot verminderde tumorgroei.

Relatlimab is een humaan IgG4 monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan de LAG-3-receptor, de interactie met de liganden ervan, waaronder MHC II, blokkeert en de remming van de immuunrespons via de LAG-3-route vermindert. Antagonisme van deze route bevordert T-celproliferatie en cytokinesecretie.

De combinatie van nivolumab (anti-PD-1) en relatlimab (anti-LAG-3) leidt tot verhoogde T-celactivatie vergeleken met de activiteit van elk antilichaam afzonderlijk. In syngene muistumormodellen versterkt de LAG-3-blokkade de anti-tumoractiviteit van PD-1-blokkering, waardoor tumorgroei wordt geremd en tumorregressie wordt bevorderd.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Gerandomiseerd fase 2/3-onderzoek van nivolumab in combinatie met relatlimab vergeleken met nivolumab bij patiënten met eerder onbehandeld gemetastaseerd of niet-operabel melanoom (CA224047)

De veiligheid en effectiviteit van nivolumab in combinatie met relatlimab voor de behandeling van patiënten met eerder onbehandeld gemetastaseerd of niet-operabel melanoom werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind fase 2/3-onderzoek (CA224047). Het onderzoek omvatte patiënten met een ECOG performance status score 0 of 1 en histologisch bevestigd melanoom stadium III (niet-operabel) of stadium IV volgens de American Joint Committee on Cancer (AJCC) versie 8. Patiënten mochten eerdere adjuvante of neoadjuvante behandeling voor melanoom hebben gekregen (anti-PD-1-, anti-CTLA-4- of BRAF-MEK-behandeling was toegestaan mits de laatste behandeldosis ten minste 6 maanden voorafgaand aan de datum van recidief was gegeven; interferonbehandeling was toegestaan mits de laatste dosis ten minste 6 weken voorafgaand aan randomisatie was gegeven). Patiënten met een actieve auto-immuunziekte, een voorgeschiedenis van myocarditis, verhoogd troponinegehalte > 2 maal ULN of ECOG performance status ≥ 2, medische aandoeningen waarvoor systemische behandeling met een matig hoge of hoge dosis corticosteroïden of immunosuppressieve geneesmiddelen nodig is, uveaal melanoom en actieve of onbehandelde hersen- of leptomeningeale metastasen werden uitgesloten van het onderzoek (zie rubriek 4.4).

In totaal werden 714 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met relatlimab (n = 355) of nivolumab (n = 359). Patiënten in de combinatiegroep kregen iedere 4 weken 480 mg nivolumab/160 mg relatlimab toegediend gedurende 60 minuten. Patiënten in de groep met nivolumab kregen iedere 4 weken 480 mg nivolumab. Randomisatie werd gestratificeerd op PD-L1 van de tumor (≥ 1% vs. < 1) met behulp van de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx-assay, en LAG-3-expressie (≥ 1% vs. < 1) zoals bepaald met een analytisch gevalideerd LAG-3 IHC-assay, BRAF V600-mutatiestatus en M-stadium volgens het AJCC-systeem voor stadiëring versie 8 (M0/alle M1[0] vs. alle M1[1]). Patiënten werden behandeld tot progressie van de ziekte of onacceptabele toxiciteit. De beoordelingen van de tumoren, volgens RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), versie 1.1, vond 12 weken na randomisatie plaats en vervolgens om de 8 weken tot maximaal 52 weken daarna om de 12 weken. tot progressie van ziekte of staken van de behandeling (datgene wat als laatste optrad). De primaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid was progressievrije overleving zoals beoordeeld door de Blinded Independent Central Review (BICR). De secundaire uitkomstmetingen voor de werkzaamheid waren totale overleving (OS ), en totaal responspercentage (ORR) beoordeeld volgens BICR. De hiërarchische statistische toetsingsvolgorde was PFS, gevold door OS en vervolgens ORR. De primaire en secundaire uitkomstmaten zijn geëvalueerd in de intention to treat (ITT)-populatie. Er is geen formele toetsing van ORR uitgevoerd, omdat de formele vergelijking van OS niet statistisch significant was.

Kenmerken bij baseline in de ITT-populatie waren gelijk verdeeld tussen de twee groepen. De mediane leeftijd was 63 jaar (spreiding: 20-94), met 47% ≥ 65 jaar en 19% ≥ 75 jaar. De meerderheid van de patiënten was wit (97%) en man (58%). ECOG performance status bij baseline was 0 (67%) of 1 (33%). De meerderheid van de patiënten had ziekte AJCC-stadium IV (92%); 38,9% had ziekte M1c, 2,4% had ziekte M1d, 8,7% had eerdere systemische behandelingen, 36% had een LDH-spiegel bij baseline hoger dan de ULN bij start van deelname aan het onderzoek. Negenendertig procent van de patiënten had BRAF-gemuteerd melanoom, 75% had LAG-3 ≥ 1% en 41% van de patiënten had PD-L1 ≥ 1% tumorcel membraanexpressie. Onder de patiënten met meetbare tumor-PD-L1-expressie was de verdeling van de patiënten evenwichtig verdeeld over de twee behandelgroepen. De demografische gegevens en ziektekenmerken bij baseline bij patiënten met PD-L1-expressie < 1% waren over het algemeen gelijk verdeeld tussen de behandelgroepen.

Bij de primaire analysein de ITT-populatie met mediane follow-up van 13,21 maanden (spreiding: 0-33,1 maanden), werd een statistisch significante verbetering in PFS waargenomen met een mediane PFS van 10,12 maanden in de groep met nivolumab in combinatie met relatlimab vergeleken met 4,63 maanden in de groep met nivolumab (HR = 0,75, 95%-BI: 0,62; 0,92; p = 0,0055). Ten tijde van de vooraf gespecificeerde OS-eindanalyse in de ITT-populatie, met een mediane follow-up van 19,3 maanden, was de OS niet statistisch significant (HR = 0,80, 95%-BI: 0,64, 1,01).

De belangrijkste werkzaamheidsresultaten van de subgroep patiënten met PD-L1-expressie < 1% zijn samengevat in tabel 3.

Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met tumor-PD-L1-expressie < 1%

(CA224047)

Nivolumab + relatlimab

(n = 209)

nivolumab (n = 212) Progressievrije overleving^a

Hazardratio (95%-BI) 0,68 (0,53; 0,86) Mediaan in maanden

(95%-BI)

6,7

(4,7; 12,0)

3,0

(2,8; 4,5) Totale overleving^b

Hazardratio (95%-BI) 0,76 (0,60; 0,98) Mediaan in maanden

(95%-BI)

38.3

(24,3; 64,5)

25,4

(18,7; 42,4) Totaal responspercentage (%)^a 36,4 24,1 (95%-BI) (29,8; 43,3) (18,5; 30,4) ^a Mediane follow-up 17,78 maanden

^b Mediane follow-up 29,5 maanden

De Kaplan-Meier-curven voor PFS, met een mediane follow-up van 17,78 maanden, en voor OS, met een mediane follow-up van 29,5 maanden, bij een PD-L1-expressie van <1% zijn weergegeven in respectievelijk figuur 1 en 2.

Figuur 1: Kaplan-Meier-curves van progressievrije overleving bij patiënten met tumor PD-

L1-expressie < 1% (CA224047) - mediane follow-up 17,78 maanden

Progressievrije overleving volgens BICR (maanden)

Aantal risicopatiënten

Nivolumab/relatlimab

209 122 99 80 65 53 44 36 33 30 27 9 2 0 Nivolumab

212 98 71 57 41 34 27 24 22 20 14 8 2 0

----○---- Nivolumab/relatlimab (voorvallen: 124/209)

• - -✱- - - Nivolumab (voorvallen: 155/212)

Figuur 2: Kaplan-Meier-curven van patiënten met totale overleving met tumor-PD-L1-

expressie < 1% (CA224047) - mediane follow-upduur: 29,5 maanden

Totale overleving (maanden)

Aantal risicopatiënten

Nivolumab/relatlimab

209 177 152 135 118 112 105 100 99 94 83 67 60 59 13 0 Nivolumab

212 169 139 119 109 97 92 90 82 76 62 51 44 43 9 0

----○---- Nivolumab/relatlimab (voorvallen: 119/209)

• - -✱- - Nivolumab (voorvallen: 142/212)

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek (PK) van relatlimab na toediening van nivolumab in combinatie met relatlimab werd gekarakteriseerd bij patiënten met verschillende vormen van kanker die relatlimab kregen in doses van 20 tot 800 mg iedere 2 weken en 160 tot 1440 mg iedere 4 weken als monotherapie of in combinatie met nivolumab in doses van 80 of 240 mg iedere 2 weken of 480 mg iedere 4 weken.

Steady-stateconcentraties van relatlimab werden bij een 4-wekelijks behandelschema bereikt na 16 weken en de systemische accumulatie was 1,9 maal. De gemiddelde concentratie (C_gem) relatlimab na de eerste dosis nam dosisproportioneel toe bij doses van ≥ 160 mg iedere 4 weken.

Tabel 4: Geometrisch gemiddelde (CV%) van nivolumab en relatlimab steady-state blootstellingen na de vaste dosiscombinatie 480 mg nivolumab en 160 mg relatlimab iedere 4 weken

Op basis van PK-populatieanalyses werd voorspeld dat de infusieduur van de vastedosiscombinatie nivolumab en relatlimab van 30 minuten en 60 minuten een vergelijkbare (< 1% verschil) blootstelling gaf aan nivolumab en relatlimab.

In CA224047 was de geometrisch gemiddelde C_min bij steady-state in de groep met nivolumab in combinatie met relatlimab vergelijkbaar met de groep met nivolumab met een geometrisch gemiddelde-ratio van 0,931 (95%-BI: 0,855-1,013).

Distributie

De geometrisch gemiddelde waarde (CV%) voor het distributievolume bij steady-state is 6,65 l (19,2%) voor nivolumab en 6,65 l (19,8%) voor relatlimab.

Biotransformatie

Nivolumab en relatlimab zijn therapeutische mAb IgG4 die naar verwachting worden gekataboliseerd tot kleine peptiden, aminozuren en kleine koolhydraten door lysosomale of receptorgemedieerde endocytose.

Eliminatie

De klaring van nivolumab is 21,1% lager [geometrisch gemiddelde (CV%), 7,57 ml/u (40,1%)] bij steady-state dan na de eerste dosis [9,59 ml/u (40,3%)] en de terminale halfwaardetijd (t1/2) is 26,5 dagen (36,4%).

De klaring van relatlimab is 9,7% lager [geometrisch gemiddelde (CV%), 5,48 ml/u (41,3%)] bij steady-state dan na de eerste dosis [6,06 ml/u (38,9%)]. Na toediening van 160 mg relatlimab en 480 mg nivolumab iedere 4 weken, is de geometrisch gemiddelde (CV%) effectieve halfwaardetijd (t1/2) van relatlimab 26,2 dagen (37%).

Speciale patiëntengroepen

Uit een farmacokinetische populatieanalyse bleek dat de volgende factoren geen klinisch belangrijk effect hadden op de klaring van nivolumab en relatlimab: leeftijd (spreiding: 17 tot 92 jaar), geslacht [man (1056) en vrouw (657)] of ras [wit (1655), Afro-Amerikaans (167) en Aziatisch (41)]. Het lichaamsgewicht (spreiding: 37 tot 170 kg) was een significante covariant voor de PK van nivolumab en relatlimab, maar op basis van de blootstellings-respons-analyse is er geen klinisch relevante invloed.

Pediatrische patiënten

Beperkte gegevens duiden erop dat de klaring en het distributievolume van nivolumab bij jongeren tot 18 jaar met solide tumoren respectievelijk 36% en 16% lager waren dan die van volwassen referentiepatiënten. Het is niet bekend of dit ook geldt voor patiënten met melanoom en of de klaring en het distributievolume van relatlimab ook lager zijn bij jongeren tot 18 jaar dan bij volwassenen. Op basis van farmacokinetische populatiesimulaties wordt bij dezelfde aanbevolen dosis echter verwacht dat de blootstelling aan nivolumab en relatlimab bij adolescenten die ten minste 30 kg wegen resulteert in een vergelijkbare veiligheid en werkzaamheid als blootstelling bij volwassenen.

Nierfunctiestoornis

Het effect van nierfunctiestoornis op de klaring van nivolumab en relatlimab werd beoordeeld door een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornis vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie. Er werden geen klinisch relevante verschillen gevonden tussen patiënten met een nierfunctiestoornis en patiënten met een normale nierfunctie voor wat betreft de klaring van nivolumab of relatlimab.

Leverfunctiestoornis

Het effect van leverfunctiestoornis op de klaring van nivolumab en relatlimab werd beoordeeld door een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (totaal bilirubine [TB] lager dan of gelijk aan de bovengrens van normaal [ULN] en ASAT hoger dan ULN of TB hoger dan 1 tot 1,5 keer ULN en elke ASAT-waarde) of matige leverfunctiestoornis (TB hoger dan 1,5 tot 3 keer ULN en elke ASAT-waarde) in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie. Er werden geen klinisch relevante verschillen gevonden tussen patiënten met een leverfunctiestoornis en patiënten met een normale leverfunctie voor wat betreft de klaring van nivolumab of relatlimab.

Immunogeniciteit

Het waargenomen lage voorvalpercentage van tijdens de behandeling optredende antilichamen tegen nivolumab en tijdens de behandeling optredende antilichamen tegen relatlimab had geen invloed op de PK van nivolumab en relatlimab.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Nivolumab in combinatie met relatlimab

Er zijn geen dieronderzoeken uitgevoerd met nivolumab in combinatie met relatlimab voor het beoordelen van carcinogeen potentieel, genotoxiciteit of reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Bij een 1 maand durend onderzoek bij apen die nivolumab en relatlimab kregen, werd ontsteking binnen het centrale zenuwstelsel (plexus choroideus, vasculatuur, meningen en ruggenmerg) en het voortplantingssysteem (epididymis, vesiculae seminales en testes) waargenomen. Hoewel er geen veiligheidsmarges zijn vastgesteld voor deze effecten van de combinatie, traden ze op bij doses met significant hogere blootstellingsniveaus (13 maal zo hoog voor nivolumab en 97 maal zo hoog voor relatlimab) dan de blootstellingsniveaus bij patiënten.

Relatlimab

Er zijn geen gegevens beschikbaar uit dieronderzoek over het effect van relatlimab op zwangerschap en reproductie. In een onderzoek naar embryofoetale toxiciteit bij muizen die muriene anti-LAG-3-antistoffen kregen, werden geen maternale of ontwikkelingseffecten waargenomen. De effecten van relatlimab op prenatale en postnatale ontwikkeling zijn niet beoordeeld; op basis van het werkingsmechanisme, blokkade van LAG-3, zou relatlimab echter vergelijkbare negatieve effecten op de zwangerschap kunnen hebben als nivolumab. Er zijn met relatlimab geen vruchtbaarheidsonderzoeken uitgevoerd.

Nivolumab

Van blokkade van de PD-1/PD-L1-route is bij zwangerschap in muismodellen aangetoond dat het de tolerantie voor de foetus verstoort en verlies van de foetus doet toenemen. De effecten van nivolumab op de prenatale en postnatale ontwikkeling werden geëvalueerd bij apen die tweemaal per week nivolumab kregen vanaf het begin van de organogenese in het eerste trimester tot en met de geboorte, bij blootstellingsniveaus die 8 of 35 maal zo hoog zijn dan die waargenomen met de klinische dosis van 3 mg/kg nivolumab (gebaseerd op de AUC). Er was een dosisafhankelijke stijging in het foetusverlies en een verhoogde neonatale mortaliteit, die begon in het derde trimester.

De overige nakomelingen van met nivolumab behandelde vrouwtjesapen overleefden tot de geplande terminatie, zonder behandelinggerelateerde verschijnselen, veranderingen in de normale ontwikkeling, effecten op orgaangewicht of aanzienlijke en microscopische pathologieveranderingen. De resultaten voor groei-indices, alsmede teratogene, neurogedrags-, immunologische en klinisch pathologische parameters gedurende de gehele postnatale periode van 6 maanden waren vergelijkbaar met de controlegroep. Op basis van het werkingsmechanisme kan echter de foetale blootstelling aan nivolumab, en ook blootstelling aan relatlimab, het risico verhogen op de ontwikkeling van immuungerelateerde stoornissen of wijzigingen in de normale immuunrespons. Immuungerelateerde stoornissen zijn gemeld bij PD-1- en PD-1/LAG-3-knockout-muizen. Er zijn met nivolumab geen vruchtbaarheidsonderzoeken uitgevoerd.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Histidine

Histidinehydrochloridemonohydraat

Sucrose

Pentetinezuur (diethyleentriaminepenta-azijnzuur)

Polysorbaat 80 (E433)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. Opdualag mag niet gelijktijdig via dezelfde intraveneuze lijn met andere geneesmiddelen worden geïnfundeerd.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende flacon

3 jaar

Na bereiding van de infusie

De chemische en fysische stabiliteit bij gebruik vanaf het moment van bereiding zijn als volgt aangetoond (tijden zijn inclusief de periode van toediening):

Vanuit een microbiologisch oogpunt moet de bereide infusieoplossing, ongeacht het verdunningsmiddel, onmiddellijk worden gebruikt. Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C, tenzij de bereiding heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden (zie rubriek 6.6).

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

De ongeopende flacons kunnen worden bewaard bij een gecontroleerde kamertemperatuur (tot 25°C) voor een periode tot 72 uur.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na bereiding van de infusie, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Verpakking met een injectieflacon van 25 ml (glastype I) met stopper (omhuld butylrubber) en een gele flip-off aluminium verzegeling. Elke flacon is gevuld met 21,3 ml oplossing, waarin een overvulling van 1,3 ml is inbegrepen.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Opdualag wordt geleverd als flacon voor een enkele dosis en bevat geen conserveermiddelen. Bereiding moet worden uitgevoerd door hiervoor opgeleid personeel conform goede praktijken, met name met betrekking tot aseptisch werken.

Opdualag kan op de volgende manieren worden gebruikt voor intraveneuze toediening:

• zonder verdunning na overbrenging met gebruikmaking van een daarvoor geschikte steriele spuit in een infuuszak of

• na verdunning volgens deze instructies:

  • de uiteindelijk infuusconcentratie moet liggen tussen 3 mg/ml nivolumab plus 1 mg/ml relatlimab en 12 mg/ml nivolumab plus 4 mg/ml relatlimab;
  • het totale volume van de infusie mag niet meer zijn dan 160 ml. Voor patiënten die minder dan 40 kg wegen, mag het totale volume van de infusie niet meer zijn dan 4 ml per kilogram lichaamsgewicht.

Opdualag-concentraat kan worden verdund met:

• natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of
• 50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie.

Bereiding van de infusie

• Controleer het Opdualagconcentraat op deeltjes of verkleuring. De flacon niet schudden.

  Opdualag is een heldere tot licht doorschijnende, kleurloze tot lichtgele vloeistof. Gooi de flacon weg als de oplossing troebel of verkleurd is of als deze vreemde deeltjes bevat.

• Trek de vereiste hoeveelheid Opdualagconcentraat op met gebruikmaking van een daarvoor geschikte steriele spuit en breng het concentraat over in een steriele infuuszak (ethylvinylacetaat [EVA], polyvinylchloride [PVC] of polyolefine).
• Indien van toepassing de Opdualagoplossing verdunnen met het vereiste volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie. Om de bereiding te vergemakkelijken kan het concentraat ook direct worden overgebracht in een voorgevulde zak die het vereiste volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie bevat.
• De infusie voorzichtig mengen door deze handmatig rond te draaien. Niet schudden.

Toediening:

Opdualag-infusie mag niet als intraveneuze push- of bolusinjectie worden toegediend.

Opdualag-infusie intraveneus toedienen gedurende een periode van 30 minuten. Gebruik van een infusieset en een steriel, niet-pyrogeen inline- of add-onfilter met lage eiwitbinding (poriegrootte van 0,2 μm tot 1,2 μm) wordt aanbevolen.

Opdualag-infusie is verenigbaar met EVA, PVC en polyolefine infuuszakken, PVC-infusiesets en inlinefilters met membranen van polyethersulfon (PES), nylon en polyvinylideenfluoride (PVDF) met poriegrootten van 0,2 µm tot 1,2 µm.

Niet tegelijkertijd met andere middelen via dezelfde intraveneuze lijn toedienen. Na toediening van de dosis Opdualag de lijn spoelen met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie.

Verwijderen

Ongebruikt materiaal van de infusieoplossing niet bewaren voor hergebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/22/1679/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 september 2022

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.