Ontozry – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ontozry 12,5 mg tabletten

Ontozry 25 mg filmomhulde tabletten

Ontozry 50 mg filmomhulde tabletten

Ontozry 100 mg filmomhulde tabletten

Ontozry 150 mg filmomhulde tabletten

Ontozry 200 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Ontozry 12,5 mg tabletten

Elke tablet bevat 12,5 mg cenobamaat.

Ontozry 25 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 25 mg cenobamaat.

Ontozry 50 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg cenobamaat.

Ontozry 100 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg cenobamaat.

Ontozry 150 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg cenobamaat.

Ontozry 200 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg cenobamaat.

Hulpstof met bekend effect

Elke 12,5 mg tablet bevat 39,7 mg lactosemonohydraat. Elke 25 mg filmomhulde tablet bevat 79,3 mg lactosemonohydraat. Elke 50 mg filmomhulde tablet bevat 158,7 mg lactosemonohydraat. Elke 100 mg filmomhulde tablet bevat 108,7 mg lactosemonohydraat. Elke 150 mg filmomhulde tablet bevat 163 mg lactosemonohydraat. Elke 200 mg filmomhulde tablet bevat 217,4 mg lactosemonohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Ontozry 12,5 mg tablet

Tablet

Ontozry 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg en 200 mg filmomhulde tablet

Filmomhulde tablet

Ontozry 12,5 mg tablet

Niet-omhulde, ronde, witte tot gebroken witte tablet met AV op één kant en ‘12’ op de andere kant

Ontozry 25 mg filmomhulde tablet

Filmomhulde, ronde, bruine tablet met AV op één kant en ‘25’ op de andere kant

Ontozry 50 mg filmomhulde tablet

Filmomhulde, ronde, gele tablet met AV op één kant en ‘50’ op de andere kant

Ontozry 100 mg filmomhulde tablet

Filmomhulde, ronde, bruine tablet met AV op één kant en ‘100’ op de andere kant

Ontozry 150 mg filmomhulde tablet

Filmomhulde, lichtoranje, ronde tablet met AV op één kant en ‘150’ op de andere kant

Ontozry 200 mg filmomhulde tablet

Filmomhulde, ovale, lichtoranje tablet met AV op één kant en ‘200’ op de andere kant

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Ontozry is geïndiceerd voor de adjuvante behandeling van aanvallen met focaal begin met of zonder secundaire generalisatie bij volwassen patiënten met epilepsie die niet voldoende onder controle is ondanks een behandelingsvoorgeschiedenis met ten minste 2 anti-epileptische geneesmiddelen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen

De aanbevolen startdosis van cenobamaat is 12,5 mg per dag, geleidelijk aan getitreerd tot de aanbevolen streefdosis van 200 mg per dag. Op basis van de klinische respons kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 400 mg per dag.

Het aanbevolen titratieschema wordt vermeld in tabel 1. Dit mag niet worden overschreden vanwege de kans op ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.8).

Tabel 1: De aanbevolen dosis bij volwassenen met aanvallen met focaal begin bij epilepsie

Gemiste doses

Als patiënten een dosis overslaan, wordt aanbevolen dat ze een enkele dosis nemen zodra ze het zich herinneren, tenzij er minder dan 12 uur is tot hun volgende geplande dosis.

Stopzetting

Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel geleidelijk aan stop te zetten om de kans op rebound-aanvallen te minimaliseren (d.w.z. over een periode van ten minste 2 weken), tenzij veiligheidsproblemen een plotse stopzetting vereisen.

Ouderen (65 jaar en ouder)

Er nam een te klein aantal proefpersonen van 65 jaar en ouder deel aan klinische onderzoeken van cenobamaat om te bepalen of deze anders reageerden dan jongere patiënten. Bij oudere proefpersonen die anti-epileptische geneesmiddelen nemen, is een hogere incidentie van bijwerkingen gemeld, zoals vermoeidheid, loopstoornissen, vallen, ataxie, evenwichtsstoornissen, duizeligheid en slaperigheid. In het algemeen moet dosisselectie voor een oudere patiënt voorzichtig gebeuren. Doorgaans wordt gestart bij de ondergrens van het doseerbereik, wat het vaker voorkomen van een verminderde lever- of nierfunctie en gelijktijdige ziekte, alsook de mogelijke interacties bij patiënten met polyfarmacie reflecteert (zie rubriek 4.4).

Nierfunctiestoornis

Cenobamaat moet met voorzichtigheid worden gebruikt en vermindering van de streefdosis kan worden overwogen bij patiënten met een lichte tot matige (creatinineklaring 30 tot < 90 ml/min) of ernstige (creatinineklaring < 30 ml/min) nierfunctiestoornis. De maximaal aanbevolen dosis voor patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis is 300 mg/dag. Cenobamaat mag niet worden gebruikt bij patiënten met terminaal nierfalen of bij patiënten die hemodialyse ondergaan.

Leverfunctiestoornis

Blootstelling aan cenobamaat was verhoogd bij patiënten met chronische leverziekte. Een verandering in de startdosis is niet vereist; echter, een verlaging van de streefdoses van maximaal 50% moet mogelijk worden overwogen. De maximaal aanbevolen dosis voor patiënten met een lichte en matige leverfunctiestoornis is 200 mg/dag. Cenobamaat mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Ontozry bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

Cenobamaat moet gewoonlijk eenmaal per dag worden ingenomen als een enkele orale dosis op om het even welk moment. Het moet echter bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip worden ingenomen. Het kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2). De tablet moet met een glas water worden doorgeslikt. De tabletten kunnen niet nauwkeurig worden gebroken aangezien er geen breuklijn is en de nauwkeurigheid van de dosis niet gegarandeerd kan worden. De tablet kan in zijn geheel worden ingenomen of worden geplet. De geplette tablet kan gemengd worden met water en oraal toegediend worden of via een nasogastrische sonde (zie ook rubriek 6.6)..

Toediening van de geplette tabletten via een nasogastrische sonde

De geplette Ontozry tablet kan gemengd worden met water en ook als volgt toegediend worden via een nasogastrische sonde:

1. 1. Plet het juiste aantal tablet(ten) voor de voorgeschreven dosis.
2. 2. Meng in een geschikte container de geplette tablet(ten) en 25 ml water.
3. 3. Schud om de geplette tablet(ten) te suspenderen.
4. 4. Zorg ervoor dat er geen deeltjes in de container achterblijven en instilleer de suspensie met een spuit in de nasogastrische sonde.
5. 5. Vul de kathetertipspuit opnieuw met 10 ml water, draai voorzichtig rond en dien toe.
6. 6. Controleer visueel of er geen deeltjes in de spuit achterblijven. Als er deeltjes achterblijven, herhaal stap 5.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Familiaal korte QT-syndroom (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Zelfmoordgedachten

Zelfmoordgedachten en -gedrag zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met anti-epileptische geneesmiddelen, inclusief cenobamaat. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebo-gecontroleerde onderzoeken met anti-epileptische geneesmiddelen heeft ook een licht verhoogd risico op zelfmoordgedachten en -gedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend. Daarom moeten patiënten worden gecontroleerd op tekenen van zelfmoordgedachten en -gedrag en moet er een gepaste behandeling worden overwogen.

Patiënten (en zorgverleners van patiënten) moeten worden aangeraden om medisch advies in te winnen als er tekenen van zelfmoordgedachten of -gedrag zouden optreden.

Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)

Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), die levensbedreigend of fataal kan zijn, is gemeld in verband met cenobamaat indien gestart wordt bij hogere doses en snel getitreerd wordt (wekelijkse dosistitratie of sneller) (zie rubriek 4.8). Wanneer cenobamaat werd gestart bij 12,5 mg/dag en om de twee weken werd getitreerd, werden in een open-label veiligheidsonderzoek bij 1.340 epilepsiepatiënten geen gevallen van DRESS gemeld. Op het moment van het voorschrijven dienen patiënten te worden geïnformeerd over de klachten en symptomen van DRESS en nauwgezet gecontroleerd te worden op huidreacties. Symptomen van DRESS zijn meestal, maar niet uitsluitend, koorts, huiduitslag geassocieerd met betrokkenheid van andere orgaansystemen, lymfadenopathie, afwijkingen bij leverfunctietests en eosinofilie. Het is belangrijk op te merken dat er vroege manifestaties van overgevoeligheid, zoals koorts of lymfadenopathie, aanwezig kunnen zijn, ook al is huiduitslag niet duidelijk. Als er klachten en symptomen verschijnen die wijzen op deze reacties, moet cenobamaat onmiddellijk worden stopgezet en moet een alternatieve behandeling worden overwogen (indien van toepassing).

Leverletsel

Bij patiënten die met cenobamaat werden behandeld, zijn verhoogde waarden van leverenzymen en zeldzame gevallen van ernstig leverletsel met leverfalen gemeld. Veel gevallen deden zich voor in het kader van een combinatietherapie met andere anti-epileptica (zie rubriek 4.8). De serumtransaminasen (ALAT en ASAT), gamma-glutamyltransferase (GGT), alkalische fosfatase en totaal bilirubine moeten vóór de start van de behandeling met cenobamaat worden bepaald en tijdens de behandeling worden gecontroleerd. Als leverletsel wordt vermoed of vastgesteld, moet een dosisverlaging of stopzetting van cenobamaat worden overwogen.

QT-verkorting

Een dosisafhankelijke verkorting van het QTcF-interval werd waargenomen met cenobamaat. Verkorting van het QTcF-interval onder 340 msec werd niet waargenomen (zie rubriek 5.1). Klinische onderzoeken leverden geen bewijs dat de combinatie van cenobamaat en andere anti-epileptische geneesmiddelen tot een verdere QT-verkorting heeft geleid. Artsen moeten voorzichtig zijn bij het voorschrijven van cenobamaat in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze tot QT-verkorting leiden.

Familiaal korte QT-syndroom is een zeldzaam genetisch syndroom dat in verband wordt gebracht met een verhoogd risico op plotselinge dood en ventriculaire aritmieën, met name ventriculaire fibrillatie. Cenobamaat moet niet worden gebruikt bij patiënten met familiaal korte-QT syndroom (zie rubriek 4.3).

Bevat lactose

Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Cenobamaat wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk door glucuronidering, met een kleinere bijdrage van oxidatie.

Cenobamaat kan de blootstelling verminderen van producten die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A4 en -2B6. Cenobamaat kan de blootstelling verhogen van producten die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C19. Bij het starten of stopzetten van de behandeling met cenobamaat of bij dosiswijzigingen kan het 2 weken duren om het nieuwe niveau van enzymactiviteit te bereiken.

Farmacodynamische interacties

CZS-depressiva

Gelijktijdig gebruik van cenobamaat met andere CZS-depressiva, zoals alcohol, barbituraten en benzodiazepinen, kan het risico op neurologische bijwerkingen verhogen. Daarom kan het zijn dat de doses van barbituraten en benzodiazepinen, op basis van de individuele respons, moeten worden verlaagd bij gelijktijdig gebruik met cenobamaat, indien klinisch nodig.

Interacties met andere anti-epileptische geneesmiddelen

Andere geneesmiddelen

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden en anticonceptie bij mannen en vrouwen

Cenobamaat wordt niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Vrouwen die zwanger kunnen worden en gelijktijdig orale anticonceptie gebruiken, moeten aanvullende of alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de behandeling met cenobamaat en tot vier weken nadat de behandeling is stopgezet (zie rubriek 4.5).

Zwangerschap

Risico in verband met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen

Het is aangetoond dat bij de nakomelingen van behandelde vrouwen met epilepsie de prevalentie van misvormingen twee tot drie keer groter is dan het percentage van ongeveer 3% bij de algemene bevolking. In de behandelde populatie werd een toename van misvormingen waargenomen met polytherapie; de mate waarin de behandeling en/of de onderliggende aandoening verantwoordelijk is, werd echter niet opgehelderd. Stopzetting van anti-epileptische behandelingen kan leiden tot verergering van de ziekte, wat schadelijk kan zijn voor de moeder en de foetus.

Risico in verband met cenobamaat

Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van Ontozry bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is gebleken dat cenobamaat de placenta van ratten passeert. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken bij niveaus die lager zijn dan de klinische blootstelling (zie rubriek 5.3). Ontozry mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met cenobamaat noodzakelijk maakt. Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het gebruik van cenobamaat en tot vier weken nadat de behandeling is stopgezet (zie rubriek 4.5).

Borstvoeding

Het is niet bekend of cenobamaat of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Onderzoeken bij ratten toonden uitscheiding van cenobamaat in de moedermelk (zie rubriek 5.3). Risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Uit voorzorg moet borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met Ontozry.

Vruchtbaarheid

De effecten van cenobamaat op de vruchtbaarheid bij de mens zijn niet bekend. De resultaten van dieronderzoek zijn onvoldoende vanwege blootstelling onder de klinische niveaus (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Ontozry heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Cenobamaat kan leiden tot slaperigheid, duizeligheid, vermoeidheid, verminderd gezichtsvermogen en andere CZS-gerelateerde symptomen die het vermogen om te rijden of machines te bedienen kunnen beïnvloeden. Patiënten wordt aangeraden geen voertuig te besturen, geen complexe machines te bedienen of andere potentieel gevaarlijke activiteiten uit te voeren tot bekend is of cenobamaat hun vermogen beïnvloedt om deze taken uit te voeren (zie rubriek 4.5).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst gemelde bijwerkingen waren slaperigheid, duizeligheid, vermoeidheid en hoofdpijn.

In klinische onderzoeken was het percentage stopzetting vanwege bijwerkingen 5%, 6% en 19% voor patiënten die gerandomiseerd werden naar cenobamaat in doses van respectievelijk 100 mg/dag, 200 mg/dag en 400 mg/dag, vergeleken met 3% bij patiënten die gerandomiseerd werden naar placebo. De dosis van 400 mg was meer geassocieerd met bijwerkingen, vooral als deze samen met clobazam werd ingenomen.

De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot stopzetting waren, in aflopende volgorde van frequentie: ataxie (1,6% vs. 0,5% placebo), duizeligheid (1,6% vs. 0,5% placebo), slaperigheid (1,4% vs. 0,5% placebo), nystagmus (0,7% vs. 0% placebo), vertigo (0,7% vs. 0% placebo) en diplopie (0,5% vs. 0% placebo). Deze bijwerkingen zijn dosisafhankelijk en het titratieschema moet strikt worden gevolgd.

Overzichtstabel van bijwerkingen

De bijwerkingen die werden gemeld in klinische onderzoeken, worden vermeld in tabel 2 per systeem/orgaanklasse (SOC) en per frequentie. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100) en zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Tabel 2: Overzichtstabel van bijwerkingen

*Samengevoegde termen: Somnolentie: somnolentie, vermoeidheid, sedatie en hypersomnie; Coördinatie- en loopstoornissen: duizeligheid, vertigo, evenwichtsstoornis, ataxie, loopstoornis en coördinatie afwijkend; Overgevoeligheid: overgevoeligheid, geneesmiddelenovergevoeligheid, ooglidoedeem; Huiduitslag: huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, maculaire huiduitslagvlekkerige rash, maculopapulaire uitslag, morbilliforme huiduitslag, papulaire huiduitslag, jeukende huiduitslag; Leverenzym verhoogd: alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase verhoogd, leverenzym verhoogd, leverfunctie afwijkend, transaminasen verhoogd, gamma-glutamyltransferase verhoogd.

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)

Drie gevallen van DRESS werden gemeld binnen 2 tot 4 weken na de start met cenobamaat in onderzoeken met hoge startdoses (50 mg of 100 mg eenmaal daags) en wekelijkse dosistitratie of sneller. Wanneer cenobamaat werd gestart met 12,5 mg/dag en om de twee weken werd getitreerd, werden in een open-label veiligheidsonderzoek bij 1.340 epilepsiepatiënten geen gevallen van DRESS gemeld.

Op het moment van het voorschrijven dienen patiënten te worden geadviseerd over de klachten en symptomen van DRESS en nauwgezet gecontroleerd te worden op huidreacties. Symptomen van DRESS zijn meestal, maar niet uitsluitend, koorts, huiduitslag waarbij andere orgaansystemen betrokken zijn, lymfadenopathie, abnormale leverfunctietests en eosinofilie. Het is belangrijk op te merken dat de vroege symptomen van overgevoeligheid, zoals koorts of lymfadenopathie, aanwezig kunnen zijn, ook al is huiduitslag niet duidelijk. Als er klachten en symptomen verschijnen die wijzen op deze reacties, moet cenobamaat onmiddellijk worden stopgezet en moet een alternatieve behandeling worden overwogen (indien van toepassing). Ontozry moet altijd worden gestart met 12,5 mg eenmaal daags en mag niet sneller getitreerd worden dan eens in de twee weken (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Lever- en galaandoeningen

Tijdens de behandeling met cenobamaat zijn gevallen van leverletsel gemeld, waaronder een sterke stijging van de levertransaminasen en bilirubine, evenals leverfalen. Veel van deze gevallen deden zich voor in combinatie met andere anti-epileptica. In de meeste gevallen leidde een verlaging van de dosis of het staken van cenobamaat tot een snelle normalisatie van de serumtransaminasen (zie rubriek 4.4).

Overgevoeligheid

Vier (0,9%) patiënten die met cenobamaat werden behandeld en één (0,5%) patiënt met placebo kregen last van overgevoeligheid. Twee patiënten in de cenobamaat-dosisgroep kregen last van overgevoeligheid voor het geneesmiddel. Eén patiënt die met cenobamaat werd behandeld, kreeg last van overgevoeligheid en 1 patiënt die met cenobamaat werd behandeld, kreeg ooglidoedeem. De placebopatiënt kreeg last van overgevoeligheid. Alle voorvallen werden geclassificeerd als licht of matig.

Ouderen

De veiligheidsgegevens van de samengevoegde dubbelblinde en alle fase 2/3-gegevenssets samen met FK-gegevens uit een fase 1-onderzoek toonden geen bijkomende veiligheidsrisico’s bij oudere proefpersonen die > 65 jaar oud waren bij toetreding tot het onderzoek. Aanvullende subgroepering per leeftijd voor proefpersonen die > 65 jaar oud waren tijdens deelname aan het onderzoek toonde vergelijkbare resultaten voor de bijwerkingen bij deze 87 patiënten vergeleken met de 51 proefpersonen van > 65 jaar oud bij toetreding tot het onderzoek (zie rubriek 4.2).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen van overdosering zijn naar verwachting consistent met de bekende bijwerkingen van Ontozry en omvatten slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid. Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor de effecten van cenobamaat. Algemene ondersteunende zorg van de patiënt is geïndiceerd, inclusief bewaking van de vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiënt.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, overige anti-epileptica, ATC-code: N03AX25.

Werkingsmechanisme

Cenobamaat is een kleine molecuul met een dubbel werkingsmechanisme. Het is een positieve allosterische modulator van subtypes van het γ-aminoboterzuur (GABA_A)-ionkanaal dat niet bindt aan de bindingsplaats van benzodiazepine. Er is ook aangetoond dat cenobamaat herhaalde neuronale afvuring vermindert door het verbeteren van de inactivering van natriumkanalen en door het remmen van de persistente component van de natriumstroom. Het precieze werkingsmechanisme waarop cenobamaat zijn therapeutische effecten uitoefent bij patiënten met aanvallen met focaal begin, is niet bekend.

Farmacodynamische effecten

Cardiale elektrofysiologie

In een placebogecontroleerd QT-onderzoek bij gezonde vrijwilligers werd dosisafhankelijk verkorting van het QTcF-interval waargenomen bij cenobamaat. De gemiddelde ΔΔQTcF is -10,8 [BI: -13,4, -8,2] msec voor 200 mg eenmaal daags en -18,4 [BI: -21,5, -15,2] msec voor 500 mg eenmaal daags (1,25 maal de maximale aanbevolen dosering). Verkorting van het QTc-interval onder 340 msec werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van cenobamaat als adjuvante therapie bij aanvallen met focaal begin werd onderzocht in een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij volwassen patiënten met epilepsie met focaal begin die niet voldoende onder controle is ondanks een voorgeschiedenis van behandeling met anti-epileptische geneesmiddelen. Patiënten werden behandeld met één tot drie gelijktijdige anti-epileptica die stabiel bleven in de loop van de dubbelblinde onderzoeksbehandeling. De dagelijkse dosis van cenobamaat varieerde van 100 tot 400 mg/dag. Het onderzoek had een prospectieve 8 weken durende baselineperiode, tijdens welke de patiënten ten minste 3 of 4 partiële aanvallen per 28 dagen moesten hebben zonder aanvallenvrije periode van meer dan 3 tot 4 weken, gevolgd door een 18 weken durende behandelingsperiode met inbegrip van 12 weken met een vaste dosis. De meest algemeen gebruikte anti-epileptische geneesmiddelen op het moment van opname in het onderzoek waren levetiracetam, lamotrigine, carbamazepine en lacosamide. Alle proefpersonen die aan het onderzoek deelnamen, bleven aanvallen hebben, ondanks een meerderheid met een voorgeschiedenis van behandeling met 2 of meer anti-epileptica. Meer dan 80% van de patiënten nam twee of meer gelijktijdige anti-epileptica op het ogenblik van opname in het onderzoek. De resultaten van de werkzaamheid zijn samengevat in tabel 3.

Het onderzoek vergeleek doses cenobamaat van 100 mg/dag, 200 mg/dag en 400 mg/dag met placebo, boven op de zorgstandaard. De proefpersonen zetten stabiele behandeling voort op één tot drie anti-epileptica als achtergrondbehandeling. De patiënten begonnen met een dagelijkse dosis van 50 mg die vervolgens elke week werd verhoogd met 50 mg/dag tot 200 mg/dag werd bereikt. Vervolgens werd deze elke week verhoogd met 100 mg/dag bij proefpersonen die werden gerandomiseerd naar 400 mg/dag.

Tabel 3 toont het aandeel patiënten dat een afname van 50% of meer in aanvallenfrequentie had ten opzichte van de baseline.

Tabel 3: Aandeel patiënten met 50% of grotere respons in onderzoek C017

¹ Meer dan 12 weken vaste dosis van de dubbelblinde behandeling

Afbeelding 1 toont het percentage patiënten per categorie van aanvallenrespons tijdens de onderhoudsfase met steeds strengere criteria voor respons.

Afbeelding 1: Cumulatieve verdeling van procentuele afname van aanvallen ten opzichte van de baseline per behandelgroep in de periode van 12 weken met vaste dosis in het onderzoek

In het onderzoek werden 4 van 102 (3,9%) patiënten in de cenobamaatgroep van 100 mg/dag, 11 van 98 (11,2%) patiënten in de cenobamaatgroep van 200 mg/dag, 20 van 95 (21,1%) patiënten in de cenobamaatgroep van 400 mg/dag en 1 van 102 (1%) van de patiënten in de placebogroep aanvallenvrij (100% afname van de aanvallen) tijdens de periode van 12 weken met vaste dosis. Soortgelijke responsen werden waargenomen in subpopulaties groter of kleiner dan de mediane aanvallenfrequentie en langer of korter dan de mediane duur van de ziekte.

Langdurig open-label onderzoek

Het merendeel van de proefpersonen heeft gekozen om deel te nemen aan de open-label uitbreiding van onderzoek 1 (98,9%). 80% van de proefpersonen bleef in het onderzoek gedurende ten minste 12 maanden en 58% gedurende ten minste 60 maanden. Aanvullende gegevens over de frequentie van aanvallen werden verzameld en waren consistent met de resultaten van het dubbelblinde deel van het onderzoek.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Ontozry in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met epilepsie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Cenobamaat wordt goed geabsorbeerd (ten minste 88% op basis van recuperatie uit de urine) na orale toediening, met een mediane T_max variërend van 1 tot 4 uur na toediening van een enkelvoudige of meervoudige dosis in nuchtere toestand over het bereik van 10 tot 400 mg.

Gelijktijdige toediening met een vetrijke maaltijd (800-1.000 kcal met 50% vet) toonde geen significant effect op de snelheid en de mate van absorptie van cenobamaat.

exacttest. Plasmablootstellingen voor geplette cenobamaat-tabletten gemengd in water, oraal toegediend of via een neusmaagsonde, waren vergelijkbaar met hele tabletten (betrouwbaarheidsintervallen voor AUC en C_max binnen 80-125%). De mediane T_max voor geplette tabletten is 0,5 uur.

Distributie

Het schijnbare distributievolume (Vd/F) van cenobamaat na orale toediening is ongeveer 40-50 l. De plasma-eiwitbinding van cenobamaat is 60% en is onafhankelijk van de concentratie in vitro. Cenobamaat bindt zich voornamelijk aan humaan albumine-eiwit.

Biotransformatie

Cenobamaat wordt uitgebreid gemetaboliseerd. De primaire metabole route is glucuronidering via UGT2B7 en in mindere mate door UGT2B4. Minder belangrijke routes voor het metabolisme van cenobamaat zijn oxidatie via CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 en in mindere mate door CYP2C19 en CYP3A4/5.

Eliminatie

Cenobamaat en de metabolieten ervan worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de urine. De uitscheiding via de feces vertegenwoordigde slechts 5,2% van de dosis. Meer dan 50% van de dosis werd uitgescheiden binnen 72 uur. De schijnbare terminale halfwaardetijd van cenobamaat in plasma was 50-60 uur binnen het therapeutisch bereik van 100 mg/dag tot 400 mg/dag. Steady state wordt bereikt na 14 dagen.

Lineariteit/non-lineariteit

De C_max van cenobamaat steeg proportioneel met toenemende doses na enkelvoudige orale doses van 5 tot 750 mg en meervoudige orale doses van 50 tot 500 mg/dag. De blootstellingen bij steady state (C_max en AUC) namen proportioneel toe met toenemende doses in het therapeutisch bereik (100 tot 400 mg), maar doses van minder dan 100 mg/dag kunnen sneller geklaard worden.

Speciale patiëntengroepen

Nierfunctiestoornis

Het plasma AUC van cenobamaat was 1,4 maal tot 1,5 maal hoger bij patiënten met een lichte (CL_cr 60 tot < 90 ml/min) en matige (CL_cr 30 tot < 60 ml/min) nierfunctiestoornis na een enkelvoudige orale dosis van 200 mg cenobamaat in vergelijking met gezonde personen in de controlegroep. Bij proefpersonen met een ernstige (CL_cr < 30 ml/min) nierfunctiestoornis veranderde het plasma AUC van cenobamaat niet significant in vergelijking met gezonde personen in de controlegroep na een enkelvoudige orale dosis van 100 mg cenobamaat (zie rubriek 4.2). Het effect van hemodialyse op de farmacokinetiek van cenobamaat is niet onderzocht.

Leverfunctiestoornis

Het plasma AUC van cenobamaat was 1,9 maal en 2,3 maal hoger bij patiënten met een respectievelijk lichte en matige leverfunctiestoornis na een enkelvoudige orale dosis van 200 mg cenobamaat in vergelijking met overeenstemmende gezonde personen in de controlegroep (zie rubriek 4.2). Het effect van een ernstige leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van cenobamaat is niet onderzocht.

Geslacht

Er was geen verschil waargenomen in de farmacokinetiek van cenobamaat tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten.

Etniciteit

Er werd geen klinisch belangrijk effect van etniciteit op de farmacokinetiek van cenobamaat waargenomen in een FK-populatieanalyse van samengevoegde gegevens van klinische onderzoeken van proefpersonen gecategoriseerd als Aziatisch, zwart, blank, Latijns-Amerikaans of anders.

Lichaamsgewicht

Er werd een afname van blootstelling van 45% geschat bij een lichaamsgewicht tussen 54 kg en 112 kg. Deze variabiliteit wordt niet beschouwd als klinisch relevant bij het vaststellen van een dosis cenobamaat. Dosisaanpassingen van cenobamaat moeten echter mogelijk worden overwogen bij patiënten met gewichtsveranderingen van ≥ 30% of meer van hun oorspronkelijke lichaamsgewicht.

Ouderen (65 jaar en ouder)

Er werden geen significante verschillen in de farmacokinetiek van cenobamaat waargenomen op basis van leeftijd op basis van gegevens van proefpersonen van 18 jaar tot 77 jaar oud.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en doeltreffendheid van Ontozry bij patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. De maximale systemische blootstelling die werd bereikt in het carcinogeniciteitsonderzoek bij ratten was echter kleiner dan die bij mensen bij de maximaal aanbevolen humane dosis (maximum recommended human dose, MRHD) van 400 mg/dag.

Toxiciteit bij herhaalde dosering

Maximale doses bij toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosering waren beperkt door de overdreven effecten van cenobamaat op het CZS (inclusief hypoactiviteit, ongecoördineerde gang, hypothermie en tremor). Systemische blootstellingen waren bij NOAEL (no observed adverse effect level) vergelijkbaar met of lager dan de blootstellingen die bij mensen bereikt werden bij de MRHD.

Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit

Reproductietoxiciteitsonderzoeken met orale toediening eenmaal daags toonden bijwerkingen op de embryofoetale en postnatale ontwikkeling. Tijdens een speciaal onderzoek werden geen nadelige effecten waargenomen op de vruchtbaarheid bij ratten. Systemische blootstellingen bij de respectieve NOAEL’s voor de onderzoeken naar vruchtbaarheid, embryofoetale ontwikkeling, pre- en postnatale ontwikkeling lagen echter onder de menselijke blootstelling bij de MRHD.

Cenobamaat toonde geen teratogene effecten bij tweemaal daags oraal toedienen aan vrouwelijke ratten en eenmaal daags aan vrouwelijke konijnen tijdens de periode van organogenese. Toediening van cenobamaat aan drachtige ratten en konijnen resulteerde echter in toegenomen embryofoetale mortaliteit bij dosisniveaus geassocieerd met maternale toxiciteit. Systemische blootstellingen bij de respectieve NOEL's (no observed effect levels) lagen onder de menselijke blootstelling bij de MRHD.

Wanneer cenobamaat werd toegediend aan vrouwelijke ratten tijdens de dracht en het zogen, werd een neurogedragsstoornis (verhoogde auditieve schrikreactie) waargenomen bij de nakomelingen bij alle doses en werden verminderde gewichtstoename vóór het spenen en bijwerkingen op de vrouwelijke voortplantingsfunctie (verminderde hoeveelheid corpora lutea, implantaties en levende foetussen) gezien bij de nakomelingen.

Het passeren van cenobamaat door de placenta en uitscheiding ervan in de moedermelk werd bevestigd door de aanwezigheid van cenobamaat in vruchtwater en in foetaal bloed van drachtige ratten en in de melk van zogende ratten.

De Environmental Risk Assessment (ERA) toonde aan dat cenobamaat erg persistent (‘vP’) is in aquatische systemen (zie rubriek 6.6).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Inhoud van de tablet en filmomhulde tablet

lactosemonohydraat

magnesiumstearaat (E470b)

microkristallijne cellulose (E460)

silica, colloïdaal watervrij (E551)

natriumzetmeelglycolaat

Filmomhulling

25 mg en 100 mg filmomhulde tabletten

indigokarmijn aluminiumlak (E132)

ijzeroxide rood (E172)

ijzeroxide geel (E172)

macrogol

gedeeltelijk gehydrolyseerde poly(vinylalcohol) (E1203) talk (E553b)

titaniumdioxide (E171)

50 mg filmomhulde tabletten

ijzeroxide geel (E172)

macrogol

gedeeltelijk gehydrolyseerde poly(vinylalcohol) (E1203) talk (E553b)

titaniumdioxide (E171)

150 mg en 200 mg filmomhulde tabletten

ijzeroxide rood (E172)

ijzeroxide geel (E172)

macrogol

gedeeltelijk gehydrolyseerde poly(vinylalcohol) (E1203) talk (E553b)

titaniumdioxide (E171)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

5 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

PVC/aluminium blisterverpakkingen

Ontozry-behandelingsstartverpakking met 12,5 mg tabletten en 25 mg filmomhulde tabletten Verpakking met 14 tabletten van 12,5 mg en 14 filmomhulde tabletten van 25 mg

Ontozry 50 mg filmomhulde tabletten

50 mg – verpakkingen van 14, 28 of 84

Ontozry 100 mg filmomhulde tabletten

100 mg – verpakkingen van 14, 28 of 84

Ontozry 150 mg filmomhulde tabletten

150 mg – verpakkingen van 14, 28 of 84

Ontozry 200 mg filmomhulde tabletten

200 mg – verpakkingen van 14, 28 of 84

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Cenobamaat is erg persistent (‘vP’) in aquatische systemen. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

De geplette tablet kan ook via een nasogastrische sonde worden toegediend. In dat geval kan de tablet tot poeder worden vermalen en met water (25 ml) worden gemengd.

Raadpleeg rubriek 4.2 voor gedetailleerde informatie over toediening via een nasogastrische sonde.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Angelini Pharma S.p.A

Viale Amelia 70, 00181

Rome - Italië

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/21/1530/001

EU/1/21/1530/002

EU/1/21/1530/003

EU/1/21/1530/004

EU/1/21/1530/005

EU/1/21/1530/006

EU/1/21/1530/007

EU/1/21/1530/008

EU/1/21/1530/009

EU/1/21/1530/010

EU/1/21/1530/011

EU/1/21/1530/012

EU/1/21/1530/013

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26/03/2021

Datum van laatste verlenging: 17/11/2025

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu