SmPC (samenvatting van de productkenmerken) - Ondansetron Fresenius Kabi
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ondansetron Fresenius Kabi 0,08 mg/ml oplossing voor infusie
Ondansetron Fresenius Kabi 0,16 mg/ml oplossing voor infusie
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Ondansetron Fresenius Kabi 0,08 mg/ml oplossing voor infusie
1 ml oplossing voor infusie bevat 0,08 mg ondansetron (onder de vorm van hydrochloride dihydraat).
Elke fles met 50 ml bevat 4 mg ondansetron.
Elke fles met 100 ml bevat 8 mg ondansetron.
Ondansetron Fresenius Kabi 0,16 mg/ml oplossing voor infusie
1 ml oplossing voor infusie bevat 0,16 mg ondansetron (onder de vorm van hydrochloride dihydraat).
Elke fles met 50 ml bevat 8 mg ondansetron.
Hulpstof met bekend effect:
Elke ml oplossing bevat 3,57 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor infusie
Heldere, kleurloze oplossing nagenoeg vrij van partikels
pH: 3,3 – 4,0
osmolaliteit: 270 – 330 mOsmol/kg
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen:
Ondansetron Fresenius Kabi is aangewezen ter behandeling van misselijkheid en braken veroorzaakt door cytotoxische chemotherapie of radiotherapie.
Ondansetron Fresenius Kabi is ook aangewezen ter preventie en behandeling van post-operatieve misselijkheid en braken (PONV).
Pediatrische populatie:
Ondansetron Fresenius Kabi is aangewezen bij de behandeling van misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie (CINV) bij kinderen ≥ 6 maanden en bij de preventie en de behandeling van postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) bij kinderen ≥ 1 maand.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Voor intraveneuze infusie.
Dosering:
Misselijkheid en braken veroorzaakt door chemo- of radiotherapie (CINV en RINV)
Volwassenen:
Het emetogeen effect van een kankerbehandeling is afhankelijk van de dosis en de gebruikte combinatie van chemo- en radiotherapie. De wijze van toediening en de dosering van Ondansetron Fresenius Kabi moet flexibel zijn, binnen de range van 8 tot 32 mg per dag, volgens de hieronder beschreven dosering.
Emetogene chemo- en radiotherapie
Bij patiënten die emetogene chemo- of radiotherapie krijgen, kan ondansetron via intraveneuze of orale weg gegeven worden.
De aanbevolen dosis van ondansetron is 8 mg toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 15 minuten onmiddellijk voor de behandeling.
Orale of rectale behandeling is aanbevolen om vertraagd of langdurig braken na de eerste 24 uur te voorkomen.
Voor orale en rectale toediening wordt respectievelijk verwezen naar de SKP van ondansetron tabletten en zetpillen.
Zeer emetogene chemotherapie bv. hoge dosissen cisplatin
Ondansetron Fresenius Kabi kan toegediend worden als een eenmalige intraveneuze infusie van 8 mg gedurende 15 minuten onmiddellijk voor chemotherapie. Dosissen van meer dan 8 mg en tot een maximum van 16 mg ondansetron mogen enkel worden geïnfundeerd in minimaal 15 minuten.
Er mag geen hogere eenmalige dosis dan 16 mg toegediend worden vanwege de dosisafhankelijke toename van het risico op verlenging van de QT (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1).
Voor de controle van sterk emotogene chemotherapie mag een dosis van 8 mg ondansteron toegediend worden als een intraveneuze infusie gedurende 15 minuten onmiddellijk voor de chemotherapie, gevolgd door nog twee intraveneuze doses van 8 mg met een tussenpoos van vier uur, of door een constante infusie van 1 mg/uur gedurende max. 24 uur.
Bij zeer emetogene chemotherapie kan de werkzaamheid van Ondansetron Fresenius Kabi verhoogd worden door de toediening van een eenmalige intraveneuze dosis van 20 mg dexamethasonnatriumfosfaat vlak vóór de chemotherapie.
Orale of rectale behandeling is aangeraden ter bescherming tegen vertraagd of langdurig braken na de eerste 24 uur.
Voor orale en rectale toediening wordt respectievelijk verwezen naar de SKP van ondansetron tabletten en zetpillen.
Pediatrische populatie
CINV bij kinderen ≥ 6 maanden en adolescenten:
De dosis voor CINV kan worden berekend op basis van lichaamsoppervlakte (body surface area - BSA) of gewicht – zie hieronder. In pediatrische klinische studies werd ondansetron toegediend via een intraveneuze infusie verdund in 25 tot 50 ml fysiologische oplossing of een andere compatibele infusieoplossing en toegediend gedurende ten minste 15 minuten. Aangezien dit medicijn reeds een verdunde, gebruiksklare formulering van ondansetron is, is geen verdere verdunning nodig.
Dosering op basis van gewicht leidt tot hogere totale dagelijkse doses in vergelijking tot dosering op basis van BSA (zie rubriek 4.4).
Ondansetron Fresenius Kabi dient intraveneus te worden geïnfundeerd in minimaal 15 minuten.
Er zijn geen gegevens van gecontroleerde klinische onderzoeken bij kinderen beschikbaar met betrekking tot het gebruik van ondansetron voor de preventie van uitgestelde of langdurige CINV.
Er zijn geen gegevens van gecontroleerde klinische onderzoeken beschikbaar met betrekking tot het gebruik van ondansetron voor radiotherapiegeïnduceerde misselijkheid en braken bij kinderen.
Dosering volgens BSA:
Ondansetron Fresenius Kabi dient onmiddellijk vóór de chemotherapie te worden toegediend als een enkele intraveneuze dosis van 5 mg/m². De intraveneuze dosis mag niet meer dan 8 mg bedragen.
De orale toediening kan 12 uur later worden aangevangen en kan gedurende max. 5 dagen worden voortgezet (Tabel 1).
De totale dosis gedurende 24 uur (gegeven over verdeelde doses) mag niet meer bedragen dan de dosis van 32 mg voor volwassenen.
Tabel 1: Op BSA gebaseerde dosering voor chemotherapie geïnduceerde misselijkheid en braken - Kinderen ≥ 6 maanden en adolescenten(a)
| BSA | Dag 1 (b,c) | Dagen 2 – 6(c) |
|---|---|---|
| < 0,6 m2 | 5 mg/m2 i.v. plus 2 mg orale vloeistof na 12 uur | 2 mg orale vloeistof om de 12 uur |
| ≥ 0,6 m2 tot ≤ 1.2 m2 | 5 mg/m2 i.v. plus 4 mg orale vloeistof of tablet na 12 uur | 4 mg orale vloeistof of tablet om de 12 uur |
| > 1.2 m2 | 5 mg/m2 of 8 mg i.v. plus 8 mg orale vloeistof of tablet na 12 uur | 8 mg orale vloeistof of tablet om de 12 uur |
a Het is mogelijk dat niet alle farmaceutische vormen beschikbaar zijn
b De intraveneuze dosis mag niet meer dan 8 mg bedragen.
c De totale dosis gedurende 24 uur (gegeven over verdeelde doses) mag niet meer bedragen dan de dosis van 32 mg voor volwassenen.
Dosering volgens lichaamsgewicht:
Dosering op basis van gewicht leidt tot hogere totale dagelijkse doses in vergelijking tot dosering op basis van BSA (zie rubrieken 4.4).
Ondansetron Fresenius Kabi dient onmiddellijk vóór de chemotherapie te worden toegediend als een enkele intraveneuze dosis van 0,15 mg/kg. De enkele intraveneuze dosis mag niet meer bedragen dan 8 mg.
Er mogen twee volgende intraveneuze doses worden toegediend met tussenperioden van 4 uur. De totale dosis gedurende 24 uur (gegeven over verdeelde doses) mag niet meer bedragen dan de dosis van 32 mg voor volwassenen.
De orale toediening kan twaalf uur later worden aangevangen en kan gedurende max. 5 dagen worden voortgezet (Tabel 2).
Tabel 2: Op BSA gebaseerde dosering voor chemotherapie geïnduceerde misselijkheid en braken - Kinderen ≥ 6 maanden en Adolescenten(a)
| Gewicht | Dag 1 (b,c) | Dagen 2 – 6(c) |
|---|---|---|
| ≤ 10 kg | Tot 3 doses van 0,15 mg/kg i.v. om de 4 uur | 2 mg orale vloeistof om de 12 uur |
| > 10 kg | Tot 3 doses van 0,15 mg/kg i.v. om de 4 uur | 4 mg orale vloeistof om de 12 uur |
a Het is mogelijk dat niet alle farmaceutische vormen beschikbaar zijn
b De intraveneuze dosis mag niet meer dan 8 mg bedragen.
c De totale dosis gedurende 24 uur (gegeven over verdeelde doses) mag niet meer bedragen dan de dosis van 32 mg voor volwassenen.
Ouderen
Alle intraveneuze dosissen moeten toegediend worden via een infuus gedurende minimaal 15 minuten.
Bij patiënten van 65 tot 74 jaar, kan het doseringsschema voor volwassenen gevolgd worden.
Bij patiënten van 75 jaar of ouder, mag de initiële dosis Ondansetron Fresenius Kabi niet meer dan 8 mg zijn.
De startdosis van 8 mg mag gevolgd worden door 2 verdere intraveneuze dosissen van 8 mg, met niet minder dan 4 uur tussentijd (zie rubriek 5.2)
Speciale patiëntengroepen
Patiënten met een nierfunctiestoornis
Er is geen aanpassing vereist van de dagelijkse dosis of van de frequentie of wijze van toediening.
Patiënten met een leverfunctiestoornis
De klaring van ondansetron is duidelijk verminderd en de plasmahalfwaardetijd is opmerkelijk verhoogd bij patiënten met een matige tot ernstige stoornis van de leverfunctie. Bij dergelijke patiënten mag een totale dagelijkse dosis van 8 mg niet worden overschreden.
Patiënten met een slechte sparteïne/debrisoquine stofwisseling
De eliminatie halfwaardetijd van ondansetron is niet veranderd bij patiënten met een slechte stofwisseling van sparteïne en debrisoquine. Dientengevolge geeft een herhaaldelijke dosering
bij dergelijke patiënten hetzelfde blootstellingsniveau voor het geneesmiddel als de algemene populatie. Er is geen aanpassing vereist van de dagelijkse dosis of van de doseerfrequentie.
Post-operatieve misselijkheid en braken (PONV)
Volwassenen:
Preventie van PONV
Voor preventie van post-operatieve misselijkheid en braken is de aanbevolen dosis voor Ondansteron Fresenius Kabi een eenmalige dosis van 4 mg, toegediend bij de start van de anesthesie.
Behandeling van PONV
Voor de behandeling van PONV wordt een eenmalige dosis van 4 mg aanbevolen.
Pediatrische populatie
PONV bij kinderen ≥ 1 maand en adolescenten
Voor de preventie van PONV bij pediatrische patiënten bij wie een chirurgische ingreep werd uitgevoerd onder algemene verdoving, kan een enkele dosis Ondansetron Fresenius Kabi worden toegediend met een dosis van 0,1 mg/kg tot een maximum van 4 mg, hetzij voor, tijdens of na inductie van de anesthesie.
Voor de behandeling van PONV bij pediatrische patiënten bij wie een chirurgische ingreep werd uitgevoerd onder algemene verdoving, kan een enkele dosis ondansetron worden toegediend van 0,1 mg/kg tot een maximum van 4 mg.
Er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot het gebruik van ondansetron voor de behandeling van PONV bij kinderen jonger dan 2 jaar.
Ouderen:
Er is slechts beperkte klinische ervaring met het gebruik van Ondansetron Fresenius Kabi voor de preventie en behandeling van postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) bij oudere patiënten, hoewel ondansetron goed wordt verdragen door patiënten van 65 jaar en ouder die chemotherapie kregen.
Speciale patiëntengroepen
Patiënten met nierfunctiestoornissen
Er is geen aanpassing van de dagelijkse dosering, de toedieningsfrequentie of de toedieningsweg vereist.
Patiënten met leverfunctiestoornissen
De klaring van ondansetron is significant verlaagd en de plasmahalfwaardetijd significant verlengd bij patiënten met matige of ernstige leverfunctiestoornissen. Bij deze patiënten mag de totale dagelijkse dosis 8 mg (oraal of parenteraal) niet overschrijden.
Patiënten met een langzame sparteïne/debrisoquine metabolisatie
De eliminatiehalfwaardetijd van ondansetron is niet gewijzigd bij patiënten met een langzame metabolisatie van sparteïne en debrisoquine. Bijgevolg zal bij deze patiënten, na herhaalde toediening, de concentratie van het geneesmiddel niet anders zijn dan bij de algemene populatie. Er is geen aanpassing van dagelijkse dosis of toedieningsfrequentie vereist.
Wijze van toediening
Intraveneus gebruik.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor ondansetron of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik met apomorfine (zie rubriek 4.5)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheidsreacties werden gemeld bij patiënten die reeds een overgevoeligheid voor andere 5-HT3-receptor antagonisten vertoonden.
Symptomen van een verstoorde ademhaling moeten behandeld worden en de arts moet erop bedacht zijn dat het de eerste verschijnselen kunnen zijn van een overgevoeligheidsreactie.
Ondansetron verlengt het QT-interval op een dosis-afhankelijke manier (zie rubriek 5.1). Daarnaast werden post-marketing gevallen van Torsade de Pointes gemeld bij patiënten die Ondansetron gebruiken. Vermijd ondansetron bij patiënten met aangeboren lang-QT-intervalsyndroom. Ondansetron dient voorzichtig toegediend te worden bij patiënten met of met risico op verlenging van QTc, inclusief patiënten met abnormale elektrolytenevenwichten, met congestief hartfalen, bradyaritmie of bij patiënten die andere geneesmiddelen innemen die kunnen leiden tot QT-verlenging of elektrolytenstoornissen.
Er zijn gevallen van myocardischemie gemeld bij patiënten die met ondansetron werden behandeld. Bij sommige patiënten traden, met name bij intraveneuze toediening, onmiddellijk na toediening van ondansetron symptomen op. Patiënten moet op de tekenen en symptomen van myocardischemie worden gewezen.
Hypokalemie en hypomagnesiëmie moet behandeld worden voor de toediening van ondansteron.
Er zijn post-marketing cases bekend over patiënten met het serotoninesyndroom (waaronder gewijzigde mentale status, autonome instabiliteit en neuromusculaire abnormaliteiten) na gelijktijdig gebruik van ondansetron en andere serotonerge geneesmiddelen (waaronder selectieve serotonine reuptake inhibitoren (SSRI) en serotonine noradrenaline reuptake inhibitoren (SNRIs). Wanneer gelijktijdige toediening van ondansetron en andere serotonerge geneesmiddelen klinisch gewenst is, is een geschikte observatie van de patiënt aanbevolen.
Aangezien ondansetron de passagetijd in de dikke darm verlengt, moeten patiënten die tekenen van subacute darmobstructie vertonen na de toediening nauwlettend gevolgd worden.
Bij patiënten die een operatie aan de neus- of tongamandelen moeten ondergaan kan ondansetron, toegediend ter preventie van misselijkheid en braken, bloedingen verbergen. Daarom moeten deze patiënten van nabij gevolgd worden na de toediening van ondansetron.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 357 mg natrium per fles van 100 ml, overeenkomend met 17,9 % van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Dit geneesmiddel bevat 178,5 mg natrium per fles van 50 ml, overeenkomend met 8,9 % van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Kinderen:
Kinderen die ondansetron toegediend krijgen in combinatie met hepatotoxische
chemotherapeutica zullen uiterst nauwlettend gevolgd moeten worden op elke verandering in de leverfunctie.
CINV
Indien de dosissen berekend worden in mg/kg en bij toediening van 3 dosissen met een interval van 4 uren, zal de totale dagelijkse dosis hoger uitvallen dan wanneer men één enkele dosis van 5 mg/m² toedient, gevolgd door een orale dosering. De efficiëntie van deze twee therapieschema’s is nog niet vergeleken in klinische studies. Een vergelijking tussen verschillende studies met deze twee schema’s wijst echter op een vergelijkbare efficiëntie (zie rubriek 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen aanwijzing dat ondansetron het metabolisme van andere geneesmiddelen, welke gelijktijdig toegediend worden, stimuleert of inhibeert. Specifieke studies hebben aangetoond dat er geen interacties zijn wanneer ondansetron samen gegeven wordt met alcohol, temazepam, furosemide, alfentanil, tramadol, morfine, lidocaïne, thiopental of propofol.
Ondansetron wordt gemetaboliseerd door verschillende cytochroom P-450 leverenzymes: CYP3A4, CYP2D6 en CYP1A2. Aangezien meerdere metabole enzymes ondansetron kunnen metaboliseren, zal de inhibitie of een gereduceerde activiteit van één enzyme (bv. genetische deficiëntie van CYP2D6) normaal gecompenseerd worden door andere enzymes. Dit resulteert in weinig of geen significante verandering van de totale klaring van ondansetron of de dosisvereisten.
Voorzichtigheid is geboden wanneer ondansetron gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen en/of elektrolyten afwijkingen veroorzaken. (Zie rubriek 4.4).
Gebruik van ondansetron met QT-verlengende geneesmiddelen kan resulteren in bijkomende verlenging van het QT-interval. Gelijktijdig gebruik van ondansetron met cardiotoxische geneesmiddelen (bijv. anthracyclinen (zoals doxorubicine, daunorubicine of trastuzimab), antibiotica (zoals erythromycine), antischimmelmiddelen (zoals ketoconazol), antiaritmica (zoals amiodarone) en bètablokkers (zoals atenolol en timolol) kan het risico op aritmieën verhogen (zie rubriek 4.4).
Er zijn post-marketing cases bekend over patiënten met het serotoninesyndroom (waaronder gewijzigde mentale status, autonome instabiliteit en neuromusculaire abnormaliteiten) na gelijktijdig gebruik van ondansetron en andere serotonerge geneesmiddelen (waaronder SSRI en SNRIs). (Zie rubriek 4.4).
Apomorfine
Op basis van gegevens over ernstige hypotensie en bewustzijnsverlies wanneer ondansteron werd toegediend samen met apomorfine hydrochloride, is gelijktijdige toediening met apomorfine gecontra-indiceerd.
Fenytoïne, Carbamazepine en Rifampicine:
Bij patiënten die behandeld werden met krachtige inductoren van CYP3A4 (bv. fenytoïne, carbamazepine en rifampicine) was de orale klaring van ondansetron gestegen en de bloedconcentratie verminderd.
Tramadol
Gegevens uit kleine studies tonen aan dat ondansetron het analgetische effect van tramadol kan verminderen.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen gebruik van anticonceptie te overwegen.
Zwangerschap:
Op basis van ervaring bij de mens afkomstig van epidemiologische onderzoeken wordt vermoed dat ondansetron orofaciale misvormingen veroorzaakt wanneer het wordt toegediend tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
In één cohortstudie die 1,8 miljoen zwangerschappen omvatte ging gebruik van ondansetron tijdens het eerste trimester gepaard met een verhoogd risico op orale spleten (3 bijkomende gevallen per 10000 behandelde vrouwen; gecorrigeerd relatief risico, 1,24, (95% BI 1,03-1,48)).
De beschikbare epidemiologische studies naar cardiale misvormingen laten tegenstrijdige resultaten zien. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit.
Ondansetron mag niet worden gebruikt tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
Borstvoeding:
Testen hebben aangetoond dat ondansetron in de melk van zogende dieren overgaat. Het verdient dus aanbeveling de borstvoeding stop te zetten als ondansetron wordt toegediend.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over de effecten van ondansetron op de vruchtbaarheid bij de mens.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Ondansetron Fresenius Kabi heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bij psychomotorische tests veroorzaakte ondansteron geen aantasting van de activiteiten of sedatie. Geen schadelijk effect op dergelijke activiteiten is voorspeld door de farmacologie van ondansetron.
4.8 Bijwerkingen
Bijwerkingen zijn hieronder opgesomd volgens systemische orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als:
Zeer vaak (≥1/10), vaak ( ≥1/100 tot < 1/10), soms ( ≥1/1000 tot < 1/100), zelden (≥1/10000 tot < 1/1000), zeer zelden (<1/10000) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare data niet worden bepaald). Zeer vaak, vaak en soms voorkomende effecten zijn meestal afkomstig van klinische studiedata. Het voorkomen bij placebo werd hierin meegenomen. Zelden en zeer zelden voorkomende effecten zijn meestal afkomstig van spontane post-marketinggegevens.
De hierop volgende frequenties zijn berekend bij de aanbevolen dosissen ondansetron volgens indicatie en formulatie. De bijwerkingen bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar met die gezien bij volwassenen.
| Zeer Vaak ≥1/10 | Vaak ≥1/100 tot <1/10 | Soms ≥1/1000 tot <1/100 | Zelden ≥1/10,000 tot <1/1000 | Zeer zelden <1/10,000 | Niet bekend |
|---|
| Zeer Vaak ≥1/10 | Vaak ≥1/100 tot <1/10 | Soms ≥1/1000 tot <1/100 | Zelden ≥1/10,000 tot <1/1000 | Zeer zelden <1/10,000 | Niet bekend | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Immuunsysteemaandoeningen | |||||||||
| Omiddellijke overgevoeligheidsr eacties, waarvan sommige ernstig, inclusief anafylaxie1 | |||||||||
| Zenuwstelselaandoeningen | |||||||||
| Hoofdpijn. | Beroertes, beweginsstoor-nissen (waaronder extrapyramidale reacties zoals dystonische reacties, oculogyrische crisis en dyskinesie)2 | Duizeligheid tijdens snelle intraveneuze toediening | |||||||
| Oogaandoeningen | |||||||||
| Voorbijgaande gezichtsstoornisse n (bv. wazig zien) tijdens snelle intraveneuze toediening. | Tijdelijke blindheid voornamelijk tijdens intraveneuze toediening3 | ||||||||
| Hartaandoeningen | |||||||||
| Aritmieën, pijn in de borst met of zonder ST-segment depressie, bradycardie | QTc verlenging (waaronder torsad de pointes) | Myocardischemi e (zie rubriek 4.4) | |||||||
| Bloedvataandoeningen | |||||||||
| Gevoel van opvliegers of warmte | Hypotensie | ||||||||
| Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoening | |||||||||
| De hik | |||||||||
| Maagdarmstelselaandoeningen | |||||||||
| Constipatie. | |||||||||
| Lever- en galaandoeningen | |||||||||
| Asymptomatische stijgingen van leverfunctietests4 | |||||||||
| Huid- en huidaandoeningen | |||||||||
| Toxische huiduitslag (met | |||||||||
| Zeer Vaak ≥1/10 | Vaak ≥1/100 tot <1/10 | Soms ≥1/1000 tot <1/100 | Zelden ≥1/10,000 tot <1/1000 | Zeer zelden <1/10,000 | Niet bekend | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| inbegrip van toxische epidermale necrolyse) | ||||||
| Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen | ||||||
| Plaatselijke reacties op de intra-veneuze injectieplaats – in het bijzonder door herhaalde toediening | ||||||
- 1. Anafylaxie kan levensbedreigend zijn. Overgevoeligheidsreacties werden ook waargenomen bij patiënten die deze symptomen met andere selectieve 5HT3 receptor antagonist hebben getoond.
- 2. Geobserveerd zonder definitief bewijs van blijvende klinische gevolgen.
- 3. Bij het merendeel van de patiënten met blindheid was deze binnen de 20 minuten verdwenen. De meeste patiënten kregen chemotherapeutische middelen waaronder cisplatine. Sommige gevallen van voorbijgaande blindheid waren van corticale oorsprong
- 4. Deze waarnemingen werden vaak geobserveerd bij patiënten die chemotherapeutica met cisplatine kregen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website www.lareb.nl.
4.9 Overdosering
Symptomen en signalen
Er is weinig ervaring over overdosering met ondansetron. In de meeste gevallen waren de symptomen zeer gelijkaardig aan de symptomen gemeld bij patiënten die de aanbevolen dosissen kregen (zie rubriek 4.8). De effecten die gemeld werden zijn de volgende: visusstoornissen, ernstige constipatie, hypotensie en een vasovagale reactie met voorbijgaande tweedegraads AV-blok.
Ondansetron verlengt het QT interval op een dosis-afhankelijke manier. ECG monitoring is aanbevolen bij gevallen van overdosering.
Pediatrische populatie
Pediatrische gevallen in overeenstemming met serotoninesyndroom zijn gemeld na onopzettelijke orale overdoses van ondansetron (geschatte overinname van 4 mg/kg) bij jonge kinderen in de leeftijd van 12 maanden tot 2 jaar.
Behandeling
Er is geen specifiek antidotum voor ondansetron, daarom wordt bij mogelijke overdosering geschikte symptomatische en supportieve therapie gegeven.
Het gebruik van braakwortel om een overdosis met ondansetron te behandelen is niet aanbevolen, aangezien de kans klein is dat de patiënten hierop zullen reageren gezien het anti-emetisch effect van ondansetron.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-emetica en middelen tegen nausea, serotonine (5HT3) antagonisten
ATC-code: A04AA01
Werkingsmechanisme
Ondansetron is een krachtige, zeer selectieve 5HT3-receptor-antagonist.
Het exacte werkingsmechanisme bij de behandeling van misselijkheid en braken is niet bekend. Chemotherapeutica en radiotherapie kunnen leiden tot het vrijkomen van 5HT in de dunne darm. Deze vrijgave veroorzaakt een braakreflex door de activering van de 5HT3-receptoren in de vagale afferente zenuwbanen. Ondansetron voorkomt het ontstaan van deze reflex. Activering van vagale afferente zenuwbanen zorgt ook voor het vrijkomen van 5HT in de area postrema, in de bodem van de vierde ventrikel. Dit kan eveneens braken veroorzaken via een centraal mechanisme. De werking van ondansetron ter voorkoming van misselijkheid en braken tengevolge van cytotoxische chemotherapie en radiotherapie is waarschijnlijk een gevolg van het blokkeren van 5HT3-receptoren op neuronen die zich zowel in het perifere als in het centrale zenuwstelsel bevinden.
Het werkingsmechanisme bij post-operatieve misselijkheid en braken is niet gekend, maar er zou een gelijkenis kunnen zijn met cytotoxisch geïnduceerde misselijkheid en braken.
Ondansetron heeft geen invloed op de plasmaconcentraties van prolactine.
De functie van ondansetron bij braken veroorzaakt door opiaten is nog niet vastgesteld.
QT-verlenging
Het effect van ondansetron op het QTc-interval werd bepaald in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo- en actieve stof (moxifloxacine) gecontroleerd, cross-over onderzoek bij 58 gezonde volwassen mannen en vrouwen. De ondansetron doses waren 8 en 32 mg en werden gedurende 15 minuten intraveneus toegediend. Bij de hoogst geteste dosis van 32 mg was het maximale gemiddelde verschil (bovengrens van 90 % betrouwbaarheidsinterval) in QTcF ten opzichte van placebo 19,6 (21,5) msec, na correctie ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij de laagst geteste dosis van 8 mg was het maximale gemiddelde verschil (bovengrens van 90 % betrouwbaarheidsinterval) in QTcF ten opzichte van placebo 5,8 (7,8) msec, na correctie ten opzichte van de uitgangswaarde. In dit onderzoek werden er geen hogere waarden gemeten voor QTcF dan 480 msec en geen verlenging van de QTcF was groter dan 60 msec. Er werden geen significante verschillen gezien bij de gemeten electrocardiografische PR- of QRS-intervallen.
Pediatrische populatie
CINV
De doeltreffendheid van ondansetron voor de controle van emesis en misselijkheid
geïnduceerd door kanker-chemotherapie werd geëvalueerd in een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek bij 415 patiënten van 1 tot 18 jaar (S3AB3006). Op de dagen van de chemotherapie kregen de patiënten ofwel ondansetron 5 mg/m2 intraveneus + ondansetron 4 mg oraal na 8-12 uur, ofwel ondansetron 0,45 mg/kg intraveneus + placebo oraal na 8-12 uur. Na de chemotherapie kregen beide groepen 4 mg ondansetron orale vloeistof tweemaal per dag gedurende 3 dagen. De volledige controle van emesis op de zwaarste dag van de chemotherapie was 49 % (5 mg/m2 intraveneus + ondansetron 4 mg oraal) en 41 % (0,45 mg/kg intraveneus + placebo oraal). Na de chemotherapie kregen beide groepen 4 mg ondansetron orale vloeistof tweemaal per dag gedurende 3 dagen.
Een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek (S3AB4003) bij 438 patiënten van 1 tot 17 jaar vertoonde volledige controle van emesis op de zwaarste dag van de chemotherapie bij:
- 73 % van de patiënten wanneer ondansetron intraveneus werd toegediend in een dosis van 5 mg/m2 in combinatie met 2-4 mg dexamethason oraal.
- 71 % van de patiënten wanneer ondansetron als orale vloeistof werd toegediend in een dosis van 8 mg + 2-4 mg dexamethason oraal op de dagen van de chemotherapie.
Na de chemotherapie kregen beide groepen 4 mg ondansetron orale vloeistof tweemaal per dag gedurende 2 dagen. Er was geen verschil in het algemene voorkomen of de oorsprong van de bijwerkingen tussen de 2 behandelingsgroepen.
De doeltreffendheid van ondansetron bij 75 kinderen van 6 tot 48 maanden werd onderzocht in een open-label, niet-vergelijkende studie in één enkele groep (S3A40320). Alle kinderen kregen drie doses van 0,15 mg/kg intraveneus ondansetron, toegediend 30 minuten voor de aanvang van de chemotherapie en vervolgens vier en acht uur na de eerste dosis. Volledige controle van emesis werd verkregen bij 56 % van de patiënten.
In een andere open-label, niet-vergelijkende studie in één enkele groep (S3A239) werd de doeltreffendheid onderzocht van één intraveneuze dosis van 0,15 mg/kg ondansetron gevolgd door twee orale doses ondansetron van 4 mg voor kinderen < 12 jaar en 8 mg voor kinderen ≥ 12 jaar (totaal aantal kinderen n= 28). Volledige controle van emesis werd verkregen bij 42 % van de patiënten.
PONV
De doeltreffendheid van een enkele dosis ondansetron voor de preventie van postoperatieve misselijkheid en braken werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij 670 kinderen van 1 tot 24 maanden (postconceptuele leeftijd ≥ 44 weken, gewicht ≥ 3 kg). De opgenomen proefpatiënten dienden een electieve chirurgische ingreep onder algemene verdoving te ondergaan en hadden een ASA status ≤ III.
Er werd één enkele dosis ondansetron 0,1 mg/kg toegediend binnen de vijf minuten na inleiding van de anesthesie. De verhouding aan patiënten die ten minste één emetische episode ervoeren gedurende de 24-uren durende beoordelingsperiode (ITT) was groter voor patiënten die placebo kregen dan voor patiënten die ondansetron kregen (28 % vs. 11 %, p <0,0001).
Er werden vier dubbelblinde, placebogecontroleerde studies uitgevoerd bij 1469 mannelijke en vrouwelijke patiënten (2 tot 12 jaar) die een algemene verdoving dienden te ondergaan. De patiënten werden gerandomiseerd tot ofwel een enkele intraveneuze dosis ondansetron (0,1 mg/kg voor pediatrische patiënten van maximaal 40 kg, 4 mg voor pediatrische patiënten van meer dan 40 kg; aantal patiënten is = 735), ofwel placebo (aantal patiënten = 734). Het onderzoeksgeneesmiddel werd toegediend gedurende ten minste 30 seconden, onmiddellijk voor of na inleiding van de anesthesie. Ondansetron was duidelijk meer doeltreffend dan placebo in het voorkomen van misselijkheid en braken. De resultaten van deze studies zijn
samengevat in Tabel 3.
Tabel 3 Preventie en behandeling van PONV bij kinderen – behandelingsrespons gedurende 24 uur
| Studie | Eindpunt | Ondansetron % | Placebo % | p-waarde |
| S3A380 | CR | 68 | 39 | 0.001 |
| S3GT09 | CR | 61 | 35 | 0.001 |
| S3A381 | CR | 53 | 17 | 0.001 |
| S3GT11 | Geen misselijkheid | 64 | 51 | 0.004 |
| S3GT11 | geen emesis | 60 | 47 | 0.004 |
CR = geen emetische episodes, verlossing of onthouding
5.2 Farmacokinetische gegevens
De farmacokinetische eigenschappen van ondansetron veranderen niet bij herhaalde toediening.
Er werd geen direct verband tussen de plasmaconcentratie en het anti-emetisch effect vastgesteld.
Absorptie
Een intraveneuze infusie van 4 mg ondansetron, toegediend gedurende 5 minuten, resulteert in piekplasmaconcentraties van 65 ng/ml.
Distributie
De verdeling van ondansetron na orale, intramusculaire (IM) en intraveneuze (IV) toediening is vergelijkbaar met een steady state distributievolume van 140 l. Na IM en IV-toediening van ondansetron wordt er een vergelijkbare systemische concentratie bereikt.
De eiwitbinding van ondansetron is niet hoog (70-76%).
Biotransformatie
Ondansetron wordt voornamelijk door het levermetabolisme via verschillende enzymatische pathways uit de systemische circulatie geklaard. De afwezigheid van het enzyme CYP2D6 (polymorfie van debrisoquine) heeft geen invloed op de farmacokinetische eigenschappen van ondansetron.
Eliminatie
Minder dan 5% van de geabsorbeerde dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
De uiteindelijke halfwaardetijd bedraagt ongeveer 3 uur.
Speciale patiëntenpopulaties
Geslachtsverschillen
De verdeling van ondansetron verschilt tussen beide geslachten. Vrouwen hebben een snellere en een hogere absorptie na orale toediening en een verminderde systemische klaring en kleiner distributievolume (aangepast aan het gewicht).
Kinderen en adolescenten (van 1 maand tot 17 jaar)
Bij pediatrische patiënten van 1 tot 4 maanden (n=19) die een chirurgische ingreep dienden te ondergaan, was de gewichtgenormaliseerde klaring ongeveer 30 % trager dan bij patiënten van 5 tot 24 maanden (n=22), maar vergelijkbaar met die van patiënten van 3 tot 12 jaar. De halfwaardetijd bij de patiëntpopulatie van 1 tot 4 maanden bedroeg gemiddeld 6,7 uur, tegenover 2,9 uur voor patiënten in de leeftijdscategorie van 5 tot 24 maanden en 3 tot 12 jaar.
De verschillen in farmacokinetische parameters in de patiëntenpopulatie van 1 tot 4 maanden oud kan deels worden verklaard door het hogere percentage aan totaal lichaamswater bij pasgeborenen en baby’s en aan een hoger distributievolume van in water oplosbare geneesmiddelen zoals ondansetron.
Bij pediatrische patiënten van 3 tot 12 jaar die een electieve chirurgische ingreep onder algemene verdoving dienden te ondergaan, waren de absolute waarden voor zowel klaring als distributievolume van ondansetron verminderd in vergelijking met de waarden bij volwassen patiënten. Beide parameters namen lineair toe met het gewicht en tegen de leeftijd van 12 jaar benaderden de waarden die van jonge volwassenen. Wanneer de waarden voor klaring en distributievolume werden genormaliseerd volgens het lichaamsgewicht, waren de waarden voor deze parameters tussen de verschillende leeftijdsgroepen gelijk. Dosering op basis van
gewicht compenseert leeftijdsgerelateerde veranderingen en is effectief voor het normaliseren van de systemische blootstelling bij pediatrische patiënten.
Er werd populatie-farmacokinetische analyse uitgevoerd op 428 proefpatiënten
(kankerpatiënten, chirurgiepatiënten en gezonde vrijwilligers) van 1 maand tot 44 jaar na intraveneuze toediening van ondansetron. Op basis van deze analyse was de systemische blootstelling (AUC) van ondansetron na orale of IV-toediening bij kinderen en adolescenten vergelijkbaar met die van volwassenen, met uitzondering van baby’s van 1 tot 4 maanden. Het volume was gerelateerd aan de leeftijd en was lager bij volwassenen dan bij baby’s en kinderen. De klaring was gerelateerd aan het gewicht en niet aan de leeftijd, met uitzondering van baby’s van 1 tot 4 maanden. Het is moeilijk te besluiten of er een additionele reductie was in klaring gerelateerd aan leeftijd bij baby’s van 1 tot 4 maanden of eenvoudigweg inherente
variabiliteit door het lage aantal proefpatiënten die in deze leeftijdsgroep werden bestudeerd.
Doordat patiënten jonger dan 6 maanden slechts een enkele dosis krijgen bij PONV, is een verminderde klaring waarschijnlijk niet klinisch relevant.
Ouderen
Vroege Fase I-studies bij gezonde bejaarde vrijwilligers hebben een lichte leeftijdsgebonden afname in klaring en een toename van de halfwaardetijd van ondansetron aangetoond. Hoewel, brede variabiliteit binnen de patiëntgroepen resulteerde in een noemenswaardige overlap in farmacokinetische parameters tussen jonge (<65 jaar) en ouderen patiënten (> 65 jaar) en er waren geen algemene verschillen in veiligheid of doeltreffendheid tussen de jonge en oudere kankerpatiënten in CINV klinische studies die een verschillende dosering voor de beide groepen zou aanbevelen. Op basis van meer recente ondansetron plasma-concentraties en blootstelling-repsons modellen, is er een groter effect op de QTcF voorspeld bij patiënten > 75 jaar in vergelijking met jongvolwassenen. Specifieke doseringsinformatie voor patiënten van meer dan 65 jaar en meer dan 75 jaar is beschikbaar voor IV-toediening (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornissen
Bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring van 15 tot 60 ml/min) zijn, na intraveneuze toediening van ondansetron, zowel de systemische klaring als het distributievolume gedaald. Dit resulteert in een lichte, maar klinisch niet significante stijging van de eliminatiehalfwaardetijd (5.4 uur). Een studie bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen, die regelmatig hemodialyse moeten ondergaan (studie tussen dialyses), toonde aan dat de farmacokinetische eigenschappen van ondansetron na IV-toediening absoluut onveranderd zijn.
Leverfunctiestoornissen
Bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen is de systemische klaring van ondansetron duidelijk verminderd met een verlengde eliminatiehalfwaardetijd (15-32 uur).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde toediening, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Een studie op gekloonde ionenkanalen van humane hartcellen heeft aangetoond dat ondansetron de hartrepolarisatie kan beïnvloeden door het blokkeren van hERG kaliumkanalen bij klinisch relevante concentraties. Dosisafhankelijke QT-verlenging is waargenomen in een grondige QT-studie bij menselijke vrijwilligers (zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen - QT-verlenging).
Reproductietoxicologisch onderzoek bij ratten en konijnen leverde geen aanwijzingen op voor een schadelijk effect voor de foetus wanneer ondansetron tijdens de organogenese werd toegediend in respectievelijk ongeveer het 6-voudige en het 24-voudige van de maximale aanbevolen orale dosis van 24 mg/dag voor de mens, op basis van het lichaamsoppervlak.
In embryo-foetale ontwikkelingsstudies bij ratten en konijnen kregen drachtige dieren orale doses ondansetron tot respectievelijk 15 mg/kg/dag en 30 mg/kg/dag gedurende de periode van organogenese. Met uitzondering van een lichte afname in de gewichtstoename van het moederdier bij de konijnen, waren er geen significante effecten van ondansetron op de moederdieren of de ontwikkeling van de nakomelingen. Bij doses van 15 mg/kg/dag bij ratten en 30 mg/kg/dag bij konijnen was de maternale dosis respectievelijk ongeveer 6 en 24 maal de maximale aanbevolen orale dosis van 24 mg/dag bij de mens, gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
In een onderzoek naar pre- en postnatale ontwikkelingstoxiciteit kregen zwangere ratten een orale dosis ondansetron tot 15 mg/kg/dag vanaf dag 17 van de zwangerschap tot en met dag 21. Met uitzondering van een lichte afname van de gewichtstoename bij de moeder waren er geen effecten op de drachtige ratten en de pre- en postnatale ontwikkeling van hun nakomelingen, met inbegrip van de voortplantingsprestaties van de gedekte F1-generatie. Bij een dosis van 15 mg/kg/dag bij ratten was de maternale dosis ongeveer 6 maal de maximale aanbevolen orale dosis van 24 mg/dag voor de mens, gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
Ondansetron en zijn metabolieten stapelen zich op in de melk van ratten. De melk/plasma verhouding bedroeg 5.2:1.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Natriumcitraat
Citroenzuur monohydraat
Zoutzuur (voor pH aanpassing)
Natriumhydroxide (voor pH aanpassing)
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Ondansetron Fresenius Kabi infusie mag niet gemengd worden met andere infusievloeistoffen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopend
3 jaar
Na eerste opening
Na de eerste opening moet het geneesmiddel onmiddellijk gebruikt worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
De fles in de omverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
LDPE-flessen afgesloten met een dop met een rubberen schijf om de naald te kunnen inbrengen.
Elke fles bevat:
Ondansetron Fresenius Kabi 0,08 mg/ml: 50 ml, 100 ml
Ondansetron Fresenius Kabi 0,16 mg/ml: 50 ml
Verpakkingsgrootten:
Ondansetron Fresenius Kabi 0,08 mg/ml: 1, 10, 20, 40
Ondansetron Fresenius Kabi 0,16 mg/ml: 1, 10, 20, 40
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.
De oplossing moet voor gebruik visueel worden geïnspecteerd. Alleen heldere, kleurloze
oplossingen die nagenoeg vrij zijn van deeltjes mogen worden gebruikt.
Verenigbaarheid met andere geneesmiddelen: De volgende geneesmiddelen kunnen gelijktijdig met Ondansetron Fresenius Kabi worden toegediend via de Y-site van de ondansetron toedieningsset. In het algemeen is compatibiliteit tot 1 uur aangetoond, maar er moet rekening worden gehouden met de aanbevelingen van de fabrikant voor het geneesmiddel dat gelijktijdig wordt toegediend.
Cisplatine: Concentraties tot 0,48 mg/ml (b.v. 240 mg in 500 ml).
5-Fluorouracil: Concentraties tot 0,8 mg/ml (400 mg in 500 ml) toegediend met een snelheid van ten minste 20 ml per uur (500 ml per 24 uur). Hogere concentraties van 5-fluorouracil kunnen precipitatie van ondansetron veroorzaken. De infusie van 5-fluorouracil mag tot 0,045% w/v magnesiumchloride bevatten naast andere hulpstoffen waarvan is aangetoond dat ze compatibel zijn.
Carboplatine: Concentraties tot 10 mg/ml (b.v. 1000 mg in 100 ml).
Etoposide: Concentraties tot 0,25 mg/ml (b.v. 250 mg in 1 liter).
Ceftazidime: Compatibiliteit is aangetoond voor 2000 mg gereconstitueerd met 20 ml NaCl 0,9% (100 mg/ml) en 2000 mg gereconstitueerd met 10 ml Water voor Injecties (200 mg/ml).
Cyclofosfamide: Compatibiliteit is aangetoond voor 1000 mg gereconstitueerd met 50 ml NaCl 0,9% (20 mg/ml).
Doxorubicine: Concentraties tot 2 mg/ml (bijv. 100 mg in 50 ml).
Dexamethason: Er is compatibiliteit aangetoond tussen dexamethason-natriumfosfaat in concentraties tot 4 mg/ml en ondansetron, waardoor toediening van deze geneesmiddelen via dezelfde toedieningsset mogelijk is.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Fresenius Kabi Nederland BV
Amersfoortseweg 10E
3712 BC Huis ter Heide
Nederland
8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 127773 Ondansetron Fresenius Kabi 0,08 mg/ml oplossing voor infusie
RVG 127774 Ondansetron Fresenius Kabi 0,16 mg/ml oplossing voor infusie
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 mei 2022
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 6.3: 3 januari 2024