Oestrogel 0,75 mg/dosis – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Oestrogel 0,75 mg/dosis, transdermale gel

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke 1,25 g dosis activering bevat 0,75 mg estradiol als estradiol hemihydraat. Elke gram transdermale gel bevat 0,60 mg estradiol als estradiol hemihydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Hulpstof met bekend effect: ethanol. Dit geneesmiddel bevat 500 mg alcohol (ethanol) in iedere dosis van 1,25 g en dat komt overeen met 400 mg/g (40% g/g)

3. FARMACEUTISCHE VORM

Transdermale Gel

Heldere of licht opalescente gel

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1. Therapeutische indicaties

Oestrogel is geindiceerd bij postmenopauzale vrouwen voor:

• Hormoonsubstitutietherapie (HST) voor symptomen van oestrogeendeficiëntie in vrouwen minimaal 6 maanden na de laatste menstruatie.
• Preventie van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen die een hoog risico op fracturen lopen en die andere geneesmiddelen die goedgekeurd zijn voor de preventie van osteoporose, niet verdragen of niet mogen innemen (zie ook rubriek 4.4).

De ervaring met de behandeling bij vrouwen ouder dan 65 jaar is beperkt.

4.2. Dosering en wijze van toediening

Dosering

Estradiol is een product dat alleen oestrogeen bevat. Het is een gel voor transdermaal gebruik.

Menopauzale symptomen

Elke afgemeten dosis (elke pompactivatie) van de dispenser geeft een dosis van 1,25 g Oestrogel (0,75 mg estradiol).

De gebruikelijke startdosering is één pompactivatie (1,25 g transdermale gel, dat 0,75 mg estradiol bevat) per dag, maar de keuze voor de startdosis wordt gebaseerd op de ernst van de symptomen.

Bij het merendeel van de vrouwen zal dit tot een effectieve verlichting van de menopauzale symptomen leiden. Indien nodig kan de dosis worden aangepast na 2 of 3 cycli afhankelijk van de klinische symptomen.

Voor het starten en voortzetten van de behandeling van postmenopauzale symptomen moet de laagst mogelijke effectieve dosis gedurende de kortst mogelijke periode worden gebruikt (zie ook rubriek 4.4). De laagst mogelijke dosis van Oestrogel is één pompactivatie (1,25 g gel dat 0,75 mg estradiol bevat).

Preventie van osteoporose:

De laagste mogelijke dosis van Oestrogel is één pompactivatie (1,25 g gel dat 0,75 mg estradiol bevat).

De laagst effectieve dosering voor de preventie van osteoporose is onbekend.

Vrouwen zonder baarmoeder:

Estradiol moet dagelijks en continu worden toegediend. Tenzij er eerder endometriose is vastgesteld, wordt het niet aanbevolen om een progestageen toe te voegen bij vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan.

Vrouwen met een baarmoeder:

Voor de behandeling van postmenopauzale symptomen moet de minimale effectieve dosis van 1,25 gel per dag (0,75 mg estradiol) gewoonlijk gedurende 21 dagen (3 weken) per maand worden toegediend, gevolgd door een behandelingsvrije periode van 7 dagen (1 week).

Bij vrouwen met een intacte baarmoeder is het noodzakelijk om estradiol te combineren met de juiste dosering progestageen, gedurende een voldoende lange periode; ten minste 12-14 opeenvolgende dagen per maand / 28-daagse cyclus om door oestrogeen gestimuleerde hyperplasie en carcinoom van het endometrium tegen te gaan (zie rubriek 4.4, Endometriumhyperplasie en carcinoom). Alleen progestagenen die zijn goedgekeurd voor toevoeging aan een oestrogeenbehandeling mogen worden aanbevolen.

Bij vrouwen die overschakelen van een continue gecombineerde HST met oestrogeen en progestageen, kan de behandeling met Oestrogel op elke dag van de cyclus worden gestart.

Bij vrouwen met een baarmoeder die overschakelen van een andere cyclische of continue opvolgende HST-behandeling, moet de therapeutische opvolgende behandeling worden stopgezet voordat met de behandeling met Oestrogel kan worden begonnen.

Wijze van toedienen

Voor het in gebruik nemen van een nieuwe verpakking, moet de pomp gevuld worden: De eerste dosis gel moet worden weggegooid.

De gel moeten door de patiënt zelf worden aangebracht en niet door iemand anders. Huidcontact met andere volwassenen en kinderen moet worden vermeden gedurende 1 uur na het aanbrengen.

De juiste dosis van de gel moet worden genomen en worden aangebracht op schone, droge en intacte delen van de huid.

Breng een dunne laag van de gel aan op de hele arm aan de binnen- en buitenkant van pols tot de schouder of het grootst mogelijke gebied met intacte huid. Het gebied van toediening moet zo groot mogelijk zijn (zie Figuur 1).

Gebruikelijk wordt 1 pomp activatie met de dispenser aangebracht op de arm en / of schouder (en/ of binnendij)

Toedieningsgebieden:

Armen van pols tot schouder Binnendij

Figuur 1

Oestrogel moet gedurende 5 minuten drogen voordat de huid bedekt kan worden met kleding.

Patiënten moeten worden geïnformeerd dat kinderen niet in contact mogen komen met het lichaamsdeel waar oestradiol gel op is aangebracht (zie rubriek 4.4).

Oestrogel moet NIET worden aangebracht op of in de buurt van de borsten of in de buurt van de vagina.

De patiënt met worden geadviseerd om de handen goed met zeep en water te wassen na aanbrengen van de gel. Het wassen van de behandelde huid of het aanbrengen van andere huidproducten moet worden vermeden gedurende tenminste 1 uur na aanbrengen van Oestrogel. Secundaire blootstelling aan Oestrogel kan mogelijk gebeuren als gevolg van passieve overdracht via huid-op-huid contact.

Als de patiënt een dosis vergeten is en de volgende dosis meer dan 12 uur later dient te worden toegediend, brengt u de gemiste dosis aan en de reguliere dosis op de volgende dag. Als de volgende dosis binnen 12 uur moet worden aangebracht, wacht u tot het tijd is voor de volgende applicatie.

Patiënten moeten worden geadviseerd om nooit 2 doseringen op hetzelfde tijdstip aan te brengen. Als u een dosis vergeet, kan de kans op spotting en doorbraak bloedingen toenemen.

Patiënten moeten worden geadviseerd dat in het geval van onbedoeld huidcontact tussen een persoon en het behandelgebied op de huid van de patiënt dat niet gewassen is of bedekt met kleding, de andere persoon het gebied van de huid dat in contact is geweest zo snel mogelijk te wassen met water en zeep.

Pediatrische populatie

Er is geen relevant gebruik van Oestrogel in de pediatrische populatie.

4.3. Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Bekende, gewezen of vermoedens van borstkanker,
• Bekende of vermoede oestrogeenafhankelijke maligne tumor (bijvoorbeeld endometriumkanker)
• Niet gediagnosticeerde vaginale bloeding.

• Onbehandelde endometriumhyperplasie

  - Vroegere of huidige veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose, longembolie)

• Bekende trombofilie stoornissen (bijv. proteïne C-, proteïne S- of antitrombinedeficiëntie, zie Rubriek 4.4);
• Recente of actieve arteriële trombo-embolie (bijvoorbeeld angina pectoris en myocardinfarct, herseninfarct).
• Acute leverziekte of een geschiedenis van leverziekte zolang de leverfunctietests abnormaal blijven.
• Porfyrie

4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Dit medicijn is alleen voor uitwendig gebruik en moet daarom niet worden ingenomen.

Niet aanbrengen op een beschadigde huid.

• Bij de behandeling van postmenopauzale symptomen mag een HST pas worden gestart als de symptomen een negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven. In alle gevallen moet minimaal jaarlijks een zorgvuldige afweging van de risico’s en voordelen worden gemaakt en de HST mag alleen worden voortgezet als de gunstige effecten opwegen tegen de risico’s.
• Aanwijzingen met betrekking tot de risico’s die verband houden met HST bij de behandeling van premature menopauze zijn beperkt. In verband met het lage niveau van absoluut risico bij jongere vrouwen, kan de balans tussen voordelen en risico's voor deze vrouwen echter gunstiger zijn dan bij oudere vrouwen.

Medisch onderzoek en follow-up

Alvorens een HST te starten of te hervatten, moet men een volledige persoonlijke en familiale anamnese afnemen.

Op geleide van fysiek onderzoek (waaronder van bekken en borsten) rekening houdend met de contra-indicaties en de voorzorgen bij het gebruik, dat moet worden uitgevoerd.

Ook wordt aanbevolen tijdens de behandeling periodiek een medisch onderzoek te verrichten waarvan de frequentie en de aard van het onderzoek individueel worden aangepast. Men dient vrouwen te adviseren welke veranderingen in hun borsten ze aan de arts of verpleegkundige moeten melden (zie onder “Borstkanker”).

Onderzoeken, inclusief de juiste beeldvormingstechnieken, bijv. mammografie, dienen uitgevoerd te worden volgens huidige geaccepteerde screeningpraktijken, aangepast aan de klinische behoeften van de persoon.

Aandoeningen waarvoor opvolging nodig is

Bij aanwezigheid van een van de volgende aandoeningen, aandoeningen die zich eerder hebben voorgedaan en/of zijn verergerd tijdens een zwangerschap of een eerdere hormoonbehandeling, dient de patiënt nauwlettend te worden gevolgd. Men dient er rekening mee te houden dat deze aandoeningen kunnen terugkeren of kunnen worden verergerd tijdens behandeling met Oestrogel, met

• Leiomyoom (baarmoederfibroom) of endometriose;
• Risicofactoren voor trombo-embolische stoornissen (zie hieronder)
• Risicofactoren voor oestrogeenafhankelijke tumoren, bijv. eerstegraads erfelijkheid voor borstkanker;
• Hypertensie;
• Leveraandoeningen (bijv. leveradenoom);
• Diabetes mellitus met of zonder vasculaire insufficiëntie;
• Cholelithiase;
• Migraine of (ernstige) hoofdpijn;
• Systemische lupus erythematodes;
• Een voorgeschiedenis van endometriumhyperplasie (zie hieronder);
• Epilepsie; - Astma;
• Otosclerose.

Redenen voor onmiddellijk staken van de behandeling

De behandeling dient stopgezet te worden in het geval dat een contra-indicatie wordt ontdekt en in de volgende situaties:

• Geelzucht of verslechtering van de leverfunctie;
• Significante verhoging van de bloeddruk;
• Nieuw optreden van migraineachtige hoofdpijn;
• Zwangerschap.

Endometriumhyperplasie en -carcinoom:

• Bij vrouwen met een intacte baarmoeder is het risico op endometriumhyperplasie en carcinoom verhoogd wanneer oestrogenen alleen gedurende langdurige perioden worden toegediend. De gerapporteerde verhoging van het risico op endometriumkanker onder gebruiksters van alleen oestrogeen varieert van 2 tot 12 keer hoger in vergelijking met niet-gebruiksters, afhankelijk van de duur van de behandeling en de oestrogeendosis (zie rubriek 4.8).

  Na het stoppen van de behandeling kan het risico gedurende ten minste 10 jaar verhoogd blijven.

  De dosis is één pomp activatie (1,25 g gel (overeenkomend met 0,75 mg estradiol) eenmaal per dag.

• De toevoeging van een progestageen aan een cyclus gedurende ten minste 12 tot 14 dagen per maandelijkse cyclus bij vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan, voorkomt het hogere risico in verband met HST met monotherapie met oestrogeen.
• De veiligheid van toegevoegd progestageen op het endometrium is niet vastgesteld.
• Gedurende de eerste maanden van de behandeling kan doorbraakbloeding en spotting optreden. Wanneer zich spotting en doorbraak bloedingen voordoen na enige tijd tijdens de behandeling of wanneer het aanhoudt nadat de behandeling is gestopt, moet de oorzaak worden onderzocht en hiervoor kan de uitvoering van een endometriumbiopsie nodig zijn om maligne tumoren uit te sluiten.
• Onbelemmerde oestrogeenstimulering kan leiden tot premaligne of maligne transformatie in de resterende follikels van endometriose. Daarom dient de toevoeging van progestagenen aan oestrogeensubstitutietherapie te worden overwogen bij vrouwen die een hysterectomie in verband met endometriose hebben ondergaan, als van hen bekend is dat zij resterende follikels van endometriose hebben.

Borstkanker:

De aanwijzingen duiden in het algemeen op een verhoogd risico op borstkanker bij vrouwen die gecombineerd oestrogeen-progestageen nemen en mogelijk ook HST monotherapie met oestrogeen, dat afhankelijk is van de duur van het gebruik van HST.

Combinatie van oestrogeen-progestageenbehandeling

De gerandomiseerde placebogecontroleerde studie Women’s Health Initiative (WHI-studie), en een meta-analyse van de prospectieve epidemiologische onderzoeken zijn consistent in de bevinding dat er een verhoogd risico op borstkanker bestaat bij vrouwen die gecombineerd oestrogeen-progestageen nemen voor HST na ongeveer 3 (1-4) jaar (zie Rubriek 4.8).

Monotherapie met oestrogeen

De WHI-studie liet geen verhoging in het risico op borstkanker zien bij vrouwen die een hysterectomie hadden ondergaan die HST met monotherapie met oestrogeen gebruikten. Tijdens observationele onderzoeken werd meestal een kleine verhoging gerapporteerd van het risico op een diagnose van borstkanker die aanzienlijk lager is dan die die werd geconstateerd bij gebruiksters van combinaties van oestrogeen-progestageen (zie Rubriek 4.8).

Resultaten van een grote meta-analyse liet zien dat na stoppen van de behandeling, het extra risico afneemt met de tijd en de tijd benodigd om terug te keren naar basiswaarden is afhankelijk van de duur van eerdere HST gebruik. Indien HST gedurende langer dan 5 jaar is gebruikt, kan het risico gedurende 10 jaar of langer aanhouden.

HST, met name combinatiebehandeling van oestrogenen en progestagenen, verhoogt de dichtheid van mammografische beelden, wat van negatieve invloed kan zijn op de radiologische detectie van borstkanker.

Eierstokkanker:

Eierstokkanker is veel zeldzamer dan borstkanker. Epidemiologische aanwijzingen uit een grote meta- analyse geven een iets verhoogd risico aan bij vrouwen die alleen oestrogeen of HST met combinatie van oestrogeen-progestageen nemen, hetgeen binnen 5 jaar gebruik duidelijk wordt en na het stoppen na verloop van tijd afneemt.

Sommige andere onderzoeken, waaronder de WHI-studie, geven aan dat gebruik van gecombineerde HST's in verband kan worden gebracht met een soortgelijk of licht kleiner risico (zie Rubriek 4.8).

Veneuze trombo-embolie:

HST wordt in verband gebracht met een 1,3- tot 3 maal verhoogd risico op het ontwikkelen van veneuze trombo-embolie (VTE), d.w.z. diep veneuze trombose of longembolie. De kans op het optreden van een dergelijke gebeurtenis is groter in het eerste jaar van HST dan later (zie Rubriek 4.8).

Patiënten met bekende trombofiele afwijkingen zijn blootgesteld aan een verhoogd risico op VTE en HST kan dit risico verhogen. HST is daarom gecontra-indiceerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.3).

Algemeen erkende risicofactoren voor VTE omvatten: gebruik van oestrogenen, hogere leeftijd, grote chirurgische ingreep, langdurige immobilisatie, obesitas (BMI > 30 kg/m²), zwangerschap/ postpartumperiode, systemische lupus erythematodes (SLE) en kanker. Er is geen consensus over de mogelijke rol van spataderen bij VTE.

Zoals bij alle postoperatieve patiënten, dienen profylactische maatregelen te worden overwogen ter voorkoming van VTE na een chirurgische ingreep. Bij langdurige immobilisatie na een electieve chirurgische ingreep wordt tijdelijk stoppen met HST gedurende 4 tot 6 weken daaraan voorafgaand aanbevolen. De behandeling dient pas hervat te worden nadat de vrouw volledig gemobiliseerd is.

Bij vrouwen zonder persoonlijke voorgeschiedenis van VTE maar met een eerstegraads familielid met een voorgeschiedenis van trombose op jonge leeftijd, kan screening na zorgvuldig overleg worden aangeboden rekening houdend met de beperkingen ervan (slechts een deel van trombofiele defecten wordt door middel van screening geïdentificeerd).

Wanneer een trombofiel defect wordt geïdentificeerd dat afwijkt van trombose bij familieleden of wanneer het defect ‘ernstig’ is (bijv. antitrombine-, proteïne S- of proteïne C-deficiëntie, of een combinatie van defecten) is HST gecontra-indiceerd.

Vrouwen die reeds ingesteld zijn op chronische antistolling therapie, dienen een zorgvuldige afweging te maken van de risico / batenverhouding ten aanzien van HST-gebruik.

Als een VTE optreedt na het starten van de behandeling, dient het gebruik van het middel te worden stopgezet. De patiënten moeten geinformeerd dat ze onmiddellijk contact moeten opnemen met hun arts als ze een mogelijk symptoom van trombo-embolie waarnemen (pijnlijke zwelling van een been, plotselinge pijn in de borstkas, dyspneu).

Ziekte van de kransslagaders Coronaire HartZiekten (CHZ):

Er zijn geen aanwijzingen uit gerandomiseerde gecontroleerde studies van bescherming tegen myocardinfarct bij vrouwen met of zonder bestaande CHZ die gecombineerde

oestrogeen-progestageen of HST met monotherapie met oestrogeen hebben ontvangen.

Combinatie van oestrogeen-progestageenbehandeling

Het relatieve risico van CHZ tijdens gebruik van HST met een combinatie van oestrogeen+progestageen is licht verhoogd. Daar het absolute basisrisico op CHZ sterk afhankelijk is van de leeftijd, is het aantal extra gevallen van CHZ als gevolg van het gebruik van oestrogeen+progestageencombinatie zeer laag bij gezonde vrouwen die de menopauze naderen, maar zal toenemen bij een hogere leeftijd.

Monotherapie met oestrogeen

Uit gerandomiseerde gecontroleerde gegevens werd bij het gebruik van monotherapie met oestrogeen geen verhoogd risico op CHZ gevonden bij vrouwen die een hysterectomie hadden ondergaan.

Ischemische beroerte

Combinatietherapie met oestrogeen-progestageen en monotherapie met oestrogeen worden in verband gebracht met een tot 1,5-voudige verhoging van het risico op ischemische beroerte. Het relatieve risico verandert niet door de leeftijd of tijd sinds de menopauze. Echter, daar het basisrisico op beroerte echter sterk leeftijdsafhankelijk is, zal het algemene risico op beroerte bij vrouwen die HST gebruiken, toenemen met de leeftijd (zie Rubriek 4.8).

Mogelijke overdracht van estradiol op kinderen

Oestrogel kan per ongeluk worden overgedragen op kinderen vanuit het gebied van de huid waar het is aangebracht.

Na het in de handel brengen zijn meldingen gedaan van borstvorming en borstmassa's bij prepuberale vrouwen, vroegtijdige puberteit, gynaecomastie en borstmassa's bij prepuberale mannen na onbedoelde secundaire blootstelling aan estradiolgel. In de meeste gevallen verdween deze situatie na verwijdering van de blootstelling aan oestradiol.

Patiënten moeten worden geïnstrueerd

• anderen, vooral kinderen, niet in contact te laten komen met het deel van de huid waarop Oestrogel is aangebracht en de plaats van aanbrengen zo nodig met kleding te bedekken. In geval van contact moet de huid van het kind zo snel mogelijk worden gewassen met water en zeep.
• een arts te raadplegen in geval van tekenen en symptomen (borstontwikkeling of andere seksuele veranderingen) bij een kind dat mogelijk per ongeluk is blootgesteld aan Oestrogel.

Andere aandoeningen:

Oestrogenen kunnen vochtretentie veroorzaken en daarom dienen patiënten met een hart- of nierfunctiestoornis zorgvuldig te worden geobserveerd.

Vrouwen met reeds bestaande hypertriglyceridemie dienen nauwlettend te worden gevolgd tijdens oestrogeensubstitutie- of hormoonsubstitutietherapie, aangezien in zeldzame gevallen sterke verhogingen van plasmatriglyceriden die leidden tot pancreatitis zijn gerapporteerd bij oestrogeentherapie bij deze aandoening.

Exogene oestrogenen kunnen symptomen van erfelijk en verworven angio-oedeem induceren of verergeren.

Oestrogenen verhogen thyroïdbindend globuline (TBG), hetgeen leidt tot verhoogd circulerend totaal schildklierhormoon, als gemeten door middel van PBI (proteïne gebonden jodium)

T4-spiegels (gemeten door middel van kolom- of door middel van radio-immunoassay) of T3- spiegels (gemeten door middel van radio-immunoassay). T3-harsopname is verlaagd, hetgeen het verhoogde TBG weergeeft. Vrije T4- en vrije T3-concentraties zijn onveranderd. Andere bindingseiwitten kunnen verhoogd zijn in serum, d.w.z. corticoïdbindend globuline (CBG), geslachtshormoonbindend globuline (SHBG), respectievelijk leidend tot verhoogde circulerende corticosteroïden en geslachtssteroïden. Vrije of biologisch actieve hormoonconcentraties zijn onveranderd. Andere plasma-eiwitten kunnen verhoogd zijn (angiotensinogeen/renine-substraat, alfa-I-antitrypsine, ceruloplasmine).

Het gebruik van HST verbetert de cognitieve functie niet. Er zijn enige aanwijzingen van verhoogd risico op mogelijke dementie bij vrouwen die starten met continu gebruik van gecombineerde HST of HST met monotherapie met oestrogeen na de leeftijd van 65 jaar.

ALT-verhogingen

Tijdens klinische onderzoeken met patiënten die werden behandeld voor hepatitis C-virus (HCV)-infecties met de combinatie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirine, kwamen ALT-verhogingen van groter dan 5 maal de bovengrens van normaal (ULN) significant vaker voor bij vrouwen die ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen zoals OAC’s gebruikten. Daarnaast werden ook bij patiënten die werden behandeld met glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir ALT-verhogingen waargenomen bij vrouwen die ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen zoals OAC’s gebruikten.

Bij vrouwen die geneesmiddelen gebruikten die andere oestrogenen bevatten dan ethinylestradiol, zoals estradiol in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met dasabuvir met of zonder ribavirine, was de ALT-verhoging vergelijkbaar met die van vrouwen die geen oestrogenen kregen; echter, vanwege het beperkte aantal vrouwen dat deze andere oestrogenen gebruikte, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening met het combinatiepreparaat ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirine, glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir. Zie rubriek 4.5.

Voorzorgen:

Oestrogel bevat ethanol om de transdermale toediening te ondersteunen en is brandbaar. Voorzichtigheid is geboden bij het aanbrengen van het product in de buurt van hittebronnen/ open vuur totdat het product opgedroogd is.

Dit geneesmiddel bevat 500 mg alcohol (ethanol) in iedere dosis van 1,25 g en dat komt overeen met 400 mg/g (40% g/g)

Het kan een brandend gevoel op de beschadigde huid veroorzaken.

4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Het metabolisme van oestrogenen kan toenemen bij gelijktijdig gebruik van middelen die de geneesmiddel metabolisme-enzymen induceren, vooral de enzymen van cytochroom P450, zoals anti- epileptica (zoals fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine) en anti-infectieuze middelen (zoals rifampicine, rifabutine, nevirapine en efavirenz). Ritonavir en nelfinavir alhoewel bekend als zijnde krachtige remmers, maar gedragen zich als inductoren als ze samen met steroïdhormonen worden gebruikt. Kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, kunnen het metabolisme van oestrogenen stimuleren.

Met transdermale toediening omzeilt men het eerste-passage-effect door de lever en daarom zullen enzyminductoren dan ook minder effect hebben op orale hormonen dan die transdermaal worden toegediend.

Klinisch kan een verhoogd metabolisme van oestrogenen en progestagenen leiden tot een verminderd effect en veranderingen in het profiel van baarmoederbloedingen.

Behandeling met oppervlakte actieve stoffen (bijv. natriumlaurylsulfaat) of andere geneesmiddelen die de barrièrefunctie van de huid veranderen, kan het geneesmiddel gebonden aan de huid verwijderen, daarmee de transdermale flux wijzigen. Gelet hierop moeten patiënten het gebruik van sterke huid cleansers en schoonmaakmiddelen (bijv.benzalkonium of benzothonium chloride producten), huidverzorgingsproducten met een hoog alcoholgehalte bevattende astringentia, zonbescherming) en keratolytica (salicylzuur, melkzuur).

Het gelijktijdig gebruik van huidmedicatie die de huidaanmaak verandert (bijv. cytostatica) moet worden vermeden.

Effect van HST met oestrogenen op andere geneesmiddelen

Van hormonale anticonceptiva die oestrogenen bevatten is aangetoond dat ze bij gelijktijdige toediening de plasmaconcentraties van lamotrigine aanzienlijk verlagen als gevolg van inductie van lamotrigine-glucuronidatie. Dit kan de aanvalscontrole verminderen. Hoewel de mogelijke interactie tussen hormoonvervangingstherapie en lamotrigine niet is onderzocht, wordt verwacht dat een soortgelijke interactie bestaat, die kan leiden tot een vermindering van de aanvalscontrole bij vrouwen die beide geneesmiddelen tegelijk gebruiken.

Farmacodynamische interacties

Tijdens klinisch onderzoek met het HCV-combinatieschema ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met en zonder ribavirine kwamen ALT-verhogingen groter dan 5 maal de bovengrens van normaal (ULN) significant vaker voor bij vrouwen die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten, zoals OAC's. Vrouwen die geneesmiddelen gebruikten die andere oestrogenen bevatten dan ethinylestradiol, zoals estradiol en ombitasvir / paritaprevir / ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirine, hadden echter een vergelijkbaar percentage ALT-verhogingen als vrouwen die geen oestrogenen gebruikten. Bij vrouwen die geneesmiddelen gebruikten die andere oestrogenen bevatten dan ethinylestradiol, zoals estradiol, was het aantal ALT-verhogingen vergelijkbaar met het aantal vrouwen dat geen oestrogenen kreeg; echter, vanwege het beperkte aantal vrouwen dat deze andere oestrogenen gebruikte, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening met het combinatiepreparaat ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir, met of zonder ribavirine met glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir (zie rubriek 4.4).

Bij transdermale toediening wordt het first-pass-effect in de lever vermeden en daarom zou transdermaal toegediende oestrogenen (en progestagenen) -HST minder worden beïnvloed door enzyminductoren dan orale hormonen.

4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap

Oestrogel is niet aangewezen tijdens de zwangerschap. De behandeling moet meteen worden onderbroken in geval van zwangerschap of bij vermoeden van zwangerschap. Een dreigend miskraam en suppressie van de melkproductie zijn geen indicaties voor behandeling met oestrogenen.

Tot nog toe werden in epidemiologische studies geen teratogene of foetotoxische effecten waargenomen met therapeutische doses van oestrogenen.

Borstvoeding

Dit geneesmiddel is niet aangewezen tijdens de periode van borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Oestrogel en de invloed op de vruchtbaarheid.

4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Oestrogel heeft geen of een te verwaarlozen effect op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel.

Bijwerkingen zijn doorgaans mild en vragen zelden het staken van de behandeling. Ongewenste effecten treden doorgaans op gedurende de eerste maanden van de behandeling.

Ongewenste effecten waargenomen na gebruik van HST producten in de menopauze worden weergegeven in onderstaande tabel:

Bijwerkingen zijn ingedeeld in categorieën van frequentie volgens de volgende

definitie:

vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden; (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 10.000)

Andere bijwerkingen zijn gemeld in relatie tot oestrogeen/ progestageen behandeling;

• Galblaasaandoening
• Huid- en onderhuid- aandoeningen: chloasma, erythema multiforme, vasculaire purpura
• Mogelijk dementie na de leeftijd van 65 jaar (zie Rubriek 4.4)

Risico op borstkanker

• Een tot 2-voudig verhoogd risico op een diagnose van borstkanker is gerapporteerd bij vrouwen die gedurende meer dan 5 jaar een combinatietherapie met oestrogeen-progestageen namen.
• Elk verhoogd risico bij gebruiksters van monotherapie met oestrogeen is aanzienlijk lager dan dat, dat wordt gezien bij gebruiksters van combinaties met oestrogeen-progestageen.
• Het risiconiveau is afhankelijk van de duur van het gebruik (zie Rubriek 4.4).

In de tabel hieronder worden absolute risicoschattingen weergegeven op basis van de resultaten van het grootste gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoek (WHI-onderzoek) en de grootste meta-analyse van prospectieve epidemiologische onderzoeken.

Grootste meta-analyse van prospectieve epidemiologische studies – een schatting van het extra risico op borstkanker na 5 jaar behandeling bij vrouwen met een BMI van 27 (kg/m²)

Geraamd bijkomend risico op borstkanker na 10 jaar gebruik bij vrouwen met een BMI 27 (kg/ m²)

WHI-studies in de Verenigde Staten – een verhoogd risico op borstkanker na 5 jaar gebruik

²* Berekend uitgaande van de baseline incidentiecijfers in het Verenigd Konikrijk in 2015 bij vrouwen met een BMI van 27 (kg/ m²).

Opmerking: aangezien de baseline incidentie van borstkanker in de EU van land tot land verschilt, zal het aantal extra gevallen van borstkanker proportioneel variëren.

Risico op endometriumkanker

Postmenopauzale vrouwen met een baarmoeder

Het risico op endometriumkanker is ongeveer 5 op elke 1.000 vrouwen met een baarmoeder die geen HST gebruiken.

Bij vrouwen met een baarmoeder wordt het gebruik van HST met monotherapie met oestrogeen niet aanbevolen omdat het, het risico op endometriumkanker verhoogt (zie Rubriek 4.4).

Afhankelijk van de duur van gebruik van alleen oestrogeen en van de oestrogeendosis, varieerde de verhoging van het risico op endometriumkanker in epidemiologische onderzoeken van tussen 5 en 55 extra gevallen die bij elke 1.000 vrouwen tussen de leeftijd van 50 en 65 werden gediagnosticeerd.

Toevoegen van een progestageen aan monotherapie met oestrogeen gedurende ten minste 12 dagen per cyclus kan dit verhoogde risico voorkomen. In de Million Women Study heeft het gebruik van vijf jaar gecombineerde (sequentieel of continu) HST het risico op endometriumkanker (RR van 1,0 (0,8-1,2)) niet verhoogd.

Eierstokcarcinoom

Langdurig gebruik van HST op basis van alleen oestrogeen en een combinatie van

oestrogeen-progestageen werd in verband gebracht met een klein verhoogd risico op diagnose van eierstokkanker (zie Rubriek 4.4).

Een meta-analyse van 52 epidemiologische onderzoeken liet een verhoogd risico op eierstokkanker bij vrouwen die op dit moment HST gebruiken in vergelijking met vrouwen die nooit HST hebben gebruikt, zien (RR 1,43, 95% BI 1,31-1,56). Voor vrouwen in de leeftijd van 50 tot 54 jaar die 5 jaar HST gebruiken, resulteert dit in ongeveer 1 extra geval per 2.000 gebruiksters. Bij vrouwen in de leeftijd van 50 tot 54 die geen HST gebruiken, zullen ongeveer 2 vrouwen op de 2.000 gedurende een periode van 5 jaar worden gediagnosticeerd met eierstokkanker.

Risico op veneuze trombo-embolie

HST wordt in verband gebracht met een 1,3 tot 3-voudig verhoogd relatief risico op het ontwikkelen van veneuze trombo-embolie (VTE), d.w.z. diep veneuze trombose of longembolie. De kans op het optreden van een dergelijke gebeurtenis is groter in het eerste jaar van HST-gebruik (zie Rubriek 4.4). Resultaten van de WHI-studies worden onder weergegeven:

WHI-studies – extra risico op veneuze trombo-embolie gedurende een gebruik van 5 jaar

Risico op aandoeningen van de kransslagaders

Het risico op aandoeningen van de kransslagaders is iets verhoogd bij gebruiksters van gecombineerde oestrogeen-progestageen HST boven de leeftijd van 60 jaar (zie Rubriek 4.4).

Risico op ischemische beroerte

Het gebruik van monotherapie met oestrogeen en therapie met oestrogeen + progestageen houdt verband met een tot 1,5-voudig verhoogd risico op ischemische beroerte. Het risico op hemorragische beroerte wordt niet verhoogd tijdens het gebruik van HST.

Dit relatieve risico is niet afhankelijk van leeftijd of van de duur van het gebruik, maar daar het basislijnrisico sterk leeftijdsafhankelijk is, zal het algemene risico op beroerte bij vrouwen die HST gebruiken, toenemen met de leeftijd; zie Rubriek 4.4.

Gecombineerde WHI-studies – extra risico van een ischemische CVA*⁵ gedurende een gebruik van 5 jaar

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te meldenvia het nationale meldsysteem:

Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb

Website: www.lareb.nl

4.9 Overdosering

Pijn in de borsten of overmatige productie van cervicale mucus kunnen een indicatie zijn van een te hoge dosis, maar een acute overdosis is niet gemeld en onwaarschijnlijk een probleem. Overdosering van oestrogeen kan misselijkheid veroorzaken en ontrekkingsbloedingen kunnen voorkomen. Er is geen specifieke antigif en behandeling moet symptomatisch zijn.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1. Farmacodynamische eigenschappen

ATC-code: G03CA03

Farmacotherapeutische groep: Geslachtshormonen en modulatoren van het genitale stelsel.

Het werkzame bestanddeel, synthetisch 17β-estradiol, is chemisch en biologisch identiek aan endogeen humaan estradiol. Het vangt het verlies op van eigen oestrogeenproductie bij menopauzale vrouwen, en verlicht menopauzale symptomen. Oestrogenen voorkomen verlies van bot door menopauze en ovariectomie.

Werkingsmechanisme

Oestrogel behoort tot de groep van de natuurlijke fysiologische oestrogenen. De werkzame stof is klinisch en biochemisch identiek aan het humane endogene estradiol. Met Oestrogel is het mogelijk 17β-estradiol via systemische weg toe te dienen door applicatie op een intacte huid. Het corrigeert de ontoereikende oestrogeenproductie bij gemenopauzeerde vrouwen of vrouwen die een ovariëctomie hebben ondergaan en verlicht de symptomen van de menopauze. Oestrogenen voorkomen het botverlies na de menopauze of na een ovariëctomie.

Oestrogenen vormen een complex met een specifieke receptor. Dat complex stimuleert vooral de synthese van DNA en eiwitten in de cellen. Oestrogenen oefenen hun metabole effecten uit op de doelorganen. Estradiol is het oestrogeen dat het actiefst is op de receptoren. Het wordt hoofdzakelijk geproduceerd door de ovariumfollikels (van de menarche tot de menopauze). Oestrogel heeft dus een oestrogeen effect op de belangrijkste doelorganen: niet alleen de ovaria, het endometrium en de borsten, maar ook de hypothalamus, de hypofyse, de vagina, de uretra en de lever. Dat effect is vergelijkbaar met wat gewoonlijk wordt gezien in de folliculaire fase.

Door transdermale toediening van Oestrogel voorkomt men het eerstepassage-effect door de lever, dat verantwoordelijk is voor de verhoogde synthese van angiotensinogeen, VLDL-lipoproteïnen (triglyceriden) en bepaalde stollingsfactoren.

Informatie over klinische studies

Verlichting van de symptomen van de menopauze:

De symptomen van de menopauze werden verlicht vanaf de eerste weken van de behandeling. Het profiel van de onttrekkingsbloedingen en de frequentie van amenorroe hangen af van de individuele dosering van de oestrogenen en de progestativa.

Preventie van osteoporose

Het oestrogeentekort bij de menopauze resulteert in een verhoogde botturnover en een vermindering van de botmassa.

Het effect van oestrogenen op de botdichtheid is dosisafhankelijk. Het beschermende effect houdt aan zolang de behandeling wordt voortgezet. Als de HST wordt stopgezet, vermindert de botmassa even snel als bij niet-behandelde vrouwen.

De gegevens van de WHI-studie en van meta-analyses tonen aan dat gezonde vrouwen die een HST gebruiken, alleen of in combinatie met een progestativum, minder kans lopen op heup-, wervel- of andere osteoporotische fracturen. HST kan ook het fractuurrisico verlagen bij vrouwen met een lage botdichtheid en/of bewezen osteoporose, maar de gegevens daarover zijn nog beperkt.

Na 2 jaar behandeling met 2,5 g Oestrogel (2 pomp activaties per dag), is de toename in lumbair spinale botmineraaldichtheid (BMD) was tussen 1,2 ± 0,5% en 5,6 ± 2,9% (gemiddelde ± SD).

Na 3 jaar behandeling met 2,5 g Oestrogel is de toename in lumbair spinale botmineraaldichtheid (BMD) was tussen 1,2 ± 0,9% en 4,7 ± 3,2%. Deze verandering in BMD was gelijk aan die bij orale geconjugeerde equine oestrogenen (CEE) bij een dagelijkse dosis van 0,625 mg/dag. Het percentage vrouwen die hun BMD behielden of zagen toenemen in het lumbaire gebied gedurende behandeling was 90%.

Oestrogel had ook een effect op de heup BMD. Een significant verlies van 1,3 ± 0,3%/ jaar werd waargenomen bij de proximale femur in de estradiol-controle groepo, terwijl er geen significante wijziging werd waargenomen in de Oestrogel Besins arm. Het verschil in beide groepen was significant (P<0,05).

5.2. Farmacokinetische gegevens

Absorptie

Farmacokinetisch onderzoek laten zien dat estradiol percutaan voor ongeveer 10% wordt geabsorbeerd in het vasculaire systeemindien dermaal aangebracht op een grote oppervlakte van de huid in een vluchtig oplosmiddel, onafhankelijk van de leeftijd van de patiënt.

Dagelijks aanbrengen van 2,5 g of 5 g Oestrogel op een oppervlakte van 750 cm² resulteert in een geleidelijke toename in oestrogeen bloedwaarden tot een steady-state na ongeveer 3-5 dagen en geeft een circulair niveau van zowel estradiol als ook een estron equivalent in absolute concentraties en in de respectievelijke ratio tot die die worden behaald gedurende de vroeg-midden folliculaire fase van de menstruatiecyclus.

Oestrogel werd toegediend aan 17 postmenopauzale vrouwen eenmaal daags op de posterieure oppervlakte van de arm van pols tot schouder gedurende 14 opeenvolgende dagen.

Maximum serum concentratie (Cmax) van estradiol en estron op dag 12 waren 117pg/ml en 128 pg/ ml, respectievelijk.

De dosering-gemiddelde serum estradiol en estron concentraties (C_gemiddeld) over een 24 uurs interval na aanbrengen van 2,5 g Oestrogel op dag 12 was 76,8 pg/ml en 95,7 pg/ml, respectievelijk.

Twee C_min (in plasma) waarden werden waargenomen op dag 11-13: C_min A was de waargenomen absolute minimum concentratie gedurende een 24-uurs doseringsinterval en C_min B was de 24-uurs post- dosis through waarden. De C_min A waarden op dag 12 na aanbrengen van 2,5 g Oestrogel voor estradiol en estron was 42,1 pg/ml en 69,2 pg/ml respectievelijk. C_min B waarden voor estradiol en estron was 68,8 en 90,2 pg/ml, respectievelijk.

Absorptie van transdermaal oestrogeen omzeilt het first-pass-effect. Dit resulteert in een meer stabiel estradiol niveau zonder suprafysiologische concentraties in de lever. Door het vermijden van het first- pass-metabolisme, kan transdermale hormoontherapie een minder uitgesproken effect hebben op de hepatische eiwitsynthese, zoals ontstekingsmarkers of markers voor bloedstolling of fibrinolyse, triglyceriden en steroide bindend eiwit, terwijl orale therapie heeft meer uitgesproken hypercoagulante effecten en doet de synthese van C-reactieve eiwitten en fibrinolytische markers stijgen.

Distributie

Oestrogenen zijn grotendeels gebonden aan plasma eiwitten, met name aan geslachtshormoonbindend globuline (SHBG) en in mindere mate aan albumine. Slechts 2% is vrij en biologisch actief.

Weefseldistributie van ongebonden estradiol is snel en uitgebreid.

Metabolisme

Oraal toegediend oestrogeen is onderhavig aan behoorlijke gastro-intestinale en first-pass-metabolisme, leidend tot ongewenste resultaten zoals veranderingen in de hepatische eiwitsynthese en metabolisme. In tegenstelling tot transdermale oestrogenen die een betere staat van geneesmiddelafgifte hebben, door het oestrogeen direct in de systemische circulatie te brengen, daarbij de maagwand en first-pass-effect omzeilend, leidend tot estradiol en estron spiegels die de levels van premenopauzale vrouwen dicht benaderen.

Eenmaal systemisch geabsorbeerd, wordt transdermaal aangebracht oestrogeen op dezelfde manier gemetaboliseerd als het endogeen hormoon. Estradiol wordt voornamelijk dor de lever gemetaboliseerd tot estron en later tot estriol, epioestriol en catecholeostrogenen, die dan verder worden geconjugeerd tot sulfaten en glucuronides. Metabolisme vindt plaats via meerdere CYP iso-enzymen, maar voornamelijk via CYP3A4. Oestriol is geglucuronideerd via UGT1A1. Estradiol metabolieten zijn onderhevig aan de enterohepatische kringloop.

Eliminatie

Uitscheiding is voornamelijk via de urine (als geconjugeerde metabolieten). Alleen een klein deel wordt via de faeces uitgescheiden.

Wanneer de behandeling wordt gestopt, wordt estradiol en renaal geconjugeerd estradiol concentratie keren terug naar de baseline in ongeveer 76 uur.

Lineairiteit / niet-lineairiteit

Gedurende de eerste uren na toediening van de gel (tussen 2 en 12 uur), bereiken estradiol spiegels waarden die direct proportioneel zijn aan de hoogte van de dosis. Na meerdere doses laten estradiol spiegels dosis relatie zien, maar minder dan een dosis proportionele toename in zowel C_max als AUC _(0-24h): In een gepubliceerde studie waren de gemeten gemiddelde serum estradiol spiegels na 11-13 dagen binnen een bereik van 68,1 ± 27,4 pg/ml (voor een dagelijkse dosis van 1,5 mg estradiol) en 102,9

± 39,9 pg/ml (voor een dagelijkse dosis van 3 mg estradiol). Er is slechts beperkte data beschikbaar over de effecten van estradiol bij vrouwen boven 65 jaar (zie Rubriek 4.1); Indicaties)

5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Geen relevante gegevens dan reeds in de SPC beschreven.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1. Lijst van hulpstoffen

Carbomer, trolamine, ethanol 96% en gezuiverd water.

6.2. Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3. Houdbaarheid

3 jaar

6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5. Aard en inhoud van de verpakking

Flacon voor meervoudige dosering met een doseerpomp met gereguleerde afgifte bestaande uit een flesje van polypropyleen (PP) met daarin een lagedichtheid polyethyleen (LDPE) sachet en er bovenop een polypropyleen (PP) doseerpomp

Elke flacon bevat 80 g transdermale gel en elke dosis (een pomp activatie) levert1,25 g transdermale gel (0,75 mg estradiol per activatie). Elke flacon bevat circa 60 doses.

Verpakkingsgroottes:

• 1 x 80 g
• 2 x 80 g
• 3 x 80 g

Het kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.

6.6. Instructies voor gebruik en verwerking

Alle ongebruikte flacons dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Besins Healthcare Netherlands BV

Servaasbolwerk 14

3512 NK Utrecht

Nederland

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Oestrogel (doseerflacon): RVG 123203

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 december 2019

Datum van laatste verlenging: 23 december 2024

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.2 t/m 4.6, 4.8 en 6.5: 9 oktober 2025