Norfloxacine Sandoz tablet 400 mg – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Norfloxacine Sandoz tablet 400 mg, filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg norfloxacine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

Ronde, enigszins biconvexe, witte filmomhulde tablet met aan één zijde een breukstreep.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Norfloxacine Sandoz is een breed-spectrum chemotherapeutisch middel dat aangewezen is bij de behandeling van de volgende infecties, veroorzaakt door voor norfloxacine gevoelige bacteriën (zie rubriek 4.2 en 5.1):

• Ongecompliceerde acute cystitis. Bij ongecompliceerde cystitis mag Norfloxacine Sandoz uitsluitend worden gebruikt wanneer het ongeschikt wordt geacht om andere antibacteriële middelen te gebruiken die doorgaans worden aanbevolen voor de behandeling van die infecties.
• Bacteriële prostatitis
• Epididymo-orchitis, met inbegrip van gevallen als gevolg van gevoelige Neisseria gonorrhoeae
• Uretritis, met inbegrip van gevallen als gevolg van gevoelige Neisseria gonorrhoeae
• Gecompliceerde urineweginfecties (met uitzondering van gecompliceerde pyelonefritis)
• Gecompliceerde acute cystitis

De officiële richtlijnen over het juiste gebruik van antibacteriële middelen dienen in overweging te worden genomen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De dosering is afhankelijk van de gevoeligheid van de pathogenen en van de ernst van de aandoening; zie aanbevolen dosering in de tabel hieronder. Orale producten die norfloxacine bevatten, worden niet aanbevolen voor de behandeling van acute of chronische gecompliceerde pyelonefritis.

De gevoeligheid van het causatieve organisme voor het geneesmiddel dient getest te worden (indien mogelijk), hoewel de behandeling gestart kan worden voordat de resultaten beschikbaar zijn.

In geval van vermoedelijk falen van de behandeling dient een microbiologisch onderzoek te worden uitgevoerd naar mogelijke bacteriële resistentie.

¹ De symptomen die gepaard gaan met urineweginfecties zoals branderig gevoel bij het urineren of koorts en pijn verdwijnen al na één of twee dagen. Niettemin dient de aanbevolen behandelingsduur strikt in acht te worden genomen.

² Verlenging van de behandeling dient te gebeuren op geleide van een evaluatie van de respons van de patiënt, waarbij rekening moet worden gehouden met officiële therapeutische richtlijnen en een inschatting van het risico op de ontwikkeling van resistentie.

³ Deze aandoening wordt veelal aangetroffen bij vrouwen.

Dosering bij patiënten met een nierfunctiestoornis

Norfloxacine Sandoz tablet 400 mg is geschikt voor de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie. Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie moeten de voor- en nadelen van het gebruik van Norfloxacine Sandoz tablet 400 mg zorgvuldig worden afgewogen in elk individueel geval. Bij patiënten met een creatinineklaring van ≤30 ml/minx1,73 m² wordt een dagelijkse dosis van één Norfloxacine Sandoz tablet 400 mg aanbevolen.

Bij deze dosering levert lichaamsvocht- en weefselconcentraties hoger op die de MIC’ s overstijgen van de meeste norfloxacine-gevoelige pathogenen die urineweginfecties veroorzaken.

Dosering bij oudere patiënten

Farmacokinetische studies hebben geen verschillen aangetoond in de farmacokinetiek van norfloxacine bij oudere patiënten, behalve een kleine verlenging van de halfwaardetijd. Als de nierfunctie niet gestoord is, is geen doseringsaanpassing noodzakelijk bij oudere patiënten.

Pediatrische patiënten

Het gebruik van Norfloxacine Sandoz tablet 400 mg wordt niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten in de groei (zie rubriek 4.3).

Wijze van toediening

De filmomhulde tabletten dienen met een voldoende hoeveelheid vloeistof (bijv. een glas water) te worden ingenomen, ten minste één uur voor of twee uur na een maaltijd of de inname van melk (zie ook rubriek 4.5, onder de kop Overige producten).

De filmomhulde tabletten kunnen het beste ’s ochtends en ’s avonds ingenomen worden. Indien slechts één dosis per dag nodig is, moet deze steeds op hetzelfde tijdstip van de dag worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor verwante chinolon antibiotica of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Tendinitis en/of peesruptuur

Norfloxacine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een anamnese van tendinitis en/of peesruptuur ten gevolge van toediening van fluorchinolonen in de anamnese (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Gebruik tijdens de zwangerschap, bij borstvoeding en bij kinderen en adolescenten in de groei

Norfloxacine dient niet aan kinderen en adolescenten in de groei te worden toegediend, noch aan zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. De reden hiervoor is dat de veiligheid niet voldoende vastgesteld is bij deze groepen patiënten (zie rubriek 4.6 en 5.3).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bij patiënten die in het verleden ernstige bijwerkingen hebben gehad bij gebruik van producten die chinolonen of fluorochinolonen bevatten, moet het gebruik van norfloxacine worden vermeden (zie rubriek 4.8). Behandeling van die patiënten met norfloxacine mag pas worden gestart als er geen andere behandelingsmogelijkheden zijn en na zorgvuldige evaluatie van de voordelen tegen de risico's (zie ook rubriek 4.3).

Langdurige, invaliderende en mogelijk irreversibele ernstige bijwerkingen

Zeer zelden voorkomende gevallen van langdurige (gedurende maanden of jaren), invaliderende en mogelijk irreversibele ernstige bijwerkingen die verschillende, soms meerdere, lichaamssystemen aantasten (skeletspierstelsel, zenuwstelsel, psychisch en zintuigen), zijn gemeld bij patiënten die chinolonen en fluorochinolonen kregen, ongeacht hun leeftijd en vooraf bestaande risicofactoren. Bij de eerste tekenen of symptomen van een ernstige bijwerking moet het gebruik van norfloxacine onmiddellijk worden gestaakt en moet patiënten worden geadviseerd om voor advies contact op te nemen met de arts die het middel heeft voorgeschreven.

Lichtgevoeligheid

Lichtgevoeligheid kan voorkomen bij patiënten die norfloxacine tabletten gebruiken of andere geneesmiddelen die tot de chinolon-groep behoren. Langere periodes van blootstelling aan de zon en sterker zonlicht dienen daarom te worden vermeden te worden tijdens de behandeling. Om dezelfde reden mag men gedurende de behandeling ook niet van de zonnebank gebruikmaken. De behandeling dient te worden gestaakt indien symptomen van lichtgevoeligheid optreden.

Tendinitis en/of peesscheuring

Tendinitis en peesruptuur (in het bijzonder, maar niet beperkt tot de achillespees), soms bilateraal, kunnen al optreden binnen 48 uur na het begin van de behandeling met chinolonen en fluorochinolonen en het optreden ervan is gemeld tot zelfs enkele maanden na het beëindigen van de behandeling. Het risico op tendinitis en peesruptuur is groter bij oudere patiënten, patiënten met een nierfunctiestoornis, patiënten met een transplantatie van solide organen, en patiënten die gelijktijdig worden behandeld met corticosteroïden. Daarom moet het gelijktijdige gebruik van corticosteroïden worden vermeden.

Bij het eerste teken van tendinitis (bijvoorbeeld pijnlijke zwelling, ontsteking) moet de behandeling met norfloxacine worden gestaakt en moet een andere behandeling worden overwogen. De aangetaste ledema(a)t(en) moet(en) op geschikte wijze worden behandeld (bijvoorbeeld immobilisatie). Corticosteroïden mogen niet worden gebruikt als zich tekenen van tendinopathie voordoen.

Perifere neuropathie

Bij patiënten die chinolonen en fluorochinolonen gebruiken, zijn gevallen van sensorische of sensomotorische polyneuropathie gemeld, die resulteerden in paresthesie, hypesthesie, dysesthesie of krachtsverlies. Patiënten die met norfloxacine worden behandeld, moet aangeraden worden om hun arts te informeren voordat de behandeling wordt voortgezet als zich symptomen van neuropathie ontwikkelen zoals pijn, branderig gevoel, tintelingen, doof gevoel of krachtsverlies, om de ontwikkeling van een potentieel irreversibele aandoening te voorkomen (zie rubriek 4.8).

Gebruik bij patiënten met epilepsie en andere aandoeningen van het centrale zenuwstelsel

Bij epileptici en patiënten met bestaande aandoeningen van het CZS (bijvoorbeeld een lage convulsiedrempel, een geschiedenis van convulsies, verminderde cerebrale doorbloeding, verandering in de hersenstructuur of een beroerte) dient norfloxacine slechts te worden toegediend als de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico’s, vanwege de kans op bijwerkingen op het CZS in deze patiënten.

Convulsies zijn in zeldzame gevallen gemeld bij patiënten die norfloxacine kregen. Norfloxacine kan leiden tot exacerbatie en verergering van de symptomen bij patiënten met bekende of vermoede psychiatrische aandoeningen, hallucinaties en/of verwardheid.

De gebruikelijke passende noodmaatregelen zijn aangewezen (bijv. de luchtwegen openhouden, toedienen van anticonvulsiva).

Verminderde nierfunctie

Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dienen de voor- en nadelen van een behandeling met norfloxacine tabletten in elk individueel geval zorgvuldig afgewogen te worden (zie rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening). Aangezien de nierfunctie vermindert met de leeftijd, behoren in het bijzonder oudere patiënten tot deze groep. De concentratie van norfloxacine in de urine kan afnemen als de nierfunctie ernstig verminderd is, aangezien de eliminatie van norfloxacine voornamelijk via de renale route plaatsvindt.

Kristalurie

In geval van langdurige behandeling dient het optreden van kristallurie onderzocht te worden. Hoewel het ontstaan van kristallurie niet verwacht wordt op te treden onder normale condities met een doseringsschema van 400 mg tweemaal per dag, dient, als voorzorg, de dagelijkse aanbevolen dosering niet overschreden te worden en dient de inname van voldoende vloeistof zodanig te zijn dat een goede hydratatie en een goede urineoutput wordt gegarandeerd.

Myasthenia gravis

Norfloxacine kan de symptomen van myasthenia gravis verergeren, wat kan resulteren in een levensbedreigende zwakte van de ademhalingsspieren. Adequate tegenmaatregelen dienen te worden genomen bij de eerste tekenen van ademhalingsproblemen.

Bij patiënten die worden behandeld met norfloxacine, is duidelijk worden of verergeren van myasthenia gravis gemeld. Aangezien dit een potentieel levensbedreigend falen van de ademhaling kan inhouden, moet patiënten met myasthenia gravis aangeraden worden om onmiddellijk medische behandeling te vragen indien een verergering van de symptomen optreedt.

Aandoeningen van het gezichtsvermogen

Indien het gezichtsvermogen minder wordt of andere effecten op de ogen worden ervaren, dient direct een oogarts te worden geraadpleegd (zie rubrieken 4.7 en 4.8).

G6DP (glucose-6-fosfaatdehydrogenase)-deficiëntie

Bij patiënten met latente of feitelijke G6PD-deficiëntie zijn hemolytische reacties op chinolonen mogelijk.

Pseudomembraneuze colitis

Het optreden van ernstige en aanhoudende diarree tijdens of na de behandeling kan een aanwijzing zijn voor zeer zelden waargenomen pseudomembraneuze colitis. In dergelijke gevallen dient de behandeling onmiddellijk gestopt te worden en moet een geschikte therapie gestart worden (bijv. antibioticum met bewezen klinische doeltreffendheid). Antiperistaltische medicijnen zijn gecontra-indiceerd.

Overgevoeligheidsreacties

Ernstige en soms fatale overgevoeligheidsreacties (anafylactische of anafylactoïde), soms na inname van de eerste dosis, zijn gemeld bij patiënten die een behandeling met chinolonen kregen. In dergelijke gevallen moet de behandeling met Norfloxacine Sandoz tablet 400 mg onmiddellijk gestopt worden en moeten geschikte noodmaatregelen gestart worden (bijv. antihistaminica, glucocorticosteroïden, sympathicomimetica en beademing indien noodzakelijk).

Hartaandoeningen Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van fluorochinolonen bij patiënten met bekende risicofactoren voor verlenging van het QT-interval, zoals bijvoorbeeld:

• aangeboren syndroom met lange QT-interval
• gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (bijv. anti-aritmica klasse IA en klasse III, tricyclische antidepressiva, macroliden, antipsychotica).
• niet-gecorrigeerde verstoorde elektrolytenbalans (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie)
• hartaandoening (bijv. hartfalen, myocardinfarct, bradycardie) (Zie rubriek 4.2 ‘Ouderen’, rubriek 4.5, rubriek 4.8 en 4.9).
• Oudere patiënten en vrouwen kunnen gevoeliger zijn voor QTc-verlengende geneesmiddelen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van Fluorchinolonen, inclusief Norfloxacine, bij deze populaties.

Aorta-aneurysma en dissectie, en hartklepregurgitatie/-incompetentie

In epidemiologische studies wordt melding gemaakt van een verhoogd risico op aorta-aneurysma en aorta dissectie, met name bij oudere patiënten, en van aortaklep- en mitralisklepregurgitatie na gebruik van fluorochinolonen. Er zijn gevallen gemeld van aorta-aneurysma en aortadissectie, soms gecompliceerd door scheuringen (waaronder fatale), en van regurgitatie/incompetentie van een van de hartkleppen bij patiënten die fluorochinolonen toegediend kregen (zie rubriek 4.8).

Fluorochinolonen mogen alleen worden gebruikt na een zorgvuldige evaluatie van de voordelen ende risico’s en na afweging van andere therapeutische opties bij patiënten met een positieve familiaire voorgeschiedenis van aneurysm of aangeboren hartklepziekte, of bij patiënten bij wie een reeds bestaand(e) aorta aneurysma en/of aorta dissectie of hartklepziekte zijn/is vastgesteld, of bij aanwezigheid van andere risicofactoren of predisponerende aandoeningen

• voor zowel aorta-aneurysma en aorta dissectie als hartklepregurgitatie/-incompetentie (bijvoorbeeld bindweefselaandoeningen zoals Marfansyndroom of Ehlers-Danlossyndroom, syndroom van Turner, ziekte van Behçet, hypertensie, reumatoïde artritis of
• voor aorta-aneurysma en aortadissectie (bijvoorbeeld bloedvataandoeningen zoals Takayasu-arteritis of reuzencelarteritis, of bekende atherosclerose, of Sjögren-syndroom) of
• voor hartklepregurgitatie/-incompetentie (bijvoorbeeld infectieuze endocarditis).

Het risico op aorta-aneurysma en aortadissectie, en scheuring daarvan, kan ook verhoogd zijn bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met systemische corticosteroïden.

Patiënten dienen erop te worden gewezen dat ze in geval van plotselinge buik- borst- of rugpijn onmiddellijk een arts op een afdeling Spoedeisende hulp moeten raadplegen.

Patiënten moet worden geadviseerd onmiddellijk een arts te raadplegen in geval van acute dyspneu, het nieuw ontstaan van hartkloppingen of wanneer oedeem van de buik of de onderste ledematen optreedt.

Dysglykemia

Zoals bij alle chinolonen zijn er verstoringen in de bloedglucose gemeld, waaronder zowel hypoglykemie als hyperglykemie (zie rubriek 4.8), meestal bij patiënten met diabetes die gelijktijdig worden behandeld met een oraal hypoglykemisch middel (bijvoorbeeld glibenclamide) of met insuline. Gevallen van hypoglykemisch coma zijn gemeld. Zorgvuldige controle van bloedglucose wordt aanbevolen bij patiënten met diabetes.

Norfloxacine Sandoz bevat natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen “natriumvrij” is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Norfloxacine inhibeert CYP1A2, wat kan leiden tot interacties met andere geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd.

Nitrofurantoïne

Antagonisme tussen norfloxacine en nitrofurantoïne is in vitro aangetoond. Gelijktijdige toediening van norfloxacine en nitrofurantoïne dient daarom te worden vermeden.

Probenecide

Probenecide vermindert de excretie van norfloxacine via de urine, maar het beïnvloedt de serumconcentratie niet.

Theofylline

Verhoogde theofylline-plasmaspiegels zijn beschreven bij gelijktijdig gebruik van theofylline en chinolonen. Zeer zelden zijn door theofylline veroorzaakte bijwerkingen gemeld bij gelijktijdige toediening van norfloxacine en theofylline. De theofyllineconcentratie in het plasma dient daarom gecontroleerd te worden en indien nodig moet de theofyllinedosering aangepast worden.

Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen Evenals andere fluorochinolonen moet Norfloxacine met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die geneesmiddelen krijgen, waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (bijv. anti-aritmica klasse IA en klasse III, tricyclische antidepressiva, macroliden, antipsychotica) (zie rubriek 4.4).

Cafeïne

Sommige chinolonen, waaronder norfloxacine, hebben een remmende werking op de afbraak van cafeïne. Dit kan leiden tot een verminderde cafeïneklaring en een verlenging van de halfwaardetijd. Tijdens de behandeling met norfloxacine dient de inname van cafeïnebevattende geneesmiddelen (bijv. bepaalde analgetica) indien mogelijk te worden vermeden.

Ciclosporine

Een toename van de serumconcentratie ciclosporine is gerapporteerd bij gelijktijdige toediening met norfloxacine. Daarom dienen de serumconcentraties ciclosporine gecontroleerd te worden en moet de dosering van ciclosporine worden aangepast, indien noodzakelijk.

Mycofenolzuur

Bij gezonde vrijwilligers die een combinatiebehandeling met norfloxacine en metronidazol kregen, is een afgenomen biologische beschikbaarheid van mycofenolzuur gevonden.

Warfarine

Chinolonen, waaronder norfloxacine, kunnen de werking van het orale anticoagulans warfarine of zijn derivaten (bijv. fenprocoumon, acenocoumarol) versterken. Als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, moet de protrombinetijd of een andere geschikte coagulatietest nauwkeurig worden gecontroleerd.

Fenbufen

Uit dierstudies blijkt dat gelijktijdig gebruik van fluorchinolonen en fenbufen kan leiden tot convulsies. Gelijktijdig gebruik van chinolonen en fenbufen dient daarom te worden vermeden.

Didanosine

Gelijktijdig gebruik van norfloxacine en didanosine kan het effect van norfloxacine verminderen vanwege een verminderde absorptie van het chinolon. Gelijktijdige toediening van norfloxacine en didanosine dient daarom vermeden te worden.

Overige producten (ijzerpreparaten, antacida, producten die magnesium, aluminium, calcium of zink bevatten)

Calciumpreparaten, multivitaminepreparaten, preparaten die ijzer of zink bevatten, antacida en sucralfaat dienen niet tegelijk met norfloxacine ingenomen te worden, omdat dit de absorptie van norfloxacine kan verminderen, wat kan leiden tot lagere serum- en urineconcentraties. Norfloxacine Sandoz tablet 400 mg dient 2 uur voor of ten minste 4 uur na de inname van dergelijke producten te worden ingenomen. Deze beperking geldt niet voor antacida van het H₂-receptor antagonisttype.

Orale voedingsoplossingen en zuivelproducten (melk of vloeibare melkproducten zoals yoghurt) verminderen de absorptie van norfloxacine. Norfloxacine moet daarom ten minste 1 uur voor of 2 uur na zulke producten worden ingenomen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Norfloxacine dient niet aan zwangere vrouwen te worden voorgeschreven, aangezien onvoldoende ervaring is opgedaan betreffende de gebruiksveiligheid in deze populatie. Op basis van resultaten uit dierstudies kan beschadiging van gewrichtskraakbeen bij het onrijpe organisme niet worden uitgesloten. Dierstudies hebben geen teratogene effecten aangetoond (zie rubriek 5.3).

Norfloxacine dringt door in de foetus en het vruchtwater.

Borstvoeding

Aangezien andere chinolonen in de moedermelk worden uitgescheiden en er voor norfloxacine geen data beschikbaar zijn bij zogende vrouwen, is norfloxacine gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven of dient de borstvoeding te worden gestaakt.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Zelfs bij juist gebruik kan Norfloxacine Sandoz tablet 400 mg het reactievermogen van de patiënt zodanig beïnvloeden dat de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kan worden aangetast, vooral in het begin van de behandeling, bij verhoging van de dosis of bij verandering van medicatie en in combinatie met alcohol.

Het gebruik van fluorochinolonen, inclusief norfloxacine kan, als gevolg van tijdelijk verlies van gezichtsvermogen leiden tot vermindering van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten eerst weten hoe ze reageren op het gebruik van norfloxacine voordat ze gaan autorijden of machines gaan bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Frequenties: zeer vaak (>1/10), vaak (>1/100, <1/10), soms (>1/1000, <1/100), zelden (>1/10.000, <1/1000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Vaak: leukopenie, neutropenie, eosinofilie

Soms: trombocytopenie, verlaagd hematocriet en verlengde protrombinetijd, hemolytische anemie soms geassocieerd met glucose-6-fosfaat-dehydrogenasedeficiëntie

Immuunsysteemaandoeningen

Soms: overgevoeligheidsreacties zoals anafylaxie* (zie rubriek 4.4), angio-oedeem, urticaria, interstitiële nefritis, petechiën, hemorragische bullae, papels met vasculitis

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Niet bekend: hypoglykemisch coma (zie rubriek 4.4)

Psychische stoornissen** / zenuwstelselaandoeningen**

Vaak: hoofdpijn, duizeligheid, licht gevoel in het hoofd en sufheid

Soms: vermoeidheid, stemmingsveranderingen, paresthesie, slapeloosheid, slaapstoornissen, depressie, angst, nervositeit, prikkelbaarheid, euforie, desoriëntatie, hallucinaties, verwardheid, polyneuropathie waaronder Guillain-Barré syndroom, (epileptiforme) convulsies*, psychische stoornissen en psychotische reacties, mogelijke exacerbatie van myasthenia gravis (zie rubriek 4.4)

Oogaandoeningen**

Soms: gezichtsstoornissen, verhoogde tranenvloed.

Niet bekend: tijdelijk verlies van het gezichtsvermogen

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen**

Soms: tinnitus

Hartaandoeningen**

Soms: palpitaties

Niet bekend: ventriculaire aritmie en torsade de pointes (met name gemeld bij patiënten met risicofactoren voor QT-verlenging), verlenging QT-interval in het ECG (zie rubriek 4.4 en 4.9)

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak: Abdominale pijn en spasmen, misselijkheid

Soms: overmatige productie van maagzuur, diarree, braken, anorexia, pancreatitis, hepatitis

Zelden: pseudomembraneuze colitis (zie rubriek 4.4)

Lever- en galaandoeningen

Soms: verhoogd serumbilirubine

Zeer zelden: cholestatische hepatitis, levernecrose

Huid-en onderhuidaandoeningen

Vaak: huiduitslag

Soms: ernstige huidreacties, exfoliatieve dermatitis, Lyell syndroom en erythema multiforme (Stevens-Johnson syndroom), lichtgevoeligheid, jeuk

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen**

Soms: artritis, myalgie, artralgie, tendinitis, tendovaginitis.

Zelden: in enkele gevallen is een ontsteking van de achillespees waargenomen tijdens de behandeling met fluorchinolonen waaronder norfloxacine. Dit kan leiden tot ruptuur van de achillespees (zie rubriek 4.4)

Zeer zelden: rhabdomyolyse

Duidelijk worden of verergeren van myasthenia gravis (zie rubriek 4.4).

Nier- en urinewegaandoeningen

Soms: verhoogd serumureum en serumcreatinine, cristallurie.

Voortplaningstelsel- en borstaandoeningen

oms: vaginale candidiasis.

Onderzoeken

Vaak: verhoging van AST, ALT alkaline fosfatase

*Procedure in geval van bijwerkingen

Deze bijwerkingen kunnen onder bepaalde omstandigheden acuut levensbedreigend zijn en vereisen een gepaste behandeling (zie rubriek 4.4).

**Zeer zelden voorkomende gevallen van langdurige (tot maanden of jaren), invaliderende en potentieel irreversibele ernstige bijwerkingen die verschillende, soms meerdere, systeem/orgaanklassen en zintuigen aantasten (waaronder bijwerkingen zoals tendinitis, peesruptuur, artralgie, pijn in extremiteiten, loopstoornis, neuropathieën geassocieerd met paresthesie en neuralgie, vermoeidheid, psychiatrische symptomen (waaronder slaapstoornissen, angst, paniekaanvallen, depressie en zelfmoordgedachten), geheugen- en concentratieverlies, en vermindering van gehoor, zichts, smaak- en reukzin), zijn gemeld in verband met het gebruik van chinolonen en fluorochinolonen, in sommige gevallen ongeacht vooraf bestaande risicofactoren (zie rubriek 4.4).

** Er zijn gevallen gemeld van aorta-aneurysma en aortadissectie, soms gecompliceerd door scheuringen (waaronder fatale), en van regurgitatie/incompetentie van een van de hartkleppen bij patiënten die fluorochinolonen toegediend kregen (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Tot op heden is geen ervaring opgedaan met overdosering met norfloxacine.

In geval van een recente, acute overdosering moet de patiënt geadviseerd worden calciumhoudende vloeistoffen te drinken, om zo het norfloxacine tot een calciumcomplex om te zetten dat slechts minimale absorptie vanuit het maagdarmkanaal ondergaat. Patiënten dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden en moeten, indien nodig, symptomatische en ondersteunende behandeling krijgen. In geval van overdosering dient symptomatische behandeling te worden gestart. Controle van het ECG moet worden ingesteld, aangezien het QT-interval mogelijk verlengd is. De vochtbalans dient op peil te worden gehouden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: fluorchinolonen

ATC-code: JO1MA06

Werkingsmechanisme:

Norfloxacine heeft een snelle bactericide werking en remt de synthese van bacterieel desoxyribonucleïnezuur (DNA). Een enzym – DNA-gyrase – speelt een sleutelrol in dit proces. Norfloxacine heeft een breed antibacterieel werkingsspectrum tegen Gram-positieve en Gram-negatieve aërobe bacteriën.

Resistentiemechanisme:

Bacteriële resistentie tegen fluorchinolonen is meestal gebaseerd op mechanismen als vermindering van accumulatie van chinolonen en/of mutaties in de genen die coderen voor DNA-gyrase en topoisomerase IV, waarop chinolonen inwerken.

Bacteriën die in vitro resistent zijn tegen norfloxacine, zijn ook resistent tegen de oudere chinolonen.

Verschillende studies hebben aangetoond dat bacteriën die resistent zijn tegen norfloxacine, over het algemeen ook resistent zijn tegen pefloxacine, ofloxacine, ciprofloxacine en enoxacine.

Er bestaat geen kruisresistentie tegen structureel niet verwante stoffen als penicillines, cefalosporines, tetracyclines, macrolide antibiotica, aminoglycosiden en sulfonamides, 2,4-diaminopyrimidine of combinaties hiervan (bijv. co-trimoxazol).

Infecties veroorzaakt door organismen die op een andere manier multiresitstent zijn, zijn met succes behandeld met de gebruikelijke doseringen norfloxacine.

Breekpunten

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) raadt MIC-breekpunten aan voor norfloxacine

* Meestal gebaseerd op de farmacokinetiek in het serum.

Gevoeligheid:

De verspreiding van verworven resistentie kan geografisch en in de tijd variëren voor bepaalde species. Daarom dient altijd de lokale resistentiesituatie te worden bekeken, met name bij de behandeling van ernstige infecties. Indien noodzakelijk dient deskundig advies te worden ingewonnen als de lokale verspreiding van resistentie zodanig is dat het nut van het middel althans voor bepaalde soorten infectie twijfelachtig is.

^$ De inherente gevoeligheid van de meeste isolaten ligt in het middenbereik.

^& Bij vrouwelijke patiënten met ongecompliceerde cystitis komt resistentie voor bij <10%, in andere gevallen bij ≥10%.

5.2 Farmacokinetische gegevens

Absorptie

Norfloxacine wordt snel geabsorbeerd na orale toediening. In gezonde vrijwilligers bedraagt de absorptie van een orale dosis minimaal 30-40%, bij de farmaceutische vormen die momenteel beschikbaar zijn. De aanwezigheid van voedsel en/of zuivelproducten kan de absorptie verminderen.

Distributie

Serumconcentraties tussen 0,84 en 1,64 mg/l werden bereikt binnen 1-1,5 uur na orale toediening van een dosis van 400 mg. De tijd nodig om de piekconcentratie te behalen (Tmax) ligt tussen 0,75 en 2,0 uur. De gemiddelde serumhalfwaardetijd bij gezonde vrijwilligers is 3-4 uur en is dosisonafhankelijk.

Het schijnbare verdelingsvolume (Vd_β) bedraagt ongeveer 223±97 l.

Eiwitbinding

Bij een concentratie van 2,5 mg/l in menselijk serum wordt norfloxacine voor ongeveer 13,8% gebonden aan plasma-eiwitten.

Eliminatie

Norfloxacine geabsorbeerd vanuit het maagdarmkanaal wordt geëlimineerd via metabolisering en door renale en biliaire excretie.

Renale excretie vindt plaats zowel door glomerulaire filtratie als door tubulaire secretie, zoals aangetoond wordt door de hoge renale klaring van ongeveer 236±56 ml/min en de remming van de excretie van probenecide. De totale lichaamsklaring bedraagt 506±211 ml/min.

Ongeveer 25-40% van de dosis wordt teruggevonden in de urine na enkelvoudige en meervoudige orale inname van 400 mg bij volwassen vrijwilligers met een goede nierfunctie.

Bij gezonde ouderen (65-75 jaar oud met een voor hun leeftijd normale nierfunctie) wordt norfloxacine langzamer uitgescheiden, wat in overeenstemming is met de fysiologische achteruitgang van de nierfunctie in deze leeftijdsgroep. De absorptie van het geneesmiddel lijkt onveranderd. De eliminatiehalfwaardetijd bij geriatrische patiënten was 2,7-3,5 uur na toediening van 400 mg/dag, en 5,3-5,4 uur na een dosis van 400 mg tweemaal daags.

In de urine wordt norfloxacine onveranderd teruggevonden en in de vorm van zes actieve metabolieten, waarvan de antibacteriële werkzaamheid lager is dan bij de oorspronkelijke component. Meer dan 70% van het uitgescheiden geneesmiddel wordt in niet-gemetaboliseerde vorm teruggevonden.

De antimicrobiële werking van norfloxacine wordt niet beïnvloed door veranderingen in de pH van de urine.

Farmacokinetiek bij patiënten met een gestoorde nierfunctie

Na een enkelvoudige dosis van 400 mg is norfloxacine bij patiënten met een creatinineklaring van meer dan 30 ml/minx1,73 m² in eenzelfde hoeveelheid beschikbaar als bij gezonde vrijwilligers. De renale uitscheiding van norfloxacine is duidelijk verminderd bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 30 ml/minx1,73 m². De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van norfloxacine is 4,4 uur, 6,6 uur en 7,6 uur bij volwassenen met een creatinineklaring van respectievelijk 30-80 ml/min, 10-29 en minder dan 10 ml/minx1,73 m². De maximale plasmaconcentraties van norfloxacine lijken niet beïnvloed te worden door nierinsufficiëntie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Net als andere chinolonen veroorzaakt norfloxacine artropathie bij onvolgroeide dieren. Blootstelling aan norfloxacine veroorzaakt laesies en in bepaalde gevallen erosie van het kraakbeen van de gewichtdragende gewrichten. Er ontwikkelde zich geen artropathie in apen die norfloxacine kregen van in doses van minder dan 500 mg/kg lichaamsgewicht/dag (C_max 15,6 mg/l). Dergelijke veranderingen werden evenmin geobserveerd in volwassen dieren.

Bij muizen en ratten is embryotoxiciteit waargenomen, maar bij konijnen en apen resulteerden hoge doses norfloxacine in verhoogde embryoletaliteit.

Onderzoek naar vruchtbaarheid en perinatale en postnatale toxiciteit liet geen schadelijke effecten zien. Norfloxacine is aantoonbaar in vruchtwater en in bloed van de navelstreng.

Op basis van de resultaten van diertesten kan beschadiging aan het kraakbeen in een groeiend lichaam niet volledig uitgesloten worden. Dierstudies hebben geen tekenen van teratogeniteit aangetoond (zie rubriek 4.6).

Cataractogeen potentieel

Specifieke studies naar het cataractogene potentieel van norfloxacine zijn niet uitgevoerd. Omdat tot dusver bij therapeutisch gebruik zulke effecten niet zijn waargenomen, worden dergelijke studies momenteel niet noodzakelijk geacht.

Carcinogeniteit

Carcinogeniteitsstudies bij ratten en muizen hebben geen bewijs geleverd voor enig carcinogeen potentieel van norfloxacine.

Genotoxiciteit en tumorigeen potentieel

Norfloxacine kan een genotoxisch effect hebben door remming van topoisomerases in zoogdiercellen. Dit effect heeft een drempelwaarde die bij therapeutisch gebruik niet overschreden wordt. Langetermijnstudies bij ratten en muizen hebben geen aanwijzingen laten zien voor tumorigeniteit.

Er zijn geen gegevens over fotomutageniteit of fotocarcinogeniteit beschikbaar voor norfloxacine. Vergelijkende data van andere fluorchinolonen wijzen op een laag fotomutageen/fotocarcinogeen potentieel van norfloxacine in vitro en in dierstudies.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:

Povidon

Natriumzetmeelglycolaat

Microkristallijne cellulose

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide

Magnesiumstearaat

Gezuiverd water

Filmomhulling:

Hypromellose

Talk

Titaandioxide (E171)

Propyleenglycol

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

De filmomhulde tabletten zijn verpakt in:

Alu/PVC/PVDC blisterverpakkingen in een kartonnen doos.

Verpakkingsgrootten:

Blisterverpakking: 2, 6, 7, 10, 14, 20, 30, 50 en 100 filmomhulde tabletten.

EAV blisterverpakking: 100 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgroottes worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sandoz B.V.

Hospitaaldreef 29

1315 RC Almere

Nederland

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 26800

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van de eerste verlening van de vergunning: 19 december 2001

Datum van laatste verlenging: 24 maart 2009

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 4.8: 7 maart 2025