Montelukast Glenmark 10 mg filmomhulde tablet – SmPC

1. NAAM VAN GENEESMIDDEL

Montelukast Glenmark 10 mg Filmomhulde Tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén filmomhulde tablet bevat 10,4 mg natriummontelukast, dat equivalent is aan 10 mg montelukast.

Hulpstof: Lactosemonohydraat 89,3 mg per tablet.

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet.

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

Beige, rond, 8 mm biconvexe, filmomhulde tabletten, met een ‘G’ gegraveerd in de ene kant en ‘392’ in de andere kant.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Geneeskundige indicaties

Montelukast Glenamrk wordt bij de behandeling van astma toegepast als combinatiegeneesmiddel bij patiënten met licht tot matig aanhoudende astma die onvoldoende onder controle is met inhalatiecorticosteroïden en bij wie kortwerkende β-agonisten, naar behoefte gebruikt, onvoldoende klinische controle van astma bieden. Astmapatiënten bij wie Montelukast Glenmark voor astma is geïndiceerd, kunnen verlichting ervaren van symptomen bij het gebruik van Montelukast bij seizoensgebonden allergische rhinitis.

Montelukast Glenmark wordt ook toegepast ter voorkoming van astma waarbij de voornaamste factor door inspanning veroorzaakte bronchoconstrictie is.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosis voor volwassenen en jongvolwassenen van 15 jaar en ouder met astma, of met astma en bijkomende seizoensgebonden allergische rhinitis, is één tablet van 10 mg per dag in de avond.

Algemene aanbevelingen

Montelukast Glenmark heeft binnen een dag een therapeutisch effect op de controleparameters van astma.

Montelukast Glenmark mag met of zonder voedsel ingenomen worden. Patiënten moeten worden geadviseerd om zowel in perioden waarin de astma onder controle is, als in perioden waarin de astma verergert, Montelukast Glenmark te blijven gebruiken.

Montelukast Glenmark mag niet in combinatie gebruikt worden met andere producten met hetzelfde werkzame bestanddeel, montelukast.

De dosering hoeft niet te worden aangepast voor ouderen, of voor patiënten met nierinsufficiëntie of lichte tot matige leverbeschadiging. Er zijn geen gegevens bekend over patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen. De dosering is voor mannelijke en vrouwelijke patiënten gelijk.

Pediatrische patiënten

Geef Montelukast Glenmark niet aan kinderen jonger dan 15 jaar. De veiligheid en werkzaamheid van Montelukast Glenmark is niet vastgesteld bij kinderen jonger dan 15 jaar.

Voor kinderen van 6 tot 14 jaar zijn Montelukast Glenmark 5 mg kauwtabletten beschikbaar.

Voor kinderen van 2 tot 5 jaar zijn Montelukast Glenamrk 4 mg kauwtabletten beschikbaar.

Er zijn andere formuleringen van dit geneesmiddel beschikbaar voor pediatrische patiënten op basis van de leeftijdsgroep, of voor kinderen voor wie de kauwtabletten een probleem vormen.

Behandeling met Montelukast Glenmark in relatie tot andere behandelingen voor astma

Montelukast Glenmark kan aan het bestaande behandelingsschema van de patiënt worden toegevoegd.

Inhalatiecorticosteroïden

Montelukast Glenmark kan als combinatiegeneesmiddel gebruikt worden bij patiënten wanneer inhalatiecorticosteroïden en kortwerkende β-agonisten, naar behoefte gebruikt, onvoldoende klinische controle bieden. Inhalatiecorticosteroïden mogen niet abrupt vervangen worden door Montelukast Glenmark (zie rubriek 4.4).

Wijze van toediening:

Voor oraal gebruik.

Het tablet moet met voldoende water ingenomen worden.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen voor gebruik

Neuropsychiatrische verschijnselen zoals gedragsveranderingen, depressie en suïcidaliteit zijn gemeld in alle leeftijdsgroepen bij gebruik van montelukast (zie rubriek 4.8). De symptomen kunnen ernstig zijn en kunnen voortduren wanneer niet wordt gestopt met de behandeling. Daarom moet de behandeling met montelukast worden gestopt als neuropsychiatrische symptomen optreden tijdens de behandeling. Adviseer patiënten en/of verzorgers alert te zijn op neuropsychiatrische verschijnselen en laat hun weten dat zij contact moeten opnemen met hun arts als dergelijke veranderingen in het gedrag optreden.

Patiënten moeten het advies krijgen om nooit orale montelukast te gebruiken ter behandeling van acute astma-aanvallen en om hiervoor hun gebruikelijke noodmedicatie bij de hand te houden. Wanneer een acute aanval optreedt, moet een kortwerkende inhalatie-β-agonist gebruikt worden. Patiënten moeten zo snel mogelijk het advies van hun arts inwinnen wanneer zij meer inhalaties van kortwerkende β-agonisten nodig hebben dan gebruikelijk.

Orale of inhalatiecorticosteroïden mogen niet ineens vervangen worden door montelukast.

Er zijn geen gegevens bekend die aantonen dat de dosering van orale corticosteroïden kan worden verlaagd wanneer montelukast gelijktijdig wordt toegediend.

In zeldzame gevallen hebben patiënten die werden behandeld met anti-astmamiddelen waaronder montelukast zich gemeld met systemische eosinofilie, soms met klinische kenmerken van

vasculitis passend bij het syndroom van Churg-Strauss, een aandoening die vaak met systemische corticosteroïden behandeld wordt (zie rubriek 4.8). Deze gevallen hingen soms samen met vermindering of stopzetting van de behandeling met orale corticosteroïden. Hoewel een causaal verband met leukotriëenreceptorantagonisten niet is aangetoond, moeten artsen alert zijn op eosinofilie, vasculitische uitslag, verergering van pulmonaire symptomen, hartcomplicaties en/of neuropathie die bij hun patiënten kunnen optreden. Patiënten die deze symptomen krijgen, moeten opnieuw worden beoordeeld en hun behandeling moet worden geëvalueerd.

Bij behandeling met montelukast moeten patiënten met voor aspirine gevoelige astma het gebruik van aspirine en andere niet-steroïdale anti-ontstekingsmedicijnen blijven vermijden.

Dit geneesmiddel bevat lactose (monohydraat).

Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrose-isomaltase gebrek mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Dit geneesmiddel is in wezen natriumvrij.

4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Montelukast kan in combinatie gebruikt worden met andere behandelingen die gewoonlijk gebruikt worden bij het preventief en chronisch behandelen van astma. Bij geneesmiddelinteractieonderzoeken vertoonde de aanbevolen klinische dosering van montelukast geen klinisch belangrijke effecten op de farmacokinetiek van de volgende geneesmiddelen: theofylline, prednison, prednisolon, orale anticonceptiva (ethinyloestradiol/norethindron 35/1), terfenadine, digoxine en warfarine.

De oppervlakte onder de plasmaconcentratiecurve (AUC) voor montelukast werd bij gelijktijdige toediening van fenobarbital met ongeveer 40% verlaagd. Aangezien montelukast

gemetaboliseerd wordt door CYP 3A4, 2C8 en 2C9, is voorzichtigheid geboden, vooral bij kinderen, wanneer montelukast samen met inductoren van CYP 3A4, 2C8 en 2C9 wordt toegediend, zoals fenytoïne, fenobarbital en rifampicine.

In vitro onderzoek heeft aangetoond dat montelukast een krachtige remmer is van CYP 2C8. Maar gegevens uit een klinisch geneesmiddelinteractieonderzoek met montelukast en rosiglitazon (als modelsubstraat voor geneesmiddelen die primair door CYP 2C8 gemetaboliseerd worden) lieten zien dat montelukast geen remming geeft van CYP 2C8 in vivo. Daarom zal montelukast naar verwachting geen significante invloed hebben op het metabolisme van geneesmiddelen die door dit enzym gemetaboliseerd worden (bv. paclitaxel, rosiglitazon en repaglinide).

Uit in vitro-onderzoek blijkt dat montelukast een substraat is voor CYP 2C8 en in mindere mate voor 2C9 en 3A4. In een klinisch geneesmiddelinteractieonderzoek met montelukast en gemfibrozil (een remmer van zowel CYP 2C8 als 2C9), verhoogde gemfibrozil de systemische blootstelling aan montelukast met 4,4 keer. Geen routinematige dosisaanpassing van montelukast is nodig bij gelijktijdige toediening met gemfibrozil of andere krachtige remmers van CYP 2C8. De arts moet zich echter bewust zijn van de mogelijkheid van een toename van de bijwerkingen.

Op basis van in vitro gegevens, worden er geen klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties met minder krachtige CYP 2C8-remmers (bijv. trimethoprim) verwacht. Gelijktijdige toediening van montelukast met itraconazol, een sterke CYP 3A4-remmer, resulteerde niet in een significante toename van de systemische blootstelling aan montelukast.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen schadelijke effecten uit voor de zwangerschap of de ontwikkeling van het embryo/de foetus.

Beschikbare gegevens van gepubliceerde prospectieve en retrospectieve cohortonderzoeken met gebruik van montelukast bij zwangere vrouwen ter evaluatie van ernstige aangeboren afwijkingen hebben geen geneesmiddelgerelateerd risico vastgesteld. Beschikbare onderzoeken hebben methodologische beperkingen, waaronder een kleine steekproefomvang, in sommige gevallen retrospectieve gegevensverzameling en inconsistente vergelijkingsgroepen.

Tijdens de zwangerschap mag Montelukast Glenmark alleen worden gebruikt als dit duidelijk noodzakelijk wordt geacht.

Borstvoeding

In onderzoek bij ratten bleek montelukast in de moedermelk te worden uitgescheiden (zie

rubriek 5.3). Het is niet bekend of montelukast/metabolieten bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden.

Vrouwen die borstvoeding geven mogen Montelukast Glenmark alleen gebruiken als dit duidelijk noodzakelijk wordt geacht.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Montelukast heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Maar individuele patiënten hebben slaperigheid of duizeligheid gemeld.

4.8 Bijwerkingen

Montelukast is in klinische studies als volgt beoordeeld:

• 10 mg filmomhulde tabletten bij ongeveer 4000 volwassen en jongvolwassen astmatische patiënten van

15 jaar en ouder.

• 10 mg filmomhulde tabletten bij ongeveer 400 volwassen en jongvolwassen astmatische patiënten met seizoensgebonden allergische rhinitis van 15 jaar of ouder.
• 5 mg kauwtabletten bij ongeveer 1750 astmatische kinderen in de leeftijdscategorie van 6

t/m 14 jaar.

De volgende geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen werden vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) gemeld in klinische onderzoeken bij met montelukast behandelde patiënten en met een grotere frequentie dan bij met placebo behandelde patiënten:

Bij langdurige behandeling in klinisch onderzoek bij een beperkt aantal patiënten gedurende twee jaar bij volwassenen en gedurende 12 maanden bij kinderen van 6 t/m 14 jaar oud veranderde het veiligheidsprofiel niet.

Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen die werden gemeld in het post-marketinggebruik en klinische ervaring zijn weergegeven per MedDRA en als volgt gerangschikt volgens frequentie:

Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (≤ 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

1. Systeem/orgaanklasse

   1. Bijwerking

      1. Frequentie*

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Website: www.lareb.nl

4.9 Overdosering

Bij onderzoek naar chronisch astma is montelukast 22 weken lang toegediend aan volwassen patiënten in doseringen tot 200 mg per dag, en in korte onderzoeken gedurende ongeveer een week in doseringen tot 900 mg per dag zonder klinisch belangrijke bijwerkingen.

Sinds de introductie van het geneesmiddel en in klinisch onderzoek met montelukast zijn er

meldingen van acute overdosering, waaronder meldingen bij volwassenen en kinderen met doseringen tot 1000 mg (ongeveer 61 mg/kg bij een kind van 42 maanden). De waargenomen klinische en laboratoriumbevindingen kwamen overeen met het veiligheidsprofiel bij volwassenen en kinderen. Bij de meeste gevallen van overdosering waren er geen bijwerkingen.

Symptomen van een overdosis

De meest voorkomende bijwerkingen kwamen overeen met het veiligheidsprofiel van montelukast en omvatten: buikpijn, slaperigheid, dorst, hoofdpijn, braken en psychomotorische hyperactiviteit.

Behandeling van een overdosis

Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over de behandeling van een overdosering van

montelukast. Het is niet bekend of montelukast door peritoneale- of hemodialyse gedialyseerd kan worden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Leukotriëenreceptorantagonist

ATC-code: R03D C03

Werkingsmechanisme

De cysteïnylleukotriënen (LTC4, LTD4, LTE4), zijn krachtige ontstekingseicosanoïden die uit verschillende cellen worden vrijgemaakt, waaronder mestcellen en eosinofielen. Deze belangrijke pro-astmamediatoren binden zich aan cysteïnylleukotrieenreceptoren (CysLT). De CysLT type 1

(CysLT1)-receptor wordt bij mensen aangetroffen in de luchtwegen (waaronder gladde spiercellen en macrofagen in de luchtwegen) en andere pro-inflammatoire cellen (waaronder eosinofielen en bepaalde myeloïde stamcellen). CysLTs zijn in verband gebracht met de pathofysiologie van

astma en allergische rhinitis. Bij astma zijn de door leukotriënen gemedieerde effecten onder

andere bronchoconstrictie, slijmsecretie, vaatpermeabiliteit en mobilisering van eosinofielen. Bij allergische rhinitis worden na blootstelling aan allergenen CysLTs tijdens zowel vroege- als

latefasereacties uit de nasale mucosa afgegeven en veroorzaken daarbij de symptomen van

allergische rhinitis. Intranasale blootstelling aan CysLTs blijkt de luchtwegweerstand in de neus en symptomen van neusverstopping te verhogen.

Farmacodynamische effecten

Montelukast is een oraal actieve verbinding die zich met een hoge mate van affiniteit en selectiviteit aan de CysLT1-receptor bindt. In klinische onderzoeken veroorzaken doseringen montelukast al vanaf 5 mg een blokkering van door ingeademde LTD4 opgewekte bronchoconstrictie.

Bronchodilatatie werd waargenomen binnen twee uur na orale toediening. De door een β-agonist veroorzaakte bronchodilatatie was een toevoeging bij de door montelukast veroorzaakte bronchodilatatie. Behandeling met montelukast gaf een remming van de door blootstelling aan antigeen opgewekte bronchoconstrictie, zowel in de vroege als in de late fase. In vergelijking met placebo gaf montelukast bij volwassenen en kinderen een vermindering van het aantal eosinofielen in perifeer bloed. In een ander onderzoek gaf behandeling met montelukast een significante vermindering van de eosinofielen in de luchtwegen (gemeten in het sputum) en in het perifere bloed, met een betere klinische beheersing van de astma.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In klinisch onderzoek bij volwassenen werden met montelukast 10 mg eenmaal per dag, in vergelijking met placebo, significante verbeteringen aangetoond in de ochtend FEV1 (10,4% vs. 2,7% verandering t.o.v. de uitgangswaarde), van de in de ochtend maximale uitademingssnelheid: PEFR (24,5 L/min vs. 3,3 L/min verandering t.o.v. de uitgangswaarde), en een significante vermindering van de totale behoefte aan β-agonisten (-26,1% vs. -4,6% verandering t.o.v. de uitgangswaarde). De door de patiënt gemelde dag- en nachtsymptoomscore was significant beter dan met placebo.

In onderzoek bij volwassenen werd aangetoond dat montelukast het klinisch effect van inhalatiecorticosteroïden vergroot (% verandering t.o.v. de uitgangswaarde voor inhalatiebeclomethason en montelukast in vergelijking met beclomethason, respectievelijk voor FEV1: 5,43% vs. 1,04%; gebruik van β-agonisten: -8,70% vs. 2,64%). In vergelijking met inhalatiebeclomethason (200 μg tweemaal daags met voorzetkamer) vertoonde montelukast een snellere initiële respons, hoewel beclomethason over de gehele 12 weken van het onderzoek genomen een sterker gemiddeld behandelingseffect gaf (% verandering t.o.v. de uitgangswaarde voor montelukast in vergelijking met beclomethason, respectievelijk voor FEV1: 7,49% vs. 13,3%; gebruik van β-agonisten: -28,28% vs. -43,89 %). Toch bereikte, in vergelijking met beclomethason, een hoog percentage met montelukast behandelde patiënten een soortgelijke klinische respons (bijvoorbeeld, 50% van de met beclomethason behandelde patiënten behaalde een verbetering in FEV1 van ongeveer 11% of meer boven de uitgangswaarde terwijl ongeveer 42% van de met montelukast behandelde patiënten dezelfde respons behaalde).

In een klinisch onderzoek is montelukast beoordeeld voor symptomatische behandeling van seizoensgebonden allergische rhinitis bij volwassen en jongvolwassen astmapatiënten van 15 jaar en ouder met gelijktijdig bestaande seizoensgebonden allergische rhinitis. In dit onderzoek lieten montelukast 10 mg tabletten eenmaal daags toegediend in vergelijking met placebo een statistisch significante verbetering van de ‘Daily Rhinitis Symptoms score’ zien. De ‘Daily Rhinitis Symptoms score’ is het gemiddelde van de ‘Daytime Nasal Symptoms score’ (gemiddelde van neusverstopping, rinorroe, niezen, jeuk aan de neus) en de ‘Nighttime Symptoms score’ (gemiddelde van neusverstopping bij ontwaken, moeilijk in slaap vallen en nachtelijk ontwaken). De algehele beoordeling van de allergische rhinitis door patiënten en artsen was in vergelijking met placebo significant verbeterd. Beoordeling van werkzaamheid bij astma was in dit onderzoek geen primaire doelstelling.

In een onderzoek van 8 weken bij kinderen van 6 t/m 14 jaar verbeterde montelukast 5 mg eenmaal per dag, in vergelijking met placebo, de ademhalingsfunctie significant (FEV1: 8,71% vs. 4,16% verandering t.o.v. de uitgangswaarde; ochtend-PEFR 27,9 L/min vs. 17,8 L/min verandering t.o.v. de uitgangswaarde) en verminderde het naar behoefte gebruik van β-agonisten (-11,7% vs. +8,2% verandering t.o.v. de uitgangswaarde).

In een 12 weken durend onderzoek bij volwassenen verminderde montelukast significant de door inspanning veroorzaakte bronchoconstrictie (EIB) (maximaal verlies aan FEV1: 22,33% bij montelukast vs. 32,40% bij placebo; tijd tot herstel naar een waarde binnen de 5% van de uitgangswaarde van de FEV1 44,22 min. vs. 60,64 min.). Dit effect bleef behouden gedurende de onderzoeksperiode van 12 weken. Een vermindering van de door inspanning veroorzaakte bronchoconstrictie werd eveneens aangetoond in een kort onderzoek bij kinderen (maximaal verlies aan FEV1: 18,27% vs. 26,11%; tijd tot herstel naar een waarde binnen de 5% van de uitgangswaarde van de FEV1 17,76 min. vs. 27,98 min.). Dit effect werd in beide onderzoeken aangetoond op het einde van het eenmaaldaags doseringsinterval.

Bij voor aspirine gevoelige astmapatiënten, gelijktijdig behandeld met orale corticosteroïden en/of inhalatiecorticosteroïden, leidde gebruik van montelukast, in vergelijking met placebo, tot een significante verbetering van de beheersing van astma (FEV1 8,55% vs. -1,74% verandering t.o.v. de uitgangswaarde en een vermindering van het totale gebruik van β-agonisten -27,78% vs. 2,09% t.o.v. de uitgangswaarde).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening wordt montelukast snel geabsorbeerd. Voor de filmomhulde tablet 10 mg wordt de gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) 3 uur (Tmax) na toediening aan nuchtere volwassenen bereikt. De gemiddelde orale biologische beschikbaarheid is 64%. De orale biologische beschikbaarheid en Cmax worden niet door een standaardmaaltijd beïnvloed. De veiligheid en werkzaamheid zijn in klinische onderzoeken aangetoond, waarbij de filmomhulde tablet 10 mg ongeacht het tijdstip van voedselinname werd toegediend.

Voor de kauwtablet 5 mg wordt de Cmax 2 uur na toediening aan nuchtere volwassenen bereikt. De gemiddelde orale biologische beschikbaarheid is 73% en vermindert tot 63% door een standaardmaaltijd.

Distributie

Montelukast wordt voor meer dan 99% aan de plasma-eiwitten gebonden. Het verdelingsvolume van montelukast in steady state is gemiddeld 8-11 liter. Uit onderzoek bij ratten met radioactief gemerkt montelukast blijkt dat de bloed-hersenbarrière in geringe mate wordt gepasseerd. Daarnaast waren de concentraties radioactief gemerkte stof 24 uur na toediening in alle andere weefsels minimaal.

Biotransformatie

Montelukast wordt in hoge mate gemetaboliseerd. In onderzoeken met therapeutische doseringen waren de plasmaconcentraties van de metabolieten van montelukast bij volwassenen en kinderen in steady state niet meetbaar.

Cytochroom P450 2C8 is het belangrijkste enzym betrokken bij het metabolisme van montelukast. Daarnaast kunnen CYP 3A4 en 2C9 een kleine bijdrage leveren aan het metaboliseren van montelukast, hoewel itraconazol, een CYP 3A4-remmer, geen verandering van farmacokinetische variabelen van montelukast liet zien bij gezonde vrijwilligers die dagelijks 10 mg montelukast kregen toegediend. Op grond van gegevens uit in-vitro-onderzoek met menselijke levermicrosomen blijkt dat therapeutische plasmaconcentraties montelukast de cytochromen P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 of 2D6 niet remmen. Het aandeel van de metabolieten in het geneeskrachtige effect van montelukast is minimaal.

Eliminatie

Bij gezonde volwassenen is de plasmaklaring van montelukast gemiddeld 45 ml/min. Na een orale dosering radioactief gemerkt montelukast werd na 5 dagen verzameling van de feces 86% van de radioactiviteit teruggevonden en <0,2% werd in de urine teruggevonden. In combinatie met de geschatte orale biologische beschikbaarheid van montelukast blijkt hieruit dat montelukast en zijn metabolieten bijna geheel met de gal worden uitgescheiden.

Kenmerken bij patiënten

Bij ouderen of patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Er is geen onderzoek bij patiënten met een nierfunctiestoornis verricht. Omdat montelukast en de metabolieten met de gal worden uitgescheiden, kan verwacht worden dat de dosering bij patiënten met een nierfunctiestoornis niet hoeft te worden aangepast. Er zijn geen gegevens over de farmacokinetiek van montelukast bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score> 9).

Met hoge doseringen montelukast (20 tot 60 maal de aanbevolen dosering voor volwassenen) werd een vermindering van de plasmaconcentratie van theofylline waargenomen. Dit werd niet waargenomen bij de aanbevolen dosering van 10 mg eenmaal per dag.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In diertoxiciteitsstudies werden in het serum kleine biochemische veranderingen in ALT, glucose, fosfor en triglyceriden waargenomen, die van voorbijgaande aard waren. De toxiciteitsverschijnselen in dieren waren: toegenomen uitscheiding van speeksel, maagdarmstelselsymptomen, diarree en ionendisbalans. Dit trad op bij doseringen die een >17 maal grotere systemische blootstelling gaven dan de klinische dosering. Bij apen traden de bijwerkingen op bij doseringen van 150 mg/kg/dag (>232 maal grotere systemische blootstelling dan bij de klinische dosering).

In onderzoeken met dieren had montelukast geen invloed op de vruchtbaarheid of voortplanting bij een systemische blootstelling van >24 maal de klinische systemische blootstelling. Een lichte vermindering van het gewicht van de jongen werd vastgesteld in de fertiliteitsstudie bij vrouwelijke ratten bij een dosering van 200 mg/kg/dag (>69 maal de klinische systemische blootstelling). In onderzoeken bij konijnen werd een hogere frequentie van onvolledige ossificatie waargenomen in vergelijking met dieren uit de controlegroep bij een systemische blootstelling van >24 maal de klinische systemische blootstelling bij een klinische dosering. Er werden geen afwijkingen vastgesteld bij ratten. Montelukast blijkt bij dieren de placenta te passeren en in de moedermelk te worden uitgescheiden.

Er was geen sterfte na eenmalige orale toediening van natriummontelukast bij doseringen tot de hoogst onderzochte dosering van 5000 mg/kg bij muizen en ratten (15.000 mg/m² en 30.000 mg/m² bij muizen respectievelijk ratten). Deze dosering komt overeen met 25.000 maal de aanbevolen dagelijkse dosering bij een volwassen persoon (op basis van een gewicht van een volwassen patiënt

van 50 kg).

Vastgesteld werd dat montelukast in doseringen tot 500 mg/kg/dag (ongeveer >200 maal de systemische blootstelling) bij muizen niet fototoxisch was voor UVA, UVB of spectra van zichtbaar licht.

Montelukast was niet mutageen in in-vitro- of in-vivo-testen en niet tumorverwekkend in knaagdieren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Kern:

Microkristallijne cellulose

Lactosemonohydraat

Natriumcroscarmellose

Hydroxypropylcellulose (E463)

Magnesiumstearaat

Filmomhulling:

Hypromellose (E464)

Hydroxypropylcellulose (E463)

Titaandioxide (E171)

Geel ijzeroxide (E172)

Carnaubawas (E903)

Rood ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

36 maanden

HDPE-container:

30 dagen na openen

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

HDPE-container:

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

Alu/Alu blister:

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Bewaren beneden 30°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

HDPE verpakkingen met kindersluitingen van polypropyleen, bevat ook een zakje drooghoudende silicagel, met karton.

Verpakkingsgrootten: 20, 28, 30, 50 en 100

Blisters van alu/alu-folie.

Verpakkingsgrootten: 20, 28, 30, 50 en 100

Niet alle verpakkingsformaten zijn overal verkrijgbaar.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Glenmark Arzneimittel GmBH,

Industriestr. 31, 82194 Gröbenzell,

Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 104963

9. DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 augustus 2012

Datum van laatste hernieuwing: 14 maart 2016

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 4.4: 10 januari 2024